МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

КИШАКЕВИЧ ІРИНА ТАРАСІВНА

УДК: 616.- 03 + 618.146 + 616.9 + 616-08

Удосконалення лікування фонових захворювань шийки матки у жінок з
папіломавірусною та герпетичною інфекціями

14.01.01 – акушерство і гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів

2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Івано-Франківській державній медичній академії

МОЗ України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК

доктор медичних наук, професор

Лизин Михайло Андрійович,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач
кафедри акушерства та гінекології

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор Бесєдін Віктор Миколайович, Львівський
національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України,
завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор Сімрок Василь Васильович,

Луганський державний медичний університет МОЗ України,

професор кафедри акушерства та гінекології №2

ПРОВІДНА УСТАНОВА

Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, відділення
патології вагітності та пологів, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “ 25 ” грудня 2004 року о 12 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради К 35.600.04 при Львівському
національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України
(79000, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Львівського національного
медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79000,

м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий “24” листопада 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Попович А.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми

Захворювання нижнього відділу генітального тракту є надзвичайно частою
гінекологічною патологією (В.П.Адаскевич, 1996; В.И. Краснопольский,
1997; П.С.Русакевич, 2000). В Україні, як і у світі загалом, продовжує
зростати частота захворювань, які передаються статевим шляхом (ЗПСШ), а
частота запальних уражень статевих органів, пов’язаних з хламідійними і
вірусними ураженнями статевих органів, не має тенденції до зниження
(В.М.Запорожан і співав., 2000; В.И .Козлова, А.Ф.Пухнер, 2000;
В.П.Адаскевич, 2001; Н.О.Виноград, О.Р. Ковальська, 2003; О.В.Ромащенко
і співавт., 2003; Hoyme U.B., 1993; Westrom L., Mardh P.A., 1993; Hausen
H., 1996; Schneede P., 2002).

Незважаючи на значні успіхи у діагностиці і лікуванні ЗПСШ, не
спостерігається помітного зниження частоти фонових захворювань шийки
матки, на тлі яких найчастіше розвиваються диспластичні і злоякісні
процеси шийки матки (Я.В.Бохман, 1989; И.Б. Манухин і співав., 1991;
В.Н. Прилепская і співат., 1992; Ф. Л. Киселев; Е.Ф.Кира і співав.,
1996; К.К. Борисенко, 1998; Ames B.N., 1995; Delcroix M., 1997;
Monsonegro J., 1988; Bollen L. і співавт., 1996).

Існуючі на сьогоднішній день терапевтичні підходи до ведення хворих із
фоновими захворюваннями шийки матки на тлі інфікування збудниками, які
передаються статевим шляхом, нерідко призводять до ускладнень та
рецидивів (М.Ю.Васильев, 1989; В.Н.Беляковский, 2003).

Не досліджені чинники, що зумовлюють хронізацію запального процесу у
шийці матки, кореляційні зв’язки змін місцевого імунітету та морфогенезу
змін шийки матки, особливо при застосуванні різних методів лікування.
Тому різнобічне дослідження проблеми фонових захворювань шийки матки
інфекційного генезу, з вивченням механізмів порушення репаративних
процесів, стану місцевого імунітету при даній патології, можливості
застосування імуномодулюючої терапії в комплексі терапевтичних заходів,
є надзвичайно важливим у системі заходів з профілактики злоякісних
новоутворень шийки матки, що і зумовило проведення даного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри
акушерства і гінекології Івано-Франківської державної медичної академії
„Розробити і впровадити у практику охорони здоров’я ефективні методи
прогнозування ускладнень, їх діагностику, профілактику і лікування у
вагітних з групи ризику (гестози вагітних, анемії, ризик
внутрішньоутробного інфікування, пієлонефрити, бактеріальний вагіноз,
багатоводдя) з метою зниження материнської і перинатальної смертності”,
№ державної реєстрації 0104U007539). Дисертант є співвиконавцем теми.

Мета і завдання дослідження

Метою роботи було підвищити ефективність лікування фонових захворювань
шийки матки у жінок з генітальним інфікуванням ЗПСШ шляхом удосконалення
діагностично-лікувальних алгоритмів на основі комплексних
клінічно-лабораторних і морфологічних досліджень.

Для досягнення мети дослідження в роботі поставлено наступні задачі:

Визначити розповсюдженість та спектр вірусних інфекцій при фонових
захворюваннях шийки матки.

Уточнити діагностичну цінність неінвазивних і інвазивних методів
діагностики фонових захворювань шийки матки на тлі генітального
інфікування.

Вивчити стан місцевого імунітету слизових оболонок статевих органів та
ендогенних імуномодуляторів при фонових захворюваннях шийки матки на тлі
генітального інфікування і його зміни у процесі застосування різних
лікувальних технологій.

Провести порівняльні кольпоскопічні, цитоморфологічні дослідження впливу
протефлазіду і циклоферону на процеси відновлення епітеліального покриву
шийки матки.

Дослідити частоту ускладнень та рецидивів фонових захворювань шийки
матки на тлі вірусного інфікування при використанні різних методів
лікування доброякісних процесів шийки матки.

Удосконалити методи комплексного лікування фонових захворювань шийки
матки на тлі вірусного інфікування, оцінити їх клінічну ефективність.

Об’єкт дослідження: фонові захворювання шийки матки

Предмет дослідження: місцевий та загальний імунітет при фонових
захворюваннях шийки матки; папіломавірусна і герпетична інфекція
статевих органів, цитологічна, кольпоскопічна, морфологічна
характеристика фонових процесів шийки матки; противірусні та
імуномодулюючі препарати.

Методи дослідження: загально-клінічні, інструментальні, цитологічні,
морфологічні, імунологічні, імуноферментні, імунофлюоресцентні,
молекулярно-біологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів

Досліджені особливості фонових захворювань шийки матки на тлі
інфікування збудниками, які передаються статевим шляхом. Доведено, що
гіперпластичні фонові захворювання шийки матки у третини жінок
асоціюються з інфікуванням вірусами простого герпесу і папіломавірусом
людини (ВПЛ). Встановлено, що серед ВПЛ, які виявляються при фонових
захворюваннях шийки матки, переважають високоонкогенні типи (18, 16, 33,
56 типи). Встановлено, що у хворих з фоновими захворюваннями шийки
матки, які перебігають на тлі інфікування ЗПСШ, розвиваються виражені
порушення місцевого імунітету слизових, які найбільш виражені при
вірусному інфікуванні. Вперше вивчені динаміка морфологічних змін
слизової шийки матки і місцевого імунітету при застосуванні протефлазіду
і циклоферону. Доведено, що включення протефлазіду або циклоферону у
лікувальний комплекс на всіх етапах лікування фонових процесів шийки
матки дозволяє отримати позитивний ефект, який не супроводжується
рецидивами захворювання у 97,2% хворих.

Практичне значення одержаних результатів

Отримані результати дозволяють оптимізувати діагностично-лікувальну
тактику щодо курації хворих із фоновими захворюваннями шийки матки.
Розроблено метод комплексного лікування хворих з вірусним інфікуванням
ЗПСШ при фонових захворюваннях шийки матки з використанням протефлазіду
і циклоферону, що дозволяє підвищити ефективність лікування у 9,93 рази.
Результати дослідження та діагностично-лікувальний алгоритм впроваджені
у роботу жіночих консультацій і гінекологічних відділень
Івано-Франківська, Ужгорода, Харкова, Луганська. Теоретичні положення
використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства і
гінекології Івано-Франківської державної медичної академії, кафедрі
акушерства, гінекології та перинатології ФПДО Львівського національного
медичного університету імені Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача

Автором самостійно проведений інформаційно-патентний пошук, планування
дисертаційного дослідження, клінічне обстеження хворих та забір
матеріалу для бактеріологічних та морфологічних досліджень. Особисто
виконані всі кольпоскопічні, цитологічні дослідження, діагностичні та
оперативні втручання. Самостійно проведений аналіз результатів
клінічних, мікробіологічних, морфологічних досліджень. Статистична
обробка, аналіз та узагальнення результатів дослідження, написання,
оформлення дисертації та автореферату виконано автором самостійно. У
наукових роботах, опублікованих разом із співавторами, участь здобувача
полягає в отриманні клінічних результатів, проведенні ендоскопічних
втручань, аналізі та узагальненні результатів досліджень, статистичній
обробці результатів, підготовці статей до друку.

Апробація результатів дисертації

Основні положення дисертаційної роботи викладені і обговорені на ІV
міждисциплінарній науково-практичній конференції „Епідеміологія,
імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій”
(Київ, 2002); V міждисциплінарній науково-практичній конференції
„Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та
TORCH-інфекцій” (Київ, 2003); науково-практичній конференції з
міжнародною участю „Актуальні питання патології шийки матки” (Тернопіль,
2003), науково-практичній конференції „Сучасні засоби супроводу в
комплексному лікуванні онкологічних хворих” (Тернопіль, 2004),
спільному засіданні кафедри акушерства і гінекології та кафедри
акушерства і гінекології післядипломної освіти ІФДМА ( Івано-Франківськ,
2004).

Публікації

За матеріалами роботи опубліковано 14 робіт, з них 6 статей у фахових
журналах, затверджених ВАК України (самостійних), 5 – у матеріалах і
тезах з’їздів, конгресів та конференцій, 2 інформаційних листи та 1
патент на винахід (позитивне рішення).

Обсяг та структура дисертації

Дисертаційна робота викладена на 170 сторінках друкованого тексту і
складається зі вступу, огляду літератури, розділу опису матеріалів і
методів, 5 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення
результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку
використаних літературних джерел, що включає 172 джерела україно- і
російськомовних авторів, 65 – зарубіжних авторів. Робота ілюстрована 24
таблицями, 26 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Відповідно до мети і завдань
дослідження нами проведено обстеження 170 жінок у віці від 19 до 46
років. Критерієм розподілу жінок на групи на першому етапі роботи до
завершення обстеження був характер виявлених фонових захворювань шийки
матки. Першу групу склали 55 жінок з гіперпластичними фоновими процесами
шийки матки (ендоцервікоз або ектопія шийки матки, папіломи, поліпи). До
другої групи ввійшло 80 жінок із фоновими захворюваннями шийки матки
запального характеру (ендоцервіцит, цервіцит, ендоцервіцит з ектопією
шийки матки, справжня ерозія). У третю групу включені 15 жінок з
фоновими захворюваннями посттравматичного генезу (ектропіон). Контрольну
групу склали 20 жінок без патології шийки матки.

На другому етапі проводились обстеження на ЗПСШ, розширена
кольпоскопія, за показаннями – прицільна біопсія шийки матки. Після
завершення обстеження і встановлення заключного діагнозу розроблялась і
реалізовувалась тактика лікування і ведення хворих. В процесі лікування
проводили бактеріоскопічне, цитологічне дослідження, обстеження на ЗПСШ,
динамічне кольпоскопічне обстеження.

Клінічне обстеження хворих проводили у відповідності до розробленої
анкети. Об’єктивне загально-соматичне та гінекологічне обстеження
проводили рутинними методами. Кольпоскопію проводили з використанням
кольпоскопу М-200 (Україна), при збільшеннях від 7,5 до 30 разів
досліджували поверхню піхвової частини шийки матки, нижньої третини
цервікального каналу, стінок піхви, вульви. Розширену кольпоскопію
проводили згідно загальноприйнятої методики. Кольпоскопова картина
описувалася за Міжнародною класифікацією кольпоскопічних термінів (Рим,
1990). Кольпоскопію проводили у динаміці обстеження і лікування.

Всім пацієнткам проводили аміно-тест, рН-метрію піхвового вмісту,
світлову мікроскопію нативного матеріалу. Діагностику трихомоніазу
проводили при мікроскопії нативного та забарвленого метиленовим синім
препаратів, бактеріального вагінозу – за позитивним аміно-тестом,
наявністю “ключових” клітин у мазку з піхви, зсувом рН піхви у лужний
бік). Визначення рН піхвового вмісту проводили паперовим індикатором рН
(виробництво Merk Sharp &Dohme, США). При виявленні у мазках елементів
грибів роду Candida проводили культуральне дослідження, при виявленні
колоній у кількості 104 КУО/мл і більше та наявності клінічних проявів,
діагностували кандидозне ураження геніталій.

Виявлення вірусу папіломи людини проводили методом
полімеразно-ланцюгової реакції з використанням ПЛР-тест-систем з
наступним типуванням 6-11, 16-35, 18-59, 52-66 типів (“АмліСенс”, ЦМІІ
Епідеміології МОЗ РФ, Росія).

Виявлення вірусу простого герпесу, хламідій, уреаплазм, мікоплазм у
зішкрябах зі слизових цервікального каналу та уретри здійснювали методом
імунофлюоресценції (ЗАТ “Вектор-Бест”, Росія). Паралельно визначали у
сироватці крові титри IgG та IgМ до ВПГ І і ІІ типів імуноферментним
методом на аналізаторі “Star Fax 303 Plus” (США) з використанням наборів
реагентів (ЗАТ “Вектор-Бест”, Росія).

Матеріал для цитологічного дослідження забирали щіточками „CytoBruch” з
ділянки перехідної зони багатошарового плоского епітелію слизової
оболонки цервікального каналу, нижньої третини ендоцервіксу,
йодонегативних ділянок ектоцервіксу. Мазки після підсушування на повітрі
фіксували сумішшю спирт-ефір (50:50), фарбували гематоксилін-еозином за
стандартною методикою. Цитограми оцінювали у відповідності до
класифікації Папаніколау. При перегляді мазків виявляли ознаки, що дають
підставу запідозрити герпетичне або папіломавірусне ураження екзо- і
ектоцервіксу.

Прицільну біопсію шийки матки, гострокінцевих та плоских кондилом з
наступним гістологічним та електронно-мікроскопічним дослідженнями
проводили згідно показів за допомогою біопсійних щипців. Біопсійний
матеріал фіксували в 12% розчині нейтрального формаліну, зневоднювали,
заливали у парафін за загальноприйнятою методикою. На санному мікротомі
отримували зрізи товщиною 5-7 мкм з наступним фарбуванням їх
фукселін-пікрофуксином, гематоксиліном і еозином. Перегляд препаратів
проводили на світловому мікроскопі МБР-3. Забір матеріалу та підготовку
його для електронно-мікроскопічного дослідження проводили за стандартною
методикою. Перегляд проводили на електронному мікроскопі ПЭМ-125 К з
наступним фотографуванням при збільшеннях х 6000 – х 30000 разів.
Напівтонкі зрізи, товщиною 1 мкм фарбували 1% розчином метиленової
синьки і переглядали під бінокулярним мікроскопом МБР-3.

Рівні імуноглобулінів визначали методом радіальної імунодифузії за
Manсhini з використанням стандартних моноспецифічних антисироваток
(Московський інститут епідеміології та мікробіології ім. Гамалеї)
(Manсhini G. і співав., 1965).

Визначення активності лізоциму сироватки крові та
вагінально-цервікального секрету проводили за методом О.В.Бухаріна
(1974). Використовували стандартизовані змиви з однодобової культури
Micrococcus Lysodecticus на фосфатному буфері рН 6,2. Нефелометрію
здійснювали на фотометрі КФК-3.

Субпопуляції лімфоцитів визначали імунофлюоресцентним методом з
використанням наборів моноклональних антитіл (МКАТ) до СD3+, СD4+, СD8+,
СD19+, СD56+ (Інститут експериментальної патології, онкології і
радіобіології ім. Р.Кавецького, Україна). Мононуклеари з гепаринізованої
периферичної крові виділяли центрифугуванням у градієнті густини
(1,076-1,080) суміші “Фікол (Uppsale, Швеція) – верографін (Spоfa,
Чехія). Концентрацію цитокінів IL-4, IL-6, ІФН-? у сироватці крові та
цервікальному слизі визначали методом імуноферментного аналізу на
аналізаторі “Star Fax 303 Plus” (США) з використанням наборів “ProCon
IL-4”, “ProCon IL-6”, “ProCon ІФН-?” (ТОВ “Протеиновый контур”, Росія).
Взірці рідин зберігали в ампулах при t мінус 20?С до проведення
дослідження.

Статистичну обробку результатів проводили на ЕОМ Pentium III з
використанням програм статистичного аналізу Microsoft Excel 5.0.

Результати досліджень та їх обговорення. В основу дослідження покладено
поглиблене клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження 150 жінок
з фоновими захворюваннями шийки матки. Більшість жінок була у віці від
20 до 35 років, частка хворих до 30 років становила 58,24%, а середній
вік хворих складав у середньому 29,90±4,78 років. У хворих з фоновими
захворюваннями шийки матки запального генезу значно частіше
спостерігався гіперменструальний синдром, що є дотичною ознакою
запальних захворювань органів малого тазу, а альгодисменорея з майже
однаковою частотою мала місце у жінок всіх груп. Проведений за даними
опитування аналіз сексуальної функції і статевого життя обстежених
жінок показав, що від 40,0% до 61,25% хворих (перша і друга групи
відповідно) мали більше одного статевого партнера, а “безпечна” статева
поведінка була притаманна лише четвертій частині жінок. Екстрагенітальні
соматичні захворювання мали місце у пацієнток всіх груп, рівень
захворюваності не перевищував такий у загальній популяції жінок.

Основними скаргами, які пред’являли хворі при звертанні на обстеження,
були піхвові виділення різноманітного характеру (від слизово-мутних до
гнійних, без запаху і з неприємним запахом), свербіж та печія, відчуття
дискомфорту в ділянці зовнішніх статевих органів, періодичний ниючий
біль внизу живота, контактні кровомазання, появу кондилом в ділянці
промежини. У той же час значна частина хворих скаржились на знижену
працездатність, швидку втому, порушення сну, частий головний біль.

Серологічне дослідження крові на наявність титрів антитіл класу IgG
проти ВПГ І і ІІ типів виявило серопозитивність до ВПГ-1 у 46,0%,
серопозитивність до ВПГ ІІ типу – у 38,0% хворих, а загальний рівень
серопозитивності до вірусу простого герпесу серед обстежених жінок
становив 84,0%. У 3,96% жінок були виявлені IgM проти ВПГ-1 і у 4,76% –
IgM проти ВПГ-2. При імунофлюоресцентному дослідженні зішкрябів із
слизових цервікального каналу і уретри ВПГ ідентифіковано у 32,67% всіх
обстежених жінок (38,89% серопозитивних до ВПГ жінок). Інфікування
вірусом папіломи людини було діагностовано у 31,33% обстежених жінок з
фоновою патологією шийки матки. Найчастіше виявлялись високоонкогенні
типи ВПЛ – 18 (34,04%) і 16 (27,66%) типи ВПЛ, що є прогностично
несприятливим чинником розвитку раку шийки матки. Інші типи ВПЛ
виявлялися з приблизно однаковою частотою.

Проведені обстеження виявили значну частоту інфікованості ЗПСШ хворих із
фоновими захворюваннями шийки матки, що супроводжувалося вираженими
проявами дисбіозу піхви при різкому зменшенні кількості або повній
відсутності лактобацил у мазках із піхви. У 26,67% жінок у зішкрябах зі
слизових цервікального каналу і уретри виявлено хламідії, у 19,33%
випадках виділені мікоплазми, у 30,67% – уреаплазми, у 6,67% –
трихомонади. Звертає на себе увагу те, що у третини жінок (34,67%) в
цервікальних виділеннях виділяли дріжджові гриби роду кандіда у
кількості більше за 104 КУО/мл, що свідчить про значні зміни
колонізаційної резистентності слизових нижніх відділів генітального
тракту і, відповідно, зміни місцевого імунітету. Бактеріальний вагіноз
(БВ), який розглядається як одна з передумов, що сприяють поширеності
герпетичної і папіломавірусної інфекцій, був діагностований у 38,67%
обстежених хворих із фоновими захворюваннями шийки матки.

Аналіз характеру урогенітального інфікування ЗПСШ у хворих на фонові
захворювання шийки матки дозволив стверджувати, що традиційне
застосування тільки бактеріоскопічного дослідження є вкрай недостатнім,
оскільки не дозволяє з’ясувати істинний характер інфікування і провести
адекватне лікування.

Дані, отримані при обстеженні на ЗПСШ, співставляли з даними
кольпоскопічного дослідження. У жінок з фоновими захворюваннями шийки
матки, у яких діагностовано мікст-інфекцію зі складом у асоціації ВПЛ і
ВПГ, кольпоскопічні ознаки були досить різноманітні. У 12,0% випадках
ектопія циліндричного епітелію виявлялась на тлі запальних змін слизової
шийки матки (екзо- і ендоцервіцит), які діагностовано у 31,33%
обстежених жінок. При цьому мала місце поліморфна картина уражень, яка у
більшості обстежених супроводжувалась запальними змінами слизової
оболонки піхви. У 57,45% жінок виявлявся вогнищевий цервіцит, при
проведенні тесту Шиллера у цих випадках виявлялись нерівномірно-плямисті
йод-негативні ділянки різного діаметру, переважно у ділянці внутрішнього
вічка, що узгоджується з даними літератури. При дифузному цервіциті
вищезазначені ознаки поширювались на всю поверхню піхвової частини шийки
матки. Визначались збільшені (довгі та широкі) сосочки яскраво-рожевого
кольору з розширеними судинами деревовидної форми, які зникали під час
обробки оцтовою кислотою, та нерівномірність забарвлення при обробці
розчином Люголя (симптом “шкіри леопарда”).

У 25,33% обстежених жінок при проведенні кольпоскопії виявлена ектопія
циліндричного епітелію, у 50% жінок з ектопією циліндричного епітелію
виявлялись ненормальні кольпоскопічні утворення, які свідчать про
порушення диференціювання та дозрівання клітинних елементів
епітеліального покриву шийки матки і є сприятливим фоном для виникнення
малігнізації.

При кольпоскопії у 19,5% жінок підтверджено клінічно запідозрений
гострий період герпетичної інфекції, що характеризувалося наявністю
везикул, заповнених прозорою рідиною, та дрібних виразок плоского
епітелію з неправильними краями зі скупченням сукровиці в ділянці дна. У
62,29% хворих на шийці матки та слизовій піхви виявлені екзотфітні
кондиломи, які мали типову кольпоскопічну картину – рожеві, сіруваті,
білі неправильної форми епітеліальні утвори – підвищення з
пальцеподібними виростами, з правильною підлеглою капілярною сіткою, яка
виявлялась при пробі з оцтовою кислотою.

У 35,71% хворих були виявлені на фоні багатошарового плоского епітелію
чи в зоні доброякісної трансформації утворення білуватого кольору
(ділянки тонкої лейкоплакії), які набували білуватого кольору після
обробки оцтовою кислотою, подібні, згідно деяким даним літератури на
прояви інтраепітеліальної неоплазії, що слугувало показанням для
проведення біопсії для встановлення кінцевого діагнозу. Посттравматині
ектропіони діагностовано у 10,0% жінок.

При цитологічному дослідженні мазків зі слизової шийки матки у 30,0%
жінок виявлялись койлоцитоз, клітини з наявністю мультиформенних ядер,
пери- та дискератозу. Одночасно спостерігались цитологічні ознаки
запального процесу: дистрофічні зміни клітин епітелію (цитоліз,
каріолізис, порушення структури хроматина), поява клітинних елементів
запалення (нейтрофільних та еозинофільних гранулоцитів, лімфоїдних та
призматичних клітин, макрофагів). У 43,33% жінок цитологічні мазки були
класифіковані за ІІ типом цитограми (запальний тип мазка), з них у
32,31% мазків були виявлені проліферативні зміни епітелію, що виникли
на тлі запального процесу. Проведені нами дослідження узгоджуються з
даними літератури про необхідність комплексного застосування різних
методів дослідження для верифікації причин виникнення фонових
захворювань шийки матки і мікробіологічної діагностики характеру
урогенітального інфікування. Отримані дані обґрунтували необхідність
проведення поглибленого морфологічного дослідження тканин шийки матки,
отриманих при біопсії, для диференціації доброякісних і неопластичних
уражень шийки матки.

Одним з основних моментів морфологічного дослідження був прицільний
пошук ознак вірусного інфікування. Патогномонічні ознаки поєднаного
ураження вірусами герпесу та папіломавірусом були виявлені у 77,78%
досліджених біоптатів шийки матки жінок, у яких було верифіковано
поєднане вірусне ураження. У 45,46% випадках у біоптатах жінок з
діагностованим герпетичним ураженням шийки матки були виявлені ядра типу
„тутових ягід” (ознака герпетичного інфікування). Практично в усіх
гістологічних мікропрепаратах виявлявся характерний для вірусних уражень
гігантоклітинний метаморфоз клітин плоского епітелію шийки матки,
призматичного епітелію залозистих структур, ендотелію кровоносних судин
і фібробластів. У біоптатах шийки матки жінок з ектопією при наявності
ознак хронічного цервіциту у всіх випадках виявлена описана у літературі
патогномонічна ознака хронічного запалення – повне витіснення
гладком’язових елементів колагеновими волокнами. При
електронно-мікроскопічному дослідженні біопсійного матеріалу при
верифікованому вірусному ураженні шийки матки у базальному шарі
епітеліальної пластинки виявлялись значні розширення міжклітинних
просторів. У ділянках із значно розширеними міжклітинними просторами
десмосомальні контакти майже не виявлялись, однак були присутні мігруючі
лімфоцити та макрофаги. Епітеліоцити проміжного шару при вірусному
інфікуванні були зміненими, гіпертрофованими, мали великі розміри.
Значний об`єм клітин належав цитоплазмі, у якій виявлялась низька
щільність органел, а зернистість зумовлювали гранули глікогену, які
створювали скупчення, переважно перинуклеарно. У цитоплазмі таких клітин
більша частина мітохондрій була гіпертрофована і мала чіткі кристи,
цитоплазма містила і багато полісом. При електронно-мікроскопічному
дослідженні виявлені деструктивні зміни епітеліоцитів у ядрі та
клітинних органелах; порушення міжклітинних зв’язків; стромальний та
периваскулярний склероз, що виражено при різних формах інфікування ЗПСШ
різною мірою.

Збільшення частоти інфікування ЗПСШ, розвиток дисбіозу піхви
спричиняють, як одне із наслідків, порушення функціонування
фізіологічних бар’єрів статевих органів, у першу чергу шийки матки, що
супроводжується змінами місцевого імунітету.Стан місцевого імунітету
визначався не характером фонових захворювань, а характером інфікування,
що визначило необхідність розподілу хворих на групи за характером
інфікування. Першу групу склали 26 жінок з фоновими захворюваннями шийки
матки і переважаючим інфікуванням ВПГ і ВПЛ, другу – 44 хворих з
фоновими захворюваннями шийки матки, змішаним інфікуванням при наявності
у асоціаціях ВПГ або ВПЛ, третю групу — 80 хворих з фоновими
захворюваннями шийки матки і змішаним інфікуванням без наявності у
асоціаціях вірусних інфектів.

Результати дослідження кількісного вмісту імуноглобулінів у
цервікальному слизі жінок з різним типом інфікування при фонових
захворюваннях шийки матки показали, що тип інфікування достовірно
корелює зі змінами кількісного вмісту імуноглобулінів. У обстежених
жінок всіх груп спостерігалась тенденція у першу чергу зменшення рівня S
IgA у цервікальному слизі. При поєднаному інфікуванні ВПГ та ВПЛ,
незалежно від виду фонових захворювань шийки матки, рівень SIgA у
цервікальному слизі вірогідно зменшувався при паралельному збільшенні
рівнів IgM, який розглядають як маркер запалення, та IgG, що у першу
чергу може бути пов’язане зі збільшенням проникливості судин нижнього
відділу геніталій внаслідок запального процесу (табл.1).

Таблиця 1

Вміст імуноглобулінів (г/л) у цервікальному слизі при різних типах
інфікування у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки (M ( m)

Тип інфікування IgG IgM IgA s IgA

Контроль (n =20) 1,11(0,09 0,32(0,07 0,58(0,06 1,21(0,12

ВПГ+ВПЛ

(n =26) 1,67(0,24* 0,53(0,13 0,48(0,05 0,87(0,08

*

Вірусно-хламідійне інфікування (n =44) 1,96(0,16

* 1,27(0,42*

0,42(0,02* 0,54(0,11*

**

Змішане інфікування

(n =80) 1,94(0,14

* 1,17(0,42*

0,44(0,03* 0,66(0,07*

**

Примітки: 1. * — достовірність відмінності порівняно з контролем
(Р(0,05);

2. ** — достовірність відмінності порівняно з ВПГ+ВПЛ
інфікуванням (Р(0,05)

У той же час нами не виявлено достовірних змін рівнів сироваткових
імуноглобулінів A, M, G у більшості обстежених жінок, що свідчить про
відсутність загальної реакції гуморального імунітету при наявності
фонових процесів шийки матки. Виключення складали хворі, у яких фонові
захворювання шийки матки перебігали на тлі змішаного генітального
інфікування з наявністю у складі асоціантів хламідій, ВПЛ і ВПГ (табл.
2).

Таблиця 2

Вміст імуноглобулінів (г/л) у сироватці крові при різних типах
інфікування у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки (M ( m)

Тип інфікування IgG IgM IgA

Контроль (n =20) 10,12(0,91

1,22(0,11 2,44(0,42

ВПГ+ВПЛ

(n =26) 9,67(0,24 1,79(0,17* 2,21(0,15

Вірусно-хламідійне інфікування (n =44) 11,26(0,14

** 1,57(0,22

1,87(0,12

Змішане інфікування

(n =80) 10,44(0,22

** 1,27(0,12

** 2,23(0,12

Примітки: 1.* — достовірність відмінності порівняно з контролем
(Р(0,05)

2. ** — достовірність відмінності порівняно з ВПГ+ВПЛ
інфікуванням (Р(0,05)

(

*

,

.

B

D

F

t

(

(

*

,

.

:

F

t

o

6 v ? v

x

???? v

x

?

Ue

-x

?

????

????

??????

?????????????? ???????¤????

????

!

u

!

u

!

u

!

u

!

u

?a8aiaia0a2a4a6aJaLaNaePaepaexae?ae?aeuu//oooooeeUeUeUeUe

у становив у середньому у сироватці крові 9,54±0,63 мкг/мл та
цервікальному слизі 14,2±0,41 мкг/мл. У хворих з фоновими захворюваннями
шийки матки на тлі генітального інфікування ВПЛ і ВПГ, рівні лізоциму у
сироватці крові і у цервікальному слизі були значно зниженими і у
середньому становили 6,39±0,37 мкг/мл та 7,25±0,84 мкг/мл відповідно
(Р<0,001 порівняно з контролем). Ще більш виражені зміни виявлялись у хворих. у яких мало місце змішане вірусно-хламідійне інфікування. У цих жінок рівень лізоциму був нижчим не тільки за показники контролю, але й за показники жінок з вірусним інфікуванням. У них рівень лізоциму у сироватці крові в середньому дорівнював 5,42±0,28 мкг/мл та у цервікальному слизі – 6,72±0,36 мкг/мл (Р<0,001 порівняно з контролем і Р<0,05 порівняно з хворими з вірусним інфікуванням). У жінок із фоновими захворюваннями шийки матки на тлі генітального інфікування ЗПСШ, проведено визначення концентрації цитокінів інтерлейкіну–4 (ІЛ-4), інтерлейкіну–6 (ІЛ-6) та інтерферону (ІФН–?) у сироватці крові і цервікальному слизі. При дослідженні концентрації ІЛ-6 у сироватці крові хворих з різними типами інфікування було встановлено, що у більшості обстежених він достовірно вищий за рівень ІЛ-6 у здорових жінок, зокрема показники ІЛ-6 становили (125,11±29,09 пг/мл ) у 1-й групі; (232,30±28,81 пг/мл ) – у 2-й групі; (170,96±17,35 пг/мл ) – у 3-й групі, проти контролю (25,90±8,13 пг/мл ), Р<0,05. У той же час у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки, що перебігали на тлі змішаного вірусно-хламідійно-бактеріального інфікування, рівень ІЛ-6 у сироватці крові був достовірно вищим, ніж у жінок І і ІІІ підгруп. У жінок з різними типами фонових захворювань шийки матки рівні ІЛ-4 у сироватці крові достовірно не різнились між собою, але достовірно перевищували такий у здорових жінок, зокрема концентрація ІЛ-4 становили (33,38±5,98 пг/мл ) у 1-й групі; (34,88±5,06 пг/мл ) – у 2-й групі; (31,03±4,79 пг/мл ) – у 3-й групі, проти контролю (21,30±4,12 пг/мл ), Р<0,05. Зростання сироваткової концентрації ІЛ-6 та ІЛ-4 корелювало зі збільшенням рівня IgМ (Р<0,05) при одночасній відсутності змін рівнів IgA та IgG (Р>0,05) у сироватці крові.

ІЛ-6, виявляючи прозапальну активність, слугує потужним аутокринним
стимулятором захисних функцій мононуклеарних фагоцитів за рахунок їх
мобілізації у вогнище ураження, посилення мікробіцидності внаслідок
індукції синтезу супероксидних та нітроксидних радикалів. Наявність
підвищених сироваткових концентрацій ІЛ-6 у жінок з фоновими
захворюваннями шийки матки може бути маркером ризику виникнення
ускладнень при проведенні кріодеструкції або ДЕК при відсутності
попередньої протизапальної терапії. У той же час підвищення рівня
концентрації ІЛ-4 у сироватці крові внаслідок реалізації пригнічення
синтезу прозапальних цитокінів та основних протимікробних механізмів
клітин можна розглядати як передумову хронізації запального процесу при
інфікуванні ЗПСШ.

При дослідженні концентрації ІЛ-6 у цервікальному слизі було
встановлено, що у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки він
достовірно вищий за рівень ІЛ-6 у здорових жінок, при цьому найвищий
рівень визначався у жінок із вірусно-хламідійним інфікуванням
(82,40±7,14 пг/мл проти 26,03±1,26 пг/мл у контольній групі), (Р<0,05). У той же час рівень IЛ-4 у цервікальному слизі достовірно відрізнявся від контролю тільки у жінок з поєднаним вірусно-хламідійним інфікуванням (26,93±4,42 пг/мл проти 15,72±1,29 пг/мл у контольній групі), (Р<0,05). Найбільш важливим є той факт, що у жінок всіх груп визначались вірогідно знижені рівні ІФН-? у цервікальному слизі, що свідчить про різке зниження властивостей першої лінії захисту слизових від вірусно-мікробної інвазії і унеможливлює елімінацію вірусних агентів, що обумовлює необхідність застосування у комплексі лікування противірусних препаратів з імуномодулюючими властивостями. У жінок з наявністю змішаного вірусно-хламідійного інфікування мали місце достовірні зміни клітинної ланки імунітету, що проявлялось зменшенням кількості CD3+лімфоцитів (58,14±3,78%) і CD4+лімфоцитів (29,45±2,57%) і незначним збільшенням кількості CD8+лімфоцитів (39,96±3,24%) при кількості відповідно у жінок контрольної групи CD3+лімфоцитів (70,13±3,51%), CD4+лімфоцитів (45,82±6,80%), CD8+лімфоцитів (32,14±4,82%). У той же час, якщо у жінок зі змішаним генітальним інфікуванням за відсутності у асоціантах хламідій та вірусів на тлі фонових захворювань шийки матки виявлялась тільки тенденція до зменшення кількості CD56+лімфоцитів, то за наявності вірусно-хламідійного інфікування кількість природних кілерів була вірогідно зменшена (9,28±1,17% при 17,42±3,24% у контролі), (Р<0,05). Отримані результати свідчать про супресію хелперних Т-лімфоцитів І типу, і, як наслідок, - пригнічення активності цитотоксичних Т-лімфоцитів. Водночас, у обстеженої когорти хворих жінок відмічається активація хелперних Т-лімфоцитів II типу, які відповідають за „запуск" гуморальної ланки імунної відповіді (активація В-лімфоцитів). Таким чином, наявність абсолютного або відносного дефіциту Тh1-імунної відповіді, що супроводжується зниженням рівнів ІФН-? як у сироватці крові, так і у цервікальному слизі, зниження рівнів природних кілерів може реалізовуватися зниженням імунобіологічного надзору за апоптозом клітин слизової шийки матки, а в сукупності зі змінами балансу у популяції CD4+ і CD8+ клітин формують умови для неконтрольованої клітинної проліферації при хламідійно-папіломавірусному та герпетично-папіломавірусному цервіцитах. Реалізація поетапного комплексу діагностичних заходів дозволила обґрунтувати та застосувати у практиці удосконалений диференційований підхід до лікування фонових захворювань шийки матки з урахуванням основних особливостей їх перебігу та характеру інфікування ЗПСШ. Лікувальний комплекс, який отримували 79 хворих з фоновими захворюваннями шийки матки, включав загальноприйняту терапію, яка призначалась з урахуванням характеру інфікування ЗПСШ; 31 хвора отримували в комплексі терапії противірусний препарат - протефлазід (виробник НВК "ЕКОФАРМ", Київ, Україна); 40 хворих отримували у комплексі лікування препарат циклоферон (виробник ТОВ НТФФ "Полісам", Санкт-Петербург, Росія). У хворих з фоновими захворюваннями шийки матки призначення протефлазіду і циклоферону супроводжувалось позитивними змінами з боку місцевого імунітету – нормалізувались рівні імуноглобулінів, лізоциму у цервікальному слизі, достовірно зростали рівні SIgA при паралельному зниженні рівня IgM, що свідчить про активацію гуморального імунітету і зменшення антигенного навантаження внаслідок зменшення рівня генітального інфікування (табл.3). Таблиця 3 Вміст імуноглобулінів (г/л) у цервікальному слизі при різних типах інфікування у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки після проведеної терапії (M ( m) Імуно-глобу-ліни Групи жінок Контроль (n =20) ВПГ+ВПЛ Хламідійно-вірусне інфікування до лікування(n =26) після лікування до лікування (n =44) після лікування П (n =10) Ц (n =10) П (n =11) Ц (n =15) IgG 1,11(0,09 1,67(0,24 * 1,24( 0,08 1,29 ( 0,03 1,96(0,16 * 1,31 ( 0,08 ** 1,25 ( 0,06 ** IgM 0,32(0,07 0,53(0,13 0,35 ( 0,05 0,29 ( 0,04 1,27(0,42* 0,41 ( 0,09 0,39 ( 0,07 ** IgA 0,58(0,06 0,48(0,05 0,49 ( 0,04 0,55 ( 0,04 0,42(0,02* 0,52 ( 0,04 ** 0,56 ( 0,04 ** s IgA 1,21(0,12 0,87(0,08 * 1,34 ( 0,09 ** 1,39 ( 0,05 ** 0,54(0,11* 1,18 ( 0,09 ** 1,22 ( 0,07 ** Примітки: 1.* - достовірність відмінності порівняно з контролем (Р(0,05); 2.** - достовірність відмінності порівняно з рівнем до лікування (Р(0,05). 3.П- протефлазід, 4.Ц- циклоферон При проведенні традиційної терапії фонових захворювань шийки матки, без включення імуномодулюючої терапії, пригнічення клітинного імунітету та дисбаланс субпопуляцій лімфоцитів, які мали місце до лікування, зберігаються. Призначення і протефлазіду, і циклоферону обумовлює позитивні зміни співвідношення Т-хелперних і Т-супресорних субпопуляцій лімфоцитів у бік активації Т-хелперів, що відіграє надзвичайно важливу роль у противірусному та протипухлинному захисті і супроводжується нормалізацією балансу цитокінів. При проведенні традиційного лікування у хворих на фонові захворювання шийки матки достовірних змін рівнів ІФН-?, IL-4 і IL-6 у сироватці крові та цервікальному слизі нами не виявлено. У той же час при застосуванні протефлазіду спостерігалась достовірна позитивна динаміка рівнів ІФН-?, IL-4 і IL-6 у сироватці крові. Найбільш показовим було зниження рівнів ІЛ-4 та ІЛ-6 порівняно з рівнем до лікування у хворих з інфікуванням вірусом простого герпесу та папіломавірусом людини (ІЛ-4 - 25,15±2,87 пг/мл; ІЛ-6 - 66,91±10,12 пг/мл) та у хворих з поєднаним інфікуванням вірусами і хламідіями (ІЛ-4 - 27,11±2,22 пг/мл; ІЛ-6 - 104,30±34,67 пг/мл). Рівень ІФН-? підвищувався при цих типах інфікування порівняно з вихідним (274,56±23,43 пг/мл та 235,24±24,17 пг/мл відповідно), але не досягав середніх значень у здорових жінок (320,18±25,40 пг/мл). Аналогічні зміни спостерігались щодо рівнів ІФН-?, IL-4 і IL-6 у цервікальному слизі, при цьому рівні ІЛ-6 достовірно не відрізнялись від рівнів у жінок контрольної групи ( у жінок 1-ї групи- 28,43±7,33 пг/мл; 2-ї групи-31,16±7,23 пг/мл; 3-ї групи-26,34±3,27 пг/мл; проти контролю 26,03 ±1,26 пг/мл, Р(0,05). Аналогічні зміни балансу цитокінів у сироватці крові та цервікальному слизі ми спостерігали при включенні у комплекс лікувальних заходів циклоферону. Однак необхідно відмітити, що циклоферон показав більш виражений інтерфероніндукуючий вплив: рівні ІФН-? при всіх типах інфікування достовірно перевищували рівні ІФН-? до лікування у сироватці крові (Р<0,05) і у цервікальному слизі. Більш виражене зростання рівнів ІФН-? у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки, у яких відсутня вірусна урогенітальна інфекція (ВПЛ, ВПГ) порівняно з хворими з вірусним генітальним інфікуванням, на нашу думку, може свідчити про виснаження потенційних резервів продукції даного цитокіну імунокомпетентними клітинами-продуцентами за умови постійної вірусної стимуляції. Жінки, які в комплексному лікуванні отримували препарати протефлазід та циклоферон, відмічали об'єктивне покращення стану (зменшення больового синдрому, редукцію виділень з піхви, зменшення свербіжу та печії у ділянці статевих органів), починаючи з третьої - четвертої доби лікування, тоді як при традиційному лікуванні зворотній розвиток симптоматики не спостерігався раніше п’ятої - шостої доби. При проведенні кольпоскопії в динаміці лікування у хворих, які отримували протефлазід та циклоферон, відзначалось зменшення вираженості патологічних кольпоскопічних характеристик у аналогічні терміни. Підтвердженням ефективності запропонованого методу лікування є відсутність виявлення типових ознак вірусного інфікування (крупних клітин з великими гіперхромними ядрами та „койлоцитів”) у 84,62% випадків після проведеної терапії при морфологічному дослідженні. Особливо чітко простежується нормалізація епітеліального шару не тільки на клітинному, але й на тканинному рівнях при оцінці процесів епітелізації ерозованих ділянок слизової шийки матки. Епітелізація в основному відбувалась за рахунок вростання багатошарового плоского епітелію в залози із загибеллю та відторгненням призматичного епітелію, в окремих випадках – за рахунок проліферації резервних клітин, їх диференціювання в клітини епідермізуючого епітелію. В умовах лікування противірусними препаратами значно покращувалась і нормалізувалась структурна організація епітеліоцитів поверхневого шару. Виражені регенераторні процеси сприяли оновленню клітин цього шару. У біоптатах слизової шийки матки жінок з фоновими захворюваннями шийки матки, які в комплексному лікуванні отримували противірусні препарати протефлазід та циклоферон, міжклітинні простори були значно меншими зі збереженими десмосомальними контактами. Вивчення гістологічних препаратів біоптатів пацієнток, які не отримували в комплексному лікуванні противірусної та імуномодулюючої терапії показало, що має місце хронізація запального процесу та виникнення дисплазії, що узгоджується з даними імунологічного обстеження. Комплексна оцінка ефективності першого етапу лікування фонових захворювань шийки матки згідно запропонованої методики доповнювалась контрольним обстеженням на рівень інфікування ЗПСШ. При проведенні традиційної терапії рівень елімінації збудників становив у середньому 81,50 ± 5,25% . У той же час при застосуванні комплексного лікування з системним та місцевим введенням протефлазіду або циклоферону елімінації збудників вдалося досягнути у 96,77% та 97,5% випадків відповідно. Після досягнення етіологічного вилікування необхідність у проведенні наступного етапу лікування у хворих з фоновими захворюваннями шийки матки, які отримували протефлазід чи циклоферон, виникла лише у 26,76% хворих. Застосовували кріодеструкцію ендоцервікозу шийки матки, видалення кондилом із застосуванням цитотоксичних препаратів (подофіллін) або деструкцію кондилом солкодермом, діатермоконізацію шийки матки, видалення поліпів шийки матки з наступним фракційним вишкрібанням порожнини матки і цервікального каналу. Рецидиви фонових захворювань шийки матки у даного контингенту хворих протягом двох років спостереження відмічені тільки у 2,82% випадків. Хворим, у яких при застосуванні традиційної терапії не було досягнуто елімінації ЗПСШ, було проведено повторний курс етіотропної терапії із використанням циклоферону або протефлазіду системно і місцево. Повторний курс лікування призводив до продовження тривалості першого етапу лікування фонових захворювань у два рази, збільшення його вартості та відтермінування наступних лікувальних заходів. У хворих, які відмовились від повторного курсу лікування, частота наступних втручань: кріодеструкція псевдоерозії шийки матки, видалення кондилом із застосуванням подофілліну, діатермоконізація шийки матки була значно вищою та частота рецидивів фонових захворювань шийки матки у них становила протягом двох років спостереження 28,0%, що в 9,93 рази більше, ніж при використанні у комплексному лікуванні протефлазіду та циклоферону. Таким чином, застосування комплексного підходу до діагностики фонових захворювань шийки матки, етапності лікування та включення у комплекс лікування препаратів з поєднаними противірусними та імуномодулюючими властивостями дає змогу не тільки скоротити тривалість і вартість лікування, але й зменшити кількість рецидивів фонових захворювань шийки матки. ВИСНОВКИ У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної задачі гінекології – удосконалення лікування фонових захворювань шийки матки, асоційованих з вірусними інфекціями, на основі комплексних кольпоскопічних, цитологічних, мікробіологічних, морфологічних, імунологічних досліджень шляхом розробки патогенетично обґрунтованого діагностично-лікувального алгоритму. Частота виявлення ВПГ у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки складає 32,67%, що становить 38,89% жінок, серопозитивних до ВПГ. Інфікування ВПЛ характерне для 31,33% обстежених жінок з фоновою патологією шийки матки, при цьому найбільш часто виявляються 18 (34,04%) і 16 типи ВПЛ (27,66%). Інші типи ВПЛ виявляються з приблизно однаковою частотою: 56 тип – у 12,77%, 33 тип – у 14,89%, 66 тип – у 12,77%, 11 тип – у 14,8% випадків. У 17,02% випадків виявляється поєднання двох типів ВПЛ. У жінок з доброякісними фоновими процесами шийки матки переважає інфікування високоонкогенними типами ВПЛ, що є прогностично несприятливим чинником щодо розвитку раку шийки матки. Комплексна оцінка змін при фонових захворюваннях шийки матки і розробка адекватних лікувальних заходів можлива тільки при поєднаному використанні кольпоскопії, цитологічного і гістологічного методів з паралельним визначенням стану мікробіоценозу піхви і верифікацією типу генітального інфікування ЗПСШ. Можливість верифікації вірусних уражень при гістологічному дослідженні становить 77,78% для поєднаних вірусних уражень і 45,46% для герпетичного ураження шийки матки. При поєднаному інфікуванні ВПГ і ВПЛ у досліджуваних тканинах шийки матки переважають ознаки папіломавірусного ураження. У всіх хворих з фоновими захворюваннями шийки матки спостерігається виражений дисбаланс цитокінів у сироватці крові і цервікальному слизі, що проявляється збільшенням концентрації ІЛ-6, особливо при фонових захворюваннях шийки матки, що перебігають на тлі змішаного вірусно-хламідійно-бактеріального інфікування; рівень ІЛ-4 не відрізняється при різних формах інфікування, але достовірно перевищує такий у здорових жінок. У жінок з фоновими захворюваннями шийки матки на тлі ЗПСШ достовірно знижені рівні SIg A, лізоциму і ІФН-? у цервікальному слизі, що свідчить про різке зниження властивостей захисту слизових від вірусно-мікробної інвазії і унеможливлює елімінацію вірусних агентів, що обумовлює необхідність застосування у комплексі лікування противірусних препаратів з імуномодулюючими властивостями. Використання препаратів протефлазід та циклоферон забезпечує за даними цитомофологічних та кольпоскопічних досліджень прискорення регенеративних процесів слизової оболонки шийки матки, в той час, як традиційні методи лікування фонових захворювань шийки матки, які не містять елементів противірусної та імуномодулюючої терапії, призводять до хронізації запального процесу у 34,4% хворих та виникнення дисплазії у 15,8% хворих. Застосування комплексного підходу до діагностики фонових захворювань шийки матки, етапності лікування та включення у комплекс лікування препаратів з поєднаними противірусними та імуномодулюючими властивостями (протефлазид і циклоферон) при системному і місцевому їх застосуванні призводить до скорочення термінів і зменшення вартості лікування, нормалізації показників системного імунітету та імунітету слизових оболонок статевих органів, зменшення частоти рецидивів фонових захворювань шийки матки у 9,9 рази. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ З метою комплексної оцінки змін при фонових захворюваннях шийки матки і розробки адекватних лікувальних заходів необхідне послідовне використання кольпоскопічного, цитологічного і гістологічного методів з паралельним визначенням стану мікробіоценозу піхви і верифікацією типу генітального інфікування ЗПСШ. У комплексі лікування фонових захворювань шийки матки на етапі нормалізації біоценозу піхви та терапії інфікування ЗПСШ показано системне та місцеве застосування препаратів протефлазид та циклоферон, які мають противірусні, інтерфероногенні, антиоксидантні властивості тощо. Протефлазід призначається перорально за схемою: 1-ий тиждень - по 5 крапель З рази на добу; 2-3-ий тиждень - по 10 крапель 3 рази на добу: 4-ий тиждень-по 8 крапель З рази на добу з паралельним проведенням місцевого лікування (вагінальні тампони, змочені розчином протефлазіду в розведенні 1:4 фізіологічним розчином, вводяться 2 рази на добу ). Курс лікування 10 днів. У комплексі лікування препарат циклоферон 12,5% розчин вводиться внутрішньом'язово по 2,0 згідно з базовою схемою та паралельно місцево у формі 5% лініменту циклоферону у вигляді вагінальних тампонів 2 рази на добу. Курс лікування 10 днів. Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації Комплексна терапія хламідійної інфекції у хворих з фоновою та передраковою патологією шийки матки // Вісник наукових досліджень.-2002.- №2.- С.169-171. Активність лізоциму як критерій ефективності лікування жінок з фоновими захворюваннями шийки матки, асоційованими з вірусними інфекціями // Вісник наукових досліджень.-2003.- №4.- С.58-60. Роль папіломавірусної та герпетичної інфекції у виникненні захворювань геніталій // Галицький лікарський вісник.- 2003.- Т.10, № 3.-С.120-123. Використання індукторів інтерферону- гамма у лікуванні фонових захворювань шийки матки, асоційованих з вірусними інфекціями // Вісник наукових досліджень.-2004.- № 2.- С.142-144. Цитокіновий профіль у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки на тлі урогенітального інфікування // Інфекційні хвороби.- 2004.- № 2.- С.50-52. Сучасні аспекти лікування доброякісних процесів шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією // ПАГ.- 2004.- № 2.- С.116-118. Частота виявлення вірусних інфекцій у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки // Тези доповідей ІV міждисциплінарної науково-практичної конференції „Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій”.- Імунологія та алергологія.- 2002.- № 3.- С.53-54. Субпопуляційний склад лімфоцитів крові у жінок з папіломавірусною інфекцією // Тези доповідей V міждисциплінарної науково-практичної конференції „Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій”.- Імунологія та алергологія.- 2003.- № 4.- С.82-83.( співав. ВінтонякС.І.). (Здобувачеві належить основний матеріал дослідження, аналіз отриманих результатів дослідження, підготовлення тезів до друку). Застосування протефлазиду для лікування псевдоерозій шийки матки, ускладнених вірусною інфекцією у жінок, які не народжували // Тези доповідей 7- го міжнародного медичного конгресу студентів та молодих учених.- 7-й міжнародний медичний конгрес студентів та молодих учених .-2003.- С.110. Цитологічний та кольпоскопічний методи діагностики вірусної інфекції при патології шийки матки // Тези доповідей науково-практичної конференції „Сучасні питання акушерства ”.- Вісник наукових досліджень.-2004.- № 2.- С.289.( співав. Кучеренко К.В.). (Здобувачем самостійно зібрано матеріал, проведено його опрацювання, зроблені узагальнення та висновки). Морфологічні особливості епітелію шийки матки у жінок з фоновими захворюваннями, асоційованими з вірусними інфекціями // Тези доповідей науково-практичної конференції „Сучасні засоби супроводу в комплексному лікуванні онкологічних хворих ”.-Вісник наукових досліджень. -2004.- № 3.- С.76. Методика застосування препарату протефлазід в терапії фонових захворювань шийки матки при папіломавірусній та герпетичній інфекціях // Інформаційний листок про нововедення в системі охорони здоров’я, №129-2003.- Київ: УКРМЕДПАТЕНТІНФОРМ.( співав. Кучеренко К.В.). (Здобувачем самостійно опрацьована література з даної проблеми, проведений опис та аналіз матеріалу для публікації). Спосіб застосування препарату протефлазід при папіломавірусній та герпетичній інфекціях // Інформаційний листок про передовий виробничо-технічний досвід, № 05-04 (РДАСНТІ 76.29.48).-Івано- Франківськ: ЦНТЕІ, 2004 (співав. Лизин М.А.). (Здобувачем самостійно зібрано матеріал, проведено його опрацювання, зроблені узагальнення та висновки). Анотація Кишакевич І.Т. Удосконалення лікування фонових захворювань шийки матки у жінок з папіломавірусною та герпетичною інфекціями .-Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, 2004. Робота присвячена досягненню підвищення ефективності лікування фонових захворювань шийки матки у жінок з генітальним інфікуванням. Вивчено особливості фонових захворювань шийки матки на тлі інфікування збудниками які передаються статевим шляхом. Визначено діагностичну точність неінвазивних та інвазивних методів діагностики, вивчено зміни в імунній відповіді, захисному бар'єрі слизових оболонок репродуктивного тракту в залежності від характеру інфікування. Висвітлено динаміку морфологічних змін слизової оболонки шийки матки залежно від етіологічного чинника та в процесі лікування. Обґрунтовано показання та диференційоване призначення лікування з включенням протефлазіду та циклоферону. Розроблений діагностично-лікувальний алгоритм, що призводить до скорочення термінів і зменшення вартості лікування, нормалізації показників системного імунітету та імунітету слизових оболонок статевих органів, зменшення частоти рецидивів фонових захворювань шийки матки. Ключові слова: фонові захворювання шийки матки, генітальна інфекція, імунна система, цитокіни, протефлазід, циклоферон. Аннотация Кишакевич И.Т. Усовершенствование лечения фоновых заболеваний шейки матки у женщин с папиломовирусной и герпетической инфекциями. -Рукопись. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого, Львов, 2004. Целью данной работы было повышение эффективности лечения фоновых заболеваний шейки матки у женщин с генитальными инфекциями. Исследование проведено на 170 больных, из них 150 женщин имели фоновые заболевания шейки матки на почве генитальных инфекций и 20 женщин были практически здоровыми без гинекологической патологии. Методы исследования: общеклиническое исследования больных, инструментальное, цитологическое, иммунофлуоресцентные и молекулярно-биологические методы диагностики возбудителей передающихся половым путём, определение уровней интерлейкинов, иммуноглобулинов и субпопуляций Т и В лимфоцитов, патологическое и электронно-микроскопическое исследование биоптатов шейки матки. В результате исследований было выявлено, что наиболее значимыми факторами риска являются высокая сексуальная активность, большое количество сексуальных партнёров и заражение другими болезнями передающимися половым путём. При имммунофлуоресцентному исследовании соскоба со слизистых цервикального канала и уретры герпетическая инфекция была диагностирована у 32,67% всех обследованных женщин, папилломавирусная инфекция была диагностирована у 31,33% обследованных женщин с фоновой патологией шейки матки. При морфологическом исследовании у 77,78% исследованных биоптатов шейки матки были выявлены патогномонические признаки смешанной папилломовирусной и герпетической инфекции. При електронномикроскопическом исследовании выявлены деструктивные изменения в ядре и клеточных органеллах эпителиоцитов, нарушение межклеточных связей, стромальный и периваскулярный склероз. Было выявлено, что у женщин с фоновыми заболеваниями шейки матки на фоне вирусного инфицирования наблюдались значительные нарушения в иммунной системе, что проявлялось в нарушении процессов кооперации Т- и В- лимфоцитов, увеличения интерлейкинов IL-6 и IL-4 на фоне дефицита ІФН-?. Наблюдалась резкая депрессия локального защитного барьера слизистых оболочек генитального тракта, которая проявилась дефицитом SIg А, лизоцима и ІФН-?. в цервикальной слизи. Традиционные методы лечения фоновых заболеваний шейки матки приводят к хронизации воспалительного процесса у 34,4% больных и появления дисплазии у 15,8% пациентов. Обоснованы показания и дифференцированное назначение лечения с включением протефлазиду и циклоферону. Разработанный лечебно-диагностический алгоритм приводит к сокращению продолжительности и уменьшению стоимости лечения, нормализации показателей системного иммунитета и иммунитета слизистых оболочек половых органов, уменьшению частоты рецидивов фоновых заболеваний шейки матки. Ключевые слова: фоновые заболевания шейки матки, генитальная инфекция, иммунная система, цитокины, протефлазид, циклоферон. Summary Kyshakevych I.T. The improvement of treatment of background cervical diseases in females with human papilloma virus (HPV) infection and herpes genitalis infection.-Manuscript. Thesis for the scientific degree of a Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.01 - Obstetrics and Gynecology. Lviv National Medical University named after Danyla Halytsky, Lviv, 2004. The aim of the work to improve the treatment effectiveness of background cervical diseases in females with genital infections. The features of those cervical diseases have been studied against a background of sexually transmitted infections. The accuracy of noninvasive and invasive methods of diagnostics, have been defined, the changes in the immune response and in the protective barrier of the reproductive tract’s mucous membranes have been studied in dependence on the character of infection. The dynamics of morphologic changes of the uterine neck’s mucosa has been shown in dependence on etiological factor and in the process of treatment. Indications for treatment and differential prescription of a course of treatment including Proteflazyd and Cycloferon have been substantiated. The algorhythm of diagnostics and treatment has been developed which leads to the decrease of terms and cost of treatment, to normalization of indexes of both systemic immunity and the immunity of the genital organs’ mucous membranes, to the lower recurrence rate of the cervical background diseases. Key words: uterine neck, genital infections, immune system, cytokines, Proteflazyd, Cycloferon. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ БВ – бактеріальний вагіноз ВПГ – вірус простого герпесу ВПЛ – вірус папіломи людини ЗПСШ – захворювання, які передаються статевим шляхом ІЛ – інтерлейкін ІФН – інтерферон Іg - імуноглобулін ПВІ – папіломавірусна інфекція

Похожие записи