АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

ТАРАСОВА ОКСАНА МИКОЛАЇВНА

УДК 615.277.3:618.19–006+618.1–006

Терапія супроводу альгінатами при хіміотерапії хворих на рак грудної
залози та жіночих геніталій

Niaoe?aeuei?noue 14.01.07 — iieieia?y

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ — 2007

Дисертація є рукопис

Робота виконана в Інституті медичної радіології ім.. С.П. Григор’єва АМН
України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Шальков Юлій
Леонідович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

зав. кафедрою онкології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук Сівкович Світлана Олексіївна,

Інститут онкології АМН України,

зав. відділом системних пухлинних захворювань

доктор медичних наук, професор

Осинський Сергій Петрович,

Інститут експериментальної патології, онкології, радіобіології ім. Р.Є.
Кавецького НАН України,

зав. відділом модифікації протипухлинної терапії

Провідна установа: Донецький державний медичний університет ім. М.
Горького

МОЗ України

Захист відбудеться 23.05. 2007 р. о 1300 годині на засіданні
Спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН
України

(03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту онкології АМН
України

(03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий 22.04. 2007 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Невпинне зростання онкологічної захворюваності в
Україні, як і у світі в цілому, визначає нагальну необхідність пошуку
засобів ефективного лікування й реабілітації хворих зі злоякісними
пухлинами. Як відомо, досягнення останніх двох десятиріч у пошукові
нових протипухлинних засобів вивели хіміотерапію (ХТ) на чільне місце в
комбінованому лікуванні онкологічних захворювань. Але неспецифічність
дії хіміотерапевтичних засобів (ХТЗ) призводить до ураження не тільки
клітин пухлини, а й клітин нормальних тканин. Найбільш грізним
ускладненням ХТ, що інколи навіть становить загрозу для життя хворого,
безумовно є ураження клітинних структур кісткового мозку. Саме
гематологічні ускладнення насамперед лімітують проведення повноцінного
курсу ХТ, змушуючи знижувати дози препаратів чи навіть припиняти
лікування. За даними різних авторів, гематологічні ускладнення ХТ у
онкологічних хворих трапляються в 88–100 % випадків, шлунково-кишкова
токсичність — у 90 %, нирки уражаються у 30–40 % випадків. Відсутність
ефективного захисту нормальних клітин від ХТ значно погіршує можливості
виліковування онкологічних хворих, позаяк у багатьох випадках
потребується зниження доз ХТЗ, збільшення інтервалів між циклами ХТ, що
збільшує вірогідність збереження резидуального клітинного клону пухлини
з наступним рецидивуванням.

Останнім часом виживаність хворих на більшість злоякісних пухлин істотно
поліпшилася, перш за все завдяки введенню в клінічну практику більш
ефективних цитостатичних ХТЗ та принциповій зміні тактики ведення
пацієнтів — використанню максимальних толерантних доз ХТЗ і жорсткого
дотримування часових інтервалів між курсами ХТ. Зазнала помітних змін
також і супровідна терапія, мета якої — запобігання бактеріальним,
грибковим і вірусним інфекціям та лікування шкідливих ефектів ХТЗ на
гемопоез, імунну, серцево-судинну та травну системи, легені, нирки тощо.
Але, на жаль, проблема захисту нормальних тканин від токсичності ХТЗ
далека від розв’язання, тому за умови використання високих доз ХТЗ й,
особливо, за симультанної хіміопроменевої терапії частота важких
шкідливих ефектів невідворотно зростає. Негативна дія ХТ спонукала
лікарів-дослідників шукати засоби або її нейтралізації (негативної дії),
тобто профілактики шкідливих ефектів, або лікування ускладнень, особливо
якщо вони розвинулися у віддалені терміни. Можна вважати, що це — чи не
найважливіший шлях до поліпшення якості допомоги онкологічним хворим та
підвищення ефективності лікування злоякісних пухлин. Терапевтичні
підходи до пом’якшення токсичних проявів ХТ орієнтовані здебільшого на
корекцію, а не на профілактику ускладнень. Стосовно ж запобігання
токсичним проявам ХТ клінічна практика досі має лише поодинокі препарати
для захисту окремих органів чи тканин, таких як серце, травний тракт,
сечовий міхур (кардіоксан, лейковорин, месна, аміфостин, філграстим
тощо). Їх захисна дія обмежена, як правило, одним видом здорових тканин
(чи одним органом) та справляє захисний ефект від дії одного класу ХТЗ.

У 90-ті роки зростає інтерес до біологічних модифікаторів токсичності.
До них входили цитокіни, природні полісахариди, ейкозаноїди, синтетичні
імуномодифікатори, нітроксиди, вітаміни, антиоксиданти, рослинні
екстракти та ін. Низка препаратів класу полісахаридів мали водночас
профілактичні і лікувальні властивості. Серед речовин класу
полісахаридів особливе місце посідають природні cполуки, відомі під
загальною назвою альгінати, які становлять собою альгінову кислоту —
довгий полімер, що складається із залишків мануронової та гіаулуронової
кислот [McDowell, 1977]. Ці сполуки за останні 10–15 років знайшли в
медичній практиці різнобічне застосування: в хірургії, ортопедії,
дерматології, стоматології, трансплантології тощо. Встановлена їх
ранозагоювальна та коагуляцієстимулююча дія при використанні в
хірургічних тампонах і пов’язках. Альгінати стимулюють імунний відгук,
активують ретикулоендотеліальну систему, підсилюють фагоцитоз макрофагів
і навіть пригнічують ріст асцитичної карциноми Ерліха, що дослідники
розцінюють як протипухлинний ефект. Альгінати з успіхом використовують
також з метою формування сферичних мікрокапсул для трансплантації клітин
хрящів суглобів, паратироїдноподібних залоз тощо.

Дослідженнями, проведеними в ІМР ім. С.П. Григор’єва АМНУ (Л.А. Френкель
та співавт.), встановлено профілактичні та лікувальні протирадіаційні
властивості альгінатів з морських бурих водоростей. Результатом цих
робіт було створення вітчизняного лікувального засобу Альгігель,
застосовуваного при зовнішньому опромінюванні. Засіб проявляє
гемостимулюючу дію, нормалізує травну систему. Таким чином, цей засіб
може бути моделлю речовин класу альгінатів.

Мета роботи — вивчити вплив на токсичні ефекти цитостатичних засобів
хіміотерапії хворих на рак грудної залози і жіночих геніталій альгінатів
природного походження та можливість поліпшення за їх допомогою якості
життя хворих.

Для досягнення вказаної мети були визначені такі задачі:

1. вивчити характер, частість і ступінь ускладнень стандартних курсів
ХТ-лікування хворих на рак грудної залози та жіночих геніталій;

2. вивчити характер, частість і ступінь ускладнень стандартних курсів
ХТ-лікування хворих на рак грудної залози та жіночих геніталій за
профілактичного приймання альгінатів;

3. вивчити можливі механізми профілактичної дії альгінатів за
стандартних курсів хіміотерапії хворих на рак грудної залози та жіночих
геніталій.

Об’єкт дослідження: жінки із захворюванням на рак грудної залози і
геніталій.

Предмет дослідження: небажані ефекти ХТ раку і альгінати як засіб їх
профілактики.

Методи дослідження: клінічні ? вивчення анамнезу, скарг хворого, оцінка
хворими якості свого життя, фізикальне обстеження хворих,
електрокардіографія; клініко-лабораторні ? клінічний аналіз крові,
біохімічний аналіз крові, клінічний аналіз сечі; променеві ?
ультразвукова діагностика, рентгенофлюороскопія ШКТ; лабораторні ?
цитометричне визначення електричної тривкості поверхневих мембран
еритроцитів і їх об’ємів та розкиду навколо середнього значення,
фотометричне визначення вмісту в еритроцитах натрію і калію;
морфологічні ? верифікація пухлин; статистичні ? аналіз та узагальнення
одержаних даних.

Зв’язок з науковими напрямками роботи інституту. Дисертація виконана в
межах наукової роботи “Науково обґрунтувати, розробити та впровадити
нові засоби профілактики й лікування ускладнень хіміо- та променевої
терапії онкологічних хворих” (№ держреєстрації 0195U022885).

Наукова новизна. Вперше доведено ефективність альгінатів як засобу
зниження частості та ступеня токсичних ефектів ХТ онкологічних хворих,
що проявляється в послабленні ступеня лейкопеній та анемій, зниженні
частості тяжкої нудоти та блювання, серцево-судинних ускладнень протягом
проведення ХТ та можливості завершення її в усіх хворих без зниження доз
ХТЗ, а також поліпшенні якості їх життя. Вперше в клінічну практику
впроваджено кількісну оцінку шкідливих ефектів ХТ відповідно до вимог
GCP (Good Clinical Practice) за системою CTC v.3.0.

Практичне значення. Впровадження в практику онкологічних закладів
України препаратів альгінату в різних формах сприятиме зниженню частості
виникнення та тяжкості перебігу небажаних ефектів ХТ, створенню
можливості проведення ХТ у максимальних дозах та в повному обсязі,
полегшенню суб’єктивного стану хворих під час ХТ і, в кінцевому
підсумку, підвищенню ефективності лікування онкологічних хворих.

Впровадження результатів дослідження в практику. Застосування
лікарського засобу Альгігель як моделі альгінатів медичного призначення
для профілактики ускладнень ХТ апробовано та впроваджено в практику
клініки ІМР ім. С.П. Григор’єва АМНУ, Полтавського обласного клінічного
онкодиспансеру. Матеріали дисертації використовуються в лекційних курсах
кафедр онкології Харківського державного медичного університету і
Української медичної стоматологічної академії. За результатами роботи
підготовлено і видано методичні рекомендації “Профілактика і лікування
ускладнень хіміо- та променевої терапії в онкологічних хворих
фармакологічними препаратами рослинного походження” (1998).

Апробація результатів дослідження. Дисертаційну роботу обговорено на
спільному засіданні клінічного відділу та наукових лабораторій Інституту
медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України. Матеріали роботи
доповідалися на конференціях і з’їздах: Міжнародному симпозіумі
“Лекарственные препараты на основе модифицированных полисахаридов”
(Мінськ, 1998), ІІ з’їзді Українського біофізичного товариства (Харків,
1998), ІІІ з’їзді онкологів та радіологів країн СНД (Мінськ, 2004),
Науково-практичній конференції “Актуальні питання радіохіміотерапії в
онкології” (м. Полтава, 2004), ІІ з’їзді радіаційних онкологів України
(м. Алушта, 2005).

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно здійснено: 1. вибір
теми дослідження, 2. підбір тематичних хворих, 3. забезпечення їх
клінічного обстеження до початку і протягом усіх циклів лікування, 4.
проведення клінічної курації, 5. оцінку результатів лікування і ступеня
ускладнень, 6. збирання лабораторних даних, 7. статистичний аналіз і
остаточну інтерпретацію усіх отриманих результатів.

Публікації. Результати наукових досліджень викладено в 13 публікаціях: 4
статтях у фахових журналах (2 — одноосібно), 4 матеріалах з’їздів та
конференцій (2 — одноосібно), 3 тезах доповідей на конференціях різного
рівня, 1 методичних рекомендаціях та 1 інформаційному листі.

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається із вступу,
характеристики матеріалу та методів, двох розділів власних досліджень,
обговорення результатів, висновків, списку використаних джерел, який
налічує 178 джерел. Робота викладена на 144 сторінках машинописного
тексту, ілюстрована 50 рисунками та 10 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

У вступі подана загальна характеристика роботи, проведено аналіз стану
проблеми, обґрунтовано актуальність теми, визначені наукова новизна й
практична цінність роботи.

У першому розділі проаналізовано наукові публікації, присвячені
токсичним проявам хіміотерапії та пошукам нових засобів супровідної
терапії, метою якої є їх профілактика та лікування.

У другому розділі подано загальну характеристику клінічних спостережень,
описані протоколи хіміотерапії обстежуваних хворих та методи
дослідження.

У дослідження включено 129 хворих на рак грудної залози (РГЗ), тіла
матки (РТМ) та яєчника (РЯ), що лікувалися у клініці ІМР
ім. С.П. Григор’єва АМНУ, у двох групах: І — контрольній (59 осіб) та ІІ
— основній (70 осіб). Групи рандомізовані зі стратифікацією за віком і
стадією захворювання.

Переважна більшість хворих припадає на вікові групи 41—50 та 51—60
років, тобто працездатних жінок середнього віку. Обрані групи хворих
адекватно репрезентують загальні тенденції вікової захворюваності на
досліджувану онкологічну патологію жінок України і, з іншого боку,
підтверджують соціальну значущість проблеми захворюваності жінок на РГЗ
та РЖГ і актуальність пошуку заходів підвищення ефективності лікування
цих жінок.

Комплексне лікування хворих на РГЗ: T1-2N0M0 Ї мастектомія за Пейті + ХТ
(CAF чи CAMF); за локалізації пухлини в центральному чи внутрішніх
квадрантах: додатково перед ХТ післяопераційна променева терапія (ПТ);
T1-2N0M0 та T2N0M0 Ї мастектомія за Пейті + післяопераційна ПТ + ХТ (до
6 циклів CAF чи CAMF); T3N0-3M0 Ї неоад’ювантна ХТ (CAF чи CAMF) або ПТ
+ мастектомія за Пейті + хірургічна кастрація + післяопераційна ПТ + ХТ
(CAMF); T4N1-2M0 у репродуктивному віці ? хірургічна кастрація + ХТ (CAF
або CAMF 2—3 цикли) + ПТ + мастектомія за Пейті чи Холстедом + ХТ (CAF
або CAMF до 5—6 циклів). За набряково-інфільтративної форми
застосовували протокол лікування такий самий, як і за стадії T4N1-2M0.

Комплексне лікування хворих на РТМ: T1-3N1M0-1 Ї розширена екстирпації
матки з придатками за Бохманом або операцію Вертгайма + ПТ на малий таз
на т. А/В + за поширеності пухлини на цервікальний канал чи піхву
додатково внутріпорожнинна ПТ на куксу піхви та вагінальну трубку + ХТ
(3 цикли САР) + гормонотерапія; T1-2N0M0 Ї екстирпація матки з
придатками з біопсією сальника + ХТ (САP) з інтервалами 3 тижні + ПТ на
малий таз (т. А/В); T3N0M0 Ї екстирпація матки з придатками +
оментектомія або циторедукційна операція + ХТ (6 циклів САP) + ПТ на
малий таз (т. А/В).

Відповідно до вимог GCP (Good Clinical Practice) облік ускладнень ХТ
проводився за допомогою таблиці ускладнень системи CTC v. 3.0. Для
визначення ступеня токсичних проявів ХТ у вибраній системі вживається
шестибальна шкала ступенів шкідливого ефекту, де “0” означає відсутність
токсичних проявів, а “5” — смерть хворого як результат токсичної дії
ХТЗ.

Зважаючи на найбільш часті прояви шкідливих ефектів ХТЗ для лікування
РГЗ (метотрексат, фторурацил, циклофосфан, адріабластин) та раку тіла
матки і яєчника (циклофосфан, адріабластин, цисплатина), відібрано 31
критерій у 9 групах: для кровотворної, серцево-судинної, нервової,
сечовидільної, гепатобіліарної і травної систем, слизових оболонок та
метаболізму.

Кількісні дані контрольної та основної груп порівнювались за критерієм
Ст’юдента t, а дані повторних досліджень, виконаних до, протягом і по
завершені лікування — за критерієм Вілкоксона—Манна—Уїтні (U).

Третій розділ роботи присвячено викладенню та аналізу даних щодо
характеру, частості і ступеня ускладнень ХТ раку грудної залози і
жіночих геніталій.

Кровотворна система. В групі хворих на РГЗ середні значення
рівнягемоглобіну (Hb), кількості тромбоцитів (Plt) та лейкоцитів (WBC) у
периферичній крові до початку лікування було в межах норми і становило,
відповідно, (M±?) 121,8 ± 14,7 г/л, 232,7 ± 71,4 (Ч109/л) і 5,4 ± 2,1
(*109/л). Після курсу ХТ середній рівень гемоглобіну знизився за нижню
межу норми (112,3 ± 15,5 г/л, p = 0,012). Разом з тим, середня кількість
тромбоцитів у цей період знизилась, залишившись в межах норми
(232,7±71,4 (*109/л)) (р = 0,001). При аналізі вмісту гемоглобіну у
крові індивідуально кожної хворої на РГЗ за критеріями CTC v.3.0
виявлено, що у 88 % з них рівень його був у межах значень норми, а у 12
% — відповідав 1-й ст. зниження. У середині курсу ХТ нормальний рівень
гемоглобіну крові залишився у 82 % хворих, а у 6 % хворих виявлено
відхилення 2-го ст. По завершенні курсу ХТ його рівень не вийшов за
нижню межу норми тільки в 64 % хворих, у 18 % відповідав 1-му ст.
відхилення, у 12 % — 2-му і в 6 % досяг рівня 3-го ст.

Кількості тромбоцитів у крові хворих на РГЗ до початку лікування була в
100 % у межах норми, але в середині курсу ХТ у частини хворих значення
показника знижується: у 6 % — до 1-го ст. та 2-го — теж у 6 % хворих (р
< 0,05). Після завершення ХТ відхилення від меж норми цього показника було зареєстровано в більшого числа хворих: 26 % хворих і тяжкість їх збільшилась. Цілком закономірно і відповідно до відомих фактів виявлена стрімка реакція лейкоцитів на токсичну дію ХТЗ — у межах норми їх кількість залишається в середині курсу ХТ у 50 % обстежуваних, а по його завершенні — у 29 %. Протягом лікування закономірно зростає не тільки частість лейкопеній, але й їх ступінь: якщо 3-й ст. зниження лейкоцитів в середині лікування виявлено в 6 % хворих, то у кінці — у 18 % і крім того, у 6 % хворих він досяг 4-го ступеня, тобто потребував активної терапії за життєвими показаннями. Травна система. Нудота, блювання та діарея за ХТ РГЗ відмічалися з високою частотою і достовірністю вже в середині курсу лікування і цілком закономірно їх частота і ступінь зростали протягом другої половини курсу. У середині курсу нудота у 82 % хворих оцінювалась як 1-го ст., а у 18 % — 2-го (p < 0,05). У кінці лікування 2-й ст. нудоти виявлено в 56 % випадків, в 15 % вона сягала 4-го ст., тобто ставала загрозою життю. Блювання — ускладнення менш часте, ніж нудота за ХТ РГЗ: у середині лікування воно відмічалось у 12 % (у 9 % — 1-й ст. та 3 % — 2-й), а наприкінці ХТ констатовано в 41 % хворих (у 12 % — 1-го ст., 26 % — 2-й та у 3 % — 3-й) (p < 0,05). Діарея відмічалась відносно не часто: в середині курсу — у 18 % хворих (у 15 % — 1-й ст., 3 % — 2-й, p < 0,05), по завершенні його — у 29 % (у 12 %, 12 % і 5 % відповідно 1-го, 2-го і 3-го ст. тяжкості). Таким чином, за частотою, тяжкістю, впливом на загальний стан хворого, його працездатність і здатність вести активну діяльність нудота, блювання та діарея належать до тяжких ускладнень ХТ, які значно погіршують якість життя хворих та призводять до відмови ними від ХТ-лікування, чим втрачають надію на вилікування. При ХТ РГЗ в середині курсу стоматити виникли у 18 % хворих, але був 1-го ст. (p > 0,05). Наприкінці курсу він відмічався майже в половини
хворих (41 %) і тяжкість його збільшилась: 2-й ст. — у 12 %, 3-й — теж у
12 %, а в 2 % — навіть 4-й. В останньому випадку порушення природного
шляху харчування збільшувало тяжкість стану хворої у такій мірі, що
вимагало невідкладних заходів для запобігання можливого летального
кінця.

Фарингіт та езофагіт виникали за ХТ РГЗ рідше, ніж стоматити, і прояви
їх були слабшими. У середині курсу лікування ці ускладнення 1-го ст.
проявились лише у 3 % випадків (p > 0,05), а до кінця курсу ХТ їх
частість зросла до 24 % (p < 0,05) проти 41 % стоматитів. До того ж 4-го ст. тяжкості ці ускладнення не зустрічались у жодному разі. Втрата ваги. У досліджуваних хворих на РГЗ втрата ваги тіла ставала достовірною тільки наприкінці лікування (p < 0,05). 1-й ст. її відмічено у 15 % хворих, а ще в 18 % втрата ваги оцінювалась як 2-ий ст. тяжкості та у 3 % — 3-й. Алопеція. В середині курсу відмічена у 30 % хворих 1-й ст. тяжкості, тобто була частковою. По завершенні курсу ХТ тільки в 5 % хворих практично не відмічено алопеції, в інших хворих часткова алопеція була в 65 % випадків, а повна — у 30 % (p < 0,05). Гепатобіліарна система. В кінці курсу ХТ значення показників підвищились до 21,2±13,4 мкмоль/л для білірубіна (в 1,4 разу), 22,2±11,7 О/л для ALT (в 1,3 разу) та до 25,6±11,2 О/л для AST (в 1,95 разу), але це підвищення середніх величин вмісту та активності в крові тестових речових було в межах норми (р > 0,05). У середині курсу лікування вміст
білірубіну та активність лужної фосфатази відхилявся від меж норми в 15
% хворих (p < 0,05), а рівень ALT та AST — у 21 % (р < 0,05). Протягом лікування в подальшому ці показники мали відхилення в більшому числі випадків, а рівень відхилень ставав значнішим. Якщо в середині курсу відхилення всіх показників відповідало рівню 1-го ст., то наприкінці лікування тяжкість розладу гепатоцитів за цими критеріями в частини хворих досягала 2-го ст. Серцево-судинна система. У частини хворих (6 %) аритмії екстрасистолічного типу відмічені були ще до початку лікування. Їх відносна кількість мала тенденцію до зростання до середини курсу ХТ (p >
0,05). Після повного курсу ХТ аритмії як прояв токсичної дії лікування
на функцію автоматизму серця стали вірогідними за частотою і тяжкістю (p
< 0,05). В окремих випадках їх тяжкість оцінювалась як 2-й та 3-й ст. ускладнення (у 3 % і 3 %, відповідно). Прояви ішемії міокарда наприкінці курсу лікування відмічені у 47 % хворих (p < 0,05). У хворих ХТ зумовлювала також зміни артеріального тиску як у вигляді його підвищення (гіпертензія), так і зниження (гіпотензія). Остання реакція була відносно рідшим ускладненням ХТ (23 % випадків гіпотензії проти 68 %). За даними дослідження, структури перикарда є високочутливими до токсичності ХТЗ. Так, в середині курсу ХТ у 18 % хворих виявились ознаки перикардиту (p < 0,05) 1-го ст., а наприкінці лікування виявлено не тільки 1-й ст. цього ускладнення ( 20 %), але 2-й і 3-й — у 3 % кожний. Досить частим ускладненням ХТ РГЗ є флебіти. Вже в середині лікування їх ознаки виявлені у 26 % (p < 0,05), а наприкінці — у 41 % і їх тяжкість збільшилась (29 % — 2-й ст. і 12 % — 3-й). Набряки в межах дистальних частин нижніх кінцівок як ускладнення ХТ розвинулись тільки в період його завершення. В 15 % вони мали 1-й ст. тяжкості, а 2-й і 3-й — 3 % кожний. Нирки і сечовивідні шляхи. Гематурія після половинного курсу лікування виявилась у 18 % хворих і мала 1-й ст. (p < 0,05). Після звершення ХТ вона була в 42 % обстежуваних, а тяжкість її зросла до 2-го ст. у 12 % випадків і 3-го — у 6 %. Більш частим проявом токсичності ХТ була дизурія, яка в середині курсу відмічалась у 48 % випадків (1-й ст. — 29 %, 2-й — 6 % і 3-й — 3 %), а по завершенні лікування тільки 32 % хворих не виказували скарг на дизуричні розлади. Розлади обміну речовин. Вміст глюкози та натрію в периферичній крові достовірно не відхиляється за частотою і тяжкістю від їх розладів, які відмічені до початку лікування. Нервова система. Дослідження частоти й тяжкості атаксії, афазії та головного болю як критеріїв токсичного впливу ХТ на нервову систему виявило, що тільки головний біль достовірно частіше зустрічається за ХТ і лише наприкінці його курсу ? у 25 % хворих (p < 0,05). Ускладнення ХТ у хворих на рак тіла матки та яєчника розглядаються в одній підгрупі, позаяк в обох випадках використовувався однаковий протокол лікування — САР. Кровотворна система. По завершенні курсу ХТ середній вміст гемоглобіну знизився до 107±13 г/л (р = 0,007). Середня кількість тромбоцитів і лейкоцитів в крові цих хворих також була в межах норми ? 243±54 (Ч109/л) та 6,0±2,4 (Ч109/л), відповідно. Після курсу ХТ кількість тромбоцитів знизилась, але залишилась в межах норми Ї 190±40 (Ч109/л) (р < 0,01), тоді як реакція лейкоцитів була більш значною Ї їх середня кількість для групи в цей період становила 2,7±0,7 (Ч109/л), тобто нижче норми (р < 0,001). У середині курсу ХТ вміст гемоглобіну в крові залишався в межах норми у 80 % хворих, а у 12 % та 8 % мав зниження, оцінені як тяжкість, відповідно, 1-го та 2-го ст. (p < 0,05). Після завершення ХТ нормальні значення рівня гемоглобіну залишалися тільки в 56 % лікованих жінок, а в інших знизились до 1-го (28 %), 2-го (12 %) і навіть 3-го ст. (4 %) (p < 0,05). Більш значні реакції на ХТ відмічені у тромбоцитів: їх кількість залишилася в межах норми в середині курсу ХТ в 64 % хворих (p < 0,05), а після його завершення — тільки у 20 % (p < 0,05). Ще більш значні зміни відбувалися за ХТ РЖГ у вмісті лейкоцитів. На середині курсу лікування майже в половини хворих (48 %) вміст лейкоцитів у крові мав відхилення 1-го (у 12 %) та 2-го (у 36 %) ст. (p < 0,05). По звершенні ХТ він відповідав межам норми тільки у 8 % хворих (p < 0,05), а у всіх інших був зниженим: у 48 % хворих — до 1-го, у 28 % — до 2-го ст., у 12 % — до 3-го і в 4 % — 4-го ст. тяжкості. В останньому випадку зниження було настільки значним, що потребувало невідкладних терапевтичних заходів, оскільки становило загрозу для життя. \ Травна система. Нудота відзначена в усіх без винятку хворих на введення ХТ-засобів уже на середині курсу ХТ (p < 0,05). У 80 % пацієнтів нудота мала тяжкість 1-го ст., а у 20 % — 2-го. До кінця ХТ її тяжкість наростала і у 4 % хворих сягнула 3-го ст. та у 8 % ? 4-?о, що потребувало додаткових терапевтичних заходів (антиеметики, інфузії рідини та парентеральне годування). У 80 % хворих цієї підгрупи нудота на середині курсу ХТ не супроводжувалась блюванням, але у 20 % інших відмічалось і блювання (у 16 % — 1-го ст., а у 4 % — 2-го) (p < 0,05). По завершенні ХТ блювання відмічалось у 32 % хворих: у 24 % — 1-го, 4 % — 2-го та 4 % — 3-го ступеня тяжкості (p < 0,05). Крім нудоти та блювання, у значної частини хворих на РЖГ, лікованих за схемою САР, розвивалась також діарея: на середині курсу ХТ — у 60 % хворих (p < 0,05), а по його завершенні — у 64%. В останній термін діарея у 8 % хворих мала тяжкість 3-го ст., що значною мірою погіршувало якість життя хворих, обмежуючи можливість вести повсякденні функції, пов’язані з самообслуговуванням, та покинути домівку навіть на короткий час (для амбулаторних хворих). Слизові оболонки. Стоматити, фарингіти та езофагіти однаково часто спостерігались у середині та наприкінці курсу ХТ у хворих цієї підгрупи і їх частість була статистично вірогідною вже в середині лікування (p < 0,05) і до кінця його проведення вона збільшувалась. Зростала також тяжкість цих проявів токсичності хіміопрепаратів: у 16 % хворих розглядувані форми епітеліїтів були 2-го ст. тяжкості, а у 8 % — 3-го. Ці хворі потребували терапевтичної допомоги. Втрата ваги тіла та алопеція. Втрата ваги тіла спостерігалась у частини хворих (36 %) вже в середині лікування, причому у 28 % з них було зниження ваги на рівні 1-го ст., а у 8 % — на рівні 2-го. До кінця лікування частина хворих, що мали втрату ваги тіла подвоїлась і склала 78 % від чисельності спостережуваної підгрупи. В цей термін кількість хворих з 2-м ст. зниження ваги зросла до 20 %, і крім того у 8 % хворих цей показник сягнув рівня 3-го ст. Значними за ХТ РЖГ були також тяжкість і частість алопеції. Часткова алопеція (1-й ст.) спостерігалася у 20 % хворих підгрупи в середині курсу ХТ (p < 0,05), а по закінченні частість часткової алопеції зросла до 60 %, а у 20 % хворих алопеція стала суцільною (2-й ст.). Реакції гепатобіліарної системи. Середні величини вмісту в крові обстежуваних хворих на РЖГ білірубіну, активності ALT та AST до проведення лікування відповідали межам норми: (М±?) 13,1±11,2 мкмоль/л, 17,7±17,2 о/л та 16,9±14,9 о/л. Після ХТ середні значення цих показників збільшилися, але це підвищення в крові було невірогідним (р > 0,05). В
середині курсу ХТ у частини хворих (20 %) у крові підвищується вміст
усіх вимірюваних величин до рівня 1-го ст. тяжкості (p < 0,05). В подальшому прояви токсичності зростають за частістю, але тяжкість функціональних розладів гепатоцитів вірогідно не збільшується (p > 0,05
порівняно з термінами “в середині” та “після” курсу ХТ).

Серцево-судинна система. По завершенні ХТ частість і тяжкість аритмій та
ішемії міокарда стали вищими (p < 0,05). Аритмію 3-го ст. відмічено у 4 % хворих, а ішемію міокарда такого ж ступеня — у 8 % хворих. Наприкінці повного курсу ХТ гіпертензивна і гіпотензивна реакції стали статистично значущими (p < 0,05). Частіше відмічалась реакція гіпертензивного типу (82 % хворих), а за тяжкістю в 14 % випадків вона була класифікована як 3-й ст., та в 9 % — навіть 4-й (гіпертонічні кризи з необхідністю невідкладного терапевтичного втручання). Токсична дія ХТ-препаратів, застосованих для лікування РЖГ, на серозні оболонки проявлялась як перикардіальний випіт (перикардити). На середині курсу ХТ перші УЗ-прояви перикардиту були зареєстровані у 20 % хворих (p > 0,05), а в кінці курсу ХТ зросла їх тяжкість: у 8 % випадків випіт
розцінено як перикардити 2-го ст. тяжкості (p < 0,05). Поява у деякої частини хворих даної підгрупи (у 12 %) у середині ХТ-лікування флебітів за статистичним аналізом визнана як невірогідна ознака даного типу ускладнення (p > 0,05), але до кінця курсу ХТ такі прояви зросли як за
частістю (52 % хворих), так і за тяжкістю: крім ураження поверхневих вен
(32 % хворих) констатувались також прояви ураження глибоких вен (3-й
ст.) у 20 % хворих (p < 0,05). Деяке зростання частості і тяжкості набряків на нижніх кінцівках наприкінці ХТ можна розцінювати лише як тенденцію, оскільки воно незначуще (p > 0,05).

Сечовивідна система. Статистично вірогідні (р < 0,05) ниркові розлади зафіксовані вже в середині курсу ХТ: дизурія 1-го ст. виявлена у 24 % хворих, гематурія — у 16 %.У подальшому прояви токсичності ХТ щодо нирок і сечових шляхів частішали і зростали за тяжкістю. Дизурія виявлялась у 60 % хворих досліджуваної підгрупи, з них 36 % віднесені до 1-го ст. тяжкості, 20 % — до 2-го і 4 % — 3-го. Гематурія ж виявлена у 32 % хворих: у 20 % з них — 1-го ст. і у 12 % — 2-го. Нервова система. У хворих на РЖГ у процесі ХТ-лікування практично не спостерігалось нервових розладів типу атаксій чи афазій. Головний біль істотно зростав за частотою і ступенем наприкінці курсу ХТ: до початку лікування на нього скаржилося 12 % хворих, у середині лікування — 28 % (у 24 % — головний біль 1-го ст. і в 4 % — 2-го, p > 0,05), а по його
закінченні — 36 %, з яких у 20 % — біль кваліфіковано як 1-й ст.
ускладнення, у 12 % — 2-й і в 4 % — 3-й (p < 0,05). У четвертому розділі проаналізовано частість і ступінь ускладнень хіміотерапії РГЗ і РЖГ на фоні прийому альгігелю та їх відмінності порівняльно з контрольною групою хворих. Частість і ступінь ускладнень хіміотерапії РГЗ на фоні прийому альгігелю Кровотворна система. Як й у відповідній контрольній групі хворих показники стану білого ростка кісткового мозку (лейкоцити, гранулоцити та лімфоцити) вже в середині курсу ХТ РГЗ на фоні прийому альгігелю були знижені (p < 0,05), і протягом лікування частість і ступінь їх зниження збільшувались (p < 0,05). Але загальна частість випадків лейкопенії у хворих контрольної групи була в 1,4 разу більша, порівняно з частістю їх в основній групі. Крім того, в цій групі пацієнтів у жодному разі не спостерігалося падіння вмісту лейкоцитів 4-го ст., і, таким чином, їх зниження не становило загрози для життя жодного пацієнта, а ускладнення 3-го ступеня були лише в одному випадку (2 %). Частота зниження гемоглобіну й тромбоцитів у крові підвищилась лише по завершенні повного курсу ХТ (p < 0,05), але відносно контролю була нижчою на 7% і 11 %, відповідно. Травна система. Як і в контрольній групі хворих, нудота залишалася частим ускладненням хіміотерапії. Але після завершення курсу ХТ 5 % пацієнток практично не відчували нападів нудоти. Крім того, на відміну від контрольної групи, не було жодного випадку нудоти 4-го ст., що найчастіше спричиняє відмову пацієнтів від продовження ХТ-лікування. Блювання порівняно з контролем було в 1,5 разу рідшим. До того ж воно не досягало жодного разу ступеня нестерпності, як це спостерігалось у контрольній групі. Діарея у цій підгрупі порівняно з відповідною контрольною групою була у 3 рази рідшою. Не відмічено також жодного випадку тяжкої діареї 3-го ст. ? 1/4 3/4 a ae , 2 ? 1/4 1/4 3/4 ? a 2 \ ” ?????????? O O O O ???????????A§*?T¬(?E?"?2¶v·d»®?Ae?nneeeWee? O O O По завершенні лікування стоматити виявлено у 21 % хворих, що в 2 рази рідше порівняно з контролем (41 %), і у 13 % з них лише 1-го ст., а в 8 % — 2-го (p < 0,05). Фарингіти/езофагіти у цей період зафіксовано в 7 % хворих (у 5 % — 1-й ст. і у 2 % — 2-й, p < 0,05), а в контролі — в 24 %, тобто майже в 3,5 разу рідше порівняно з контролем. Втрата маси тіла. Втрата ваги тіла хворими на РГЗ при ХТ на фоні прийому альгігеля вірогідна (p < 0,05). Прояви токсичності ХТ за цим критерієм виявлені в 16 % 1-го ст. тяжкості, у 2 % — 2-го і у 2 % випадків — 3-го. В контрольній групі цей критерій токсичності було виявлено в 36 % (частіше майже в 2 рази). Алопеція. Частість алопеції у хворих цієї групи 2-го ст. спостерігалася лише наприкінці лікування і була майже втричі рідшою (у 10 % хворих) ніж у відповідній контрольній підгрупі (29 %). По завершенні лікування на фоні прийому альгігелю у 30 % пацієнток не було проявів алопеції, тоді як у контрольній групі такі хворі склали лише 6 %. У решти хворих алопеція визначена 1-го ступеня — у 60 % від усіх жінок, і 2-го — у 10 %. Гепатобіліарна система. У кінці курсу ХТ рівень білірубіну та активність ALT залишилися в межах норми у 80 % випадків, а лужної фосфатази й AST — у 83 %. У інших проявлялися токсичні реакції 1-го та 2-го ст. Серцево-судинна система. Аритмію в середині лікування виявлено в 10 % хворих 1-го ст. та у 2 % — 2-го (p > 0,05), а по завершенні ХТ частота і
ступінь її не збільшилась (p > 0,05). Частішим і тяжчим ускладненням ХТ
РГЗ на фоні прийому альгігелю залишилась ішемія міокарда. У середині
лікування вона виявлена в 15 % 1-го ст. та у 2 % — 2-го (p > 0,05).
Після повного курсу ХТ частість ішемії міокарда зросла: у 23 % випадків
діагностовано 1-й її ст. і у 12 % — 2-й (p < 0,05). Але в відповідній контрольній групі вона була в 1,5 разу частішою. Перикардити 1-го ст. як результат ХТ РГЗ виявлено у 12 % хворих цієї групи в середині курсу лікування (p < 0,05) а наприкінці його — у 20 % (p < 0,05). У розглядуваній групі хворих флебіти порівняно з відповідним контролем були рідшими в 1,8 разу і мали дещо м’якший перебіг. Хоч їх прояви були вірогідними (p < 0,05), все ж флебіти глибоких вен (3-й ст.) за прийому альгігелю не спостерігалися. Набряки як результат ХТ-лікування РГЗ на фоні прийому альгігелю були обмеженими і доволі рідкими — у 15 % (p > 0,05).

Сечовивідна система. Навіть на фоні прийому альгігелю дизуричні розлади
у хворих, лікованих із приводу РГЗ, були частими. У середині курсу ХТ їх
відмічено в 30 % хворих: у 25 % — 1-й ст. і у 5 % — 2-й (p < 0,05), а по завершенні лікування — в 50 %: у 33 % з них — 1-й ст. та у 17 % — 2-й (p < 0,05). В контрольній групі в той же період лікування дизуричні розлади констатовані в 68 % хворих, що в 1,4 разу частіше. Гематурія в цій групі хворих була вірогідною (p < 0,05) вже в середині курсу ХТ, але наприкінці ХТ частість і ступінь гематурії знижені відносно відповідного контролю (22 % проти 32 %). В цей період вона спостерігалася у 13 % — 1-го ст., у 7 % — 2-го і у 2 % — 3-го. Нервова система. У діяльності центральної нервової системи не виявлено істотних розладів за критеріями: афазія, атаксія та головний біль. Частість і ступінь ускладнень хіміотерапії РЖГ на фоні прийому альгігелю Кровотворна система. Але аналіз вмісту гемоглобіну в периферичній крові кожної з пацієнток цієї групи протягом лікування показав, що в 17 % випадків ступінь зниження гемоглобіну оцінювався як 1-й і у 3 % — як 2-й. Загалом же зниження цього показника констатовано у 20 % хворих проти 44 % у контролі, тобто у 2 рази рідше. Реакції тромбоцитів були у багатьох хворих, але відносно незначного рівня: по завершенні ХТ — у 33 % був І-й і у 7 % — 2-й ст. (p < 0,05), тобто в 40 % хворих, що в 2 рази рідше ніж у контролі (80 %). Найглибші зміни сталися у вмісті в крові білих кров’яних телець. Кількість лейкоцитів залишалася в межах вихідних даних у 73 % хворих у середині курсу ХТ, а по його завершення — у 52 %. Ці зміни були істотними (p < 0,05), але відносно контролю це в 6,5 разу (!) вище. У середині ХТ у 17 % лікованих зниження лімфоцитів відповідало рівню токсичності 1-го ст., а у 10 % — 2-го (p < 0,05). Наприкінці курсу ХТ кількість випадків їх зниження 1-го та 2-го ст. становила відповідно 28 % та 15 %, а у 5 % зареєстровано зміни 3-го ст. (p < 0,05). Із загального пулу лейкоцитів гранулоцити реагували значніше, ніж лімфоцити: на проміжному та кінцевому етапах ХТ гранулоцити залишались в межах норми відповідно в 70 % та 52 % хворих, а лімфоцити — в 77 % та 67 % (p < 0,05). Травна система. На фоні прийому альгігелю в середині ХТ-лікування в 17 % пролікованих нудота була відсутня, а в 66 % та 17 % вона оцінювалася як 1-го та 2-го ст. відповідно (p < 0,05). Але наприкінці лікування нудота була у всіх хворих і мала 1-й та 2-й ст. тяжкості відповідно в 67 % та 33 % випадків (p < 0,05). Блювання від токсичної дії хіміопрепаратів в середині лікування траплялося у 8 % хворих 1-го ст., а більш тяжкого не спостерігалося в жодному разі. Наприкінці курсу ХТ воно відмічалося у 7 % 1-го, а у 3 % — 2-го ст. (p > 0,05), тобто у 10 % хворих проти 32 % у
контролі. Таким чином, нудота і особливо блювання за ХТ-лікування РЖГ на
фоні прийому альгігелю були значно рідшими (блювання — в 3 рази) та
відзначалися легшим перебігом. Частішою і тяжчою за блювання була
діарея. Без істотного розладу стула в середині та по завершенні
лікування залишалось відповідно 63 % та 59 % хворих, а розлади 1-го та
2-го ст. наприкінці ХТ РЖГ на фоні прийому альгігелю були відповідно у
33 % та 8 % хворих (p < 0,05). У відповідній контрольній групі діарея спостерігалася наприкінці лікування в 64 % випадків, тобто була частішою в 1,5 разу. Слизові оболонки. У 80 % хворих цієї групи наприкінці лікування стоматит був відсутній, що істотно рідше (в 1,7 разу), ніж за лікування без прийому альгігелю (48 % у контролі). У решти пацієнток стоматит був 1-го (у 15 %) та 2-го (у 5 %) ст. (p < 0,05). Аналогічні прояви токсичності ХТ виявлено й на слизових глотки та стравоходу: 20 % — в основній групі проти 36 % у контролі, тобто майже в 2 рази рідше. Втрата маси тіла. Цей показник був вірогідно меншим ніж у контролі уже в середині лікування (p < 0,05): 1-й ст. виявлено у 23 % пацієнток, а 2-й — у 70 %. По завершенні ХТ втрата маси тіла була 1-го ст. у 29 % та 2-го — у 6 % (p < 0,05) жінок, тобто разом втрата маси констатована в 35 % хворих цієї групи проти 68 % у відповідній контрольній (різниця в 2 рази). Алопеція. В середині курсу ХТ не встановлено підвищення її частості (p >
0,05): була відсутньою у 83 % від усіх хворих, а у 17 % інших — 1-го ст.
До кінця курсу ХТ її частість зростала і тяжкість збільшувалась: 1-го
ст. тяжкості встановлена в 43 % хворих, у 10 % — 2-го (p > 0,05) — разом
у 53 % проти 80 % у контролі (різниця в 1,5 разу).

Гепатобіліарна система. Усі включені в дослідження показники
функціонального стану гепатоцитів у кожної хворої дещо знижувались уже в
середині курсу ХТ і наприкінці лікування у чверті пацієнток їх рівень
відповідав 1-му, а 3 % з них — 2-му ст. токсичних реакцій (p < 0,05). Серцево-судинна система. Збільшення кількості випадків аритмії як у середині лікування (у 13 % — 1-й ст. і у 3 % — 2-й), так і в його кінці (20 % з усіх хворих) було статистично невірогідним (p > 0,05). Частіть
проявів ішемії міокарда протягом ХТ лікування хворих цієї групи не була
більшою в середині курсу ХТ ніж до лікування (p > 0,05), а наприкінці —
зросла (p = 0,05): у 33 % хворих ішемія міокарда встановлена 1-го ст., у
7 % — 2-го та у 3 % — 3-го. Випадків перикардіального випоту у
досліджуваних хворих на середині лікування не виявлено жодного разу, і
тільки наприкінці курсу ХТ у 6 % лікованих встановлено УЗ-ознаки
наявності невеликої кількості випоту (1-й ст. ускладнення) в перикарді
(p < 0,05), що вдвічі рідше, ніж у контролі. У цій групі хворих не почастішали також набряки (p > 0,05 по завершенні ХТ). Наприкінці
лікування флебіти були зареєстровані в 14 % проти 52 % у контролі, тобто
в 3,7 разу рідше.

Сечові шляхи. У середині курсу ХТ РЖГ у 17 % хворих виникли дизуричні
явища (p < 0,05), а по завершенні його на дизурію скаржилось 40 % лікованих жінок (проти 60 % у контролі, що в 1,5 разу частіше), причому у 23 % з них це були розлади 1-го ст., а у 17 % — 2-го (p < 0,05). Гематурія після завершення лікування визначена у 23 % хворих цієї групи проти 32 % у контрольній. Нервова система. Не виявлено істотних ознак токсичного ураження центральної нервової системи. Навіть частість й жорсткість головного болю були незначно (але все ж вірогідно) підвищені тільки наприкінці ХТ (у 17 % хворих — 1-й ст. тяжкості, у 10 % — 2-й та у 3 % — 3-й). У розділі 5 наведено результати визначення об’єму еритроцитів периферичної крові за їх середніми значеннями (MCV) та розкидом навколо середніх значень (коефіцієнтами варіювання), а також стану поверхневих мембран еритроцитів за показниками тривкості до електричного пробою (струм І та напруга U пробою мембран). Крім того, як показник стану поверхневих мембран еритроцитів використано час їх гемолізу хлористоводневою кислотою. Вивчені параметри, перш за все, мають значення як показники можливих токсичних порушень функції забезпечення еритроцитами транспорту кисню з легенів до тканин. Крім того, вони можуть опосередковано свідчити про порушення механізмів червоного ростка кістковомозкового кровотворення, позаяк зміни об’єму еритроцитів у периферичній крові зумовлені виключно викидом таких дефектних форм цих клітин у кров із кісткового мозку. І останнє, еритроцити обрані як об’єкт визначення біофізичних параметрів також тому, що являють собою майже ідеальну модель для вивчення стану поверхневих мембран багатьох інших клітин організму. Як у контрольній, так і в основній групах хворих до лікування MCV знижений порівняно з його значенням у здорових людей (59,6 ± 1,6 фл, р < 0,05). У контрольній групі він становив 52,7 ± 1,9 фл, а в основній — 51,3 ± 0,9 фл. Протягом лікування величина цього параметра еритроцитів крові у хворих продовжувала знижуватися, становлячи в середині курсу ХТ 47,6 ± 1,3 фл (90,3 ± 2,5 % від початкового значення), а наприкінці лікування — 43,6 ± 1,3 фл (80,7 ± 2,5 %). Обидві величини MCV вірогідно знижені відносно значення його до лікування (р < 0,05). Є підстави зробити висновок, що ендогенна інтоксикація, яка, як відомо, супроводжує онкологічний процес, порушує визрівання еритроцитів у кістковому мозку, в результаті чого в периферичну кров вони надходять дещо менших об’ємів. Додатковий токсичний вплив ХТ призводить до поглиблення розладу кістковомозкового кровотворення і подальшого зменшення розмірів червоних клітин крові. Крім абсолютного середнього розміру в онкологічних хворих еритроцити в периферичній крові стають неоднорідними за індивідуальними розмірами, про що свідчить зростання коефіцієнта варіювання RDW, який в обох групах хворих був близьким за величиною (15,7 ± 0,4 % та 15,3 ± 0,2 % відповідно в контрольній і основній групах) та значно виходив за межі норми (11,5–14,5 %), тобто був вищий за її верхню границю. У контрольній групі значення RDW протягом ХТ-лікування збільшується відносно вихідної величини (17,2 ± 0,3 % в середині лікування та 19,7 ± 0,6 % по його закінченні). При прийомі альгігелю середній розмір еритроцитів у пулі периферичної крові зростає на середині лікування до 53,1 ± 0,8 фл (103,6 ± 1,6 % від початкового) і до 57,4 ± 0,5 фл після його завершення (111,9 ± 2,0 % від вихідного, р < 0,05). Водночас із зростанням значення середнього об’єму еритроцитів зменшується розкид їх індивідуальних значень, про що свідчить зменшення RDW з 15,3 ± 0,2 % до лікування до 14,3 ± 0,2 % — по його завершенні. Останнє значення коефіцієнта розкиду значень об’єму еритроцитів відповідає верхній межі норми (14,5 %) і істотно відрізняється від його початкової величини (15,3 ± 0,2 %, р <0,05). Таким чином, прийом альгігелю у процесі ХТ-лікування онкологічних захворювань супроводжується збільшенням в периферичній крові частки нормальних за об’ємом еритроцитів і зменшенням відносної частки здрібнених їх форм. Пул клітин еритроцитів крові за цих умов стає більш однорідним, наближаючись за цим показником до стану пулу еритроцитів у нормі. У хворих жінок на РГЗ чи РЖГ струм пробою мембран еритроцитів достовірно знижений відносно його значень для еритроцитів здорових людей (p < 0,05). Проведення ХТ-лікування цих хворих призводить до подальшого падіння значення цього параметра. Ці дані однозначно вказують на морфологічну, а як результат, і функціональну неповноцінність мембран еритроцитів крові онкологічних хворих і погіршення її під впливом хіміотерапії цитотоксичними препаратами. В основній групі хворих, яким ХТ проводили на фоні прийому альгігелю, вихідні значення досліджуваних параметрів електричної тривкості мембран еритроцитів були такими самими, як і в контрольній групі (p < 0,05). Але протягом ХТ у цих хворих жінок електрична тривкість мембран еритроцитів не тільки не падала, як у жінок контрольної групи, але й підвищувалась і після лікування її показники не відрізнялись від нормальних значень (p >
0,05). Це означає, що альгігель сприяє репарації ушкоджень мембран
еритроцитів від токсичних факторів як параканкрозної інтоксикації, так і
цитотоксичної дії ХТ.

Таким чином, отримані результати свідчать про наявність у онкологічних
хворих мембранної неповноцінності еритроцитів крові і подальше
збільшення її при проведенні ХТ. Використання ж альгінатів забезпечує
захист та відновлення поверхневих мембран клітин, що клінічно
проявляється поліпшенням стану здоров’я хворих та якості їх життя.

Ще одним підтвердженням позитивного впливу альгігелю на функціональний
стан мембран еритроцитів є динаміка вмісту калію та натрію в еритроцитах
крові. Лікування цитотоксичними препаратами без альгігелю (контрольна
група хворих) супроводжується достовірним зниженням вмісту калію в
еритроцитах крові з 79,7 ± 1,0 мМоль/л на початку лікування до 69,4 ±
0,9 мМоль/л по його завершенні (p < 0,05), достовірним підвищенням внутріклітинного натрію в еритроцитах з 24,7 ± 0,5 до 28,2 ± 0,4 мМоль/л (p < 0,05) і, як результат тих змін, падінням калій/натрієвого відношення з 3,23 ± 0,07 до 2,30 ± 0,04 мМоль/л (p < 0,05). За умови проведення ХТ-лікування на фоні прийому альгінатів відносна кількість калію в еритроцитах не тільки не зменшується, але й істотно зростає з 75,7 ± 0,9 мМоль/л до 79,4 ± 0,4 мМоль/л (p < 0,05), а кількість натрію в еритроцитах не підвищується, як це ми бачимо в контрольній групі. Аналіз отриманих результатів дозволяє констатувати, що випробовування еритроцитів на електричну тривкість та резистентність до хімічного фактора їх поверхневих мембран виявили порушення в структурі мембран, що супроводжується відповідною функціональною недостатністю. Ці зміни в морфології та функції еритроцитарних мембран супроводжуються змінами розмірів і морфологічної однорідності в популяції еритроцитів периферичної крові. Позитивний вплив альгігелю на досліджені біофізичні параметри еритроцитів крові опосередковано свідчить про відновлювальний вплив цього препарату на кістковомозкове кровотворення. ВИСНОВКИ 1. Найбільш значними небажаними ефектами хіміотерапії хворих на рак грудної залози (за стандартними протоколами CAF та CAMF) та рак жіночих геніталій (за стандартним протоколом CAP), які знижують якість життя хворих, призводять до необхідності зниження доз хіміопрепаратів або відмови від лікування, а в окремих випадках становлять загрозу життю, є гематологічні розлади (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія), токсичні реакції травної системи (нудота, блюванні і діарея) і слизових оболонок (стоматити, фарингіт, езофагіти), серцево-судинні ускладнення (аритмії, ішемія міокарда, перекардит, флебіти, периферичні набряки) та розлади сечовидільної системи (дизурія, гематурія). 2. Частість і ступінь небажаних ефектів ХТ хворих на рак грудної залози за системою СТС (v.3.0) становить: анемія (36 %, з них 18 % — 2–3 ст.), лейкопенія (71 %, з них 30 % — 2–3 ст. і 6 % — 4 ст.), нудота (100 %, з них 56 % — 2 ст. і 15 % — 4 ст.), блювання (41 %, з них 29 % — 2–3ст.), діарея (29 %, з них 17 % — 2–3 ст.), стоматити (41 %, з них 24 % — 2–3 ст. і 2 % — 4 ст.), фарингіти і езофагіти (24 %, з них 12 % — 2–3 ст.), аритмії (21 %, з них 6 % — 2–3 ст.), ішемія міокарда (47 %, з них 18 % — 2–3 ст.), перикардити (26 %, з них 6 % — 2–2 ст.), флебіт поверхневий (29 %), флебіт глибокий (12 %), дизуричні розлади (68 %) і гематурія (32 %, з них 18 % — 2–3 ст.). 3. Частість і ступінь небажаних ефектів ХТ хворих на рак жіночих геніталій (тіла матки і яєчника) за системою СТС (v.3.0) становить: анемія (44 %, з них 16 % — 2–3 ст.), тромбоцитопенія (80 %, з них 12 % — 2–3 ст.), лейкопенія (92 %, з них 40 % — 2–3 ст. і 4 % — 4 ст.), нудота (100 %, з них 52 % — 2–3 ст. і 8 % — 4 ст.), блювання (32 %, з них 16 % — 2–3 ст.), діарея (64 %, з них 24 % — 2–3 ст.), стоматити (52 %, з них 24 % — 2–3 ст.), фарингіти і езофагіти (52 %, з них 24 % — 2–3 ст.), аритмії (20 %, з них 12 % — 2–3 ст.), ішемія міокарда (48 %, з них 16 % — 2–3 ст.), перикардити (20 %), флебіт поверхневий (32 %), флебіт глибокий (20 %), периферичні набряки (16 %), дизуричні розлади (60 %, з них 24 % — 2–3 ст.) і гематурія — 32 %. 4. Визначати ступінь небажаних ефектів ХТ онкологічних захворювань за змінами середніх значень кількісних показників (вмісту в крові гемоглобіну, еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитів, показників стану гепатоцитів, обміну речовин тощо) не коректно, позаяк індивідуальні особливості реакцій органів і систем окремих хворих характеризуються значним розкидом, внаслідок чого усереднені значення показників можуть призвести до хибних висновків. Єдиною системою оцінок небажаних ефектів методів лікування повинна стати система СТС (v.3.0, а в подальшому — її нові версії), яка дає можливість коректно врахувати навіть одиничні випадки небажаних реакцій, а також в єдиній шкалі визначити їх тяжкість і клінічну значущість. 5. Застосування альгінатів як засобів супровідної терапії за хіміотерапії хворих на рак грудної залози і жіночих геніталій (тіла матки і яєчника) істотно пом’якшує перебіг небажаних ефектів хіміотерапевтичних препаратів, запобігаючи у частині хворих їх розвиткові повністю, а у інших — тяжким ускладненням, загрозливим для життя і потребуючим невідкладних заходів. 6. При внутрішньому прийомі альгігеля, фармакопейного лікарського засобу на основі альгінатів із морських водоростей, частість і ступінь ускладнень ХТ хворих на рак грудної залози знижувались у такій мірі: анемія — в 2 рази, лейкопенія — в 1,4 разу (жодного випадку лейкопенії 4-го ступеня), нудота — у 15 % хворих була повністю відсутньою і жодного випадку нестерпної нудоти (4-й ст.), блювання — в 1,5 разу, діарея — в 3 рази (жодного випадку цього ускладнення тяжкого ступеня), стоматити — в 2 рази, фарингіти і езофагіти — 3,5 разу, ішемія міокарда — в 1,5 разу, флебіти — в 1,8 разу (жодного випадку флебіту глибоких вен), дизуричні розлади — в 1,4 разу, а за ХТ хворих на рак жіночих геніталій на фоні прийому альгігеля частість і ступінь ускладнень знижувалась таким чином: анемія — в 2 рази, тромбоцитопенія — в 2 рази, лейкопенія — в 6,5 разу (жодного ускладнення 4-го ст.), нудота і блювання — в 3 рази, діарея — в 1,5 разу, стоматити — в 1,7 разу, фарингіти і езофагіти — в 2 рази, алопеція — в 1,5 разу, перикардити — в 2 рази, флебіти — в 3,7 разу і дизурія — в 1,5 разу. 7. Одним із механізмів профілактичного ефекту альгінатів на розвиток небажаних ефектів ХТ може бути відновлення стабільності клітинних мембран і збільшення їх тривкості до ушкоджуючої дії хіміопрепаратів. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Впровадження в практику онкологічних закладів України препаратів альгінату в різних формах сприятиме зниженню частості виникнення та тяжкості перебігу небажаних ефектів хіміотерапії, створенню можливості проведення хіміотерапії у максимальних дозах та в повному обсязі, полегшенню суб’єктивного стану хворих під час хіміотерапії і, в кінцевому підсумку, підвищенню ефективності лікування онкологічних хворих. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ 1. Френкель Л.А., Єфімова Г.С., Тарасова О.М., Узленкова Н.Є., Виноградова С.В., Дмитрієвський Д.І., Сухіна О.М. Нові фармакологічні способи підвищення ефективності променевої та комплексної протипухлинної терапії онкологічних хворих // Український радіологічний журнал. 1999. — т. VII, вип. 1. — С.95 - 97. Автором проведено клінічне обстеження хворих на рак грудної залози та жіночих геніталій, оцінка ефективності хіміотерапії, участь у розробці критеріїв вибору терапії на засаді стану хворого, стадії захворювання та стандартів терапії, рекомендованих ESMO, статистична обробка матеріалу. 2. Тарасова О.М. Профілактика ускладнень хіміотерапії раку грудної залози та жіночих геніталій // Український радіологічний журнал. — 2000. — т. VIIІ, вип. 3. — С. 292-294. 3. Тарасова О.М. Вплив хіміотерапії та альгігелю на периферичну кров, електролітний обмін і стан сполучної тканини // Український радіологічний журнал. — 2000 р., — т. VIIІ, вип. 4, с. 368-371. 4. Тарасова О.М. Застосування альгігелю з метою профілактики токсичних ефектів спеціальних методів лікування в онкологічних хворих тканини // Український радіологічний журнал. — 2000 р., — т. VIIІ, вип. 4, с.442. 5. Пилипенко М.І., Тарасова О.М. Якісна клінічна практика // Український радіологічний журнал. — 2002. — т. Х, вип. 3. — С.308-330. Особистий внесок дисертантки: Відбір літератури; аналіз даних літератури. 6. Тарасова О.М. Профілактика альгігелем гематологічних ускладнень хіміотерапії раку груді та жіночих геніталій. // Український радіологічний журнал. — 2004, т. ХІІ, вип. 2, с. 211 — 213. 7. Тарасова О.М. Клінічне дослідження ефекту альгігелю за хіміотерапії раку груді та жіночих геніталій // Український радіологічний журнал, 2005, т. ХІІІ, вип. 3, с. 415 – 421 8. Профілактика і лікування ускладнень хіміо- та променевої терапії у онкологічних хворих фармакологічними препаратами рослинного походження: Метод рекомендації / Френкель Л.А., Гайсенюк Л.О., Сухіна О.М., Виноградова С.В., Тарасова О.М. — Харків, 1998. Автором проведено лікування ускладнень хіміотерапії у онкологічних хворих і порівняння ефективності різних засобів профілактики препаратами рослинного походження. Розроблено методики профілактики та лікування ускладнень хіміотерапії запропонованим препаратом. 9. Тарасова О.М., Єфимова Г.С. Застосування препарату альгігель для профілактики та лікування променевих і хіміотерапевтичних ускладнень шлунково-кишкового тракту і гемопоетичної системи у онкологічних хворих // Інформаційний лист № 45-2000 про нововведення в системі охорони здоров’я. МОЗ України Укрмедпатентінформ. Автором проведено курацію хворих, оцінено стан хворих під час лікування альгігелем, проаналізовано отримані дані. 10. Использование новых фармакологических препаратов растительной природы для профилактики осложнений химио- и лучевой терапии злокачественных новообразований / Пилипенко Н.И., Френкель Л.А., Тарасова О.Н., Забобонина Л.В. // Материалы I конгресса Белорусских терапевтов радиологов-онкологов. — Минск. 1996. — С. 34. Автором проведено рандомізацію хворих; опис та порівняння клінічних проявів у пацієнтів, які отримували альгігель та контрольної групи; статистична обробка матеріалу. 11. Френкель Л.А., Виноградова С.В., Тарасова О.Н., Оридорога В.А. Альгинаты — эффективные противорадиационные препараты комплексного действия // Материалы международного cимпозиума “Лекарственные препараты на основе модифицированных полисахаридов”. — Минск. — 1998. — С.65-67. Автором виконано планування дослідження; відбір хворих досліджуваних груп; аналіз клінічного матеріалу. 12. Вплив препаратів Альгігелю та Ліпохроміну на електричні параметри мембран еритроцитів онкологічних хворих, в умовах протипухлинної терапії / Френкель Л.А., Тарасова О.М., Леонова І.О., Масленікова О.Л., Сухіна О.М., Виноградова С.В. // Тези доповідей ІІ з’їзду Українського Біофізичного товариства. — Харків, 1998. — С.169. Автором виконано планування проведення дослідження, рандомізація хворих для отримання альгігелю або ліпохроміну; аналіз клінічного матеріалу і його статистична обробка. 13. Біофізична оцінка гемолітичної стійкості мембран еритроцитів у онкологічних хворих при хіміотерапії // Мамотюк Є.М., Френкель Л.А., Батюк Л.В., Тарасова О.М. // Тези доповідей ІІ з’їзду Українського Біофізичного товариства. — Харків, 1998. — С.175. Автором проведено клінічне спостереження та аналіз стану хворих, які отримували хіміотерапію на тлі альгігелю і порівняння його у хворих контрольної групи. АНОТАЦІЯ Тарасова О.М. Терапія супроводу альгінатами при хіміотерапії хворих на рак грудної залози та жіночих геніталій. — Рукопис. Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 — онкологія. Інститут онкології АМН України, Київ, 2007. Дисертація присвячена актуальному питанню онкології — підвищенню ефективності хіміотерапії хворих на рак грудної залози та жіночих геніталій за рахунок терапії супроводу. Вивчені характер, частість і тяжкість ускладнень стандартних курсів ХТ-лікування хворих на рак грудної залози і жіночих геніталій та профілактичний ефект приймання альгінатів щодо тих ускладнень. Вивчені деякі механізми профілактичної дії альгінатів при стандартних курсах хіміотерапії хворих на рак грудної залози і жіночих геніталій. Вперше доведено ефективність альгінатів як засобу зниження частості та ступеня токсичних ефектів хіміотерапії онкологічних хворих, що проявляється в послабленні ступеня лейкопенії і анемії, зниженні частості тяжкої нудоти та блювання, серцево-судинних ускладнень протягом проведення хіміотерапії та можливості завершення її в усіх хворих без зниження доз хіміотерапевтичних засобів, що сприяє підвищенню ефективності хіміотерапевтичного лікування хворих і якості їх життя. Вперше в клінічну практику впроваджено кількісну оцінку шкідливих ефектів хіміотерапії відповідно до міжнародних вимог GCP (Good Clinical Practice) за системою CTC v.3. Ключові слова: рак грудної залози, рак жіночих геніталій, небажані ефекти хіміотерапії, альгінати, якісна клінічна практика. АННОТАЦИЯ Тарасова О.Н. Терапия сопровождения альгинатами при химиотерапии больных раком грудной железы и женских гениталий. — Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 — онкология. Институт онкологии АМН Украины, Киев, 2007. Целью работы явилось изучение влияния на токсические проявления цитостатических препаратов при химиотерапии (ХТ) рака грудной железы (РГЖ) и женских гениталий (РЖГ) альгинатов природного происхождения и улучшение качества жизни больных с их помощью. Для достижения указанной цели были определены такие задачи: 1. изучить характер, частоту и степень осложнений при стандартных курсах химиотерапии больных раком грудной железы и женских гениталий; 2. изучить характер, частоту и степень осложнений при стандартных курсах химиотерапии больных раком грудной железы и женских гениталий с профилактическим приёмом альгинатов; 3. изучить возможные механизмы профилактического действия альгинатов при стандартных курсах химиотерапии больных раком грудной железы и женских гениталий. В исследование включено 129 женщин, больных РГЖ и РЖГ (тела матки и яичника) в двух группах: І — контрольной (59 лиц) та ІІ — основной (70 лиц). Группы рандомизированы со стратификацией по возрасту и стадии заболевания. В контрольной группе изучены характер, частота и тяжесть побочных эффектов ХТ при лечении онкологических заболеваний указанной локализации по стандартным схемам: CAF или CAMF при РГЖ и САР при РЖГ. В основной группе обследуемым больным ХТ проводилась на фоне внутреннего приёма альгинатов в виде фармакопейного препарата альгигель ? вытяжки из бурых морских водорослей. Оценка характера и тяжести токсических проявлений ХТ в обеих группах осуществлялась в соответствии с международными требованиями надлежащей клинической практики (GCP) по системе CTC v. 3.0. Установлено, что наиболее значительными нежелательными эффектами ХТ по стандартным схемам CAF, CAMF, CMF и CAP, ухудшающие качество жизни больным, в ряде случаев вынуждающие снижать дозы химиопрепаратов или даже отказаться от ХТ, являются гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), токсические реакции пищеварительной системы (тошнота, рвота, диарея) и слизистых оболочек (стоматиты, фарингиты, эзофагиты), сердечно-сосудистые расстройства (аритмии, ишемия миокарда, перикардиты, флебиты, периферические отёки) и расстройства мочевыделительной системы (гематурия, дизурия). Выявлен профилактический эффект альгинатов при ХТ РГЖ и РЖГ, проявляющийся в снижении частоты и тяжести указанных нежелательных токсических эффектов ХТ-лечения. Приём альгинатов при проведении ХТ позволял во всех случаях провести лечение больных без снижения доз и в полном объёме. Ключевые слова: рак грудной железы, рак женских гениталий, нежелательные эффекты химиотерапии, альгинаты, качественная клиническая практика. SUMMARY Tarasova O.M. Concurrent therapy with alginates at chemotherapy for cancer of breast and female genitals. — Manuscript. Thesis for scientific degree of candidate of science (medicine) in specialty 14.01.07 — oncology. Institute of Oncology (Academy of Medical Sciences of Ukraine), Kyiv, 2007. The work covers urgent issues of oncology, i.e. improvement of chemotherapy efficacy in women with breast and genital cancer using accompanying therapy. The character, frequency and severity of complications at the standard chemotherapy for breast and genital cancer as well as the role of alginate administration in prevention of the above complications were investigated. Some mechanisms of alginate preventive effect at standard courses of chemotherapy for breast and genital cancer were studied. For the first time, efficacy of alginates as a means reducing the frequency and degree of chemotherapy toxicity in cancer patients manifesting by leukopenia and anemia reduction, decrease in the frequency of nausea and vomiting, cardiovascular complications during chemotherapy and possibility to accomplish it in all patients without reduction of the doses of chemotherapy drugs, which promotes improvement of chemotherapy efficacy and quality of life, was proven. For the first time, quantitative assessment of chemotherapy harmful effects as to GCP (Good Clinical Practice) requirements according to CTC v.3 system was introduced into clinical practice. Key words: breast cancer, female genital cancer, adverse effects of chemotherapy, alginates, good clinical practice. СПИСОК СКОРОЧЕНЬ ПТ — променева терапія РГЗ — рак грудної залози РЖГ — рак жіночих геніталій РТМ — рак тіла матки РЯ — рак яєчників ХП — хіміопрепарат ХТЗ — хіміотерапевтичний засіб ХТ — хіміотерапія ШКТ — шлунково-кишковий тракт ALT — аланін-амінотрансфераза AST — аспартат-амінотрансфераза __________________________________________________________________ Підписано до друку 17.04.2007 р. Формат 60 ? 84/16 Ум. друк. арк. 1,9. обл.-вид. арк.1,6 Наклад 100 ___________________________________________________________________ Видруковано в Інституті медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України PAGE 1

Похожие записи