МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ(Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Прим. № ______

ГРУБНИК ІГОР МИХАЙЛОВИЧ

УДК: 615.453.6:615.252.349.7].012

Удосконалення складу та технології виробництва таблеток антидіабетичної
дії

15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

фармацевтичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національного
фармацевтичного університету (м. Харків) Міністерства охорони здоров`я.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

Пашнєв Петро Дмитрович,

Національний фармацевтичний
університет,

професор кафедри заводської
технології ліків

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

Казарінов Микола Олександрович,

ДП „Державний науковий центр
лікарських

засобів”, завідувач лабораторії
таблетованих

лікарських засобів (м. Харків)

доктор фармацевтичних наук,
професор

Гладишев Віталій Валентинович,

Запорізький Державний медичний
університет,

професор кафедри технології
ліків (м. Запоріжжя)

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України (м. Київ),

кафедра технології ліків та
клінічної фармації

Захист відбудеться „ 16 ” лютого 2007 р. о ____ годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному
фармацевтичному університеті (61002, вул. Пушкінська, 53).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного
фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий „ ___ „ січня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

д-р. біол. наук, проф.
Малоштан Л.М.

1

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет є глобальною медико-соціальною
проблемою нинішнього тисячоліття, бо розповсюдження цього захворювання
набуло епідемічного характеру і посідає одне з головних місць серед
причин смертності населення у більшості країн світу.

В наш час для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету в якості
пероральних лікарських засобів здебільшого застосовуються похідні
сульфанілсечовини. Незважаючи на їх ефективність, ці препарати здатні
викликати розвиток вторинної сульфаніламідорезистентності та абсолютної
інсулінової залежності при тривалій терапії у значної кількості хворих.

Тому, враховуючи в останні роки стрімке зростання захворюваності на
цукровий діабет в Україні, великий інтерес викликає створення нових
пероральних антидіабетичних препаратів на основі дикарбонових кислот,
здатних поряд з вираженою цукрознижуючою активністю виявляти низьку
токсичність, сприяти регенерації бета-клітин інсулінопродуктуючого
апарату підшлункової залози та запобігати, таким чином, розвитку
інсулінової залежності.

Зв(язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідних
робіт Національного фармацевтичного університету (НФаУ) (Хімічний синтез
і аналіз біологічно-активних речовин, створення лікарських засобів
синтетичного походження, № держ. реєстрації 0103U000475) та проблемної
комісії „Фармація” МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було удосконалення складу та
розробка науково і експериментально обгрунтованої технології виробництва
твердої лікарської форми у вигляді таблеток, вкритих кишковорозчинною
оболонкою, — Глісульфазид для лікування захворювань інсулінонезалежного
цукрового діабету та методів їх аналізу.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

— провести аналіз сучасного стану проблеми створення лікарських засобів
для лікування цукрового діабету;

— провести дослідження з вивчення фізико-хімічних та
фармако-технологічних властивостей субстанції — порошку аміду
бензолсульфогідразиду щавлевої кислоти;

— провести науково-обгрунтований пошук допоміжних речовин для створення
таблетованої лікарської форми;

— удосконалити склад таблеток-ядер та технологію нанесення
кишково-розчинного покриття на таблетки – ядра;

2

— визначити раціональний вид упаковки, вивчити термін придатності та
умови зберігання таблеток Глісульфазид, вкритих оболонкою;

— розробити методи контролю якості запропонованого лікарського
препарату;

— розробити проекти тимчасового технологічного регламенту виробництва
таблеток Глісульфазид та аналітичної нормативної документації;

— провести вивчення специфічної активності та біологічної нешкідливості
запропонованого лікарського препарату.

Об(єкти дослідження — субстанція — амід бензолсульфогідразиду щавлевої
кислоти та таблетки Глісульфазид, вкриті кишковорозчинною оболонкою.

Предмет дослідження — склад та технологія виробництва лікарського
препарату у вигляді таблеток на основі аміду бензолсульфогідразиду
щавлевої кислоти.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач
використовували наступні фармако-технологічні та фізико-хімічні
методи:

— оптичну кристалографію, мікрофотозйомку для дослідження
кристалографічних властивостей субстанції;

— методи визначення об(ємної густини, плинності, кута природного скосу,
пресованості порошків та сили виштовхування запресованої таблетки для
оцінки технологічних властивостей порошків;

— методи визначення стійкості таблеток до роздавлювання, стираності,
розпадання, середньої маси та однорідності маси таблеток, кількісного
вмісту діючої речовини;

— метод вимірювання в(язкості плівкоутворюючої системи.

Якісний та кількісний аналіз діючої речовини – глісульфазиду проводили
сучасними хімічними та фізико-хімічними методами: ідентифікацію —
реакціями на амідну та сульфогідразидну групи, розчинність та кількісне
визначення — методом УФ- спектрофотометрії.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів
математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі вивчення
фармако-технологічних властивостей субстанції глісульфазиду науково
обґрунтований та експериментально підтверджений оптимальний склад та
технологія одержання низькотоксичного препарату, що має виражений
гіпоглікемічний ефект.

3

Вперше на основі субстанції — аміду бензолсульфогідразиду щавлевої
кислоти розроблено та удосконалено склад таблетки-ядра та плівкового
кишковорозчинного покриття твердої лікарської форми — таблеток
Глісульфазид для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету.

Новизна проведених досліджень підтверджена Деклараційним патентом
України № u 200603383.

Розроблено методики якісного та кількісного визначення діючої речовини в
препараті та розроблена аналітично-нормативна документація на таблетки
Глісульфазид, вкриті кишковорозчинною оболонкою.

Фармакологічними дослідженнями встановлено виражену специфічну
активність запропонованого лікарського засобу при лікуванні
інсулінонезалежного цукрового діабету та нешкідливість при тривалому
застосуванні.

Практичне значення одержаних результатів. Створено новий антидіабетичний
лікарський препарат Глісульфазид у формі таблеток, вкритих
кишковорозчинною оболонкою.

З метою організації промислового виробництва препарату в належних умовах
з урахуванням оптимальних параметрів постадійної технологічної переробки
сировини, напівпродуктів та одержання продукції необхідної
якості розроблено проект промислового технологічного регламенту та
аналітичної нормативної документації на лікарський препарат – таблетки
Глісульфазид, вкриті кишковорозчинною оболонкою.

Технологія одержання таблеток Глісульфазид апробована в умовах
промислового виробництва на ВАТ „Лубнифарм” (акт апробації від
20.10.06).

Окремі фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу
кафедр промислової технології ліків та заводської технології ліків
Національного фармацевтичного університету, м. Харків (акти
впровадження від 19.10.06 і 23.11.06), кафедри фармацевтичних дисциплін
Тернопільської державної медичної академії імені І.Я. Горбачевського
(акт впровадження від 1.09.06), кафедри технології ліків Запорізького
державного медичного університету (акт впровадження від 2.11.06) та
кафедри фармацевтичної технології Інституту підвищення кваліфікації
спеціалістів фармації НФаУ, м. Харків (акт впровадження від 16.11.06).

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем проведений пошук та
аналіз даних літератури щодо сучасного стану проблеми лікування
захворювань на цукровий діабет та створення таблетованих лікарських форм
і технологій їх виробництва.

4

Автором проведені дослідження з розробки та удосконалення
складу і технології виробництва таблеток-ядер і ентеросолюбільного
покриття нового цукрознижуючого препарату — таблеток Глісульфазид,
вкритих кишковорозчинною оболонкою, та методів якісного і кількісного
визначення діючої речовини в лікарській формі.

За участю автора проведені дослідження специфічної фармакологічної
активності та нешкідливості запропонованого препарату.

Автором розроблено проекти промислового технологічного регламента на
виробництво таблеток Глісульфазид по 0,25 г, вкритих кишковорозчинною
оболонкою, та аналітичної нормативної документації на лікарський
препарат.

Автором проведена апробація технології виробництва запропонованих
таблеток в умовах промислового виробництва ВАТ „Лубнифарм”.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи
викладені та обговорені на науково-практичній конференції „Перспективи
створення та виробництва лікарських засобів в Україні” (Одеса, 1993
р.), на 1 Міжнародній науково-практичній конференції „Науково-технічний
прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських
препаратів” (Тернопіль, 6-7 квітня 2006 р.), на ХI Конгресі Світової
федерації українських лікарських товариств (С Ф У Л Т), (Полтава, 28
— 30 серпня 2006 р.) та на ІІ Міжнародній науково-практичної
конференції «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка
лікарських засобів та біологічно активних домішок” (Харків, 12-13 жовтня
2006 р.).

Публікації. За матеріалами досліджень опубліковано 9 робіт, у тому
числі: 4 статті у фахових журналах, 4 тези доповідей та деклараційний
патент України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 132 сторінках
комп`ютерного набору, складається зі вступу, огляду літератури,
експериментальної частини (розділу з описом методів та об`єктів
досліджень, 3 розділів з результатами експериментальних досліджень),
висновків, списку використаних джерел, додатків. Робота містить 19
рисунків, 23 таблиці. Бібліографічний показчик містить 160 джерел, 89 з
яких зарубіжні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Оптимізація складу та технології виробництва таблеток Глісульфазид,
вкритих кишковорозчинною оболонкою

Розробку та удосконалення складу таблетованого лікарського препарату
Глісульфазид, таблетки по 0,25 г проведено з урахуванням

5

результатів досліджень фармако-технологічних та фізико-хімічних
властивостей біологічно активної субстанції – аміду
бензолсульфогідразиду щавлевої кислоти, синтезованої на кафедрі
органічної хімії Національного фармацевтичного університету. Результати
досліджень представлені у табл.1.

Таблиця 1

Фармако-технологічні та фізико-хімічні властивості субстанції
глісульфазиду

Досліджувані параметри субстанції Одиниці вимірювання Показники

1. Насипний об`єм мл 138,88±0,12

2. Насипна густина до/після

ущільнення (m/V1250)

г/мл 0,72±0,02/

0,80±0,03

3. Плинність c/100 г зразка або (г/с) 58,8±3,9 (1,7±0,12)

4. Кут природного скосу град. 48±1,0

5. Пресуємість Н 20±5,3

6. Сила виштовхування МПа 12,0±0,96

7. Розпадання запресовки у

воді С 1380±16

8. Вміст вологи % 0,65±0,15

Примітка: n=5, Р=95%

Аналіз фармако-технологічних властивостей досліджуваної субстанції
свідчить про те, що субстанція глісульфазид має не зовсім достатні
значення плинності (58,8±3,9 с/100 г зразка), про що свідчить також кут
природного скосу та дрібнодисперсність часток порошку. Пресуємість
субстанції має низькі показники (20±5,3 Н), що потребує введення до
складу лікарської форми допоміжних речовин, коректуючих вказані
технологічні властивості субстанції.

Дослідження з одержання таблеток методом прямого пресування показали,
що для забезпечення оптимальних показників з плинності та пресуємості,
необхідно введення до складу лікарської форми 50% цукру молочного, 5,7%
МКЦ, 3,8% крохмалю картопляного, 1% аеросилу та 1% кальцію стеарату.
Маса таблетки при цьому повинна складати 0,65 г, що є недоцільним як з
точки зору використання значної кількості допоміжних речовин, так і з
необхідності покриття таблеток кишково-розчинною оболонкою. Тому
подальші дослідження були спрямовані на поліпшення важливого показника
таблеткової маси – плинності з використанням мінімальної кількості
допоміжних речовин. З цією метою застосовували метод вологої грануляції.

В якості зв`язуючої речовини використовували економічно доцільну
речовину – крохмаль картопляний.

6

Для вивчення впливу концентрації зв`язуючої речовини на
фармако-технологічні властивості гранулятів та показники якості
одержаних таблеток в якості зволожуючого агенту було використано 1%, 3%
та 5% крохмальний клейстер.

Кількість зволожувача у кожному випадку визначали експериментальним
шляхом до отримання маси, що вільно грудкується.

Грануляцію проводили шляхом протирання зволоженої та ретельно
перемішаної до рівномірного розподілу компонентів маси крізь сітку з
діаметром отворів 2-3 мм. Потім проводили сушіння, сухе гранулювання та
обпудрення маси. Визначали технологічні характеристики одержаних гранул.
Експериментальні дані наведені в табл. 2.

Із даних табл. 2 видно, що технологічні показники гранул, одержаних з
крохмальним клейстером різної концентрації, сильно не різняться між
собою. Тому було доцільним дослідити час розпадання таблеток, одержаних
на основі цього зволожувача різної концентрації (1%, 3% та 5%).

Експериментально було встановлено, що 1% крохмальний клейстер забезпечує
мінімальний час розпадання одержаних таблеток та їх оптимальні
технологічні показники.

Таблиця 2

Результати вивчення технологічних властивостей грануляту з крохмальним
клейстером різної концентрації

Параметри Одиниці вимірювання Концентрація крохмального клейстеру для
одержання гранул, %

1 3 5

1. Насипна густина до/після ущільнення (m/V1250)

г/мл

0,68(0,012/

0,72(0,01

0,67(0,009/

0,71(0,013

0,67(0,008/

0,71(0,012

2. Плинність с/100 г зразка або (г/с) 15,67(0,26

(6,38(0,11) 15,58(0,32

(6,42(0,13) 15,5(0,23

(6,45(0,10)

3. Пресуємість Н 48(5,3 50(4,8 50(5,5

4. Сила виштовхування МПа 10,0(1,2 9,8(1,0 9,7(0,96

Примітка: n=5, Р=95%

Тому до запропонованого нами початкового складу таблеток (масою 0,28г)
увійшли такі компоненти: глісульфазид — 0,25г, крохмаль картопляний —
0,028г, кальцію стеарат — 0,002г.

Однак подальші дослідження, пов`язані з необхідністю нанесення на

7

таблетки захисного покриття, виявили недостатню міцність таблеток
(стійкість таблеток до роздавлювання) та стираність, що мають суттєве
значення при нанесенні на таблетки покриття, бо при проведенні цієї
операції як у дражирувальних барабанах, так і в установках
псевдозрідженого шару таблетки-ядра зазнають значного впливу механічних
зусиль.

З метою збільшення цих показників було досліджено речовину з кращими
зв`язуючими властивостями — полівінілпіролідон (ПВП). Експериментальні
дані, одержані зволоженням маси 5%, 10% та 15% розчином ПВП,
представлені на рис. 1.

— стійкість таблеток до роздавлювання;

— стираність

Рис. 1. Залежність стійкості таблеток до роздавлювання та стираності від
концентрації зволожувача

Із наведених на рис. 1 даних видно, що оптимальною є 10% концентрація
розчину ПВП, що забезпечує достатню стійкість до роздавлювання (65Н)
одержаних таблеток та стираність (0,2 %).

Отже, на основі проведених досліджень було запропоновано удосконалений
склад таблеток-ядер Глісульфазид по 0,25 г:

Глісульфазиду — 0,250 г

Крохмалю картопляного — 0,022 г

ПВП — 0,014 г

Кальцію стеарату — 0,004 г

Маса таблетки: — 0,290 г

8

Вивчення кінетики сушіння дозволило встановити оптимальні технологічні
параметри процесу сушіння грануляту: температура сушіння повинна
складати 55±50С, оптимальний вміст вологи в масі для таблетування має
бути у межах 3,5±0,5%.

Враховуючи вологоадсорбційні властивості субстанціі, виникла
необхідність нанесення на таблетки захисного покриття. Крім того,
проведення першої фази клінічних випробувань підтвердили необхідність
нанесення на таблетки не тільки захисного, але й кишковорозчинного
покриття, бо прийом таблеток викликав у хворих нудоту та блювоту. Тому
виникла необхідність у розробці складу та технології нанесення на
таблетки Глісульфазид покриття, розчинного у кишечнику.

Спочатку нами рекомендовано було покривати таблетки кишковорозчинною
плівкою на основі ацетилфталілцелюлози (АФЦ) наступного складу:

титану діоксиду — 0,0015 г

АФЦ — 0,0085 г

Маса оболонки: 0,0100 г

АФЦ нерозчинна у воді та спирті речовина, однак вона добре розчинна в
кетонах, простих та складних ефірах, деяких сумішах розчинників. Тому,
нанесення покриття на основі АФЦ пов`язано з проблемою створення
безпечних умов проведення процесу з необхідним використанням приміщень
високої категорійності та спеціального обладнання для уловлювання та
регенерації органічних розчинників.

В наш час, коли значно зросли вимоги до захисту навколишнього
середовища від шкідливих викидів, доцільним є застосування тільки
безпечних технологій.

Для одержання кишковорозчинного покриття для даного препарату в якості
плівкоутворювача була використана 30% поліакрилатна водна дисперсія двох
фірм-виробників: Eudragit L 30 D 55 виробництва фірми «Rцhm»,
(Німеччина) та її аналог Коllicоаt MAE 30 DP виробництва фірми «BASF»,
(Німеччина).

Крім плівкоутворювача система для покриття таблеток-ядер
кишковорозчинною оболонкою повинна включати також пластифікатор,
пігмент, барвник та інші речовини. Для одержання плівкоутворюючої
системи на основі 30% поліакрилатної дисперсії нами було використано
пропіленгліколь.

Були досліджені плівкоутворюючі системи з вмістом пропіленгліколю від 5%
до 30%. Визначався вплив концентрації пластифікатора на в’язкість

9

одержаних систем на віскозиметрі Ubbelohde, (Німеччина). Доведено, що
для забезпечення достатньої якості розпилення суспензії форсунками та
рівномірності нанесення покриття на таблетки-ядра оптимальним є вміст
16,7% пропіленгліколю у плівкоутворюючій системі.

В якості пігменту плівкоутворюючої системи було використано титану
діоксид, що надає покриттю білого кольору.

Кількість титану діоксиду визначали експериментальним шляхом.
Досліджували зовнішній вигляд таблеток, вкритих плівковою оболонкою,
масою 0,32 г та їх кислотостійкість при рН 1,2 у штучному шлунковому
соку. Встановлено, що оптимальною кількістю титана діоксиду у
плівкоутворюючій системі є 4,3%.

З метою більш рівномірного розподілу покриття по поверхні таблеток-ядер
до складу плівкоутворюючої системи введено тальк у кількості 11,2%.

Таким чином, на основі проведених досліджень для таблеток Глісульфазид
по 0,25г визначено кількісний склад компонентів оболонки удосконаленого
кишковорозчинного покриття, наведений у табл. 3.

Таблиця 3

Характеристика компонентного складу плівкового кишковорозчинного
покриття таблеток Глісульфазид

Компоненти плівкового покриття г %

1. Поліакрилатна дисперсія 30%

(у перерахунку на суху речовину)

(ф. “Rohm” або “BASF”, Німеччина)

0,02034

67,8

2. Пропіленгліколь

(ф. “Manti Co Ltd”, Болгарія) 0,00501 16,7

3. Тальк медичний (ТФС 42-2550-95) 0,00336 11,2

4. Титану діоксид (ГОСТ 9808-84) 0,00129 4,3

Маса плівкової оболонки: 0,03000 100,0

На підставі комплексу проведених досліджень відпрацьований технологічний
процес отримання таблеток Глісульфазид, вкритих кишковорозчинним
покриттям, представлений на рис. 2, та розроблений тимчасовий
технологічний регламент.

N

P

R

T

l

n

r

¶ ? A ae 6

$

N

P

R

T

r

???????r

c

A A 6

|a»R#I%X(e(3/4)o*A+?,?, ,c-6.@/uuuuooooaeaeaeaeaeaeaeaeaeaeaeUIIII

:^<`,[email protected]?C®FAGocUUccccOOUCCCCcUUUUUc

$

yyyya$

o

o

o

o

o

o

o

o

o

a$

a$

их досліджень свідчать про те, що таблетки Глісульфазид стабільні
протягом 2 років зберігання.

10

11

Розробка методів якісного та кількісного визначення глісульфазиду в
таблетках

Розробка методик аналізу таблеток Глісульфазид проводилась на базі
кафедри аналітичної хімії НФаУ .

При дослідженні якісного складу запропонованих таблеток для виявлення
глісульфазиду використано реакцію на амідну та сульфогідразидну групи.

З метою виявлення амідної групи до 0,1 г порошку розтертих таблеток

додавали 5 мл 10% розчину натрія гідроксиду і кип’ятили протягом 2
хвилин. При цьому виділявся аміак, що виявлявся по запаху та появі
синього кольору лакмусового паперу, змоченого водою (амідна група).

Сульфогідразидну групу ідентифікували таким чином: 0,1 г порошку
розтертих таблеток збовтували із 3 мл 0,1 М розчину натрія гідроксиду
протягом 3 хвилин і фільтрували. До фільтрату додавали 1 мл розчину міді
сульфата, при цьому випадав осад зелено-жовтого кольору, який поступово
переходив в жовто-зелений колір (сульфогідразидна група).

Для кількісного визначення глісульфазида в таблетках, а також для
визначення теста „Розчинення” була розроблена методика
спектрофотометричного аналізу.

У зв`язку з доброю розчинністю субстанції в розчинах гідроксидів лужних
металів, таблетки глісульфазид розчиняли в 0,1 М розчині натрію
гідроксиду з послідуючою фільтрацією і вимірюванням оптичної густини у
цьому середовищі.

Враховуючи властивості глісульфазиду поглинати спектри в УФ-області,
використали цей факт для розробки методу його кількісного визначення.
Вимірювали оптичну густину досліджуваного розчину при довжині хвилі
(293±2) нм в кюветі з товщиною шару 10 мм. В якості стандартної речовини
використовували зразок субстанції, багаторазово перекристалізованої та
висушеної до постійної маси.

При дослідженні швидкості вивільнення діючої речовини з лікарської
форми встановлено, що при перемішуванні із швидкістю 100 об/хв за 45 хв
у 0,1 М розчин натрію гідроксиду переходить не менше 75% глісульфазиду.

Запропоновані методи дозволили визначити параметри якості таблеток
Глісульфазид, вкритих кишковорозчинною оболонкою, згідно ДФУ, вид. 1, що
надані в табл. 4, та розробити проект аналітичної нормативної
документації.

12

Таблиця 4

Результати досліджень показників якості таблеток Глісульфазид по 0,25 г,
вкритих кишковорозчинною оболонкою

Показники згідно ДФУ та АНД Одержані результати

1. Опис Таблетки білого кольору двоопуклої форми

2. Ідентифікація Відповідає

3. Середня маса (0,3200±0,016) г

4. Однорідність маси Відповідає

5. Розпадання Таблетки витримують випробування протягом 120 хв у 0,1 М
розчині НСI і після промивання водою розпадаються у фосфатному буферному
розчині з рН протягом 35-40 хв.

6. Кількісне визначення Від 0,2375 г до 0,2625 г

7. Розчинення Кількість глісульфазиду, що переходить у 0,1М розчин
натрію гідроксиду протягом 45 хв, складає 86-93% від кількості,
зазначеної у складі таблетки.

8. Мікробіологічна чистота Відповідає

Обговорення специфічної фармакологічної активності та гострої й
хронічної токсичності препарату

Фармакологічні та токсикологічні дослідження таблеток Глісульфазид
проведено на кафедрі біологічної хімії НФаУ під керівництвом доктора
біологічних наук, професора Л.М. Вороніної.

Специфічна активність таблеток Глісульфазид та їх гостра й хронічна
токсичність вивчалась порівняно з глікемічною активністю Глібенкламіду —
перорального антидіабетика вітчизняного виробництва, що найбільш широко
застосовується в клініках для лікування цукрового діабету легкої та
середньої тяжкості, та хлорпропаміду (ф. Polfa, Польща) – перорального
гіпоглікемічного засобу – похідного сульфонілсечовини, механізм дії
якого пов`язаний зі стимуляцією секреції інсуліну у клітинах
підшлункової залози.

Порівняльна оцінка гіпоглікемічної активності глісульфазида і
хлорпропаміда у тварин з експериментальним діабетом показала, що
глісульфазид при одноразовому введенні нормалізує вміст цукру у крові
діабетичних кроликів протягом 8-10 годин, в той час як хлорпропамід,
знижуючи концентрацію глюкози на 32,5%, не доводив її до нормального
рівня. При тривалому введенні глісульфазид раніше, ніж хлорпропамід,

13

нормалізує вміст цукру у крові діабетичних кроликів.

Порівняння гіпоглікемічної дії глісульфазиду та глібенкламіду виявляють
переваги глісульфазиду, що проявляються у більш активній подовженій
гіпоглікемічній дії.

Дослідженнями гострої та хронічної токсичності в умовах введення
препарату у високих дозах доведено його низьку токсичність.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

В результаті аналізу даних літератури з оцінки сучасного стану
виробництва та застосування твердих лікарських форм для лікування
цукрового діабету обгрунтована необхідність створення оригінального
лікарського препарату у формі таблеток, вкритих кишковорозчинною
оболонкою, на основі аміду бензолсульфозідразида щавлевої кислоти —
глісульфазид.

На основі вивчення фармако-технологічних властивостей субстанції –
глісульфазиду науково обгрунтовано та експериментально підтверджено
оптимальний склад та технологію виробництва перорального цукрознижуючого
препарату у формі таблеток, вкритих оболонкою.

Вивчено вплив допоміжних речовин та встановлено оптимальні параметри
технологічного процесу виробництва таблеток Глісульфазид, які при вмісті
7,6% крохмалю картопляного, 4,8% полівінілпіролідону та 1,4%
кальцію стеарату забезпечують одержання якісних таблеток-ядер.
Температура сушіння таблеткової маси повинна складати 55±50С, залишковий
вміст вологи – 3,5±0,5%.

Запропоновано оптимальний склад та технологію нанесення удосконаленого
ентеросолюбільного плівкового покриття для таблеток-ядер. Визначено, що
для одержання кишковорозчинного покриття згідно вимог ДФУ, 1 вид. та
Доповнення 1, необхідно введення до складу плівкоутворюючої системи 30%
поліакрилатної дисперсії, пропіленгліколю, тальку та титану діоксиду.

Розроблено методи якісного та кількісного визначення глісульфазиду у
лікарській формі – таблетках, вкритих кишковорозчинною оболонкою, та
методика спектрофотометричного визначення швидкості вивільнення
глісульфазиду з таблеток, які лягли в основу проекту АНД.

Проведені дослідження з вивчення стабільності і встановлення термінів
придатності таблеток Глісульфазид. Експериментально визначено, що

14

лікарський препарат Глісульфазид, таблетки, по 0,25г, вкриті
кишковорозчинною оболонкою, стабільні протягом двох років при зберіганні
у контурній чарунковій упаковці при температурі 15-250С.

Розроблено проект тимчасового технологічного регламенту на виробництво
таблеток Глісульфазид, вкритих кишковорозчинною оболонкою. Технологію
виробництва таблеток Глісульфазид апробовано в умовах промислового
виробництва ВАТ „Лубнифарм”.

Вивчено специфічну гіпоглікемічну активність таблеток Глісульфазид та
встановлено ряд переваг запропонованого лікарського засобу, до яких
відносяться більш виражений гіпоглікемічний ефект та більш тривала дія
порівняно з глібенкламідом та хлорпропамідом. Дослідженнями з гострої та
хронічної токсичності доведено, що препарат відноситься до практично
нетоксичних. Проведені клінічні дослідження виявили ангіопротекторний
ефект у відношенні до розвитку діабетичної ретинопатії.

В результаті створення нового антидіабетичного засобу розширено
номенлатуру вітчизняних препаратів цукрознижуючої дії для лікування
інсулінонезалежного цукрового діабету.

На таблетки Глісульфазид одержано Деклараційний патент України

№ u 200603383.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Пашнєв П.Д., Грубник І.М., Чуєшов В.І. Розробка лікарського препарату
цукрознижувальної дії у формі таблеток на основі глісульфазиду
//Фармацевтичний журнал. – 1992. — №2. — С. 58-60. (Особистий внесок
автора: розробка складу й технології виробництва таблеток та
напрацювання зразків для аналітичних та фармакологічних досліджень).

2. Пашнєв П.Д., Грубник І.М., Чуєшов В.І. Удосконалення технології
препаратів цукрознижувальної дії у формі таблеток //Вісник фармації. –
1993. — №1-2. — С. 92-93. (Особистий внесок автора: удосконалення
технології таблеток, оформлення матеріалів статті).

3. Грубник І.М., Пашнєв П.Д., Пашнєв П.П. Оптимізація технології
одержання таблеток антидіабетичної дії та контроль їх якості // Вісник
фармації.-2006.-№3 (47).- С. 22-25. (Особистий внесок автора: розробка
методик контролю якості лікарської форми).

4. Грубник І.М. Пашнєв П.Д., Пашнєв П.П. Удосконалення технології
одержання цукрознижуючого препарату та дослідження його фармакологічної
дії // Клінічна фармація.- 2006.- Т.10, №3.- С.56-60.

15

(Особистий внесок автора: удосконалення технології одержання таблеток та
участь у фармакологічних дослідженнях лікарської форми).

5. Пат.України № u 200603383 від 28.03.2006, кл. А61К9/20, А61К31/64,
А61Р35/00. Антидіабетичний засіб „Глісульфазид” для лікування
інсуліно-незалежного цукрового діабету. Опубл. офіц. бюл. 15.09.2006,
Бюл. № 9.

(Особистий внесок автора: розробка складу та оформлення матеріалів
патенту).

6. Коваленко С.Н., Грубник И.М., Макурина В.И., Пашнев П.Д.
Физико-химические исследования и разработка методик контроля
качества нового фармакологического средства Глисульфазид //Тез. Докл.
Научн.-практ. Конф. “Перспективы создания и производства лекарственных
средств в Украине”.- Одесса, 1993.- С. 335-336.

7. Грубник І.М., Пашнєв П.Д., Пашнєв П.П. До питання створення нового
протидіабетичного засобу //Матеріали 1-ї Міжнар. наук.-практ. конф.
„Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів
створення лікарських препаратів”.- Тернопіль: „Укрмедкнига”.- 2006.- С.
51.

8. Грубник І.М., Пашнєв П.Д., Пашнєв П.П. Розробка нового препарату
цукрознижуючої дії // Матеріали ХI Конгресу Світової федерації
українських лікарських товариств (СФУЛТ) .-Полтава-Київ-Чикаго.-
2006.-С.418.

9. Пашнєв П.Д., Грубник І.М., Січкарь А.А., Пашнєв П.П. Удосконалення
складу та технології виробництва таблеток Глісульфазид антидіабетичної
дії // Матеріали ІІ Міжнародної науково-практичної конференції
«Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських
засобів та біологічно активних домішок” .-Харків, 2006.-С.116-117.

Грубник І.М. Удосконалення складу та технології виробництва таблеток
антидіабетичної дії. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук
за спеціальністю 15.00.01 — технологія ліків та організація
фармацевтичної справи. – Національний фармацевтичний університет.
Харків, 2007.

Дисертаційна робота присвячена питанням створення препарату для
лікування інсулінонезалежного цукрового діабету.

На підставі досліджень фармако-технологічних та фізико-хімічних
властивостей діючої речовини — порошку аміду бензолсульфогідразиду
щавлевої кислоти розроблено та удосконалено склад та технологію
виробництва антидіабетичного препарату – таблеток Глісульфазид, вкритих

16

кишковорозчинною оболонкою.

Доведена стабільність препарату у процесі зберігання. Розроблено
методики якісного та кількісного визначення глісульфазиду в
таблетках удосконаленого складу та розроблена аналітично-нормативна
документація на таблетки Глісульфазид, вкриті кишковорозчинною
оболонкою.

Фармакологічними дослідженнями встановлено виражену специфічну
активність запропонованого лікарського засобу для лікування
інсулінонезалежного цукрового діабету.

Ключові слова: інсулінонезалежний цукровий діабет, фармако-технологічні
властивості, таблетки з кишковорозчинною оболонкою, технологія, аналіз.

Грубник И.М. Усовершенствование состава и технологии производства
таблеток антидиабетического действия. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
по специальности 15.00.01 — технология лекарств и организация
фармацевтического дела. – Национальный фармацевтический университет.
Харьков, 2007.

В диссертационной работе дано научное обоснование экспериментально
подтвержденного оптимального состава и технологии производства таблеток
Глисульфазид, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, для лечения
инсулинонезависимого сахарного диабета.

Проведены исследования физико-химических и фармако-технологических
свойств субстанции — амида бензолсульфогидразида щавелевой кислоты.
Установлено, что лекарственная форма – таблетки не могут быть получены
методом прямого прессования из-за недостаточной текучести субстанции,
количество которой в препарате должно составлять 86,2 %. Это
предопределило применение метода влажного гранулирования.

В качестве увлажняющего агента был использован 1% крахмальный клейстер.
В первоначальный состав таблеток (массой 0,28г) входили следующие
компоненты: глисульфазид — 0,25г, крахмал картофельный — 0,028г, кальция
стеарат — 0,002г.

Дальнейшие исследования, связанные с необходимостью нанесения на
таблетки защитного покрытия, потребовали увеличения прочности и
истираемости таблеток, имеющих существенное значение при нанесении на
таблетки покрытия, так как при проведении этой операции
как в

17

дражировочных котлах, так и установках взвешенного слоя таблетки-ядра
претерпевают значительные механические воздействия.

Для обеспечения этих показателей в состав таблеток-ядер в качестве
увлажняющего агента был введен поливинилпирролидон (ПВП) в виде 10%

водного раствора. Прочность таблеток к раздавливанию составила 65 Н,
истираемость 0,2%.

Изучено влияние остаточной влажности таблеточной массы на показатели
качества таблеток-ядер. Доказано, что рационально оптимизировать
остаточную влажность таблетмассы в пределах 3,5±0,5%, температуру сушки
— в пределах 55±50С.

На основании проведенных исследований предложен усовершенствованный
состав и технология производства таблеток-ядер глисульфазида.

В связи с влагоадсорбционными свойствами субстанции, возникла
необходимость нанесения на таблетки защитного покрытия. Проведение
первой фазы клинических исследований подтвердило необходимость
использования не только защитного, но и кишечнорастворимого покрытия,
так как исследуемые таблетки вызывали у больных тошноту и рвоту.

Разработанный нами ранее состав энтеросолюбильного покрытия на основе
ацетилфталилцеллюлозы, растворимой лишь в кетонах и эфирах, не позволил
в настоящее время использовать такое покрытие, ввиду возросших
требований к защите окружающей среды. Поэтому было усовершенствовано
кишечнорастворимое покрытие с использованием безопасной технологии
применения 30% полиакрилатной водной дисперсии Eudragit L 30 D 55 (ф.
«Rцhm», Германия) или ее аналога Коllicоаt MAE 30 DP (ф. «BASF»,
Германия). В качестве пластификатора был использован пропиленгликоль в
количестве 16,7%. Установлено, что применение 11,2% талька и 4,3% титана
диоксида позволяет получить качественное пленочное покрытие, растворимое
в кишечнике.

На основании проведенных исследований предложен уcовершенствованный
состав энтеросолюбильного покрытия для таблеток-ядер глисульфазида.

Изучена стабильность препарата при хранении. Установлено, что таблетки,
полученные по усовершенствованной технологии, стабильны в течение двух
лет хранения в контурной ячейковой упаковке при температуре 15-250С.

Для проведения качественного анализа использована реакция на амидную и
сульфогидразидную группы. Для количественного определения

18

глисульфазида в таблетках использован спектрофотометрический метод при
длине волны (293±2) нм в 0,1М растворе натрия гидроксида.

Изучение специфической фармакологической активности таблеток
Глисульфазид в сравнении с гликемической активностью глибенкламида и
хлорпропамида показало ряд преимуществ предлагаемого лекарственого
средства, к которым относятся более выраженный гипогликемический эффект
и продолжительность действия. Изучение острой и хронической токсичности
подтвердило отсутствие токсичности таблеток Глисульфазид.

Разработана нормативно-техническая документация на препарат
усовершенствованного состава. Предложенная технология апробирована в
услових промышленного производства на ОАО „Лубныфарм”.

Ключевые слова: инсулинонезависимый сахарный диабет,
фармако-технологические свойства, таблетки, покрытые кишечнорастворимой
оболочкой, технология, анализ.

Grubnik І.М. Improvement of composition and technology of production of
tablets of antidiabetic properties. Manuscript.

The tesis fo the Сandidate of Pharmacy Degree sciences in speciality
15.00.01.- Technology of Drugs and Organization of Pharmacy.- National
Pharmaceutical University of Pharmacy, Kharkiv, 2007.

The thesis is devoted to the questions of development of preparation for
treatment іndependent of insulin sugars diabetes.

On the basis of researches of farmacо-technological and physical and
chemical properties of operating matter — powder of amid
bensolsulfagidrasid oxalic acid is developed and improved composition
and technology of production of antidiabetic preparation – tablets of
glisulfasid, intestinal coating.

Well-proven stability of preparation in the process of storage. The
methods of high-quality and quantitative determination of glisulfasid
are developed in the tablets of the improved composition and the
developed analytically-normative documentation on the tablets of
glisulfasid.

Pharmacological researches set the expressed specific activity offered
medication at treatment of іndependent of insulin sugars diabetes.

Keywords: іndependent of insulin sugars diabetes, farmaco-technological
properties tablets, with a intestinal coating, technology, analysis.

19

20

Підписано до друку 09.01.2007. Формат 60х84 1/16

Папір офсетний. Друк різографія.

Умовних друк. арк. 1.1. Тираж 100 пр. Зам. №003.

Віддруковано з орігінал-макету на ПП „Арзамаєва В.П.”

Україна, 61111, м.Харків, вул.Познанська, 6, к.84.Тел.: 761-25-84

5 10 15
Концентрація ПВП, %

Стираність,%

Стійкість до роздавлювання, Н

Згідно СТП 01924-14181442-03-99

Підготовка

виробництва

ДР 1.

Вібросито, ваги

Розмір отворів сита:

Глісульфазид —

(0,5(0,05) мм;

крохмаль

картопляний (0,20(

кальцію 0,03) мм

стеарат —

Мірник, реактор ємність

Кількість ПВП та води очищенної

ДР 2.1.

К 2.2.1 —

К 2.2.3

Підготовка сировини

ДР 2.

Підготовка

сировини

ДР 2.2.

К 2.2.1 —

К 2.2.2

Приготування зволожувача

Втрати

Приготування плівкоутворю-ючої системи

ДР 2.3.

К 2.3.1 —

К 2.3.2

Втрати

ТП 3.

Отримання маси для таблетування

ТП 3.1.

К 3.1.1

К 3.1.2

Змішування компонентів та зволоження маси

Змішувач, таблетпрес РТМ 41М-2В

Тривалість перемішування-

(10(5) хв;

Розмір отворів сітки гранулятора — (2(0,07)мм

Залишкова волога- 3-4%

Час обпудрення – 2-3 хв.

ТП 3.2.

К 3.2.1

К 3.2.2

Сушіння гранул та обпудрення

Таблетування та знепилення

ТП 4.

Таблетпрес РТМ 41М-2В

Геометричні параметри —

Діаметр — (10,0(0,3) мм;

Висота (4,2(0,4) мм;

Середня маса (0,29(0,0145) г;

Стійкість до раздавлювання —

(55(,5) Н;

Діаметр отворів сита для

знепилення — 3 мм;

Втрати

ТП 5.

Покриття таблеток плівковою оболонкою

Приготування плівкоутворюючої суміші

ТП 5.1.

К 5.1.1-

К 5.1.5

Втрати

Реактор

Розмір отворів сітки

для TiO2 (0,2(0,03) мм;

Температура води очищеної (60(5)0С;

Час диспергування пігментної суспензії — (20(2) хв;

Розмір отворів сітки для фільтрування (0,192(0,021) мм;

Покриття

таблеток-ядер плівковою

оболонкою

ТП 5.2.

К 5.2.1-

К5.2.11

ПМВ 6.

Фасування, пакування та маркування готової продукції

ПМВ 6.1.

К 6.1.1-

К 6.1.5

Фасування таблеток у контурну чарункову упаковку

Втрати

Установка для нанесення покриття

Температура повітря що подається (50(5)0С;

Температура повітря, що виходить(40(3)0С;

Швидкість подавання плівкової системи (25-30) мл/хв;

Середня маса таблеток, вкритих к/р оболонкою:

0,32(0,0160 г.

ПМВ 6.2.

К 6.2.1-

К 6.2.5

Маркування готової продукції

Склад готової продукції

Автомат для пакування таблеток у контурну чарункову упаковку

Температура формуючого барабану (80(10)0 С;

Температура термозклею-ючого барабану — (170(10)0С

Кількість таблеток в 1 кон-турній чарунковій упаковці -10 шт;

Комплектність групової упаковки

Маркування групових етикеток

Рис.2. Блок-схема технологічного процесу та оптимальних параметрів
виробництва таблеток Глісульфазид

Похожие записи