.

Трансформуючий фактор росту, матриксні металопротеїнази та функціональний стан нирок при артеріальній гіпертензії (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2909
Скачать документ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БІЛА НАТАЛЯ ВОЛОДИМИРІВНА

УДК: 616.12-008.331.1 – 06:[616.61:612.112.94.015.2+612.015.11.13

Трансформуючий фактор росту, матриксні металопротеїнази та
функціональний стан нирок при артеріальній гіпертензії

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ
України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

КОВАЛЬОВА Ольга Миколаївна,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ОСПАНОВА Тетяна Сунгашевна,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри
пропедевтики внутрішньої медицини №2;

доктор медичних наук, професор

ТОПЧІЙ Іван Іванович,

Інститут терапії ім. акад. Л.Т. Малої АМН України, м. Харків, завідувач
відділом нефрології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра госпітальної терапії

№ 1 та професійної патології.

Захист відбудеться 29.09.2006 р. о_11_годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна 4).

Автореферат розісланий 29.08. 2006 року

Учений секретар спеціалізованої

вченої ради, к.мед.н., доцент
Фролова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За статистичними даними Міністерства охорони здоров’я
в Україні у 2003 році зареєстровано понад 9,8 млн людей з артеріальною
гіпертензією (АГ), що становить 24,3 % дорослого населення. Ускладнення
АГ призводять до інвалідизації працездатної частини населення, і,
нерідко, до смерті хворих. Отже АГ можна вважати однією із провідних
проблем сучасної охорони здоров’я (Рекомендації Української асоціації
кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії, 2004).

Одними із важливих органів-мішеней у хворих на АГ є нирки. Есенціальна
АГ займає друге місце після цукрового діабету серед усіх причин
термінальної ниркової недостатності, що складає 25,8 % всіх випадків (L.
Hansson, 1999). Формування гіпертензивного нефроангіосклерозу погіршує
перебіг первинної АГ і сприяє її прогресуванню.

Мікроальбумінурія (МАУ) є не лише ранньою ознакою гіпертензивної
нефропатії, але й одним із найважливіших чинників, що використовується
для оцінки сумарного ризику ускладнень АГ (ESH-ESC Guidelines Committee,
2003). З літературних джерел відомо, що в патогенезі розвитку МАУ
важливе місце належить надмірному накопиченню колагену базальної
мембрани та мезангію гломерул (А.В. Тарасов та ін., 1989; Y. Sun et
al., 1998). Зміни міжклітинного простору у вигляді формування
реактивного фіброзу виникають також під час ремоделювання лівого
шлуночка при АГ (M. Ichiro et al., 2002). Існують численні дані щодо
наявності взаємозв’язку між гіпертрофією лівого шлуночка (ГЛШ) та
підвищеним ризиком передчасної смерті (MRFIT, 1990; F.L. Plavnik et al.,
2002). Тому актуальним є вивчення механізмів формування гіпертензивного
ураження нирок та серця за рахунок надмірного накопичення колагену
екстрацелюлярного матриксу (ЕЦМ).

Дія факторів, що стимулюють розвиток реактивного фіброзу в
органах-мішенях при АГ реалізується внаслідок впливу на активність
інтерстиціальної матриксної металопротеїнази-1 (ММП-1) та тканинного
інгібітора металопротеїназ-1 (ТІМП-1) (М. Lorenza et al., 2002). Дія цих
ферментів полягає в підтриманні балансу між синтезом та деградацією
колагену ЕЦМ. В сучасній літературі існують відомості щодо змін у вмісті
ММП-1 при різних захворюваннях, однак дотепер немає єдиної думки
відносно динаміки вмісту цих ферментів при АГ (L. Concepcion et al.,
1998). Нами також не було знайдено відомостей стосовно ролі профермента
ММП-1 (проММП-1) в ушкодженні нирок та серця при АГ.

Трансформуючий фактор росту-?1 (ТФР-?1) є одним із цитокінів, що
активується в результаті стимулювальної дії ангіотензину ІІ при АГ.
Фіброгенна дія ТФР-?1 полягає в стимуляції проліферації фібробластів і
пригніченні розщеплення колагена. Фіброгенний ефект ТФР-?1 при АГ, як на
нирки, так і на міокард, був досліджений в експериментах на тваринах та
на біопсійному матеріалі хворих (K. Fumitaka et al., 2002; Y. Sun et
al., 2000; Y. Isaka et al., 1993; Ichiro Manabe et al., 2002).

Втім, нез’ясованим залишається питання щодо впливу ТФР-?1 на вміст
проММП-1 та ТІМП-1 при АГ. Донині також немає точних даних стосовно
впливу циркулюючих ТФР-?1, проММП-1 та ТІМП-1 на розвиток
мікроальбумінурії та зміну показників внутрішньосерцевої гемодинаміки у
хворих на АГ. Цим обумовлена актуальність вивчення механізмів змін
екстрацелюлярного матриксу нирок і міокарду з метою запобігти погіршенню
перебігу АГ та розвитку ускладнень з боку цих органів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
в рамках науково-дослідної теми Харківського державного медичного
університету “Імунозапальні механізми та інсулінорезистентність при
формуванні гіпертензивного серця”, номер державної реєстрації
0104U002237. Автор брала безпосередню участь у дослідженні і
впровадженні послідовностей діагностики порушень балансу компонентів ЕЦМ
нирок та серця при АГ.

Мета роботи та завдання дослідження. Удосконалення діагностики ураження
нирок та серця при артеріальній гіпертензії на підставі вивчення
мікроальбумінурії та факторів, що регулюють обмін колагену
екстрацелюлярного матриксу. Для досягнення поставленої мети потребували
вирішення наступні задачі:

Вивчити зв’язок між мікроальбумінурією, як одним з показників
функціонального стану нирок, та структурно-функціональними показниками
стану лівого шлуночка у хворих на АГ.

Дослідити ТФР-?1, проММП-1 і ТІМП-1 в сироватці крові у хворих на АГ.

Вивчити вплив ТФР-?1, проММП-1 і ТІМП-1 на розвиток мікроальбумінурії у
хворих на АГ.

Оцінити вплив ТФР-?1, проММП-1 і ТІМП-1 на ремоделювання міокарда лівого
шлуночка при АГ.

Оцінити комплексну роль ТФР-?1, проММП-1, ТІМП-1 в патогенезі АГ.

Об’єкт дослідження: артеріальна гіпертензія.

Предмет дослідження: фактори, що впливають на метаболізм колагену
(ТФР-ss1, проММП-1, ТІМП-1); мікроальбумінурія та показники
структурно-функціонального стану лівого шлуночка.

Методи дослідження: поставлені задачі виконували за допомогою клінічних,
біохімічних, імунологічних та інструментальних методів дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Нами встановлена роль ТФР-?1,
проММП-1 і ТІМП-1 в порушенні функції нирок у вигляді мікроальбумінурії
та формуванні морфо-функціональних змін міокарду лівого шлуночка при АГ.

Знайдено відмінності у вмісті циркулюючого ТФР-?1, проММП-1, ТІМП-1 та
рівні екскреції альбуміну у хворих на АГ у порівнянні зі здоровими
особами. Виявлено різницю у концентрації ТФР-?1, проММП-1, ТІМП-1 в
сироватці крові залежно від рівня екскреції альбуміну (РЕА).

Виявлено зв’язок між сироватковим вмістом ТФР-?1, проММП-1, ТІМП-1 та
змінами параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки за даними
ехокардіографії. Визначено послідовність підвищення кожного з
циркулюючих факторів, що вивчаються, залежно від вираженості
структурно-функціональних змін міокарда лівого шлуночка.

Показано, що у хворих на АГ з індексом маси міокарда лівого шлуночка
(ІММЛШ), що дорівнює або перевищує 128 г/м?, та індексом
кінцево-діастолічного розміру, що дорівнює або перевищує 2,61 см/м?, вже
існують зміни рівня проММП-1 порівняно зі здоровими особами. Ці дані
покладені в основу нового способу діагностики інтерстиціального фіброзу
міокарда (патент України на корисний винахід №10763, 2005).

Доведено роль ТФР-?1 у формуванні порушення функції нирок, а саме, у
розвитку мікроальбумінурії. Встановлено також, що підвищення
циркулюючого ТФР-?1 відбувається у хворих із наявністю гіпертрофічних
типів ремоделювання лівого шлуночка.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані дані дозволили
розробити та удосконалити ранню діагностику надмірного накопичення
колагену ЕЦМ нирок та серця при артеріальній гіпертензії. Відзначено, що
підвищення вмісту ТФР-ss1 в сироватці крові є ознакою формування
гіпертензивного ушкодження нирок з подальшим розвитком
мікроальбумінурії. Визначення підвищеного рівня ТІМП-1 в сироватці крові
хворих на АГ дозволить виявляти на ранніх етапах початкові зміни у
балансі колагену позаклітинного матриксу нирок та серця.

На основі отриманих даних також рекомендується використовувати
визначення мікроальбумінурії в добовій сечі хворих на АГ не лише як
ранньої ознаки гіпертензивного ураження нирок і предиктора розвитку ГЛШ,
але й як ознаки порушення балансу між ТФР-ss1 та ТІМП-1 у хворих на АГ.

Результати дослідження впроваджені у практичну роботу лікувальних
закладів м. Харкова та області (терапевтичних відділень міської
клінічної лікарні №11, Балаклійської, Богодухівської центральних
районних лікарень), терапевтичного відділення Глухівської та
кардіологічного відділення Шосткинської центральних районних лікарень.

Особистий внесок здобувача. Особисто проведено клінічне обстеження 101
хворого на АГ. Автор брала участь в організації та проведенні
ехокардіографічного та лабораторного досліджень. Власноруч
проаналізовано і узагальнено отримані результати за допомогою
статистичної обробки даних.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладено та
обговорено на Всеукраїнській науково-практичній конференції „Прогресуючі
нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення
про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці”
(Харків, 2003), науково-практичній конференції „Сучасні питання
кардіології” (Чернівці, 2004), науково-практичній конференції з
міжнародною участю „Діагностика і лікування ураження серця та нирок при
артеріальній гіпертензії” (Харків, 2004), XV з’їзді Європейського
товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, Італія, 2005), І
національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005), VІІ
національному конгресі кардіологоів України (Дніпропетровськ, 2004), ІІ
національному з’їзді нефрологів України (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 робіт: 5 статей у
журналах, рекомендованих ВАК України, 8 публікацій у матеріалах
вітчизняних та міжнародних конференцій. Отримано 1 деклараційний патент
України на корисну модель.

Структура дисертації. Загальний об’єм дисертації викладений на 137
сторінках і включає вступ, огляд літератури, матеріали та методи
дослідження, 3 глави результатів власних спостережень, заключення,
висновки, практичні рекомендації та список використаних джерел.
Бібліографічний вказівник вміщує 206 літературних джерел, із них 23
джерела науковців України та країн СНД та 183 закордонних, що складає 21
сторінку. Робота вміщує 6 рисунків, 2 графіки, 26 таблиць та 17 формул.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В основу роботи покладені спостереження
за 101 хворим на артеріальну гіпертензію, які перебували на лікуванні в
центрі діагностики та лікування артеріальної гіпертензії на базі міської
клінічної лікарні №11. Серед обстежених хворих чоловіків було 45 (44,6
%), жінок 56 (55,4 %), віком 37–65 років, середній вік склав 53,5
(47,5–58,5) років. В контрольну групу ввійшли 20 практично здорових
осіб. Середній вік здорових осіб складав 47 (42–55) років. Чоловіків
було 7 (35 %), жінок – 13 (65 %).

Критеріями виключення хворих із дослідження, крім симптоматичного
характеру АГ, були наявність супутніх запальних та ендокринних
захворювань, ниркова патологія, порушення функціонального стану печінки,
запальні та травматичні ушкодження центральної нервової системи,
миготлива аритмія, гострий коронарний синдром, а також серцева
недостатність з вираженою систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ФВ 0,05).

При вивченні ТФР-ss1 в загальній групі хворих на АГ було встановлено
підвищення середньої концентрації цього цитокіну в сироватці крові –
21,9 (18,9–23,6) нг/мл порівняно зі здоровими особами – 17,6 (17,7–19,5)
нг/мл, р 0,05) за відповідний у пацієнтів з ізольованою АГ. Подібних змін у
вмісті ТФР-ss1 не виявлено. Вірогідних відмінностей між концентрацією
ТФР-ss1, проММП-1 та ТІМП-1 в залежності від функціонального класу
хронічної серцевої недостатності виявлено не було.

У загальній групі хворих на АГ між рівнем ТФР-ss1, проММП-1 та ТІМП-1
існував міцний прямий кореляційний зв’язок (R = 0,5 – 0,6, р 8 p3/4 : Oe ue vV X =альними у формуванні МАУ. Відомо, що у формуванні гіпертрофії міокарда гіпертензивного серця, крім гіпертрофії кардіоміоцитів, важливу роль відіграє надмірне накопичення колагену ЕЦМ міокарда та проліферація фібробластів. Нами було досліджено роль змін у концентрації ТФР-ss1, проММП-1 та ТІМП-1 при різних типах ремоделювання лівого шлуночка. Порівнювали групи хворих із наявністю гіпертрофії лівого шлуночка (КГЛШ і ЕГЛШ) та без неї (НГЛШ і КРЛШ). Рівень ТФР-ss1 у хворих з наявністю ГЛШ становив 23,1 (19,6–24,8) нг/мл і вірогідно відрізнявся від рівня ТФР-ss1 у хворих без ГЛШ – 18,9 (17,5–19,3) нг/мл (р
0,05). Тобто значущі зміни в концентрації ТФР-ss1 виникають при
формуванні гіпертртрофічних типів ремоделювання міокарда лівого
шлуночка.

Що стосується змін концентрацій проММП-1 та ТІМП-1, були виявлені такі
тенденції. Так, найвищий рівень профермента ММП-1 відзначався в
сироватці крові хворих з ЕГЛШ – 4,1 (3,2–6,0) нг/мл. Менш виражені зміни
цього ферменту спостерігалися при КГЛШ – 3,6 (2,8–5,6) нг/мл, різниця
була невірогідною (р > 0,05). При КРЛШ концентрація проММП-1 складала
3,2 (2,0–4,5) нг/мл, при НГЛШ – 1,7 (1,1–2,6) нг/мл, вірогідно ці два
показники не відрізнялись, р > 0,05. Рівень проММП-1 у групах хворих з
КРЛШ, КГЛШ та ЕГЛШ вірогідно перевищував аналогічний у осіб з НГЛШ
(рПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АГ артеріальна гіпертензія ГЛШ гіпертрофія лівого шлуночка ЕГЛШ ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка ЕЦМ екстрацелюлярний матрикс ІММЛШ індекс маси міокарда лівого шлуночка КГЛШ концентрична гіпертрофія лівого шлуночка КРЛШ концентричне ремоделювання лівого шлуночка МАУ мікроальбумінурія НГЛШ нормальна геометрія лівого шлуночка проММП-1 профермент матриксної металопротеїнази-1 РЕА рівень екскреції альбуміну ТІМП-1 тканинний інгібітор металопротеїназ-1 ФВ фракція викиду Підписано до друку 15.03.2006 р. Формат 60x84 1/16 Папір офсетний. Друк ризографія. Умовних друк. арк. 0,9. Тир. 100 прим. Зам. .№ 110-06. Надруковано СПД ФО Бровын О.В. 61022, м. Харків, майдан Свободи, 7. Т. (057) 758-01-08. PAGE 1 МАУ ТФР-ss1 проММП-1 ТІМП-1 +0,7 +0,65 +0,34 +0,7 +0,68 +0,65 N ТФР-ss1 N проММП-1 ?ТІМП-1 ? NТФР-ss1 ? проММП-1 ?ТІМП-1 ? ТФР-ss1 ?проММП-1 ?ТІМП-1 ? ТФР-ss1 ? проММП-1 ?ТІМП-1 НГЛШ КРЛШ КГЛШ ЕГЛШ ІММЛШ ТІМП-1 проММП-1 ТФР-ss1 +0,67 +0,71 +0,7 +0,75 +0,6 +0,6 0,6 +0,6 +0,6

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020