МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ДОЛИННА ОЛЬГА ВІТАЛІЇВНА

УДК:
616.12-008.331.1-056.52:577.175.82:615.31

Стан дофамінового обміну та його корекція у хворих з артеріальною
гіпертензією та супутнім ожирінням

14.01.02. — внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ-2004р.

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім.
О.О.Богомольця,

МОЗ України, м. Київ

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович,

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач кафедри
факультетської терапії №2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Парпалей Іван Олександрович, Національний
медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач курсом професійних
захворювань кафедри гігієни праці та професійних захворювань;

доктор медичних наук, професор Швець Наталія Іванівна, Київська медична
академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, завідувач кафедри
терапії.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України.

Захист відбудеться “18” березня 2004 року о 13:30 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.26.003.04 Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця за адресою: 01003, м Київ, вул. О.
Толстого, 10.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця (01057, м Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий ____ __________2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, доцент
Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальну гіпертензію (АГ) відносять до числа
найбільш розповсюджених захворювань серцево-судинної системи. Частота
артеріальної гіпертензії серед населення становить від 15% до 45% людей
в різних вікових групах (Свіщенко Є.П., Коваленко В.Н., 2001).
Артеріальна гіпертензія є одним з факторів ризику ішемічної хвороби
серця (ІХС), атеросклерозу різних локалізацій, інсульту (Арабідзе Г.Г.,
1999, Горбась І., 2000), які є одними з основних причин інвалідності та
смертності від серцево-судинних хвороб. Одним з факторів ризику розвитку
артеріальної гіпертензії є ожиріння. В економічно розвинутих країнах
ожирінням страждають 20-30% населення (Ковальова О.М., 2000, Вейн А.М.,
2001, Мельніченко Г.А., 2001). За даними Фремінгемського дослідження АГ
комбінується з надлишковою вагою у 78% чоловіків та 64% жінок.
Встановлена прямо пропорційна залежність між рівнем АТ та масою тіла
(МТ) (Bray G.A.,2000). Незважаючи на численні дослідження в цьому
напрямку вплив нейрогуморального дисбалансу на функціонування
серцево-судинної системи за умов існування артеріальної гіпертензії і
супутнього ожиріння залишаються нез’ясованими. Традиційні препарати, що
застосовуються для лікування АГ з супутнім ожирінням не завжди
забезпечують необхідний рівень та тривалість ефекту від їх призначення.

Дофамінові рецептори (ДР) широко розповсюджені в ЦНС, ендокринних
органах, серцево-судинній системі та жировій тканині (Amenta F. et al,
2001, Атаджанов М., 2001). Обговорюється можливість застосування
препаратів, що впливають на дофамінові рецептори, у якості потенційних
гіпотензивних засобів (Emilien G. et al.,1999, Ярних Є.В., 2000). Але
питання залежності порушень нейро-гуморальної регуляції АТ,
внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з АГ та ожирінням від стану
дофамінергічної системи потребують подальшого дослідження для розробки
більш ефективного лікування цієї поєднаної патології.

Зв’язок роботи з науковими темами. Робота є фрагментом наукової теми
кафедри факультетської терапії №2: “Метаболічні та гемодинамічні
особливості гіпертонічної хвороби у хворих з ожирінням” (№ державної
реєстрації 0101U003192).

Мета дослідження: Покращити результати лікування хворих з артеріальною
гіпертензією та супутнім ожирінням шляхом розробки схеми лікування таких
хворих з урахуванням стану дофамінового обміну.

Завдання дослідження:

Виявити особливості добової екскреції дофаміну з сечею в залежності від
ступеню артеріальної гіпертензії, ступеню ожиріння.

Виявити залежність концентрації пролактину, лептину та альдостерону в
плазмі крові в залежності від стану дофамінового обміну, ступеню
артеріальної гіпертензії, ступеню ожиріння.

Визначити залежність показників варіабельності ритму серця від добової
екскреції дофаміну, концентрації пролактину, лептину, альдостерону в
плазмі крові, ступеню ожиріння.

Уточнити патогенетичні механізми розвитку артеріальної гіпертензії у
хворих з ожирінням шляхом співставлення даних добового моніторингу
артеріального тиску з результатами дослідження варіабельності ритму
серця та добовою екскрецією дофаміну.

Проаналізувати зміни показників дофамінового обміну, концентрації
пролактину, лептину, альдостерону в плазмі крові, дані варіабельності
серцевого ритму, добового моніторингу артеріального тиску під впливом
лікування.

На підставі одержаних даних розробити спосіб лікування артеріальної
гіпертензії з супутнім ожирінням з урахуванням корекції стану
дофамінового обміну та оцінити його ефективність.

Об’єкт дослідження: 107 хворих з артеріальною гіпертензією, з них – 74 з
ожирінням та 33 без ожиріння; 22 хворих тільки з ожирінням та 20
здорових осіб.

Предмет дослідження: Стан дофамінового обміну у взаємозв’язку з тонусом
вегетативної нервової системи, показниками добового моніторингу
артеріального тиску, концентрацією в плазмі крові пролактину,
альдостерону, лептину.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виділено дофамін-залежну
форму артеріальної гіпертензії у хворих з ожирінням зі зменшенням
добової екскреції дофаміну з сечею, встановлено обернено пропорційну
залежність вмісту дофаміну з рівнем АТ та індексом маси тіла.

Показано, що у хворих з АГ та ожирінням спостерігається більший вміст
норадреналіну в добовій сечі та пролактину, лептину, альдостерону в
плазмі крові, ніж у хворих з АГ без ожиріння. Встановлено обернено
пропорційну залежність між добовою екскрецією дофаміну з сечею та
концентрацією пролактину, альдостерону, лептину в плазмі крові.

У хворих з АГ та ожирінням у порівнянні з хворими без ожиріння
встановлено більш значні порушення вегетативної регуляції діяльності
серцево-судинної системи у вигляді зниження загальної потужності
коливань, особливо за рахунок парасимпатичного спектру, збільшення
відносної активності симпатичної нервової системи та порушення добової
ритміки варіабельності ритму серця, що веде до більш високих середніх
значень САТ та ДАТ, індексу часу, варіабельності АТ та недостатнього
зниження АТ вночі.

У хворих з АГ та ожирінням вивчено ефективність агоністу дофамінових
рецепторів – бромокриптину у якості гіпотензивного препарату.

На підставі отриманих результатів запропонований спосіб лікування
артеріальної гіпертензії з супутнім ожирінням з урахуванням корекції
стану дофамінового обміну Результати роботи ввійшли у винахід, що
захищений авторським свідоцтвом “Спосіб комбінованого лікування
артеріальної гіпертензії з супутнім ожирінням” (патент України №
2002086557 від 17.02.2003).

Практичне значення отриманих результатів.

Проведені дослідження дозволяють розширити існуючі уявлення про
патогенез АГ у хворих з ожирінням та запропонувати новий спосіб
лікування цієї поєднаної патології шляхом корекції стану дофамінового
обміну, що сприяє підвищенню ефективності лікування таких пацієнтів.

Результати роботи були впроваджені у відділенні кардіології та терапії
клінічної лікарні №12 м. Києва, на кафедрі факультетської терапії №2 НМУ
ім. О.О.Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею
автора. Автором вибрано напрямок, обсяг та методи досліджень,
сформулювано мету та завдання роботи, проаналізовано наукову літературу.
Проведені всі клінічні спостереження, інструментальні та лабораторні
дослідження (дослідження добової екскреції катехоламінів під
керівництвом Кузьмінської Л.А — завідуючої гормональної лабораторії НДІ
ендокринології та обміну речовин ім. В.Комісаренка; встановлення
концентрації пролактину, лептину, альдостерону під керівництвом
Миронової О.В. – асистента кафедри медичної радіології та радіаційної
медицини, НМУ). Зроблений аналіз та зіставлення отриманих даних; оцінені
результати лікування; сформована комп’ютерна база даних; проведена
статистична обробка; написані всі розділи дисертації та сформульовані
висновки, на основі яких розроблено практичні рекомендації і забезпечено
впровадження їх у клінічну практику; підготовлені наукові праці до
друку.

Автор вдячний керівникам, колективам та окремим особам вищезазначених
установ за надану допомогу у роботі над дисертацією.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були
повідомлені та обговорені на ІІІ (Київ, 28 січня, 2002), ІV (Київ, 24
січня, 2003), V (Київ, 23 січня, 2004) Українській конференції молодих
вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса; на
науково-практичній конференції “Профілактика та лікування артеріальної
гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми” (Київ,
квітень, 2002); на ІХ Конгресі світової федерації українських лікарських
товариств (Луганськ, 19-22 серпня, 2002); на І міжнародній науковій
конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці”
(Київ, 24-25 жовтня, 2002); на науково-практичному симпозіумі
“Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до
найпрактичнішого втілення”, (Харків, 2003); на VІІ З’їзді
Всеукраїнського лікарського товариства (ВУЛТ) (Тернопіль, 2003); на
науково-практичній конференції з міжнародною участю “Менопауза: гормони
і мозок, психіка і соматика” (Івано-Франківськ, 26-27 червня, 2003).

Апробація дисертації відбулася 20 травня 2003 року на засіданні
апробаційної ради Національного медичного університету ім.
О.О.Богомольця “Загальні питання терапії”.

Публікації. За матеріалам дисертації надруковано 12 наукових праць, із
них 8 тез в матеріалах наукових конгресів, конференцій та 4 статті у
фахових виданнях, рекомендованих ВАК України. Отриманий патент України
на винахід № 2002086557 від 17.02.2003.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду
літератури, характеристики осіб, що досліджувалися, методів обстеження,
результатів власних досліджень (5 глав), узагальнення результатів,
висновків, практичних рекомендацій; розділи займають 142 сторінки. Інші
сторінки — список літератури (342 вітчизняних та закордонних джерел).
Дисертація містить 31 таблиці та 22 рисунки.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 149 осіб віком від 36 до 78
років (в середньому 55,22±0,85), з них чоловічої статі 45 осіб (30,2%)
середнім віком 54,1±2,56 років, жіночої статі 104 особи (69,8%) середнім
віком 56,04±0,89 років. В дослідження були включені 107 (71,8%) хворих з
АГ, яких було поділено на три групи в залежності від індексу маси тіла
(ІМТ). ІМТ розраховували як співвідношення маси тіла (кг) до росту в
квадраті (м2). І групу склало 33 (22,1%) хворих з артеріальною
гіпертензією без ожиріння (ІМТ — 24,9±0,45 кг/м2). ІІ гр. склало 35
(23,5%) хворих з артеріальною гіпертензією та помірним ступенем ожиріння
(ІМТ – 33,1±0,19 кг/м2). ІІІ гр. склало 39 (26,2%) хворих з артеріальною
гіпертензією та вираженим ожирінням (ІМТ — 40,9±0,66 кг/м2). Отримані
результати порівнювали з даними у 22 (14,8%) хворих тільки на ожиріння
(ІМТ — 33,97±1,8 кг/м2, ІV гр.) та даними 20 (13,4%) здорових осіб.

В дослідження не включали хворих з патологією нирок, яку виключали за
аналізами сечі, вмістом креатиніну в плазмі крові та результатами
радіоізотопної ренографії з I131 гіпураном, пацієнтів з вторинним
ожирінням для чого хворі були консультовані у ендокринолога.

Тривалість артеріальної гіпертензії складала в середньому 9,9±1,1 років.

При визначенні добової екскреції катехоламінів з сечею використовували
флюорометричний метод за модифікацією Е.Ш. Матліної, З.М. Кисельової,
І.Е. Софієвської на спектрфлюориметрі CHITACHI МПФ-4.

Визначення концентрації пролактину, альдостерону, лептину в плазмі крові
проводили за допомогою радіоімунного методу. Альдостерон досліджували за
допомогою набору Aldosterone RIA (IMMUNOTECH, Прага), пролактин –
РІА-ПРОЛАКТИН-ПР (Інститут біоорганічної хімії, Мінськ), лептин – HUMAN
LEPTIN RIA KIT (USA). Радіометрію проводили на рідинній стинціляціонній
системі та на автоматичному гамма-лічильнику “GAMMA” (Венгрія).

Для аналізу варіабельності ритму серця (ВРС) здійснювали реєстрацію ЕКГ
протягом 18-24 годин (в середньому 22,1 години) за допомогою реєстратора
ЕКГ інтервалів “РР 101/24” (АОЗ “Сольвейг”, Україна). Аналіз ВРС
проводили при частоті вимірювання 500 Гц, після усунення з запису
артефактів та екстрасистол. Отримані дані оброблялися за допомогою
спеціальної комп’ютерної програми. Розраховувалися статистичні (SDNN,
RMSSD, PNN50) та спектральні (TP, ULF, LF, HF, LF/HF, індекс напруження
Баєвського) показники. За підходом Європейської та Північноамериканської
кардіологічних асоціацій проводили вимірювання VLF-, LF-, HF-
компонентів в абсолютних одиницях потужності (мс2), та у відносних
одиницях, що являють собою відсотковий вклад кожної коливальної
складової в загальну потужність спектру (за методикою
Н.Б.Хаспекової,1996).

Середня тривалість добового моніторингу артеріального тиску (ДМАТ)
склала 22,3±2,2 години. Проводили його на приборі UA-767PC (AND, Japan)
в якому використовується одночасно аускультативний та осцилометричний
методи з BNS класом точності А/А. Оцінювали — середні арифметичні
значення вимірювань АТ за добу, денний (700-2300) та нічний (2300-700)
час. За норму АТ брали показники — середньодений АТ( 135/85 мм рт. ст.,
середньонічний ( 120/75 мм рт.ст., середньодобовий ( 125/80 мм рт.ст.
Індекси навантаження тиском (розраховувалися автоматично за допомогою
спеціальної комп’ютерної програми) — індекс часу (ІЧ) для САТ та ДАТ. ІЧ
встановлювали як відсоток вимірювань, при яких АТ перевищував нормальні
значення. Варіабельність АТ розраховувалася автоматично як стандартне
відхилення АТ від середнього значення за добу, день, ніч окремо для САТ
та ДАТ. Добовий ритм АТ оцінювали по добовому індексу (ДІ) АТ — за
нормальний добовий ритм АТ брали ДІ САТ більше 10% та менше 20%.

Стан внутрішньосерцевої гемодинаміки вивчали за допомогою
ехокардіографії в М-та В — режимах за стандартною методикою на апараті
Biomedica (Італія). Оцінювали — КДР – кінцево-діастолічний розмір лівого
шлуночку, мм; КДС – кінцево-систолічний розмір лівого шлуночку, мм; ТЗС
– товщина міокарду задньої стінки лівого шлуночку в діастолу, мм; МШП –
товщина міокарду міжшлуночкової перетинки в діастолу, мм, КСО – об’єм ЛШ
в систолу, мл; КДО – об’єм ЛШ в діастолу, мл. УО – ударний об’єм, ХОК –
хвилинний об’єм крові; ММ – масу міокарду лівого шлуночку; ФВ – фракцію
викиду.

Для статистичної обробки даних була створена електронна база даних на
комп’ютері “Pentium II” з використанням пакету Microsoft Excel 2000 з
розрахунком середніх величин та їх похибок (M±m), середньоквадратичного
відхилення, t-критерію Ст’юдента та проведення кореляційного аналізу.
Достовірною вважали різницю при р<0,05. Результати дослідження та їх обговорення. У хворих з АГ та вираженим ожирінням (ІІІ гр.) визначено більшу кількість хворих з важкою артеріальною гіпертензією (по класифікації АТ ВОЗ (1999) у порівнянні з хворими з нормальною МТ та хворими з помірним ожирінням. В цій групі кількість пацієнтів з важкою АГ становила 25 осіб (23,1%), з помірною АГ - 14 пацієнтів (13,1%). У 19 осіб (17,8%) ІІ гр. визначено помірну АГ, а у 16 пацієнтів (14,9%) - важку ступінь АГ. У хворих без ожиріння переважала кількість пацієнтів з помірною АГ – 19 хворих (17,8%), важка АГ була визначена у 14 хворих (13,1%). Хворі з ожирінням характеризувалися переважно (64 пацієнта 85,4%) абдомінальним типом ожиріння. Тип ожиріння визначався по співвідношенню об’єму талії (ОТ) до об’єму стегон (ОС). При цьому абдомінальний тип встановлювали при ОТ/ОС >1 у чоловіків та >0,8 у жінок. Так у хворих ІІ
гр. абдомінальний тип було визначено у 77,1% осіб, в ІІІ гр. — у 94,9%,
в ІV гр. – у 9 (40,9%) осіб.

Встановлено, що у хворих з АГ та ожирінням спостерігається зниження
активності дофамінергічної системи у вигляді зменшення добової екскреції
дофаміну з сечею, при чому у жінок більш значно, ніж у чоловіків. Добова
екскреція дофаміну з сечею була меншою у жінок з АГ та вираженим
ожирінням (ІІІ гр.), ніж в І гр. (p<0,001), ІІ гр. (p<0,01), ІV гр. (p<0,01). Дофамін у жінок з ІІ гр. був меншим, ніж у жінок з АГ без ожиріння (p<0,01). Вміст дофаміну у жінок тільки з ожирінням (ІV гр.) був менший, ніж в І гр. (p<0,05) та у здорових осіб (p<0,001). У чоловіків визначено аналогічні зміни. Встановлено, також, що жінки мають менший вміст дофаміну, ніж чоловіки в І гр. (p<0,001), ІІІ гр. (p<0,01) та ІV гр. (p<0,05) (таб. 1). Таблиця 1 Добова екскреція катехоламінів з сечею, M±m (нмоль/добу) Чоловіки Жінки n Дофамін Норадреналін Адреналін n Дофамін Норадреналін Адреналін І гр. 10 916,8± 51,5 98,1±9,2 28,9± 3,73 17 683,9± 37,8* 107,1±15,3 30,8± 5,19 ІІ гр. 8 611,3± 38,4* 107±11,3 22,0± 1,98 25 550,7± 31,7* 116,7±9,3 22,3± 1,83 ІІІ гр. 10 590,4± 55,9* 124,5±26,2 27,9± 3,03 29 424,5± 29,5* 152,6±10,9* 29,3± 2,13 ІV гр. 10 754,3± 19,9* 90±12,1 21,7± 3,07 12 628,6± 52,6 87,6±8,1 21,2± 2,2* Здорові 10 946,4± 42,6* 78,6±9,9 18,2± 1,96* 10 902,1± 39,1* 87,6±7,2 18,9± 1,59* Примітка. * - достовірна різниця у порівнянні з показниками у хворих з АГ без ожиріння (p<0,05). Визначений негативний корелятивний зв’язок (r=-0,6 p<0,001) між добовою екскрецією дофаміну та ІМТ. На фоні низької активності дофамінергічної системи у пацієнтів з АГ та супутнім ожирінням визначено більшу добову екскрецію норадреналіну, у жінок більше, ніж у чоловіків - в І гр. на 9% (p<0,05), ІІ гр. на 9,2% (p<0,05), ІІІ гр. на 22,5%, (p<0,01), ІV гр. на 9,9% (p<0,05). У хворих з АГ та вираженим ожирінням (ІІІ гр.) визначено більший вміст норадреналіну, ніж в ІV гр. (p<0,001), ІІ гр. (p<0,01), в І гр. (p<0,05). У хворих з ІІІ гр. спостерігалася тенденція до більшого вмісту адреналіну, ніж в ІІ гр. - в жінок на 31,1% більше, у чоловіків на 26,8%, в ІV гр. відповідно на 38,5% та 28,7 %, але враховуючі розбіжності в отриманих результатах наведені дані були недостовірними. Різниці за статтю встановлено не було. Виходячи з даних літератури про можливий вплив дофамінергічної системи на синтез та вивільнення пролактину, лептину, альдостерону, ці показники були досліджені в плазмі крові. Дані представлені в таблиці 2. Таблиця 2 Концентрація пролактину, лептину, альдостерону в плазмі крові, M±m Чоловіки Жінки Групи хворих Пролактин, мкг/л Лептин, нг/л Альдостерон, нг/л Пролактин, мкг/л Лептин, нг/л Альдостерон, нг/л n M ± m M ± m n M ± m n M ± m n M ± m n M ± m І гр. 9 3,5± 0,35 8,7± 5,5 9 35± 6,4 23 4,5± 0,48 12 21,3±0,7 14 44,5±8,1 ІІ гр. 10 5,9± 0,8* 15,7± 3,8 12 43± 6,0 16 8,4±0,9* 13 30,8±4,2* 13 44,7±5,7 ІІІ гр. 9 5,9± 0,71* 28,1± 2,7* 8 59,6±2,3* 15 12,4± 0,9* 11 49,5±0,9* 8 87,9±14* ІV гр. 9 4,8± 0,49* 12,9± 3,6 9 32,3±4,1 13 4,9± 0,86 9 26,3±4,1 9 34± 4,7 Здорові 9 3,7± 0,39 5,5±1,4 9 23,8±3,0 9 4,2± 0,52 9 6,8± 1,1* 9 32,9±4,1 Примітка. * - достовірна різниця у порівнянні з показниками у хворих з АГ без ожиріння.(p<0,05). Пролактин був вищим в жінок, ніж у чоловіків в І гр. в 1,3 рази (р<0,05), ІІ гр. в 1,4 рази (p<0,05) та ІІІ – в 2,1 рази (p<0,001). Найбільшу концентрацію пролактину визначено у жінок хворих на АГ з вираженим ожирінням. Так вона була більшою в 1,5 разів, ніж у жінок ІІ гр. (p<0,01), в 2,8 рази, ніж у жінок І гр. (p<0,001), в 2,5 рази більшою, ніж в ІV гр. (p<0,001). У чоловіків спостерігалася аналогічна закономірність. Рівень пролактину у жінок та чоловіків ІІ гр., відповідно був в 1,9 рази (p<0,001) та в 1,7 рази (p<0,01) більшим, ніж в І гр., в 1,7 рази більшим, ніж в ІV гр. (p<0,01) та в 2 рази (p<0,001) та 1,3 рази (p<0,01) більше, ніж в жінок та чоловіків з групи здорових осіб. Концентрація пролактину у хворих тільки на ожиріння була більшою, ніж у пацієнтів з АГ без ожиріння (р<0,01). Встановлений позитивний корелятивний зв’язок (r=0,57, p<0,001) між концентрацією пролактину та ІМТ, а також негативний корелятивний зв’язок (r=-0,3, p<0,05) з добовою екскрецією дофаміну з сечею. Знайдено більший вміст лептину в жінок, ніж у чоловіків в ІІІ гр. в 2 рази (р<0,05), ІІ гр. в 2,3 рази (р<0,01), в І гр. 2,5 р. більше (р<0,01), в ІV гр. в 1,5 рази більше (р<0,05). Більшу концентрацію лептину було також визначено у хворих з АГ та супутнім ожирінням у порівнянні з хворими без ожиріння. Так в ІІІ гр. концентрація його була більшою, ніж в ІІ гр. (у жінок в 1,6 раз, p<0,001, у чоловіків в 1,9 раз p<0,05), в І гр. (в 3,4 рази р<0,01 та в 2,3 рази, p<0,001), в ІV гр. (в 2,3 рази р<0,01 та в 1,9 рази р<0,001). У хворих ІІ гр. були більші значення лептину у жінок в 1,5 раз (p<0,05), ніж в І гр. У хворих тільки з ожирінням (ІV гр.) визначено більший вміст, ніж у здорових осіб (у чоловіків в 2,36 рази p<0,05, в жінок в 3,86 рази більше p<0,001). Встановлений позитивний корелятивний зв’язок між рівнем лептину та ІМТ (r=0,53, p<0,001), рівнем АТ (r=0,3, p<0,05 для САТ та r=0,4, p<0,01 для ДАТ). Це дає можливість стверджувати, що гіперлептинемія приймає участь в механізмах виникнення АГ при ожирінні. Встановлено обернену залежність між вмістом дофаміну та концентрацію лептину в плазмі крові(r=-0,41, p<0,001), що визначає регулюючу роль ендогенного дофаміну в утворенні та функціях цього пептиду. Різниця вмісту альдостерону за статтю була виявлена в ІІІ гр. де значення в жінок спостерігалося в 1,5 раз більше, ніж у чоловіків (p<0,05). Вміст альдостерону був також більшим у хворих з АГ та ожирінням – в ІІІ гр. хворих, ніж в ІІ гр. (в жінок в 2 рази p<0,01, в чоловіків в 1,4 рази p<0,01), ніж в І гр. (відповідно в 2 рази p<0,05 та в 1,7 рази p<0,001), ІV гр. (в 2,6 рази p<0,001 і в 1,8 рази p<0,001). Визначено позитивний корелятивний зв’язок між концентрацією альдостерону в плазмі крові та ІМТ (r=0,5, p<0,001), рівнем пролактину (r=0,29, p<0,05), рівнем лептину (r=0,4, p<0,001), негативний корелятивний зв’язок з добовою екскрецією дофаміну з сечею (r=-0,31, p<0,05). З урахуванням стану обміну дофаміну хворих на ожиріння з АГ ми пояснюємо більшу концентрацію альдостерону у них зменшенням безпосереднього інгібуючого контролю з боку дофамінергічної системи, а також опосередковано - внаслідок гіперпролактинемії та гіперлептинемії, виявлених нами у таких хворих, причиною яких також може бути зниження функціонального стану дофамінергічної системи. Показники варіабельності ритму серця (ВРС) оцінювали за денний та нічний періоди. Встановлено, що хворі з АГ та ожирінням мають меншу загальну потужність коливань ВРС як за спектральним так і за статистичними показниками, меншу активність парасимпатичного відділу ВНС, ніж хворі без ожиріння. Загальна потужність коливань у хворих з АГ та ожирінням зменшувалася також і за рахунок коливань низької частоти, що характеризують активність симпатичного відділу ВНС. Цікавим виявилося те, що показники вагусної активності у хворих тільки з ожирінням не відрізнялися від показників у пацієнтів з АГ без ожиріння і були меншими, ніж в контрольній групі (чоловіки р<0,001, жінки р<0,01). Потужність в діапазоні дуже низьких частот (VLF) була також нижче у хворих з АГ та супутнім ожирінням (р<0,05), ніж у хворих без ожиріння, особливо при вираженому його ступені, що інтерпретується нами, як зниження чутливості ВНС до регулюючого впливу гуморальних чинників та підвищення активності центральних осциляторів у таких хворих. Значення VLF у хворих І та ІV груп не відрізнялися у чоловіків та були більшими в ІV гр. у жінок (р<0,05). Зміни статистичних показників ВРС були аналогічними спектральним. При аналізі індексу напруження Баєвського (ІН), який характеризує стресорне напруження регуляторних систем організму, більші його значення спостерігалися у хворих з ожирінням (p<0,05), ніж без ожиріння. Встановлено помірний позитивний зв’язок між ІМТ та ІВ (r=0,5 p<0,001), а також негативний корелятивний зв’язок між ІМТ та VLF (r=-0,44, p<0,001), HF (r=-0,4, p<0,001), LF (r=-0,32, p<0,05), ТР (r=-0,43, p<0,001), SDNN (r=-0,5, p<0,001), pNN50 (r=-0,5, p<0,001). За відносними показниками, у хворих з вираженим ожирінням та АГ визначено переважання гуморально-метаболічних впливів на серцевий ритм (59,4% вдень, та 40,5% вночі), відносне збільшення тонусу вагусу вночі у 21,4% хворих. У 43% хворих цієї групи спостерігалося значна активація симпатичного відділу ВНС вночі. Для хворих на АГ з помірним ожирінням було характерним переважання симпатичного внеску (LF) вдень (72%) та вночі (52,4%); у 20% пацієнтів відбувалося також надмірне підвищення тонусу вагусу вночі. Для хворих з АГ без ожиріння було характерним також значний відносний внесок VLFn (58,6%) та переважання симпатичного впливу (LFn 70,6% вдень та 66,7% вночі). У хворих тільки з ожирінням визначено більший відносний внесок гуморальних факторів вдень та вночі, ніж у здорових осіб (p<0,01) та підвищення активності СНС вночі у 28,6% хворих. Збільшення активності вагусу у хворих з вираженим ожирінням можна пояснити порушенням кардіореспіраторної синхронізації, яка проявляється збільшенням імпульсної активності ядер блукаючого нерва при змінах частоти дихання. Встановлений негативний корелятивний зв’язок індексу напруження Баєвського з добовою екскрецією дофаміну (r=-0,32, p<0,05), та позитивний з норадреналіном (r=0,3, p<0,05), альдостероном (r=0,32, p<0,05), лептином (r=0,33, p<0,05). А також помірні негативні корелятивні зв’язки коливань дуже низькочастотного спектру з пролактином (r=-0,4), альдостероном (r=-0,5), лептином (r=-0,54); коливань високочастотного спектру з альдостероном (r= -0,4), лептином (r=0,3); коливань низькочастотного спектру з альдостероном (r=-0,43), лептином (r=-0,4); загальної потужності коливань з альдостероном, лептином (r=-0,55) з достовірністю p<0,001 для всіх показників. Враховуючи знайдений нами раніше зв’язок між дофаміновим обміном та вище перерахованими гуморальними чинниками можна зробити припущення, що зменшення регулюючого впливу дофаміну у хворих з аліментарно-конституційним ожирінням сприяє виникненню порушень вегетативної регуляції серцево-судинної діяльності з подальшим розвитком та прогресуванням артеріальної гіпертензії. Аналіз добового моніторингу АТ (ДМАТ) проводився на протягом всієї доби, а також окремо за денний та нічний періоди. Отримані результати представлені в таблиці 3. Таблиця 3 Показники добового моніторингу АТ за добу, M±m Показники Чоловіки Жінки І(n=9) ІІ(n=12) ІІІ(n=10) ІV(n=10) І(n=14) ІІ(n=13) ІІІ(n=29) ІV(n=12) САТср. мм рт ст. 146,6 ±5,3 148,8 ±5,9 159,7 ±4,5* 128 ±9,1* 147,2 ±4,3 154 ±2,6 168,6 ±3,8* 128,6 ±4,2* ДАТср. мм рт ст. 83,8 ±3,8 84,3 ±3,9 97,2 2,5* 80,1 ±8,6 87 ±1,6 90,4 ±1,6 98,8 ±2,2* 82,6 ±9 ІЧСАТ 57±5,3 65,6±6,8 87±5* 24,1±1,6* 54,6±7,5 68,8±5,4 90,2±4,1* 26,4±1,3* ІЧДАТ 28,6±2,7 49,2±5,4* 75,3±6,2* 18,3±0,3* 40,5±5,7 55,4±4,8* 73,8±5,4* 21,4±2,4* ВАРСАТ 14,6±1,5 15,5±0,8 16,7±0,8 12,1±0,9 14,8±0,5 15,7±0,7 16,7±0,5* 12,6±1,6 ВАРДАТ 10,3±1,2 10±0,4 13±1,4 10,1±1,0 10,3±0,6 11,6±0,6 14,7±0,8* 11,1±0,2 Примітка. * - достовірна різниця у порівнянні з показниками у хворих з АГ без ожиріння.(p<0,05). Визначено, що більші значення АТ спостерігаються у хворих з АГ та вираженим ожирінням (ІІІ гр.), ніж у хворих з АГ без ожиріння (І гр.) (САТ p<0,05, ДАТ p<0,01). Більші показники навантаження тиском спостерігалися також у хворих з ожирінням у порівнянні з хворими на АГ без ожиріння. Так, більший ІЧ як для САТ так і для ДАТ, спостерігався у пацієнтів з АГ та вираженим ожирінням в порівнянні з хворими І гр. (p<0,001), ІІ гр. (p<0,01). У пацієнтів з АГ та помірним ожирінням при порівнянні з І гр. достовірна різниця була знайдена тільки для ІЧДАТ (p<0,01). На протязі доби у пацієнтів з АГ та супутнім ожирінням, особливо в ІІІ гр., визначено більшу варіабельність систолічного та діастолічного тиску, ніж у хворих на АГ без ожиріння. Статева різниця була виявлена тільки в І гр., в якій ІЧДАТ був більшим у жінок (p<0,05), ніж у чоловіків. `„d $ 2 „ ? ¶ ? ? 1/4 3/4 A A Ae AE E a a ae ae ae e e i i ? ~ FfR `„? `„?a$ AoooooooooooooooiaeUUIUA Ff?7 `„A K” спостерігався у 52,6% хворих, “dipper” у 31,6%, “over-dipper” у 5,3%, “night-piker” у 10,5%. У хворих тільки на ожиріння переважав тип “dipper”(67,3%), але у 5,5% пацієнтів спостерігався тип“over-dipper”, а у 28,6% пацієнтів визначалося недостатнє падіння АТ в нічні часи (“non-dipper”). При визначенні залежності показників ДМАТ від ІМТ нами встановлено, що чим більше ІМТ тим більше середні значення АТ та ІЧ. Так, у хворих з ІМТ >40 кг/м2 в порівнянні з пацієнтами з ІМТ 30-35 кг/м2 спостерігалися САТ
більший на 9,8% (p<0,05), ДАТ більший на 10,6% (p<0,001), ІЧСАТ більший на 28,6% (p<0,001), ІЧДАТ більший на 30,3% (p<0,05). Дані корелятивного аналізу між показниками ДМАТ та гуморальними чинниками у хворих з артеріальною гіпертензією наведені в таблиці 4 Таблиця 4 Дані корелятивного аналізу між показниками ДМАТ та гуморальними чинниками у хворих з артеріальною гіпертензією (n=65) САТ ДАТ ІЧСАТ ІЧДАТ ВАРСАТ ВАРДАТ ПРЛ +0,2 +0,23 +0,4* +0,41* +0,24 +0,15 АЛД +0,42* +0,5* +0,43* +0,5* +0,4* +0,52* ЛП +0,41* +0,44* +0,41* +0,5* +0,32* +0,44* ДА -0,3* -0,3* -0,3* -0,3* -0,12 -0,3* АДР +0,11 +0,23 +0,03 +0,1 +0,03 +0,03 НА +0,3* +0,3* +0,24 +0,32* +0,1 +0,3* ІМТ 0,4* 0,44* 0,53* 0,64* 0,4* 0,41* Примітка - * достовірно з p<0,05. Встановлений слабкий зв’язок між добовою екскрецією дофаміну, норадреналіну та рівнем САТ і ДАТ, індексами часу та варіабельністю АТ; помірний прямий зв’язок між концентрацією альдостерону та лептину з рівнем САТ і ДАТ, індексами часу та варіабельністю АТ та помірний прямий зв’язок між концентрацією пролактину в плазмі крові та індексам часу для САТ і ДАТ. А також визначено помірний прямий зв’язок між ІМТ та САТ, ДАТ, індексом часу САТ, індексом часу ДАТ, варіабельністю САТ та ДАТ. Дослідження параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки встановило наявність у всіх пацієнтів з АГ гіпертрофії міокарду лівого шлуночку (ГМЛШ). Виявлена також різниця товщини МЖП з меншими значеннями у жінок в ІІ гр., ніж у жінок І гр. (p<0,05). Встановлено, що у хворих з ожирінням переважала ексцентрична ГМЛШ. Разом з потовщенням стінок лівого шлуночку також було виявлено збільшення маси міокарду лівого шлуночку (ММЛШ). ММЛШ була більшою у пацієнтів з АГ та вираженим ожирінням у порівнянні з І гр. (p<0,01), ІІ гр. (p<0,05). Більш вираженими були розбіжності між внутрішніми розмірами та об’ємами камер серця. Так в групах хворих на АГ з ожирінням кінцево-систолічний та кінцево-діастолічний розміри та об’єми лівого шлуночку були більшими, ніж в групі хворих на АГ з нормальною масою тіла - в ІІІ гр., ніж в І гр. (у чоловіків КСР p<0,01, КДР p<0,001, у жінок КСР p<0,001, КДР p<0,01), ніж в ІІ гр. (КСР у жінок p<0,05). У пацієнтів з АГ та помірним ожирінням розміри лівого шлуночку були більшими, ніж в І гр. (КДР p<0,01, КСР достовірно тільки у жінок p<0,01). Визначено більший КДР у чоловіків ІV гр. (p<0,001), ніж в І гр. Схожа різниця спостерігалася при порівнянні об’ємів лівого шлуночку. Ударний об’єм (УО) був більшим в ІІІ гр., ніж в І (p<0,05). В ІІ гр. УО був більшим, ніж в І гр. (p<0,001). В ІV гр. УО був більшим ніж в І гр. (p<0,001) та у здорових осіб (p<0,01). Визначено що найменша фракція викиду (ФВ) також спостерігалися у хворих з АГ та ожирінням. Так у хворих з ІІІ гр. ФВ була меншою, ніж в І гр. (p<0,05), в ІІ гр. (у жінок p<0,05). В ІІ гр. менша ФВ спостерігалася тільки у жінок у порівнянні з І гр. (p<0,01). Визначений помірний прямий корелятивний зв’язок між концентрацією пролактину в плазмі крові та товщиною стінок лівого шлуночку (r=0,4, p<0,01), масою міокарду (r=0,5, p<0,001); помірний прямий корелятивний зв’язок між концентрацією альдостерону та об’ємами лівого шлуночку (r=0,4, p<0,01), масою міокарду (r=0,4, p<0,01), слабкий негативний зв’язок між фракцією викиду (r=-0,3, p<0,5); прямий помірний корелятивний зв’язок між концентрацією лептину та товщиною стінок лівого шлуночку (r=0,4, p<0,01); прямий корелятивний зв’язок між добовою екскрецією норадреналіну з сечею та масою міокарду лівого шлуночку (r=0,3, p<0,05). А також встановлений прямий помірний корелятивний зв’язок ІМТ з об’ємами лівого шлуночку (r=0,44, p<0,01), масою міокарду (r=0,4, p<0,01) та негативний зв’язок між фракцією вигнання (r=-0,5, p<0,001). Оцінюючи отримані дані можна стверджувати, що у хворих з артеріальною гіпертензією та ожирінням спостерігається зниження активності дофамінергічної системи, що прямо або опосередковано веде до збільшення прогіпертензивних речовин в крові (пролактин, лептин, альдостерон, норадреналін), сприяє порушенню нейрогуморальної регуляції серцево-судинної діяльності, що в свою чергу приводить до більш високих значень АТ, порушення добового ритму АТ та показників гемодинаміки у порівнянні з хворими без ожиріння. Відсутність впливу на активність дофамінергічної системи може пояснити низьку ефективність гіпотензивної терапії у хворих з АГ та ожирінням. Результати лікування. Враховуючи отримані результати, з метою корекції знайдених порушень в І гр. хворих (n=28) призначали агоніст дофамінових рецепторів - бромокриптин в добовій дозі з розрахунку 0,08мг/кг, в 3 прийоми. В ІІ гр. (n=34) пацієнтів призначали комбінацію бромокриптину та інгібітору АПФ – еналаприлу малеату в дозі 20 мг на добу в 2 прийоми. В ІІІ гр. пацієнтів призначали комбінацію ніфедипіну ретарду по 20 мг та гідрохлоротіазиду по 25 мг на добу. Через 8 тижнів після початку лікування в І гр. середньодобовий САТ знизився на 16,7% (р<0,001), середньодобовий ДАТ на 12,5% (р<0,001), зниження середніх значень САТ та ДАТ за день і за ніч становило, відповідно, 12,6% (р<0,001) та 10,5% (р<0,01), 9,9% (р<0,001) та 6,7% (р<0,05). На фоні терапії також відмічено зниження індексу часу САТ та ДАТ вдень - на 56,6% (р<0,001) та 58,5% (р<0,001), вночі - на 47,4% (р<0,001) та 34,6% (р<0,01), відповідно. Відмічалося достовірне зниження варіабельності САТ та ДАТ вдень, відповідно на 46,6% (р<0,001) та на 31,2% (р<0,001)%; вночі знижувалася тільки варіабельність САТ – на 40% (р<0,001). В цілому, нормалізації артеріального тиску було досягнуто у 35,3% пацієнтів. Виявлено залежність ефективності лікування бромокриптином від добової екскреції дофаміну з сечею (рис. 1). Рисунок 1 Залежність ефективності лікування бромокриптином від добової екскреції дофаміну з сечею у хворих з АГ та ожирінням. Так, при рівні дофаміну <300 нмоль/добу терапія бромокриптином привела до нормалізації АТ у 87,5% хворих, 12,5% мали помірний гіпотензивний ефект (зниження середньодобового САТ на 10%, ДАТ на 5%). При рівні дофаміну до 400 нмоль/добу нормалізації АТ було досягнуто у 69,2% пацієнтів, помірний гіпотензивний ефект визначався у 30,8%. При рівні дофаміну до 500 нмоль/добу нормалізації АТ було досягнуто у 57,9% пацієнтів, помірний гіпотензивний ефект визначався у 42,1%. При рівні дофаміну до 600 нмоль/добу нормалізації АТ було досягнуто у 53,8% пацієнтів, помірний гіпотензивний ефект визначався у 46,2%. При рівні дофаміну до 700 нмоль/добу нормалізації АТ було досягнуто відповідно у 23,8% та пацієнтів, помірний гіпотензивний ефект визначався у 76,2,%. У хворих з рівнем дофаміну більше 700 нмоль/добу у 16,7% пацієнтів лікування було неефективним. Збільшення дози препарату не вело до збільшення ефективності лікування. Не було також відмічено зміни добового ритму АТ. Гіпотензивний ефект супроводжувався збільшенням загальної потужності коливань, зі зменшенням стресорної напруженості симпатичної нервової системи. Загальна потужність збільшувалася за рахунок високочастотних коливань вдень на 23,4% (р<0,05) та на 53,7% (р<0,001) вночі зі зменшенням індексу Баєвського на 14,4% (р<0,05) вдень, що свідчить про зменшення напруження регуляторних систем. Під впливом лікування спостерігалася також тенденція до нормалізації добового тонусу ВНС. Визначено зростання добової екскреції дофаміну на 89% (p<0,001) зі зменшенням екскреції норадреналіну на 20,3% (p<0,01), зменшення концентрації пролактину на 55,4% (p<0,001) та альдостерону - на 34,4% (p<0,01). Динаміка рівню лептину варіювала - у 35,3% пацієнтів спостерігалося тенденція до збільшення лептину в плазмі крові з рівня 24,1±7,5 нг/л до 29,6±4,6 нг/л, у 64,7% зменшення з рівня 40,6±5,6 до 29,6±4,4нг/л. На фоні комбінованого прийому бромокриптину та еналаприлу середньодобовий САТ знизився на 16,7% (р<0,001), середньо добовий ДАТ на 13,5% (р<0,001), зниження середніх значень САТ та ДАТ за день і за ніч становило, відповідно, 17,3% (р<0,001) та 16,5% (р<0,001), 19,4% (р<0,001) та 15,5% (р<0,001). На фоні терапії також відмічалося зниження індексу часу САТ та ДАТ вдень - на 54% (р<0,001) та 59,6% (р<0,001), вночі - на 53,5% (р<0,001) та 65,4% (р<0,001), відповідно. Відмічалося також зниження варіабельності САТ та ДАТ вдень, відповідно на 22,2% (р<0,001) та на 17,4% (р<0,05), вночі - на 32,3% (р<0,001) та на 21,1% (р<0,01). В цілому нормалізації АТ було досягнуто у 71,8% пацієнтів, 23,5% хворих мали помірний гіпотензивний ефект. Також відбувалося збільшення загальної потужності коливань зі зниженням симпато-вагального співвідношення. Відбувалося збільшення активності ПСНС, що проявлялося збільшенням коливань високочастотного спектру (HF) в 2,3 рази (р<0,001) вдень та на 49% (р<0,01) вночі. Було також встановлено збільшення потужності спектру дуже низькочастотних коливань на 63,7% вдень (р<0,001) та на 56,2% (р<0,01) вночі, що свідчить про збільшення чутливості серцево-судинної системи до гуморальних та центральних чинників регуляції. Відбувалося збільшення низькочастотних коливань ВРС в 2,6 рази (р<0,001) вдень та на 32,6% (р<0,01) вночі у порівнянні з показниками до лікування. Визначено зменшення напруження регуляторних систем, про що свідчить зниження індексу Баєвського на 16,8% (р<0,05) вдень і на 17,8% (р<0,05) вночі. Під впливом лікування спостерігалася тенденція до нормалізації добового тонусу ВНС з нормалізацією добового ритму АТ та збільшенням добового індексу на 41,8% (р<0,01). При цьому добова екскреція дофаміну збільшувалася на 75,7%, (p<0,001), норадреналіну - зменшувалася на 21,2%, (p<0,05), концентрація пролактину знижувалася на 35,7% (p<0,01), концентрація альдостерону - на 45,9% (p<0,01). Динаміка рівню лептину також варіювала - збільшувався у 42,1% хворих (з рівня 15±2,3 до 20,9±3,1нг/л) і зменшувався у 57,9% пацієнтів (з рівня 41,8±6 до 31,6±3,1 нг/л). На фоні прийому ніфедипіну ретарду та гідрохлоротіазиду середньодобовий САТ знизився на 14% (р<0,001), середньодобовий ДАТ на 9,3% (р<0,001), зниження середніх значень САТ та ДАТ за день і за ніч становило, відповідно, 16,3% (р<0,001) та 10,5% (р<0,001), 21,1% (р<0,001) та 10,2% (р<0,05). На фоні терапії також зменшувався індекс часу САТ та ДАТ - вдень на 48,9% (р<0,001) та 52,6% (р<0,001), вночі - на 61,1% (р<0,001) та 59,1% (р<0,001), відповідно. Відмічалося також зниження варіабельності САТ, але тільки в денний період - на 23,5 (р<0,01). Нормалізації АТ було досягнуто тільки у 42% хворих з АГ та супутнім ожирінням, в яких добова екскреція дофаміну з сечею становила більше 600 нмоль/добу з нормалізацією добового ритму АТ та збільшенням добового індексу на 34,8% (р<0,05). Зміни АТ супроводжувалися збільшенням загальної потужності коливань тільки вдень (ТР зріс на 28,7%, р<0,05) в основному за рахунок низькочастотного компоненту (зріс вдень на 82,9%, р<0,001, вночі на 58,4%, р<0,01). Визначено підвищення дофаміну на 34,5% (p<0,05) та тенденцією до зниження рівня норадреналіну. При терапії бромокриптином не спостерігалося достовірних змін розмірів порожнини та товщини стінок ЛШ, але знайдено тенденцію до збільшення фракції викиду, що спричинюється, вірогідно позитивним інотропним ефектом агонистів дофамінових рецепторів. Призначення комбінації бромокриптину та еналаприлу привело до збільшення тільки фракції викиду - з 54,3%±3,2 до 61,9%±2,8 (р<0,05). К 2 місяцю лікування ніфедипіном ретардом та гідрохлортіазидом не було отримано жодної достовірної різниці в динаміці морфофункціональних показників ЛШ. На фоні терапії бромокриптином та його комбінації з еналаприлом спостерігалося зменшення ІМТ, з рівню 39,8±0,8 кг/м2 до 37,1±1,1 кг/м2 та з 37,9±0,9 до 35,2±1,2 кг/м2, що у відсотковому відношенні становило, відповідно, на 6,7% (р<0,05) та на 7,1% (р<0,05) менше, ніж до лікування. Суб’єктивно 64% хворих відмічали зменшення апетиту, 72,1% покращення сну. ВИСНОВКИ У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що виявляється в покращенні результатів лікування хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням, на підставі впровадження нової схеми лікування з урахуванням стану дофамінового обміну при цій поєднаній патології. На підставі визначення добової екскреції дофаміну, концентрації пролактину, альдостерону, лептину в плазмі крові, добового моніторингу артеріального тиску, визначення варіабельності ритму серця та показників внутрішньосерцевої гемодинаміки встановлений взаємозв’язок між рівнем артеріального тиску, масою тіла та функціональним станом дофамінової системи у хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням, проведений порівняльний аналіз гіпотензивного ефекту агоністу дофамінових рецепторів – бромокриптину і виявлено його позитивний вплив на перебіг цієї поєднаної патології. Встановлено, що у хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім аліментарно-конституційним ожирінням спостерігається зниження активності дофамінергічної системи, що проявляється меншою добовою екскрецією дофаміну з сечею (в 1,6 рази) у порівнянні з хворими без ожиріння та здоровими особами (в 1,9 рази); та визначена обернено пропорційна залежність між екскрецією дофаміну та індексом маси тіла (r=-0,6, p<0,001). У хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням виявлено, що на фоні зменшення добової екскреції дофаміну спостерігається більша концентрація пролактину (в 2,3 рази), альдостерону (в 1,5 рази), лептину (в 3,4 рази) в плазмі крові, більша добова екскреція норадреналіну з сечею (в 1,3 рази), ніж у хворих без ожиріння, з перевищенням нормальних значень, відповідно в 2,3, в 2,1, в 5 та в 1,6 разів. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням визначено меншу загальну потужність коливань варіабельності ритму серця з меншою активністю парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи, більшим внеском симпатичного відділу та стресорним напруженням вегетативної регуляції серцевої діяльності, ніж у хворих без ожиріння, з порушенням циркадності тонусів різних відділів вегетативної нервової системи протягом доби, що є несприятливим фактором розвитку та прогресування серцевої недостатності. За даними добового моніторингу артеріального тиску у хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням виявлено більшу частоту важкої артеріальної гіпертензії (23,1%), більший індекс часу, варіабельність АТ, більш часте порушення добового ритму АТ (визначення типу “non-dipper” у 52,6% хворих), ніж у хворих без ожиріння. У хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім ожирінням терапія агоністом дофамінових рецепторів – бромокриптином приводила до зменшення артеріального тиску, збільшення варіабельності серцевого ритму, зниження пролактину, альдостерону, зменшення індексу маси тіла на 6,8%. Встановлено прямо пропорційну залежність між зменшенням дофамінергічної активності та ефективністю лікування – при рівні дофаміну менше 300 нмоль/добу нормалізації артеріального тиску досягнуто у 87,5% хворих. У хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням, призначення комбінації бромокриптину та еналаприлу приводило до більшого відсотку нормалізації артеріального тиску (71,8%), кращої динаміки гуморальних показників, вегетативного забезпечення серцево-судинної діяльності, індексу маси тіла (зменшився на 7,1%). Призначення комбінації ніфедипіну ретарду та гідрохлоротіазиду вело до досягнення цільового рівню АТ тільки у 42% пацієнтів в яких добова екскреція дофаміну складала більше 600нмоль/добу. Призначення комбінації ніфедипіну ретарду та гідрохлоротіазиду вело до досягнення цільового рівню АТ тільки у 42% пацієнтів, добова екскреція дофаміну в яких складала більше 600нмоль/добу. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Обстеження хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням повинно бути комплексним з обов’язковим встановленням ступеню ожиріння, застосуванням методів оцінки стану вегетативної нервової системи, добового моніторингу артеріального тиску. При лікуванні хворих з артеріальною гіпертензією та ожирінням слід враховувати рівень дофаміну: при добовій екскреції дофаміну з сечею < 600 нмоль/добу хворі характеризуються більш високими цифрами артеріального тиску і більш резистентні до гіпотензивної терапії. У хворих з абдомінальним типом ожиріння і артеріальною гіпертензією, особливо жінкам у віці більше ніж 55 років, з метою зниження АТ і маси тіла рекомендовано призначати агоніст дофамінових рецепторів- бромокриптин в добовій дозі - 0,08мг/кг, в 3 прийоми протягом 3-4 тижнів з повторними курсами 2-3 рази на рік. З метою покращення вегетативного тонусу, показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, нормалізації добового тонусу артеріального тиску у хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням доцільно призначати комбінацію інгібітора АПФ – еналаприлу малеату в дозі 20 мг на добу в 2 прийоми та агоніст дофамінових рецепторів – бромокриптин. (Отримано патент №2002086557 від 17.02.2003). СПИСОК НАУКОВИХ ПУБЛІКАЦІЙ АВТОРА ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ Лизогуб В.Г., Долинна О.В. Стан дофамінового обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім ожирінням в залежності від віку // Тези доповідей ІІІ Української конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса, Київ, 28 січня, 2000. – С.52. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка тез до друку). Лизогуб В.Г., Долинна О.В. Стан дофамінового обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім ожирінням // Тези доповідей науково-практичної конференції “Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми”. – Київ, 15-17 квітня, 2002. – С.67. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка тез до друку). Гула Н.М., Лизогуб В.Г., Хоменко Ж.А., Долинна О.В., Коцюруба К.Ш. Вазоактивні метаболіти арахідонової кислоти в патогенезі гіпертонічної хвороби із супутнім ожирінням: можливі механізми та клінічне значення //Укр. кард. журнал. – 2002. - №5. - С. 38-41. (Здобувачеві належить набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів). Лизогуб В.Г., Долинна О.В. Добовий профіль артеріального тиску у хворих гіпертонічною хворобою з супутнім ожирінням // Лікарська справа, - 2002. - №8, С.39-42. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка матеріалу до друку). Лизогуб В.Г., Долинна О.В. Варіабельність серцевого ритму та рівень катехоламінів у хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім ожирінням // Тези доповідей ІХ Конгресу світової федерації українських лікарських товариств. Луганськ. – 19-22 серпня. – 2002. – С.195. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка тез до друку). Долинна О.В., Лизогуб В.Г. Показники варіабельності серцевого ритму та добового моніторування артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім ожирінням. // Матеріали І міжнародної наукової конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці”. Збірник наукових праць. – Київ. – 24-25 жовтня. – 2002. – С.40-42. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка матеріалу до друку). Долинна О.В., Лизогуб В.Г. Корекція стану дофамінергічної системи при лікуванні артеріальної гіпертензії з супутнім ожирінням // Тези доповідей ІV Української конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса. Київ. - 24 січня. – 2003. – С.80. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка тез до друку). Лизогуб В.Г., Долинна О.В. Стан вегетативного забезпечення діяльності серця у хворих на ожиріння з артеріальною гіпертензією та його зв’язок з деякими нейрогуморальними показниками.// Тези доповідей VІІ з’їзду Всеукраїнського лікарського товариства (ВУЛТ), Тернопіль, - 2003. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка тез до друку). Лизогуб В.Г., Долинна О.В. Особливості добової екскреції дофаміну у жінок менопаузального періоду, які хворі на ожиріння та артеріальну гіпертензію // Тези доповідей науково-практичної конференції з міжнародною участю “Менопауза: гормони і мозок, психіка і соматика”, Івано-Франківськ. - 2003. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка матеріалу до друку). Лизогуб В.Г., Долинна О.В. Нові аспекти застосування агоніста дофамінових рецепторів – бромокриптину при лікуванні ожиріння в поєднанні з артеріальною гіпертензією // Тези доповідей науково-практичного симпозіуму “Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення”, Харків. - 2003(Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка матеріалу до друку). Лизогуб В.Г., Долинна О.В., Миронова О.В., Кузьмінська Л.А. Нові підходи до патогенетичного лікування артеріальної гіпертензії у хворих з аліментарно-конституційним ожирінням // Журнал АМН України. – Т.9, №3. – 2003. – С.579-587. (Здобувачеві належить ідея проведення дослідження, набір клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів, підготовка матеріалу до друку). Лизогуб В.Г.Долинна О.В., Дофамін-залежна артеріальна гіпертензія у хворих з ожирінням та особливості її лікування. // Тези доповідей V Української конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса. Київ. - 23 січня. – 2004. – С.76. АНОТАЦІЯ Долинна О.В. Стан дофамінової системи та його корекція у хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2003. Дисертацію присвячено вивченню стану дофамінової системи та її впливу на нейро-гуморальні фактори розвитку артеріальної гіпертензії у хворих з ожирінням. Показано, що у хворих з артеріальною гіпертензію та ожирінням на відміну від хворих без ожиріння спостерігається зменшення активності дофамінергічної системи у вигляді зменшення добової екскреції дофаміну, збільшення добової екскреції норадреналіну з сечею, збільшення концентрації пролактину, альдостерону, лептину в плазмі крові. Визначено негативний корелятивний зв’язок між добовою екскрецією дофаміну з сечею, індексом маси тіла, концентрацією пролактину, альдостерону, лептину. Встановлено меншу загальну потужність коливань варіабельності ритму серця з меншою активністю парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи, більшим внеском симпатичного відділу та стресорним напруженням вегетативної регуляції серцевої діяльності, ніж у хворих без ожиріння, з порушенням циркадності тонусів різних відділів вегетативної нервової системи на протязі доби. За даними добового моніторингу артеріального тиску у хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням виявлені більші показники “навантаження тиском”, варіабельність АТ на протязі доби, порушення добового ритму АТ (визначення типу “non-dipper” у 52,6% хворих), ніж у хворих без ожиріння. Патогенетично обґрунтована доцільність і доведена ефективність призначення агоністу дофамінових рецепторів – бромокриптину: зменшення артеріального тиску, маси тіла, добової екскреції норадреналіну, зменшення концентрації пролактину, альдостерону в плазмі крові, збільшення загальної потужності коливань варіабельності серцевого ритму. Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ожиріння, дофамін, лептин, пролактин, альдостерон, бромокриптин. АННОТАЦИЯ Долинная О.В. Состояние дофаминергической системы у больных с артериальной гипертензией и сопутствующим ожирением. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности14.01.02. – внутренние болезни. Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, 2003. Диссертация посвящена изучению состояния дофаминергической системы и ее влиянию на нейро-гуморальные факторы развития артериальной гипертензии у больных с ожирением. Определено, что у таких больных, в отличие от больных без ожирения, наблюдается снижение активности дофаминовой системы в виде уменьшения суточной экскреции дофамина с мочой (в 1,6 раза), увеличения суточной экскреции норадреналина с мочой (в 1,3 раза), увеличение концентрации пролактина (в 2,3 раза), альдостерона (в 1,5 раз), лептина (в 3,4 раза) в плазме крови. Установлена отрицательная корреляционная связь между суточной экскрецией дофамина индексом массы тела (r=-0,6, p<0,001), артериальным давлением, концентрацией пролактина, (r=-0,3, p<0,01), альдостерона (r=-0,31, p<0,01), лептина (r=-0,41, p<0,01), а также положительная корреляционная связь между пролактином (r=0,57, p<0,001), лептином (r=0,53, p<0,001), альдостероном (r=0,5, p<0,001) и ИМТ, артериальным давлением. Установлено снижение общей мощности колебаний вариабельности ритма сердца за счет парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, стрессорное напряжение вегетативной регуляции деятельности сердца, нарушением циркадности более выраженное в сравнении с пациентами без ожирения. У больных с артериальной гипертензией и ожирением выявлены большие, чем у больных без ожирения, показатели индекса времени АТ, вариабельности АТ, нарушение суточного ритма АТ (тип”non-diper” у 52,6 %). Патогенетически обусловлена и доказана эффективность агониста дофаминовых рецепторов – бромокриптина в лечении артериальной гипертензии у больных с ожирением: снижение артериального давления, масы тела, суточной экскреции норадреналина, уменьшение концентрации пролактина, альдостерона в плазме крови. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ожирение, дофамин, лептин, пролактин, альдостерон, бромокриптин. ANNOTATION Dolinnaya O.V. A condition of dopamine system at the patients with arterial hypertension and accompanying obesity. The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.02 – internal diseases. A.A. Bogomolets National Medical University, Kiev, 2003. The dissertation is devoted to study of a condition of dopamine system and its influence on neural and humoral factors of development arterial hypertension in obese patients. Is determined, that at these patients as against the non obese patients without obesity, the decrease of dopamine activity - reduction daily dopamine excretion with urine, higher 24-hour noradrenalin excretion with urine, higher concentration of prolactin, aldosteron, leptin in plasma are observed. Negative correlation between daily dopamine excretion with urine with a body mass index, blood pressure, concentration of prolactin, aldosteron, leptin, and also positive correlation between plasma levels of prolactin, aldosteron, leptin and body mass index, blood pressure are established. Obese subject had a significantly lower overall heart rate variability, which was due to a reduction in both LF and, HF amplitude. This study has shown reduced vagal function and sympathetic activity, infringement circadian rhythm of vegetal system in obese patients. At the patients with obesity are revealed large, than at the non obese patients, an index of time blood pressure (BP), variability of BP, infringement of a daily rhythm BP (type non-dipper at 52,6 % patients). It is pathologically caused the expediency and proved the efficiency of agonist dopamine receptors – bromocriptine in the obese patients with hypertension: reduction of plasma levels prolactin, aldosteron, leptin, 24-hour noradrenalin excretion with urine, decrease of blood pressure, a body mass. Key words: arterial hypertension, obesity, dopamine, prolactin, aldosteron, leptin, bromocriptine PAGE 1

Похожие записи