МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

ІГНАТКІНА ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК: 616.12-008.46-036.12 – 073 — 085

Вегетативна регуляція серця та ефективність лікування хворих на хронічну
серцеву недостатність еналаприла малеатом і метопрололом у амбулаторних
умовах

14. 01. 11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному університеті ім. В.Н. Каразіна
Міністерства освіти та науки України, м. Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола
Іванович, Харківський державний університет ім. В.Н. Каразіна
Міністерства освіти та науки України, завідувач кафедри внутрішніх
хвороб факультету фундаментальної медицини

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, Інститут
кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідувач відділом
серцевої недостатності

доктор медичних наук, професор Коваль Олена Акіндинівна,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри
госпітальної терапії №2

Провідна установа: Інститут терапії ім. акад. Л.Т. Малої АМН України,
відділ атеросклерозу, м. Харків

Захист відбудеться “25” жовтня 2005 року о 13.00 годині на засіданні
спеціалізованої Вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній
медичній академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України
(49074, м. Дніпропетровськ, пр. Правди, 96)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Дніпропетровської
державної медичної академії МОЗ України (49044, місто Дніпропетровськ,
вул. Дзержинського, 9)

Автореферат розісланий “23” вересня 2005 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИОШИБКА! ИСТОЧНИК ССЫЛКИ НЕ НАЙДЕН.

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) з кожним роком
приковує до себе все більш помітну увагу у зв’язку з тенденцією
зростання випадків її виникнення і декомпенсації. Поширеність ХСН із
клінічними проявами складає не менш 1,8%, зростаючи в популяції
пацієнтів понад 75 років до 10% (G.S. Bleumink, 2004; Ю.Н. Беленков,
2002). Незважаючи на високі досягнення в області фармакотерапії ХСН,
п’ятирічне виживання все ще залишається нижчим за 50% (Л.Г. Воронков,
2004; H.M. Blackledge, 2003), а ризик раптової смерті у 5 разів вищий,
ніж у загальній популяції (J.G. Clealand, 2003).

Іншими чинниками, що обумовлюють цікавість вивчення проблеми ефективної
терапії ХСН, є встановлення важливої ролі в теорії її патогенезу і
процесі прогресування порушень нейрогуморальної регуляції (НГР) серцевої
діяльності (В.А. Визир, 2002). Нейрогуморальна модель патогенезу ХСН
дозволила більш обґрунтовано і широко використовувати для її терапії
лікарські препарати, що мають нейромоделюючу дію (Л.Т. Малая, 2001; О.Й.
Жарінов, 2004). Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) та
блокатори в-адренорецепторів (БАБ) давно зарекомендували себе як
препарати, здатні підвищувати тривалість та якість життя (ЯЖ) пацієнтів,
знижувати число госпіталізацій, ризик розвитку фатальних ускладнень і
запобігати посиленню декомпенсації ХСН, що підтверджено багатоцентровими
клінічними дослідженнями (В.Й. Целуйко, 2004; М. Flather, 2003). Це дало
підставу до внесення препаратів цих фармакологічних груп у світові
стандарти терапії ХСН. Терапевтичні властивості іАПФ та БАБ тісно
пов’язують з можливістю змінювати вегетативну регуляцію (ВР) діяльності
серцево-судинної системи (В.А. Бобров, 2001).

У той же час, не в усіх пацієнтів вдається досягти позитивного
результату лікування ХСН (Е.Н. Амосова, 2000; P. Jong, 2003). Пояснення
цього може полягати в різному початковому стані ВР та, також, в
різноманітті реакцій регуляторних систем у відповідь на терапію, що
вимагає більшої індивідуалізації підходу до лікування пацієнтів з ХСН.
Істотний прогрес у вивченні впливу стану ВР на розвиток і прогресування
ХСН був досягнутий з появою такої неінвазивної методики, як спектральний
аналіз варіабельності серцевого ритму (ВСР) (О.В.Коркушко, 2002,
Н.И.Яблучанський, 1999). Популярність її використання полягає не тільки
у високій інформативності, але й обумовлена можливістю використання в
амбулаторних умовах.

Взаємозв’язок між показниками ВСР і зміною стану ВР показаний у багатьох
роботах (Г.В.Дзяк, 2004; А.Malliani, 2002; S.Guzzetti, 2005). Доведеною
є можливість передбачати ризик розвитку фатальних ускладнень та
оцінювати виживання при різних захворювання серцево-судинної системи за
допомогою використання цієї методики (A.F.Folino, 2005; R.Steeds, 2004).
Результати вже проведених досліджень показали, що при ХСН загальна
потужність (ТР) спектру ВСР та більшість її часових доменів знижуються,
що знаходиться у прямій кореляції зі ступенем важкості синдрому (Т.И.
Чабан, 2000; S.Boveda, 2001). Також виявлено (C.Kruger, 1999; M.Hadaze,
2004), що здатність показників ВСР прогнозувати виживання при ХСН більш
істотна, ніж у клініко-гемодинамічних показників. Дослідниками
продовжують вивчатися зміни параметрів ВСР на тлі терапії препаратами
різних фармакологічних груп, у тому числі і АПФ і БАБ (Н.В.Богачова,
2005; А.А.Скворцов, 2002; A.Mortara, 2000).

Незважаючи на факт, що вивченню впливу терапії ХСН на стан ВР присвячено
багато досліджень, відкритим на теперішній час залишається питання
визначення зв’язку між її первинним станом і динамікою під впливом
терапії ХСН та поліпшенням клініко-гемодинамічних параметрів і якості
життя (ЯЖ) пацієнтів. При цьому видається перспективним урахування
реакції показників ВСР як під впливом гострих фармакологічних тестів
(ГФТ) так і на різних етапах терапії ХСН з метою підвищення її
ефективності.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана відповідно теми науково-дослідної роботи факультету
фундаментальної медицини Харківського національного університету ім.
В.Н. Каразіна „Функціональні тести та інтеграція дослідження
варіабельності серцевого ритму” (номер державної реєстрації
0100U003327), що входить в координаційний план пріоритетних напрямків
наукових досліджень, затверджений Міністерством освіти і науки України.

Мета дослідження. Удосконалення підходів до діагностики, прогнозування
перебігу та підвищення ефективності терапії ХСН еналаприла малеатом та
метопрололом у амбулаторних умовах на підставі дослідження вегетативної
регуляції методом варіабельності серцевого ритму та встановлення її
взаємозв’язків з якістю життя, демографічними, клінічними та
гемодинамічними показниками.

Завдання дослідження:

1. Виділення у хворих з ХСН типів реакцій показників ВСР, що
відображають стан вегетативної регуляції серця, на одноразовий та
довгостроковий прийом еналаприла малеату та метопрололу.

2. Встановлення статевих особливостей зв’язків між показниками ВСР та
змінами якості життя, клініки і гемодинаміки у пацієнтів з ХСН під
впливом терапії еналаприла малеатом та метопрололом.

3. Встановлення вікових особливостей зв’язків між показниками ВСР та
змінами якості життя, клініки і гемодинаміки у пацієнтів з ХСН під
впливом терапії еналаприла малеатом та метопрололом.

4. Встановлення зв’язків між показниками ВСР та змінами якості життя,
клініки і гемодинаміки з урахуванням функціонального класу ХСН пацієнтів
на етапах терапії еналаприла малеатом і метопрололом залежно від
початкового стану ТР ВСР та її реакцій в гострих фармакологічних тестах
з цими препаратами.

5. Встановлення зв’язків між показниками ВСР та змінами якості життя,
клініки, гемодинаміки у пацієнтів з ХСН під впливом терапії еналаприла
малеатом та метопрололом залежно від реакції співвідношення LF/HF ВСР в
гострих фармакологічних тестах з цими препаратами.

6. Визначення клініко-інструментальних предикторів та методів
індивідуального прогнозування покращення якості життя пацієнтів з ХСН на
тлі терапії еналаприла малеатом та метопрололом.

7. Встановлення взаємозв’язків між станом і реакціями ВСР на проведене
лікування та виживанням пацієнтів з ХСН.

Об’єкт дослідження: хворі на хронічну ішемічну хворобу серця та/чи
артеріальну гіпертензію, що мають клінічні ознаки хронічної серцевої
недостатності.

Предмет дослідження: загальне клінічне обстеження, електрокардіографія,
ехокардіографія, показники якості життя, клініки, гемодинаміки та
варіабельності серцевого ритму та їх зміни під час гострих
фармакологічних тестів та тривалої терапії еналаприла малеатом та
метопрололом.

Методи дослідження. Загально-клінічний, тест з 6-хвилинною ходою,
електрокардіографія, ультразвукове дослідження серця та нирок,
варіабельність серцевого ритму, клінічний аналізи крові та сечі,
визначення загального рівня холестерину, креатинину, сечовини крові.
Якість життя пацієнтів оцінювали за допомогою Міннесотського
запитальника для хворих на ХСН. Результати оцінювались за допомогою
параметричних та непараметричних методів статистики.

Наукова новизна отриманих результатів. Обґрунтована доцільність
використання гострих фармакологічних тестів з ЕМ та МТ з метою
прогнозування змін ВР під впливом терапії цими препаратами. Встановлені
під час ГФТ реакції показників ВСР на терапію ЕМ та МТ, що проявляються
у їхньому підвищенні чи зниженні, зберігаються під час тривалої терапії
цими препаратами.

Виявлено, що більш ранній та виражений позитивний клінічний ефект
терапії ХСН за допомогою ЕМ та МТ спостерігається серед більш молодих
пацієнтів, в першу чергу жіночої статі, що супроводжується швидшим
покращенням серед них стану ВР.

Вперше показано, що результати терапії ХСН з використанням ЕМ та МТ
кращі серед пацієнтів з більш високою початковою ТР ВСР та позитивними
змінами потужності показників ВСР в реакції на гострі фармакологічні
тести з цими препаратами і можуть бути прогнозованими за їх
результатами, причому реакція ТР ВСР більш значуща для прогнозування
ефективності лікування ХСН ІІ-ІІІ ФК, ніж початковий ФК ХСН.

Вперше встановлено критерії, які до початку лікування дозволяють
прогнозувати напрямок змін якості життя пацієнтів під впливом ЕМ та МТ у
амбулаторних умовах.

Доведено існування взаємозв’язків між показниками ВСР та виживанням
хворих з ХСН. Досліджено та встановлено, що статистично достовірно
кращий прогноз виживання протягом 3 років спостереження виявляється
серед пацієнтів з підвищенням ТР ВСР в гострих фармакологічних тестах з
еналаприла малеатом та/або з метопрололом чи протягом терапії цими
препаратами.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлені взаємозв’язки між
показниками ВСР, клініко-гемодинамічним станом, якістю життя пацієнтів з
ефективністю терапії ХСН з використанням ЕМ та МТ. Доведено доцільність
використання в амбулаторних умовах методу ВСР та гострих фармакологічних
тестів з ЕМ та МТ з метою прогнозування ефективності терапії ними ХСН.

Впровадження результатів дослідження. Результаті дослідження впроваджені
та використовуються в наступних лікувальних закладах: поліклініці № 6
м. Харкова (акт від 20.12.04), Державному лікувально-профілактичному
закладі “ЦКЛ Укрзалізниці” (акт від 08.12.04), Київській міській лікарні
№1 (акт від 03.12.04), міській клінічній лікарні № 8 м. Харкова (акт від
02.12.04), Запорізькому облкардіодиспансері (акт від 08.12.04),
Харківському військовому шпиталі (акт від 22.12.04), Клінічному
об’єднанні швидкої медичної допомоги м. Дніпропетровська (акт від
23.05.05), на кафедрах ХНУ ім. В.Н. Каразіна (акт від 15.11.04).

Особистий внесок здобувача. Усі частини дисертаційної роботи виконані
дисертантом особисто. Підбір та клінічне обстеження пацієнтів,
електрофізіологічне дослідження, що складалося із запису та аналізу
електрокардіограм та ВСР, аналіз результатів ультразвукового дослідження
серця та нирок, опитування пацієнтів за запитальником якості життя
проводилися самостійно. Створення бази даних у програмі Excel for
Windows, математичну та статистичну обробку даних та їх аналіз,
узагальнення отриманих результатів, підготовку даних до друку та їх
публікацію автор проводив особисто. Здобувачем самостійно проведено
формулювання висновків та рекомендацій дослідження, написаний та
оформлений текст дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були
представлені на науково-практичних конференціях “Лекарства — человеку”
(Харків, 2001, 2003), Першому та другому міжнародних віртуальних
конгресах з варіабельності серцевого ритму (Харків, 2001, 2002); Першій
міжнародній науковій конференції “Анализ вариабельности сердечного ритма
в клинической практике” (Київ, 2002); IX Російському конгресі “Человек и
лекарства” (Москва, 2002); конференції “Cardiostim 2002”
(Санкт-Петербург, 2002); Об’єднаному Пленумі правлінь українських
наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з
міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми”
(Київ, 2002); Пленумі Правління українського наукового товариства
кардіологів: “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан
проблеми; Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС; профілактика
ускладнень” (Київ, 2003); міжнародному симпозіумі “Варіабельність
серцевого ритму” (Харків, 2003); засіданнях наукової асоціації “Нові
технології діагностики в медицині та біології” Харківського медичного
товариства (Харків, 2004, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 12 наукових
робот, у тому числі 8 журнальних статей, з яких 7 — у фахових журналах,
рекомендованих ВАК України та 4 тез у матеріалах наукових Пленумів та
конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 145 сторінках
комп’ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури,
чотирьох розділів результатів власних досліджень, аналізу та
узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку
використаної літератури (79 джерел українських та російських та 201
джерел іноземних видань). Дисертація ілюстрована 38 таблицями та 16
рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИОШИБКА! ИСТОЧНИК ССЫЛКИ НЕ НАЙДЕН.

Матеріали і методи дослідження. Дослідження проведено на базі
поліклініки №6 Московського району м. Харкова з 2000 по 2004 рр. на 112
пацієнтах з ХСН IІ-III ФК за класифікацією NYHA, що була обумовлена
хронічною ішемічною хворобою серця, ессенціальною артеріальною
гіпертензією чи їх поєднанням. До групи спостереження увійшли 53
чоловіки і 59 жінок у віці 64,9±9,4 (M±s) років з середньою тривалістю
перебігу ХСН – 3,1±1,9 роки.

В дослідження не включалися особи, що перенесли інфаркт міокарду менш,
ніж рік тому, такі, що мають нестабільну стенокардію або стабільну
стенокардію напруги IV ФК, важкі порушення ритму і провідності серця,
природжені чи набуті вади серця, страждають цукровим діабетом, ожирінням
III-IV ступеня, виразковою хворобою шлунку і дванадцятипалої кишки,
гострими чи загостренням хронічних інфекційних захворювань, онкологічною
патологією, хронічними захворюваннями нирок чи органів дихання.

Діагноз ХСН був встановлений з використанням клінічних,
електрокардіографічних, ультразвукових та лабораторних критеріїв. Для
оцінки ФК та стадії ХСН використовувалися класифікації, рекомендовані на
IV Національному конгресі кардіологів, клінічні критерії Нью-Йорськой
Асоціації серця (NYHA) і класифікації за Н.Д. Стражеском і В.Х.
Василенком. Клініко-анамнестична характеристика пацієнтів групи
спостереження представлена в табл. 1.

Таблиця 1

Клініко-анамнестична характеристика пацієнтів з ХСН до початку терапії

Показник Стать пацієнта

чоловіки

жінки

Показник Стать пацієнта

чоловіки

жінки

Вік, років, (М±у) 64,7+7,8 65,6+6,8 ЯЖ, бали, (М±у) 50,3+6,7 47,5+6,3

Тривалість ХСН,

років, (М±у)

3,4+1,5

2,9+1,9

ФК ХСН

II

29 (55%)

33 (56%)

III

24 (45%)

26 (44%)

Стадія ХСН

I

7 (13%)

5 (8 %)

IIа

14 (26%)

17 (29%)

IIб

19 (37%)

21 (36%)

III

13 (24%)

16 (27 %)

ІХС

Інфаркт

міокарда

в анамнезі

18 (34%)

14 (24%)*

ФК

стенокардії

напруги

I

14 (26%)

17 (29%)

9 (17%)

12 (20%)

IIІ

9 (17%)

8 (14 %)

Ступінь

артеріальної

гіпертензії

1

5 (9%)

6 (10%)

2

18 (34%)

19 (33%)

3

11 (22%)

17 (29 %)*

*- — розбіжності між підгрупами чоловіків та жінок (p<0,05) Артеріальний тиск (АТ) вимірювався за методом Короткова в положенні сидячи відповідно до вимог ВООЗ. Внутрішньосерцеву гемодинаміку вивчали методом ехокардіографії за допомогою медичного діагностичного автоматизованого комплексу “Radmir”, модель TU628Л, Харківського НДІ “Радіоприлад”. Серед визначених критеріїв для дослідження використовували товщину задньої стінки (ТЗС) лівого шлуночка (ЛШ) і фракцію викиду (ФВ,%) ЛШ. Всім пацієнтам проводили клінічний аналіз крові і сечі, оцінювали рівень глюкози, сечовини і креатинину крові. До початку спостереження, а також в кінці етапу терапії ЕМ і комбінованої терапії з МТ проводили аналіз ЯЖ пацієнтів за бальною шкалою Міннесотського запитальника для пацієнтів з ХСН . До групи контролю увійшли 36 осіб без клініко-інструментальних ознак ХСН середнім віком 62,5±6,7 років серед яких було 17 (47%) чоловіків та 19 (53%) жінок. З них 7 (19%) мали в анамнезі перенесений ІМ. Стабільною стенокардією напруги страждали 26 осіб, а саме: І ФК – 15 (42%), ІІ ФК – 7 (19%) та ІІІ ФК – 4 (11%) особи. АГ була наявною серед 20 (56%) пацієнтів групи контролю з таким розподілом за ступенем важкості: І – 9 (25%), ІІ – 7 (19%) та ІІ – 4 (11%) хворих. Показники гемодинаміки та ВСР груп спостереження та контролю наведені у табл. 2. Таблиця 2 Показники гемодинаміки у групах спостереження та контролю до початку терапії Показники Група спостереження Група порівняння чоловіки жінки чоловіки Жінки САТ, мм рт.ст. 152±36 159±41* 147±11# 149±9# ДАТ, мм рт.ст. 95±14 98±20 92±6 96±8 ЧСС, уд/хв. 88±11 94±17* 81±13# 83±10# ТЗС ЛШ, мм 12,4±0,8 13,0±0,8* 12,2±0,9 12,3±1,1# ФВ ЛШ, % 42,9±5,3 43,7±4,7 55,6±4,6# 57,1±6,2# *- p<0,05 - розбіжності між підгрупами чоловіків та жінок; #- p<0,05 - розбіжності між групами Таблиця 3 Початкові спектральні показники ВСР у групах спостереження та контролю Стать Показники ВСР Група спостереження Група контролю 25% 50% 75% 25% 50% 75% чоловіки ТР, мсек2 39 593^ 731 734 1117 1911 VLF, мсек2 195 333^ 507 333 517 856 LF, мсек2 91 129^ 152 171 222 562 HF, мсек2 36 54^ 76 77 203 363 LF/HF, безрозмір. 2,1 3,1^ 3,6 1,5 2,5 3,5 жінки ТР, мсек2 320 625^ 927 759 1242 1996 VLF, мсек2 171 360^ 566 475 710* 969 LF, мсек2 83 139^ 201 180 209 478 HF, мсек2 25 55^ 78 177 246* 414 LF/HF, безрозмір. 2,1 2,7^* 3,9 0,6 1,9* 3,0 * - p<0,05 - розбіжності між підгрупами пацієнтів однієї групи ^ - p<0,05 - у порівнянні з відповідними підгрупами групи контролю За допомогою комп’ютерної діагностичної системи “CardioLab 2000”, розробленої в Харківському авіаційному інституті за участю факультету фундаментальної медицини ХНУ ім. В.Н. Каразіна на етапах терапії пацієнтам визначали ВСР. Спектральні показники груп спостереження та контролю до початку терапії наведені у табл.3. Для вивчення спектрального аналізу ВСР використовували середні п’ять хвилин семихвилинного запису електрокардіограми, зареєстрованої у другому стандартному відведенні. Методика аналізу ВСР відповідала стандартам вимірювання, фізіологічної інтерпретації і клінічного використовування, розробленим Робочою групою Європейського кардіологічного товариства і Північноамериканського товариства стимуляції і електрофізіології (1996). Вивчалася загальна ТР ВСР (діапазон частот від 0 до 0,40 Гц в мсек2) - інтегральний показник, який характеризує в цілому стан регуляції та складається з таких доменів: Very Low Frequensy (VLF) - потужність області дуже низькочастотних коливань (діапазон від 0,0033 до 0,05 Гц в мсек2); Low Frequensy (LF) - потужність області низькочастотних коливань (діапазон від 0,05 до 0,15 Гц в мсек2); High Frequensy (HF) - потужність області високочастотних коливань (діапазон від 0,15 до 0,40 Гц в мсек2); та безрозмірне співвідношення LF/HF. Терапія ХСН проводилася на тлі вживання діуретику (гіпотіазид, Sanofi Synthelabo, 25-50 мг на добу) з використанням представника групи іАПФ – еналаприла малеату (Enap, KRKA, Словенія) і представника групи БАБ – метопрололу тартрату (Корвітол, “Berlin-Chemi”, Німеччина) в середніх добових дозах 16,4±4,3 мг і 65,3±11,1 мг відповідно. До початку обстеження пацієнти протягом 48 годин не приймали кави, алкоголю і медикаментів, уникали стресорних факторів. Обстеження пацієнтів проводилося у ранкові години натще. До початку проведення ГФТ оцінювалися величина АТ та ЧСС, вимірювалися дані ЕхоКГ серця, знімалась ЕКГ та спектрограма ВСР у горизонтальному положенні після десяти хвилинного відпочинку. Після цього пацієнти одноразово приймали ЕМ в дозі 2,5 мг. Через 90 хвилин після прийому препарату показники АТ, ЧСС та ВСР оцінювали повторно. Оцінювалися ступень та напрямок змін цих показників і призначався ЕМ для довгострокового використання в якості базової терапії під щоденним контролем АТ. Доза ЕМ збільшувалася до максимально стерпних пацієнтом, після чого вони ретельно були обстежені вдруге та проводився ГФТ з МТ в дозі 6,25 мг. Після проведення тесту пацієнтам до терапії призначався МТ починаючи з дози 6,25 мг з поступовим подвоєнням дози під контролем показників АТ та ЧСС до максимально стерпних пацієнтами. Для виявлення гендерних особливостей залежності результатів терапії ХСН за допомогою ЕМ і МТ від ГФТ з ними пацієнти були розділені на 2 групи пацієнтів – 53 чоловічої та 59 жіночого статі. Для виявлення вікової залежності ефективності терапії ХСН з урахуванням стану ВР усі пацієнти були розділені на три групи. До групи 1 увійшло 32 особи другої половини зрілого віку – від 36 до 60 років, в групу 2 – 49 осіб літнього віку: від 61 до 74 років і в групу 3 – 31 особа старечого віку, тобто пацієнти від 75 років і старіші. Для вивчення ефективності терапії ХСН з використанням ЕМ і МТ залежно від початкової величини ТР ВСР пацієнти були розділені на підгрупи: підгрупа 1 – з ТР меншою, ніж 450 мсек2, до якої увійшло 42 пацієнти, (37,4% від загальної кількості групи спостереження), підгрупа 2 - з ТР від 450 до 750 мсек2 включно, до якої увійшло 37 пацієнтів, (33,2%), підгрупа 3 – з ТР більшою за 750 мсек2, до якої увійшло 33 пацієнти (29,4%). За результатами реакції ТР ВСР, одержаними в ГФТ з ЕМ, пацієнти були розподілені на дві порівняні за статтю, ФК ХСН і ступенем важкості АГ підгрупи: група ЕМ+ з позитивною реакцією на ГФТ, що виявлялася збільшенням загальної потужності ТР ВСР і складалася з 53 пацієнтів, і підгрупа ЕМ-, що нараховувала 59 пацієнтів, які мали негативну реакцію, тобто відсутність зміни або зменшення ТР ВСР на ГФТ з ЕМ. Після проведення ГФТ з МТ за таким же принципом було сформовано підгрупи МТ+ (60 пацієнтів) та МТ- (52 пацієнти). Для виявлення впливу реакції співвідношення LF/HF в ГФТ з ЕМ і МТ на ефективність терапії ХСН цими препаратами після проведення тестів пацієнтів розподіляли на підгрупи з підвищенням (ЕМ+) і зниженням (ЕМ-) співвідношення LF/HF. До підгрупи ЕМ+ увійшло 49 пацієнтів і до підгрупа ЕМ- - 63 пацієнти. За результатами ГФТ з МТ до підгруп МТ+ та МТ-, увійшло 50 та 62 пацієнта відповідно. Для встановлення взаємозв’язків параметрів клініки, гемодинаміки і ВСР з позитивним і негативним впливом на зміну ЯЖ пацієнтів з ХСН на тлі її терапії ЕМ і МТ проводилися дискримінантний і дисперсійний аналізи за сукупністю клінічних і функціональних показників та параметрів ВСР. Пацієнти були розділені на підгрупи: 1а – 67 пацієнтів з поліпшенням та 1б – 45 пацієнтів з погіршенням ЯЖ на тлі терапії ЕМ; та підгрупи 2а і 2б -пацієнти з поліпшенням (кількістю 69 осіб) та погіршенням (кількістю 43 особи) ЯЖ на тлі терапії з приєднанням МТ. Дисперсійний аналіз включав визначення критерію Фішера (F) за кожною з клінічних і функціональних ознак і на його основі виділення з них статистично значущих. Дискримінантний аналіз включав обчислення діапазону значень дискримінантної функції та визначення коефіцієнтів регресії для кожного статистично значущого показника, що входив до дискримінації. На основі одержаних даних були побудовані дискримінантні функції для можливості прогнозу ефективного впливу терапії пацієнтів ЕМ і МТ на їх ЯЖ. Для описання вибіркового нормального розподілу кількісних ознак використовували середнє значення ознаки та помилку середнього, медіану та інтерквартильний розмах. Для статистичної оцінки результатів використовувалися параметричні і непараметричні критерії. Вірогідність відмінностей між групами та підгрупами у параметричній статистиці визначалася за допомогою критерію Стьюдента і непараметричної - Т-критерія Вілкоксона. Для дослідження кумулятивного виживання використовували метод Каплана–Мейера. Для виявлення взаємозалежностей між показниками визначали коефіцієнт кореляції. Результати дослідження. У групі контролю за всіма показниками не було знайдено істотних різниць між особами чоловічої і жіночій статі. При наявності ХСН такі з показників, як САТ, ЧСС достовірно відрізнялися від контрольних, причому за своїми абсолютними значеннями були більшими серед пацієнтів жіночої статі у порівнянні з чоловіками, що обумовлено більшими частотою наявності АГ серед підгрупи жінок проти підгрупи чоловіків (72% проти 65%). Крім того, у жінок групи спостереження ТЗС ЛШ була вищою за такий показник у групі контролю (р=0,048). На тлі терапії в різних за статтю пацієнтів групи спостереження відбувалося помітне зниження АТ (р<0,05 на обох етапах терапії) і ЧСС (р<0,05 на етапі терапії з приєднанням МТ). При цьому під впливом ЕМ гемодинамічні показники значно в більшому ступені покращилися серед пацієнтів жіночої статі (зниження САТ на 12,6% (р=0,038), ДАТ на 7,1% (р=0,042) та ЧСС на 4,1% проти 6,6%, 2,1% та 2,2% у чоловіків відповідно). Етап лікування з приєднанням МТ призвів до достовірного (р<0,05) в обох групах по усіх показниках, але більш значного (р<0,05 при порівнянні ступені зниження показників поміж групами) позитивного гемодинамічного ефекту у чоловіків, в яких спостерігалося зниження САТ на 16,1%, ДАТ на 15,0% та ЧСС на 18,6% проти 11,1%, 9,0% та 13,2% у жінок відповідно. В цілому комбінована терапія ЕМ та МТ підвищувала ФВ ЛШ та знижувала його ТЗС ЛШ серед обох підгруп. Незважаючи на відсутність різниць між показниками ФВ ЛШ між підгрупами наприкінці спостереження, приріст, хоча й знаходився у рамках відхилення від середнього, виявився більшим (р=0,046) у підгрупі пацієнтів чоловічої статі проти жінок (4,9% та 3,9%). Усі з показників ВСР, окрім співвідношення LF/HF, незалежно від статі вірогідно були більш високими в групі контролю (р<0,05). Статеві різниці в них в осіб контрольної групи складалися в більш високому внеску HF та VLF у ТР у жінок і в більш високому (р=0,032) рівні співвідношення LF/HF у чоловіків. До початку терапії в підгрупах пацієнтів із ХСН ТР та її структурні домени достовірно не розрізнялися. У структурі ТР більша її частка (приблизно 66%), незалежно від статі, приходилась на частотні компоненти VLF, а співвідношення LF/HF було підвищеним, причому у чоловіків це було виражене у достовірно (р=0,038) більшому ступені. На тлі терапії ЕМ у підгрупі жінок відбулося достовірне (р=0,022) збільшення ТР до середнього показника 849 мсек2 шляхом посилення впливу всіх доменів в однаковій мірі з одночасним наближенням співвідношення LF/HF до контрольного. У підгрупі чоловіків відмічалася незначна (р=0,058) тенденція до зниження ТР до 527 мсек2 за рахунок доменів VLF та НF з одночасним відносним ростом домену LF, а співвідношення LF/HF у них мало тенденцію до зниження (р>0,05).

Результати, отримані на тлі комбінованої терапії ЕМ і МТ, показали, що в
підгрупі жінок на ряду з підвищенням загального рівня ТР на 58% від
початку терапії (р=0,028) та на 17% з приєднанням МТ (р=0,04) значним
чином підвищився показник НF (р=0,046), який на цьому етапі став займати
16% у структурі ТР, тоді як на попередніх не перевищував 9%, що призвело
до значного зменшення (р=0,039) співвідношення LF/HF. У чоловіків
спостерігалося більш істотне підвищення (р=0,022) ТР у порівнянні з
попередніми даними (на 69%) , яке досягло на цьому етапі того ж рівня,
що серед жінок на тлі терапії ЕМ. Ці зміни відбувалися, у своїй
більшості, за рахунок потужностей доменів VLF та НF, а потужність LF
залишалася на попередньому рівні. Завдяки цьому, величина співвідношення
LF/HF зменшилася (р<0,05) в обох групах пацієнтів в однаковій мірі. На основі порівняння показників ВСР груп контролю та спостереження показано, що у пацієнтів з ХСН з віком розлади у ВР виявляються більш значущими, ніж у осіб з тією ж самою патологією, але без ознак ХСН. Що стосується вікових відмінностей в початкових значеннях даних показників між пацієнтами з ХСН, від підгрупи пацієнтів зрілого віку до підгрупи старечого знижувалась ТР (r=0,711) і зростало співвідношення LF/HF (r=0,649). З віком підвищувався парціальний внесок домену VLF в структурі ТР (r=0,789). Так, в підгрупі зрілого віку він складав 47 %, серед літніх пацієнтів – 58%, а у старечому віці – 81%. На етапі терапії ЕМ тільки в підгрупі пацієнтів зрілого віку відбувалося достовірне (р=0,039) зростання ТР. В підгрупах пацієнтів зрілого та літнього віку відмічалось зниження співвідношення LF/НF, тоді як в підгрупі пацієнтів старечого віку воно збільшилося у 1,3 рази (р=0,043). При цьому ступінь виразності гемодинамічного покращення стану пацієнтів був більш вираженим в наймолодшій підгрупі, що супроводжувалося зниженням САТ на 8,1%, ДАТ на 4,3% та ЧСС на 7,7%. На тлі лікування ЕМ та МТ серед пацієнтів усіх підгруп спостерігалося збільшення ТР ВСР, але, якщо серед зрілої вікової категорії збільшення відбулося лише на 12%, то серед літніх пацієнтів це збільшення відбулося на 66%, а серед старечих - на 81%. При цьому, незалежно від вікової категорії пацієнтів, пропорційно зросли потужності всіх доменів ТР і знизилося співвідношення LF/HF. Гемодинамічний ефект від приєднання МТ найвиразнішим виявився серед старечої підгрупи пацієнтів, тоді як за загальними підсумками терапії ФВ ЛШ достовірно (р=0,032) підвищилася тільки серед пацієнтів зрілого віку. До етапу терапії у підгрупах з різною початковою ТР ВСР відсотковий внесок частотних параметрів в її структуру був приблизно однаковим, а співвідношення LF/HF, було більшим в підгрупі 2 (р<0,05). У відповідь на ГФТ з ЕМ в підгрупі 1 мало місце недостовірне зростання ТР ВСР з помітним збільшенням всіх його складових доменів і зменшенням співвідношення LF/HF, а в підгрупах 2 і 3 рівень ТР значно зменшувався. В підгрупі 2 це проходило при зменшенні LF домену, тоді як в підгрупі 3 він мав тенденцію до збільшення. В кінці етапу терапії ЕМ серед пацієнтів помітною стала спадковість реакції ТР ВСР, виявлена в ГФТ. Значення ТР ВСР у підгрупі 1 по завершенню етапу терапії ЕМ практично не змінилось. В його структурі спостерігався перерозподіл у бік збільшення відсоткового внеску VLF і зменшення участі LF і НF. Співвідношення LF/HF залишилося на рівні, відзначеному до початку терапії. В підгрупі 2 спостерігалося достовірне зниження ТР ВСР. Потужність всіх його доменів зменшувалася, як і в ГФТ з ЕМ. При цьому можна відзначити, що співвідношення LF/HF зменшувалося. В підгрупі 3 ТР ВСР порівняно з початковою зменшилася в 2 рази, що проходило за рахунок зниження участі домену LF і, в більшій мірі, домену НF та призвело до збільшення співвідношення LF/HF. o : z ? 4 ? ? ? 1/4 3/4 i i ? o o oe ??????????oe " @ uFu?u?uEu?v?v3/4vAevivoevjxlxnxpx&znaenaenaeOeaeOeaeOeae?ae?ae?ae?aeOeae ?ae?ae?aeOeae?ae?aeOeaeAe?ae¦’¦Oeae?ae?ae?ae‹ae?ae @ L H ??? ????? @ @ h @ @ $ @ @ @ ?kd h @ $ @ @ h @ $ @ @ h @ $ @ ! @ @ ??????ітним було достовірне зростання ТР ВСР за рахунок всіх його складових, тоді як в підгрупі 3 відмічалася тенденція до її збільшення з підвищенням активності домену VLF. При цьому у всіх підгрупах пацієнтів помітним було зниження співвідношення LF/HF. Дані, отримані через 3 місяці спостереження за терапією пацієнтів ЕМ і МТ, довели, що в усіх підгрупах мало місце зростання ТР порівняно з величинами, що були зафіксовані до приєднання МТ до неї (р<0,05). Але, при порівнянні з початковими показниками, можна відзначити, що ТР в підгрупах 1 і 2 зазнала майже двократного збільшення, при цьому потужність її складових доменів в підгрупі 1 також зросла в 2 рази. В підгрупі 2 її зростання відмічалось більшою мірою за рахунок VLF і НF. В підгрупі 3 ТР ВСР, хоча й підросла на 37% у порівнянні із попереднім етапом терапії, але виявилась трохи меншою, ніж початкова за рахунок зниження участі в регуляції доменів VLF і LF. Під впливом МТ співвідношення LF/HF нормалізувалося в усіх підгрупах пацієнтів. Тобто, тісної кореляції між покращенням клініко-гемодинимічних показників, параметрів ВСР та початковою ТР виявлено не було. Подальші отримані нами результати показали більший ступінь зниження ТР ВСР, а, отже, і сильніше порушення стану ВР, спостерігається серед пацієнтів з більш високим ФК ХСН (r=0,705). Незалежно від ФК ХСН серед пацієнтів мали місце різноспрямовані реакції ТР ВСР у відповідь на ГФТ з ЕМ та МТ. На етапах терапії пацієнтів з ХСН було помічено, що її клініко-гемодинамічну ефективність на тлі терапії ЕМ та МТ можна передбачити, виходячи з показників, отриманих у ГФТ з ними і цей зв’язок є більш тісним, ніж з початковим станом ТР ВСР та ФК ХСН. При цьому, моделюючий вплив МТ на стан ВР за даними аналізу показників ВСР виявився вищим, ніж у ЕМ. До початку терапії пацієнти підгруп з різноспрямованими реакціями ТР ВСР на ГФТ з ЕМ не відрізнялися за середнім ФК ХСН, (у підгрупі ЕМ+ він становив 2,58, а у ЕМ- - 2,44), та мали практично однакову TP ВСР. Серед відмінностей у структурі ТР відмічалось, що в підгрупі ЕМ+ на VLF доводилося 54% TP і в підгрупі ЕМ- - 71%. Співвідношення LF/HF в обох групах були однаковими. В підгрупі ЕМ+ з двократним зростанням ТР під впливом терапії ЕМ відбулося пропорційне збільшення потужностей всіх його складових доменів, а співвідношення LF/HF, не зазнало змін. В підгрупі ЕМ- півтора кратне падіння ТР відбувалося в більшості за рахунок VLF і HF, а LF домен майже не змінювався, внаслідок чого співвідношення LF/HF збільшилося. За підсумками терапії ЕМ в підгрупі ЕМ+ порівняно з підгрупою ЕМ- достовірно покращився ФК ХСН. Гемодинамічні показники покращилися, причому в підгрупі ЕМ+ зниження САТ було достовірно більшим. Під впливом терапії комбінацією ЕМ і МТ у пацієнтів підгруп МТ+ та МТ- більш достовірно виражений клінічний ефект, що супроводжувався більш істотним достовірним зниженням ФК ХСН та підвищенням ЯЖ, виявився у підгрупі пацієнтів з позитивною реакцією ТР в ГФТ. В підгрупі МТ+ показник ТР подвоївся, що супроводжувалося зниженням VLF та підвищенням HF. Співвідношення LF/HF в підгрупі МТ- тільки знижувалося, тоді як в підгрупі МТ+ воно нормалізувалося. Різний за ступенем вплив МТ на показники ВСР при ХСН в групах пацієнтів з позитивною і негативною реакцією ТР ВСР вимагає, щоб результати ГФТ враховувалися у виборі найбільш відповідного для пацієнта БАБ. Порівняння змін в клінічних даних, показниках гемодинаміки і ВСР під впливом терапії ЕМ та МТ на обох етапах показало, що вони за всіма характеристиками істотно покращилися в підгрупах пацієнтів з підвищенням потужності ТР ВСР у ГФТ. При чому кореляція між клінічною ефективністю лікування, оціненою за динамікою покращення ФК ХСН, та спрямованістю зміни ТР ВСР у ГФТ була на обох етапах досить високою (r=0,771 та r=0,793). Наступним етапом нашого дослідження була спроба виявити закономірності між змінами показників клініки, гемодинаміки, ЯЖ і ВСР залежно від реакції співвідношення LF/HF ВСР в ГФТ з ЕМ та МТ. До початку терапії пацієнтів підгрупи ЕМ+ (ті пацієнти, в яких на ГФТ з ЕМ співвідношення LF/HF збільшувалося) відрізняли недостовірно більш висока ТР ВСР і більш низьке співвідношення LF/HF. Структура складових доменів ТР в підгрупах істотно не відрізнялася. ГФТ з ЕМ в підгрупі пацієнтів ЕМ+ призвів до збільшення ТР ВСР, при цьому величина потужності домену LF не змінилася, а доменів VLF і НF - достовірно зменшилися. В підгрупі ЕМ - в ГФТ недостовірно зменшилася ТР, що відбувалося на тлі незначного підвищення НF. Дані, отримані на етапі терапії ЕМ, показали, що в підгрупі ЕМ+, як і в результаті ГФТ, відбулося достовірне зростання ТР із зниженням потужності спектрального домену VLF. При цьому домени LF та НF змінювалися таким чином, що співвідношення LF/HF мало невелику тенденцію до зниження у порівнянні з початковими даними. Зростання ТР супроводжувалося нормалізацією співвідношення LF/HF. В підгрупі ЕМ- ТР залишалася на рівні, що спостерігався до початку терапії, але деяке падіння LF і зростання HF зумовили нормалізацію співвідношення LF/HF. До початку терапії ЕМ за виразністю клінічних проявів і сукупністю гемодинамічних показників пацієнти двох підгруп істотно не відрізнялися. На тлі терапії ЕМ відбулося зниження ФК ХСН в обох підгрупах, більш помітне в підгрупі ЕМ+. Гемодинамічні показники змінилися в обох підгрупах однаковою мірою. До приєднання до терапії МТ достовірних розбіжностей між показниками ВСР виявлено не було: абсолютні показники ВСР і відсоткове співвідношення його складових в порівнюваних групах практично не відрізнялися. ГФТ з МТ призвів до достовірного підвищення ТР у підгрупі МТ- за рахунок усіх складових, але, в більшій мірі, потужності домену HF, та незначного зменшення TP серед пацієнтів підгрупи МТ+, що супроводжувалося підвищенням домену LF. Під впливом терапії комбінацією ЕМ і МТ у пацієнтів обох груп відбулося збільшення ТР, більш значне та достовірне (р=0,032) в групі МТ-, що відбувалося на тлі зниження VLF і збільшення LF та HF. Співвідношення LF/HF в групі МТ- в значній мірі (р=0,029) зменшилося та прийняло нормальні для цієї вікової категорії осіб значення, тоді як в групі МТ+ воно знизилося незначною мірою (р=0,056). До приєднання до терапії МТ за виразністю клінічних проявів і сукупністю гемодинамічних показників пацієнти двох підгруп істотно не відрізнялися, але, на тлі терапії з МТ відбулось зниження ФК ХСН в обох підгрупах, більш істотне в підгрупі МТ-. Серед даних, що свідчать про покращення гемодинамічних показників, лише ФВ ЛШ в підгрупі МТ – достовірно (р=0,043) зростала, тоді як в підгрупі МТ+ не змінювалась (р=0,058). Наступний розділ присвячений визначенню клініко-інструментальних предикторів покращення ЯЖ пацієнтів на тлі терапії ЕМ та МТ з метою розробки методу індивідуального прогнозування її покращення. Порівняльний аналіз клініко-гемодинамічних ознак і показників ВСР у підгрупах 1а та 1б пацієнтів за критерієм Фішера (F) показав існування розходжень між ними, серед яких статистично значущими були тривалість ХСН, початкова потужність LF ВСР, напрямок та величина змін доменів LF та HF та ДАТ в ГФТ з ЕМ, а, при наявності АГ, – ступінь її важкості. Дискримінантна функція, що дозволяє провести розмежування обох підгруп пацієнтів з ХСН і може бути використана для прогнозування поліпшення їхньої ЯЖ на тлі терапії ЕМ, має вигляд: де ДФ - значення дискримінантної функції; D - тривалість ХСН в роках, С - ступінь важкості артеріальної гіпертензії; ДАТ – діастолічний артеріальний тиск; LF та НF – низько - та високочастотний домени ТР ВСР; Д - зміна показника в ГФТ з ЕМ. Значення ДФ для підгрупи 1а є меншим, а для підгрупи 1б – більшім за 0,539. При чому коефіцієнт кореляції прогнозу спрямованості змін ЯЖ з реальними її показниками є високим (r=0,893). Порівняльний аналіз клініко-гемодинамічних ознак і показників ВСР у групах 2а та 2б пацієнтів показав існування статистично значущих розходжень між ними. Пацієнти, групи 2а мали меншу тривалість перебігу ХСН, відрізнялися більш високими початковими показниками LF та НF. В ГФТ з ЕМ у підгрупі 2а ТР підвищувалася, а співвідношення LF/HF знижувалося більш істотно, ніж у підгрупі 2б. На тлі проведеної ГФТ з МТ у підгрупі 2а відбувалося більш помітне зниження ЧСС та ДАТ у порівнянні з пацієнтами підгрупи 1б. Відповідно до порівняння даних за критерієм Фішера (F) найбільш статистично значущими в розходженні підгруп були тривалість ХСН, початкове значення потужності домену LF і ступінь зниження ЧСС та співвідношення LF/HF в ГФТ з МТ. Дискримінантна функція, що дозволяє провести розмежування обох підгруп пацієнтів з ХСН і може бути використана для прогнозування поліпшення їхній ЯЖ на тлі комбінованої терапії ЕМ і МТ, має вигляд: , де ДФ - значення дискримінантної функції, D – тривалість ХСН в роках; LF - потужність низькочастотного домену ВСР; ЧСС - частота серцевих скорочень; LF/HF - співвідношення низько- та високочастотних доменів ВСР; а ? - зміна показників в ГФТ з МТ. Значення ДФ для підгрупи 2а повинні бути менші, а для підгрупи 2б – вищі за 0,088. При чому коефіцієнт кореляції прогнозу спрямованості змін ЯЖ з фактичними її показниками виявився досить високим (r=0,729). Встановлена у попередніх частинах роботи залежність результатів лікування пацієнтів з ХСН від типу реакції ТР ВСР в гострих фармакологічних тестах дала можливість вважати, що останні також спроможні бути предикторами виживання. Для виявлення можливості цієї залежності використовували статистичний аналіз за методом Каплана-Мейера, який показав, що в осіб з підвищенням і зниженням ТР ВСР в ГФТ з ЕМ і МТ кумулятивне виживання розрізнялося (рис.1) та було вірогідно (р?0,05) вищим серед пацієнтів підгруп ЕМ+МТ+, ЕМ+МТ-, ЕМ-МТ+ у порівнянні з пацієнтами підгрупи ЕМ-МТ- та не відрізнялося при порівнянні даних перших трьох груп між собою. Чутливість ймовірного прогнозу летального кінця за цими розрахунками становить 70,21%. Рис. 3 Криві виживання (за методом Каплана–Мейера) хворих з ХСН залежно від реакції ТР в гострих фармакологічних тестах з еналаприла малеатом та метопрололом та від спрямованості її змін (підвищення чи зниження) у відповідь на лікування цими препаратами. Отриманий нами факт, що результати терапії ХСН є вищими, коли вони супроводжуються подальшим підвищенням ТР на тлі лікування, сприяв вивченню виживання в підгрупах з різноспрямованими змінами цього показника під впливом терапії у порівнянні з початковими. Як свідчать дані, що базуються на статистичному аналізі даних за методикою Каплана-Мейера, серед пацієнтів зі зниженням ТР ВСР у відповідь на проведену нами терапію ХСН за допомогою ЕМ та МТ виживання є достовірно (р=0,026) нижчим, незалежно від клінічного статусу (рис.1). При цьому чутливість ймовірного прогнозу летального кінця становить 76,63%. Таким чином, статистично достовірно кращий прогноз виживання протягом 3 років спостереження виявляється серед пацієнтів з початковою високою ТР ВСР, з підвищенням ТР ВСР в ГФТ з еналаприла малеатом та/або з метопрололом та при підвищенні ТР ВСР за підсумками терапії цими препаратами. Тобто, з метою покращення прогнозу відносно трьохрічного виживання пацієнтів з ХСН необхідно проводити лікування, що спрямоване на підвищення загальної потужності ВСР. ВИСНОВКИ У дисертаційній роботі розроблені пропозиції щодо удосконалення підходів до діагностики, прогнозування перебігу та підвищення ефективності терапії ХСН еналаприла малеатом та метопрололом у амбулаторних умовах на підставі дослідження вегетативної регуляції методом варіабельності серцевого ритму та встановлення її взаємозв’язків з якістю життя, демографічними, клінічними та гемодинамічними показниками. 1. У пацієнтів з ХСН на етапах терапії еналаприла малеатом та метопрололом виявлено два типи реакції вегетативної регуляції серцевого ритму: підвищення або зниження загальної потужності спектру ВСР. Зазначені реакції спостерігаються вже після одноразового прийому 2,5 мг еналаприла малеату або 6,25 мг метопрололу і зберігаються протягом всього періоду лікування. 2. Більш істотні покращення якості життя, зменшення функціонального класу ХСН та артеріального тиску із достовірним збільшенням загальної потужності ВСР та зниженням співвідношення LF/HF під впливом терапії еналаприла малеатом спостерігаються у жінок, ніж у чоловіків. Приєднання до терапії метопрололу призводить до подальшого покращення означених показників, більш значного у чоловіків, завдяки чому статеві розбіжності якості життя, клініко-гемодинамічних показників та параметрів ВСР після 3 місяців комбінованої терапії зникають. 3. Погіршення вегетативної регуляції серця, що спостерігається з віком, збільшується при наявності ХСН. Лікування еналаприла малеатом призводить до достовірно більш високого клініко-гемодинамічного ефекту із покращенням якості життя та показників ВСР у пацієнтів зрілого на відміну від літнього та старечого віку. Приєднання до терапії метопрололу сприяє достовірному підвищенню якості життя, зменшенню функціонального класу ХСН, зниженню артеріального тиску та ЧСС серед усіх вікових груп пацієнтів. Достовірне зростання загальної потужності ВСР та нормалізація співвідношення LF/HF на цьому етапі терапії спостерігаються в усіх вікових групах, але є найбільш значними серед осіб старечого віку. 4. Серед пацієнтів з ІІІ ФК у порівнянні з ІІ ФК ХСН достовірно гіршою (р=0,032) виявляється якість життя, меншою (р=0,036) загальна потужність ВСР та вищим (р=0,041) співвідношення LF/HF. Найбільша ефективність терапії еналаприла малеатом та метопрололом спостерігається у пацієнтів з підвищенням, ніж із зниженням, загальної потужності ВСР в гострому фармакологічному тесті. 5. У пацієнтів з ХСН у гострих фармакологічних тестах з еналаприла малеатом та метопрололом спостерігаються два типи реакції співвідношення LF/HF: підвищення та зниження. Лікування еналаприла малеатом виявляється більш ефективним (достовірне зменшення функціонального класу ХСН (р=0,036), артеріального тиску (р<0,03) та ЧСС (р=0,048), підвищення якості життя (р=0,031) і загальної потужності ВСР (р=0,029) при підвищенні співвідношення LF/HF. Доповнення терапії метопрололом більш вагомо впливає на функціональний клас ХСН, артеріальний тиск, ЧСС та якість життя у пацієнтів із зниженням співвідношення LF/HF в гострому фармакологічному тесті. Показники ВСР після приєднання метопрололу покращуються незалежно від реакції співвідношення LF/HF. 6. Інформативними предикторами прогнозу якості життя пацієнтів з ХСН на етапі лікування еналаприла малеатом є тривалість її перебігу, початковий рівень LF ВСР, ступінь та напрямок змін LF, HF та діастолічного артеріального тиску у гострому фармакологічному тесті з цим препаратом, а, при наявності артеріальної гіпертензії, – ще й ступінь її важкості. На етапі приєднання до терапії метопрололу найбільш вагомий влив на якість життя мають тривалість перебігу ХСН, початковий рівень домену LF ВСР, ступінь та напрямок змін ЧСС і співвідношення LF/HF в гострому фармакологічному тесті з цим препаратом. Використання побудованих дискримінантних функцій дозволяє прогнозувати напрямок зміни якості життя пацієнтів з ХСН при лікуванні еналаприла малеатом і метопрололом. 7. Прогноз виживання протягом 3 років спостереження не залежить від початкового рівня загальної потужності ВСР, але виявляється достовірно (р<0,05) найкращим серед пацієнтів із підвищенням цього показника в гострих фармакологічних тестах та за результатами періоду терапії еналаприла малеата та/або з метопролола. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Для прогнозування ефективності терапії ХСН еналаприла малеатом та метопрололом необхідно до її початку проводити гострі фармакологічні тести з цими препаратами і здійснювати динамічний контроль показників ВСР на всіх етапах лікування. 2. Реакція загальної потужності ВСР у гострих фармакологічних тестах і за результатами терапії еналаприла малеата та метопролола є найбільш інформативним критерієм оцінки ефективності лікування ХСН, яке повинно бути спрямовано на підвищення цього показника. 3. Пацієнти чоловічої статі літнього та старечого віку при низькій (<750 мсек2) початковій загальній потужності ВСР чи при зниженні рівня цього показника у відповідь на гострий фармакологічний тест з еналаприла малеатом та метопрололом потребують більш ретельної, спрямованої на своєчасне покращення стану вегетативної регуляції, корекції терапії ХСН. 4. Прогнозування напрямку змін якості життя пацієнтів з ХСН на тлі терапії еналаприла малеатом і метопрололом можливо проводити за допомогою побудованих нами дискримінантних функцій, які пов’язують тривалість ХСН, клініко-гемодинамічні показники і динаміку показників ВСР. СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Ігнаткіна О.В., Яблучанський М.І. Реакція симпатовагального балансу в гострій фармакологічній пробі та ефективність терапії серцевої недостатності еналаприла малеатом // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. - 2001. – № 523. - С.39-43. Дисертантом особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи – підбір та повне обстеження пацієнтів, аналіз і статистична обробка даних клінічного, інструментального та лабораторного обстеження, оформлення статті, аналіз літературних джерел. 2. Игнаткина Е.В., Яблучанский Н.И. Тип реакции симпатовагального баланса в острой фармакологической пробе и эффективность эналаприла малеата при сердечной недостаточности // Запорож. мед. журн. – 2003. – №1. – С. 35-36. Дисертантом особисто проведена клінічна частина роботи – обстеження пацієнтів, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих; аналіз і статистична обробка даних; прийнята участь в написанні таких розділів статті, як результати, обговорення та висновки дослідження. 3. Ігнаткіна О.В., Федько І.Д., Лисенко Н.В. Вплив еналаприла малеату та метопрололу на показники гемодинаміки та варіабельності серцевого ритму серед різновікових пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. – 2003. – № 597. –– С. 39-44. Дисертантом особисто проведено обстеження та лікування пацієнтів; аналіз та обробка отриманих результатів обстеження, прийнята участь у написанні основних розділів статті, висновків та самостійно опрацьовані літературні джерела. 4. Игнаткина Е.В., Лукин А.Н. Прогнозирование улучшения качества жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии еналаприла малеатом и метопрололом // Актуальные проблемы медицины и биологии. – Киев, 2003. - №1. – С. 376-383. Дисертантом особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи – обстеження та лікування пацієнтів, створення баз даних, їхній аналіз і статистична обробка, побудова дискримінантних функцій; прийнята участь в написанні усіх розділів статті та формулюванні висновків. 5. Игнаткина Е.В. Общая мощность спектра вариабельности сердечного ритма в острой фармакологической пробе и эффективность терапии сердечной недостаточности метопрололом // Лекарства-человеку. - Харьков, 2001. – Т. XVI, № 1-2. – С. 217-222. 6. Игнаткина Е.В., Яблучанский Н.И. Тип реакции симпатовагального баланса в острой фармакологической пробе и изменение показателей вариабельности сердечного ритма при терапии хронической сердечной недостаточности эналаприла малеатом // Провізор. – 2003.- №3. – С. 39-40. Дисертантом особисто проведено клінічне обстеження пацієнтів, аналіз та обробка отриманих результатів, прийнята участь у написанні розділів статті: матеріали та методи, клінічна характеристика, результати та їх обговорення. 7. Ігнаткіна О.В., Лі Ін. Статеві особливості впливу терапії еналаприла малеатом і метопрололом на показники варіабельності серцевого ритму у хворих із серцевою недостатністю на поліклінічному етапі // Галицький лікарський вісник. – 2003. – Т.10, ч. І. – С.57-59. Дисертантом самостійно проведено клінічне, інструментальне обстеження пацієнтів, аналіз та обробка отриманих результатів, написання всіх розділів статті та взята участь у формулюванні висновків. 8. Яблучанський М.І., Ігнаткіна О.В. Загальна потужність варіабельності серцевого ритму та ефективність терапії хронічної серцевої недостатності. // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. – 2005. – № 658. –– С. 108-113. Дисертантом особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи – обстеження та лікування пацієнтів, створення баз даних, їхній аналіз і статистична обробка, прийнята участь в написанні розділів статті та формулюванні висновків. 9. Игнаткина Е.В. Сравнительная характеристика изменений вариабельности сердечного ритма при терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью ингибиторами АПФ и их комбинацией с бета-блокаторами // Лекарства-человеку. – Харьков, 2001. – Т. XV – № 1-2. – С. 20-21. 10. Яблучанский Н.И., Игнаткина Е.В. Клиническое значение оценки нейрогуморальной регуляции при сердечной недостаточности // Матеріали об’єднаного пленуму правлінь Українських наукових товариств кардиологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми”. - Київ, 2002. – С.139-140. Дисертантом особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи – обстеження пацієнтів, аналіз і статистична обробка даних, прийнята участь у підготовці презентації доповіді. 11. Игнаткина Е.В., Яблучанский Н.И. Терапия эналаприла малеатом и спектральные показатели вариабельности ритма сердца у пациентов с разными клиническими формами хронической ишемической болезни сердца // Матеріали пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів: “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС; профілактика ускладнень”: Тези наукових доповідей. – Київ, 2003. – С. 78-79. Дисертантом особисто забезпечено виконання клінічної частини роботи – обстеження та лікування пацієнтів, аналіз і статистична обробка даних, прийнята участь у підготовці тез до друку. 12. Игнаткина Е.В. Влияние терапии сердечной недостаточности эналаприла малеатом у пациентов разных возрастных групп // Материалы I Международной научной конференции “Анализ вариабельности сердечного ритма в клинической практике”. – Киев, 2002. – С.47-48. АНОТАЦІЯ Ігнаткіна О.В. Вегетативна регуляція серця та ефективність лікування хворих на хронічну серцеву недостатність еналаприла малеатом і метопрололом у амбулаторних умовах. – Рукопис. Дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України та Інститут гастроентерології АМН України. – Дніпропетровськ, 2005. Дисертацію присвячено удосконаленню підходів до діагностики, прогнозування перебігу та ефективності фармакотерапії ХСН в амбулаторних умовах на підставі дослідження параметрів ВСР та встановлення взаємозв’язків між ними та і клініко-гемодинамічною ефективністю лікування еналаприла малеатом та метопрололом у цього контингенту хворих. Підтверджено високу клінічну ефективність ЕМ та МТ при лікуванні ХСН. Обґрунтовано використання ГФТ з цими препаратами та динамічного контролю за станом показників ВСР з метою підвищення ефективності терапії. Виявлені клініко-інструментальні предиктори покращення ЯЖ пацієнтів на тлі терапії ЕМ та МТ та розроблені формули, що допомагають індивідуально прогнозувати її покращення. За отриманими даними встановлені групи пацієнтів, що потребують підвищеної диспансерної уваги с точки зору своєчасності корекції фармакотерапії ХСН. Результати дослідження дозволяють розглядати показники ВСР як маркери прогнозування впливу лікування ЕМ та МТ на ефективність лікування, покращення ЯЖ та виживання пацієнтів з ХСН на амбулаторному етапі лікування. Ключові слова: хронічна серцева недостатність, варіабельність серцевого ритму, еналаприла малеат, метопролол, ефективність терапії АННОТАЦИЯ Игнаткина Е.В. Вегетативная регуляция сердца и эффективность лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью эналаприла малеатом и метопрололом в амбулаторных условиях. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. - Днепропетровская государственная медицинская академия МОЗ Украины и Институт гастроэнтерологии АМН Украины. - Днепропетровск, 2005. Диссертация посвящена усовершенствованию подходов к диагностике, прогнозированию течения и эффективности фармакотерапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) в амбулаторных условиях на основании исследования у пациентов с этим синдромом состояния вегетативной регуляции методом спектрального анализа параметров вариабельности сердечного ритма (ВСР) и установление взаимосвязей между ними и клиническими, демографическими, гемодинамическими показателями, балльной оценкой качества жизни и клинико-гемодинамической эффективностью лечения эналаприла малеатом (ЭМ) и метопрололом (МТ). Исследование проведено на 112 пациентах (53 мужчины и 59 женщин) с ХСН IІ-III ФК по классификации NYHA со средней длительностью течения синдрома - 3,1±1,9 года. ХСН была обусловленная хронической ишемической болезнью сердца, эссенциальной артериальной гипертензией или их совокупностью. Результаты исследования подтвердили факт снижения общей мощности спектра ВСР у пациентов с ХСН, степень которого увеличивается с ухудшением клинического состояния пациентов. Была подтверждена высокая клиническая эффективность ЕМ и МТ, как нейрогуморальных антагонистов для лечения ХСН. Обосновано использования острых фармакологических тестов (ОФТ) с этими лекарственными препаратами и проведение динамического контроля над состоянием показателей ВСР с целью повышение эффективности терапии этого синдрома. У пациентов с ХСН выявлено два типа реакции вегетативной регуляции сердечного ритма: повышение или снижение общей показателей ВСР. Указанные реакции наблюдаются уже после одноразового приема ЭМ или МТ и сохраняются на протяжении всего периода лечения. Выявлены клинико-инструментальные предикторы улучшения качества жизни пациентов на фоне терапии ЕМ и МТ, оцененного с использования Миннесотского вопросника для пациентов с ХСН, и выведены формулы, позволяющие индивидуализировать прогноз ее улучшения под влиянием проводимого лечения. На этапе терапии с использованием ЭМ такими предикторами были длительность течения ХСН, начальная величина домена LF ВСР, направление и величина изменений доменов LF и HF, а, также диастолического артериального давления в ОФТ с этим препаратом, а, при наличии артериальной гипертензии – степень ее тяжести. На этапе присоединения к терапии МТ параметрами, предопределяющими направленность изменений качества жизни пациентов с ХСН, являются длительность течения ХСН, начальная величина домена LF ВСР и степень снижения ЧСС и соотношения LF/HF в ОФТ с МТ. Установлены группы пациентов, которые нуждаются в повышенном диспансерном внимании с точки зрения своевременной текущей коррекции фармакотерапии ХСН. Таковыми являются пациенты мужского пола пожилого и старческого возраста при низкой (менее чем 750 мсек2) начальной ТР ВСР, или при снижении ТР в ответ ОФТ с ЭМ или МТ, или соотношения LF/HF ВСР в ОФТ с ЭМ в сравнении с начальными данными. Статистически достоверно лучший прогноз выживания на протяжении 3 лет наблюдается среди пациентов с высокой начальной общей мощностью ВСР, либо, при ее повышении в ОФТ с ЭМ и/или МТ или в течение терапии этими препаратами. Результаты исследования подтверждают существование индивидуальной чувствительности показателей ВСР к терапии ЭМ и МТ и позволяют рассматривать их как независимые маркеры прогнозирования эффективности терапии, улучшения качества жизни и выживаемости у пациентов с ХСН на амбулаторном этапе лечения. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, вариабельность сердечного ритма, эналаприла малеат, метопролол, эффективность терапии. ANNOTATION Ignatkina O.V. Autonomic regulation and efficiency of chronic heart failure therapy patients with enalapril and metoprolol in ambulatory practice. – Manuscript. Dissertation for a Candidate’s of Medical Sciences degree by speciality 14.01.11 – Cardiology. – Dnepropetrovsk State Medical Academy and Gastroenterology Institute, Dnepropetrovsk, 2005. The aim of the study was to investigate the relation between the efficiency of the chronic heart failure (CHF) patient’s therapy with enalapril (EM) and metoprolol (MT) and initial state of autonomic heart regulation. The spectral analysis of heart rate variability (HRV) was used like the investigation method for the assessment of autonomic heart regulation. The changes of the state of heart regulation, clinic and haemodiynamic parameters and quality of patient’s life were estimated. Results of research have confirmed the fact of reduction of the total power (TP) of HRV at CHF patients. High clinical efficiency of CHF therapy with ЕМ and МТ was confirmed. Use of acute pharmacological tests (PT) with these drugs and the dynamic control of HRV parameters for the increasing of efficiency of the CHF therapy have been proved. The high initial ТР and its increase at the PT or during CHF therapy are the higher survival predictors of patients within three years. The investigation confirms existence of individual sensitivity of autonomic heart regulation and proves HRV method can be used in the clinical man agement of the treatment of CHF patients in ambulatory practice. Key words: chronic heart failure, heart rate variability, enalapril, metoprolol, therapy efficiency. ПЕРЕЛІК УМОВНІХ СКОРОЧЕНЬ АГ – артеріальна гіпертензія ВР – вегетативна регуляція ВСР – варіабельність серцевого ритму ГФТ – гострий фармакологічний тест ДАТ – діастолічний артеріальний тиск ЕМ - еналаприла малеат ВР – вегетативна регуляція ІХС – ішемічна хвороба серця КДО – кінцевий діастолічний об’єм ЛШ – лівий шлуночок МТ – метопролол НГР – нейрогуморальна регуляція САТ – систолічний артеріальний тиск ФВ – фракція викиду ФК – функціональний клас ХСН – хронічна серцева недостатність ЧСС – частота серцевих скорочень ЯЖ – якість життя ТР – загальна потужність спектру варіабельності серцевого ритму HF – потужність спектру варіабельності серцевого ритму в діапазоні високих частот LF – потужність спектру варіабельності серцевого ритму в діапазоні низьких частот VLF – потужність спектру варіабельності серцевого ритму в діапазоні дуже низьких частот ІГНАТКІНА Олена Володимирівна ВЕГЕТАТИВНА РЕГУЛЯЦІЯ СЕРЦЯ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАННЯХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ ЕНАЛАПРИЛА МАЛЕАТОМ І МЕТОПРОЛОЛОМ У АМБУЛАТОРНИХ УМОВАХ Підписано до друку 20.09.2005. Формат 60х84 1/16. Папір офсетний. Друк різографія. Умовн. Друк. Арк.. – 1,15. Тираж 120 прим. Зам. 188/05 Видавництво “Крокус” Свідоцтво про державну реєстрацію ДК №921 від 22.05.2002 Тел. 716-01-79. HYPERLINK "http://medicine.itl.net.ua" http://medicine.itl.net.ua , e-mail: HYPERLINK "mailto:[email protected]" [email protected]

Похожие записи