ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН

ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ

КОНДРАЦЬКА Ірина Миколаївна

УДК 616.379-008.64…616.12-008.331.1:615.316.37

Стан чутливості тканин до інсуліну у хворих з порушенням толерантності
до глюкози та цукровим діабетом 2 типу з артеріальною гіпертензією

14.01.14 – ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор Маньковський Борис Микитович, Інститут
ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України,
завідувач відділення профілактичної діабетології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Мітченко Олена Іванівна, ННЦ “Інститут
кардіології ім. М.Д. Стражеска” АМН України, завідувач відділу
дисліпідемій

кандидат медичних наук Соколова Любов Костянтинівна, Інститут
ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України,
провідний науковий співробітник відділу клінічної діабетології

Захист відбудеться 20.12.2007 р. о 13 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д. 26.558.01 з ендокринології в Інституті
ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України
(04114, Київ-114, вул. Вишгородська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту ендокринології
та обміну речовин їм. В.П. Комісаренка АМН України (04114, Київ-114,
вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий 19.11. 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор біологічних наук
Л.М. Калинська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) – це не тільки одне із
самих розповсюджених серцево-судинних захворювань, але і основний фактор
ризику розвитку мозкового інсульту, інфаркту міокарда, серцевої та
ниркової недостатності, що обумовлює значні медичні, соціальні та
економічні проблеми. АГ, яка значно частіше спостерігається у хворих на
цукровий діабет (ЦД), ніж в загальній популяції, є одним з провідних
патогенетичних факторів розвитку і прогресування серцево-судинних та
мікросудинних ускладнень захворювання [Сіренко Ю.М., Маньковський Б.М.,
2007; Єфімов А.С. та ін., 2004; Мітченко О.І., 2007]. Особливо
актуальною проблема АГ є у хворих на ЦД 2 типу, оскільки основною
причиною летальних наслідків у хворих з ЦД 2 типу є серцево-судинні
захворювання (ССЗ) [Тронько М.Д., 2007; Балаболкин М.И. и др., 2007].
Так, близько 75% хворих на ЦД 2 типу помирають внаслідок судинних
катастроф (гострий інфаркт міокарда, гостра недостатність мозкового
кровообігу) [ВООЗ, 1994].

На теперішній час, основними ланками етіології та патогенезу ЦД 2 типу
вважають інсулінорезистентність (ІР) тканин, порушення секреції
інсуліну, спадкову схильність, гіподинамію та особливості харчування, що
призводять до ожиріння [Єфімов А.С., Скробонська Н.А., 1998; Дедов И.И.,
2004; Боднар П.М. та ін. 2007]. Було помічено, що ЦД 2 типу або
порушення толерантності до глюкози (ПТГ) досить часто поєднується у цих
хворих з іншими патологічними станами (абдомінальне ожиріння, АГ,
гіпертригліцеридемія, атерогенна дисліпопротеїдемія), та було висунуто
припущення, що ЦД 2 типу являє собою частину більш широкого синдрому, що
отримав назву “метаболічний синдром” [Reaven G.M., 1988]. Наявність
метаболічного синдрому (МС) асоціюється з багаторазовим підвищенням
ризику ССЗ та смертності. Одночасно, було висунуто припущення, що ІР
являє собою тканинний дефект, який об’єднує патогенез розвитку ЦД 2 типу
та МС. Разом з тим, існує думка про те, що зниження чутливості тканин до
інсуліну виступає не стільки в якості складової частини МС, скільки в
якості пускового механізму, що запускає розвиток інших клінічних та
біохімічних проявів синдрому [Reaven G.M., 1993, 1995].

Факт наявності ІР має велике значення для розробки подальшої лікувальної
тактики та вибору антигіпертензивних препаратів, враховуючи те, що ряд
антигіпертензивних препаратів, які традиційно використовуються для
лікування АГ, підвищують резистентність тканин до інсуліну і сприяють
прогресуванню проявів МС та підвищенню частоти розвитку нових випадків
ЦД 2 типу [Kriska A. et al., 2001]. Питання про “діабетогенний” або
“продіабетичний” ефект антигіпертензивних препаратів є досі відкритим.

Особливо велике значення в патології ЦД 2 типу та МС останнім часом
приділяється субклінічному запаленню, яке розглядається як неспецифічний
супровід метаболічного стресу [Pickup J.C., et al., 1998; Kolb H.,
Mandrup-Poulsen T., 2005]. Впродовж останніх років одержано дані про
роль хронічного запалення в патогенезі розвитку ІР та атеросклерозу.
Наприклад визначено, що підвищення вмісту в плазмі крові таких маркерів
хронічного запалення, як інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та фактор некрозу пухлин
альфа (TNF-а) є нетрадиційним фактором ризику розвитку ССЗ у хворих на
ЦД 2 типу. Знайдено, що вміст у крові цих цитокінів може являти собою
один з маркерів ІР [Senn J. et al., 2002; Kolb H. et al., 2005]. Разом з
тим, одержані дані є неоднозначними та суперечливими.

Окрім цього, не проводилися дослідження щодо стану чутливості тканин до
інсуліну у хворих з вперше визначеним діагнозом ЦД 2 типу або АГ, тобто
без впливу цукрознижуючих чи антигіпертензивних препаратів, які можуть
вплинути на чутливість тканин до інсуліну. Не проводився порівняльний
аналіз стану чутливості тканин до інсуліну у хворих з порушенням
толерантності до вуглеводів за наявності або відсутності АГ. Також немає
комплексного аналізу взаємозв’язку чутливості тканин до інсуліну з
компонентами МС, як факторами ризику серцево-судинних захворювань.

В зв’язку з цим вивчення патогенетичних механізмів виникнення та
розвитку ЦД 2 типу в поєднанні з артеріальною гіпертензією та розвитку
метаболічного синдрому у людини, здається надзвичайно актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота
проводилась в рамках виконання наукових тем “Розробити нові методи
діагностики, лікування та профілактики цукрового діабету і його
ускладнень з метою впровадження їх в практику” (№ держреєстрації
0103U000806) та “Клініко-імунологічне дослідження хворих на цукровий
діабет 2 типу та метаболічний синдром” (№ держреєстрації 0105U000730),
пошукач є співвиконавцем тем, що включені до плану наукових досліджень
Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН
України та затверджені Президіумом Академії медичних наук України.

Мета дослідження: охарактеризувати стан чутливості тканин до інсуліну у
хворих з порушенням толерантності до глюкози та цукровим діабетом 2 типу
з артеріальною гіпертензією, а також метаболічним синдромом та
оптимізувати лікування цих хворих.

Завдання дослідження:

Вивчити чутливість тканин до інсуліну у хворих з порушенням
толерантності до вуглеводів з артеріальною гіпертензією та без
артеріальної гіпертензії на підставі визначення концентрації інсуліну та
глюкози в сироватці крові з подальшим розрахунком відповідних індексів.

Визначити вміст загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів
високої, низької та дуже низької щільності в сироватці крові в групах
хворих з порушенням толерантності до вуглеводів з артеріальною
гіпертензією та без артеріальної гіпертензії по відношенню до хворих з
АГ та здорових осіб, а також у пацієнтів з МС по відношенню до осіб без
повного кластеру МС та здорових осіб.

Провести діагностику метаболічного синдрому та порівняльний аналіз
показників чутливості тканин до інсуліну у пацієнтів з метаболічним
синдромом та без метаболічного синдрому.

Вивчити вміст цитокінів (інтерлейкін-6 та фактор некрозу пухлин альфа)
як неспецифічних маркерів інсулінорезистентності.

Виявити кореляційні зв’язки між індексами інсулінорезистентності,
артеріальним тиском та іншими компонентами метаболічного синдрому.

З’ясувати вплив антигіпертензивної терапії (агоніста імідазолінових
рецепторів) на показники інсулінової чутливості тканин та концентрацію
адипоцитокінів в групі хворих з метаболічним синдромом.

Об’єкт дослідження – чутливість тканин до інсуліну.

Предмет дослідження – стан інсулінорезистентності тканин у хворих з
порушенням толерантності до глюкози та цукровим діабетом 2 типу, що
обтяжені артеріальною гіпертензією та у хворих з метаболічним синдромом.

Методи дослідження – клінічні, антропометричні, біохімічні, радіоімунні,
імуноферментні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті дослідження вперше
виявлено найбільш виразне зниження чутливості тканин до інсуліну у
хворих з ПТГ/ЦД 2 типу в поєднанні з АГ, по відношенню до хворих з
ПТГ/ЦД 2 типу без АГ, хворих з АГ без порушення толерантності до
вуглеводів (ПТВ) та здорових осіб. Ці зміни були виявлені у осіб, у яких
не було попереднього впливу медикаментозних препаратів, що дозволило
оптимально оцінити стан чутливості тканин до інсуліну.

Отримані дані про зниження чутливості тканин до інсуліну в групі хворих
з АГ та нормальними показниками обміну глюкози в порівнянні з групою
здорових осіб, що може свідчити про спільність деяких патогенетичних
ланок розвитку інсулінорезистентності та дисрегуляції механізмів
контролю за артеріальним тиском.

Вперше визначено, що за наявності ПТВ для оцінки стану чутливості тканин
до інсуліну інформативним є індекс НОМА, тоді як при АГ без порушень
толерантності до вуглеводів більш інформативними індексами є QUICKI та
Matsuda.

Отримані дані про те, що наявність МС характеризується більш виразними
порушеннями чутливості тканин до інсуліну на фоні більш значних порушень
толерантності до глюкози та змін всіх показників ліпідного обміну
(загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, ЛПНЩ та ЛПДНЩ,
тригліцеридів), ніж у хворих без наявності повного кластеру симптомів МС
та здорових осіб.

Отримані нові дані про вміст маркерів неспецифічного запалення, таких як
інтерлейкін-6 та фактор некрозу пухлин альфа у пацієнтів з нормальною та
порушеною толерантністю до вуглеводів на фоні нормального чи підвищеного
артеріального тиску та у хворих з метаболічним синдромом.

Розширені дані про поліпшення чутливості тканин до інсуліну на фоні
антигіпертензивної монотерапії, вперше виявлено зниження рівня ІЛ-6 у
хворих з ЦД 2 типу та метаболічним синдромом під впливом агоніста
імідазолінових рецепторів моксонідину.

Практичне значення одержаних результатів. В роботі доказана можливість
застосування антигіпертензивного препарату агоніста імідазолінових
рецепторів моксонідину в лікуванні хворих на цукровий діабет 2 типу та
метаболічний синдром, що сприяє нормалізації показників артеріального
тиску та поліпшенню чутливості тканин до інсуліну. Проведене вивчення
стану інсулінорезистентності дозволило виявити найбільш інформативні
маркери цього патофізіологічного феномену (індекси НОМА, QUICKI та
Matsuda), що може застосовуватись в клінічній практиці для оцінки стану
чутливості тканин до інсуліну у хворих з ЦД 2 типу, АГ, МС.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем проводилося клінічне обстеження,
здійснення антропометричних досліджень та лікування включених в
дослідження хворих. Визначення рівнів глюкози та інсуліну виконано
спільно із співробітниками клініко-діагностичної лабораторії (зав. лаб.
Наумчук Н.С.) та лабораторії функціональної діагностики (зав. лаб.
Епштейн О.В.) ІЕОР ім. В.П. Комісаренка АМНУ. Автор особисто приймала
участь в проведенні імуноферментного дослідження цитокінів плазми крові
спільно із зав. імунологічної лабораторії (Стасенко А.А.) Інституту
клінічної та експериментальної хірургії ім. О.О. Шалімова АМНУ.
Визначення ліпідного спектру крові проведено спільно із співробітниками
біохімічної лабораторії (зав. лаб. Пономарьова Г.В.) ННЦ “Інститут
кардіології ім. М.Д. Стражеска” АМНУ. Самостійно здійснено аналіз
літератури за темою дисертації, проведений аналіз, статистична обробка
та узагальнення отриманих результатів.

Апробація результатів. Результати досліджень, що включені до дисертації,
доповідалися на Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, Україна
2004); на VII національному конгресі кардіологів України
(Дніпропетровськ, Україна, 2004); на 1 міжнародному конгресі “Предіабет”
та метаболічний синдром (Берлін, Німеччина, 2005); на 15 Європейському
з’їзді по гіпертензії (Мілан, Італія, 2005); на 2 міжнародному
симпозіумі “Тригліцериди та ЛПВЩ: роль в кардіоваскулярних захворюваннях
та метаболічному синдромі” (Нью-Йорк, США, 2005); на науково-практичній
конференції з міжнародною участю: Фундаментальні питання
експериментальної та клінічної ендокринології (четверті Данилевські
читання) (Харків, Україна, 2005); на 10му з’їзді робочої групи
“Гіпертензія та Діабет” Європейської асоціації з вивчення цукрового
діабету (EASD) (Стамбул, Туреччина, 2005); на 1 національному конгресі
“Інсульт та судинно-мозкові захворювання” (Київ, Україна, 2006); на
конференції “Метаболічний синдром в практиці кардіолога” (Харків,
Україна, 2006); на ІІІ Всеросійській науково-практичній конференції
“Актуальні питання діагностики та лікування метаболічного синдрому”
(Москва, Росія, 2006); на VII з’їзді асоціації ендокринологів України
(Київ, Україна, 2007); на VIII національному конгресі кардіологів
України (Київ, Україна, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт (4
– самостійно): 5 статей у фахових наукових виданнях, затверджених ВАК
України, та 12 публікацій у збірниках доповідей конгресів, симпозіумів
та науково-практичних конференцій.

Об’єм і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 153
сторінках друкованого тексту, складається із вступу, огляду літератури,
опису матеріалів та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень,
аналізу результатів та їх обговорення, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 280 літературних
джерел (з яких 37 публікації україно- та російськомовних та 243
іноземних авторів). Робота ілюстрована 8 таблицями та 20 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи дослідження. Робота виконана на
базі відділення профілактичної діабетології Інституту ендокринології та
обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМНУ.

Обстежено 105 осіб віком від 29 до 72 років, із них 27 чоловіків та 78
жінок, які були розподілені на чотири групи відповідні за статтю та
віком (табл. 1): хворі з порушенням толерантності до вуглеводів (ПТГ/ЦД
2 типу) у поєднанні з артеріальною гіпертензією (ПТВ АГ), віком 56,2±1,9
роки (тут та надалі данні подані як середнє ± стандартна похибка). Друга
група складалась із хворих з порушенням толерантності до вуглеводів без
АГ (ПТВ), віком 51,9±2,6 роки; третя група включала хворих з АГ без
порушення вуглеводного обміну, віком 57,9±1,6 роки; та в четверту,
контрольну групу ми включили осіб, у яких не виявили ані порушень
толерантності до глюкози, ані підвищеного артеріального тиску, тобто
практично здорових, віком 50,5±1,7 роки.

В дослідженні приймали участь пацієнти тільки з вперше визначеним ЦД 2
типу або з ПТГ, які не приймали цукрознижуючих таблетованих препаратів
або інсуліну, а також хворі з АГ, що не приймали антигіпертензивних
препаратів. Також з групи досліджених виключались пацієнти з
перенесеними інфарктами міокарду, інсультами та клінічними ознаками ІХС.
Даний підбір хворих для дослідження пояснювався необхідністю вивчення
стану чутливості тканин до інсуліну без дії екзогенних чинників, які б
могли вплинути на секрецію інсуліну або на стан ІР. Оскільки наше
дослідження вивчало рівень прозапальних цитокінів, в дослідження не
включались пацієнти з гострими або важкими хронічними запальними
процесами та злоякісними новоутвореннями, щоби виключити можливість
спотворення результатів.

Таблиця 1

Клінічна характеристика обстежених осіб

Показники ПТВ АГ ПТВ АГ Здорові

n 29 15 29 32

ЦД 2/ПТГ 15/14 6/9

Чол./Жін. 10/19 5/10 6/23 6/26

САТ (мм рт.ст.) 151,76±3,40*? 116,20±2,46 147,83±3,89*? 115,56±2,05

ДАТ (мм рт.ст.) 87,93±1,90*? 77,73±1,76 88,17±2,13*? 73,68±1,39

ІМТ (кг/м2) 33,13±0,96*? 30,25±0,93* 31,26±0,62* 26,34±0,72

Примітки: ? – p<0,05 порівняно з групою ПТВ; * – p<0,05 порівняно з групою здорових осіб; САТ – систолічний артеріальний тиск; ДАТ – діастолічний артеріальний тиск. Обстежені особи були розподілені також за ознаками МС. Діагноз МС визначався нами згідно рекомендаціям АТР III [2001]. Таким чином 55 особам був виставлений діагноз МС – з них 14 чоловіків та 41 жінка, та 18 осіб не мали в сукупності трьох будь-яких ознак МС, з них 7 чоловіків та 11 жінок. Вік відповідно дорівнював у хворих з МС 55,7±1,4 роки та у пацієнтів без МС 56,7±2,2 роки. Причому в групі з МС у 18 (32,7%) хворих був наявний ЦД 2 типу, 16 (29,1%) мали ПТГ та у 47 із 55 (85,4%) фіксувався підвищений артеріальний тиск (АТ). В той же час в групі пацієнтів без МС цукровий діабет спостерігався у 3 (16,6%) хворих, ПТГ мали 7 (38,8%) осіб, та підвищений АТ мали 11 (61%) обстежених. Також визначалось значне збільшення індексу маси тіла (ІМТ), індексу абдомінального ожиріння (ІАО) та об’єму живота (ОЖ) у хворих з МС по відношенню до таких у пацієнтів без МС та здорових осіб (табл. 2). Таблиця 2 Антропометричні показники у хворих з МС та без МС Показники МС Без МС Контроль n 55 18 32 ІМТ (кг/м2) 32,40±0,57*^ 29,96±0,94* 26,34±0,72 ІАО 0,95±0,01* 0,93±0,02* 0,85±0,01 ОЖ (см) 108,36±1,29*^ 102,50±1,43* 90,59±2,21 Примітки: * – р<0,05 порівняно з групою здорових осіб; ^ – р<0,05 порівняно з групою без МС. У обстежуваних забирали кров під час проведення орального глюкозотолерантного тесту (ОГТТ) (за рекомендаціями ВООЗ) натщесерце, через 60 та 120 хвилин після прийому глюкози з подальшим визначенням рівня глюкози, інсуліну в плазмі венозної крові. Рівень глюкози в плазмі венозної крові визначали глюкозооксидазним методом [Ефімов А.С. та ін., 2004]. Імунорадіометричне визначення інсуліну в плазмі венозної крові проводилося за допомогою набору Immunotech Insulin IRMA (Чехія). Для оцінки стану чутливості тканин до інсуліну були використані наступні розрахункові показники: індекс НОМА = I х G / 22,5, де І – рівень інсуліну натще, G – рівень глюкози крові. Чим вищий індекс НОМА, тим нижча чутливість тканин до інсуліну [Matthews D.R., 1985]. Формула QUICKI = 1/(log G + log I) [Katz A., 2000] та QUICKI’ = 1/(log G + log I)/22,5 [Ybarra J., 2002] чим вищий індекс, тим вища чутливість тканин до інсуліну. Формула Matsuda: 10.000/корінь квадратний з (I0 x G0) х (Iсер х Gсер), (де I0 та G0 – рівні інсуліну та глюкози натще відповідно, а Iсер та Gсер – середнє значення рівня інсуліну та глюкози під час проведення ОГТТ) [Matsuda M., DeFronzo R., 1999]. Додатково стан чутливості тканин до інсуліну вивчався нами із залученням інтегрального показника – площі під кривою інсуліну, яка обчислювалась за допомогою статистичної програми NCSS. Для визначення змін в ліпідному обміні всім обстеженим хворим з цукровим діабетом та контрольним групам визначали вміст загального холестерину (ХС) та тригліцеридів (ТГ) у плазмі венозної крові на автоматичному аналізаторі Livia, рівень ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) – на автоматичному аналізаторі Bayer-express 560 за допомогою реагентів Pliva Lachema (Чехія); рівні ліпопротеїдів низької (ЛПНЩ) та дуже низької (ЛПДНЩ) щільності розраховувалися за наступними формулами: ЛПДНЩ = ТГ/2,22; ЛПНЩ = ХС – ЛПВЩ – ЛПДНЩ (ммоль/л). Для вивчення можливих маркерів системного запалення визначався вміст адипоцитокінів в плазмі венозної крові. Рівні ІЛ-6 та ФНП-б визначались імуноферментним методом ELISA з використанням наборів Diaclon (Франція). Для подальшої терапії АГ, ми відібрали 23 пацієнта з МС, яким проводилось лікування моксонідином (фізіотенс, Solvаy Pharma, Германія) в дозі 0,2-0,4 мг/добу в один або два прийоми. Повторне обстеження проводили через 9,2±0,6 тижнів лікування. Для остаточного аналізу було відібрано 14 хворих віком 56,1±2,9 роки, у 7 з них був наявний ЦД 2 типу, у 4 спостерігалось ПТГ та у трьох – МС без порушення вуглеводного обміну. Окрім призначеного антигіпертензивного препарату, інші медикаментозні засоби не приймались. Із немедикаментозних методів корекції МС та порушень вуглеводного обміну призначалась дієтотерапія та дозоване фізичне навантаження. До та після лікування проводилось зважування пацієнтів з розрахунком ІМТ, визначення вмісту глюкози та інсуліну в плазмі венозної крові, ліпідного спектру крові, концентрації ІЛ-6 та ФНП-б. Статистичний аналіз здійснювали за допомогою описової та варіаційної статистики при застосуванні стандартного пакету програми аналізу даних Microsoft Excel на комп’ютері Pentium IV. Вірогідність різниці визначали за допомогою t-критерію Стьюдента та t-критерію Стьюдента для парних значень при оцінці ефективності лікування. Різниця вважалась вірогідною за р<0,05 та при 0,05<р<0,1 відзначалась тенденція до вірогідності різниці. Також використовувався кореляційний аналіз показників Пірсона. Окрім цього використовувався пакет аналізу SPSS 14,0 для здійснення регресійного аналізу. Результати дослідження та їх обговорення. Стан чутливості тканин до інсуліну у хворих з порушенням толерантності до глюкози або цукровим діабетом 2 типу з артеріальною гіпертензією та без артеріальної гіпертензії. За результатами нашого дослідження (табл. 3) ми спостерігали вірогідне збільшення рівня глюкози крові в групі хворих з ПТВ з АГ та в групі ПТВ без АГ, що є логічним, однак звертає на себе увагу те, що рівень глюкози в групі пацієнтів з АГ без ПТВ, хоча і не перевищував прийнятої норми глюкози крові, але був вірогідно вищим за такий рівень у здорових осіб, що може непрямо вказувати на початковий розвиток ІР периферійних тканин. Одночасно нами визначено, що поєднання ПТВ з АГ супроводжується найбільш виразною гіперінсулінемією як базальною, так і через 2 години ОГТТ, що вказує на підсилення проявів інсулінорезистентності при ПТВ в поєднанні з АГ. У той же час, при ПТВ та АГ, як окремих нозологічних одиницях, базальний рівень інсуліну не відрізнявся від такого у здорових осіб. Це може пояснюватись тим, що концентрація інсуліну крові коливається в широких межах та залежить від багатьох факторів. Однак, рівень інсуліну через дві години після навантаження глюкозою вірогідно вищий, ніж у здорових осіб не тільки у хворих з ПТВ, але і у хворих з АГ без порушення толерантності до вуглеводів, хоча пік концентрації інсуліну через 1 годину суттєво не відрізнявся між всіма групами пацієнтів. Це може свідчити про те, що при таких патологічних станах, як АГ та ПТВ, порушенню ритму секреції інсуліну передує стан зниження чутливості тканин до інсуліну [Kriketos A.D. et al., 2004]. Разом з тим, отримані результати не дозволяють висловити одностайної думки про стан чутливості тканин до інсуліну у хворих із ПТВ з АГ та ПТВ без АГ. Тому для подальшої оцінки чутливості тканин до інсуліну ми використали розрахункові індекси. Нами встановлено, в групі ПТВ з АГ індекс НОМА був вірогідно вищим, ніж у хворих з ПТВ без АГ (табл. 3), що свідчить про збільшення проявів ІР при порушенні толерантності до вуглеводів, яке ускладнене артеріальною гіпертензією. Збільшення індексу НОМА в групах ПТВ за наявності АГ по відношенню до груп з АГ без ПТВ та до групи здорових осіб, свідчить про внесок ІР в розвиток ЦД 2 типу. Те, що суттєвої різниці по індексу НОМА між групою АГ без ПВО та здоровими особами не було можна пояснити тим, що індекс НОМА має недостатню чутливість через велику варіабельність показників, що використовуються для його розрахунку, тим більше ми бачимо, що рівень інсуліну натще між цими групами також не відрізнявся. Таблиця 3 Вміст інсуліну та глюкози в плазмі крові та показники індексів інсулінорезистентності у обстежених осіб показники ПТВ з АГ ПТВ АГ Здорові n 29 15 29 32 Інсулін-0, мкМО/мл 14,73±1,52?#* 10,75±1,32 9,34±1,06 9,10±1,12 Інсулін-1, мкМО/мл 67,50±9,07 56,15±9,39 71,04±6,11 59,75±7,98 Інсулін-2, мкМО/мл 74,76±11,35#* 54,92±8,39* 46,32±5,99* 33,89±4,87 Глюкоза-0, ммоль/л 7,06±0,34#* 6,16±0,48#* 4,97±0,11* 4,51±0,12 Глюкоза-1, ммоль/л 12,76±0,53#* 11,52±0,70#* 8,23±0,35* 7,11±0,36 Глюкоза-2, ммоль/л 11,44±0,50#* 11,28±0,73#* 5,74±0,25 5,30±0,22 Індекс НОМА 4,66±0,50?#* 3,16±0,60“* 2,04±0,23 1,80±0,22 Індекс QUICKI 0,32±0,006#* 0,34±0,01* 0,36±0,007‘ 0,43±0,04 QUICKI’ 1,26±0,03#* 1,36±0,04#* 1,49±0,02* 1,59±0,03 Індекс Matsuda 3,43±0,43#* 4,95±0,87* 6,83±0,74‘ 18,90±6,90 Площа під інсуліновою кривою 6735,3±888‘ 5339,3±776 5932,4±479 4875,1±586 Примітки: Інсулін-0, 1, 2 – рівень інсуліну натще, через 1 годину та через 2 години ОГТТ відповідно. Глюкоза-0, 1, 2 – рівень глюкози натще, через 1 годину та через 2 години ОГТТ. * – p<0,05 - p<0,01 порівняно з групою здорових осіб; # – p<0,05 - p<0,01 порівняно з групою АГ; ? – p<0,05 порівняно з групою ПТВ; “ – 0,05<р<0,1 порівняно з групою АГ; ‘ – 0,05<р<0,1 порівняно з групою здорових осіб. В групі ПТВ з АГ індекс QUICKI помітно не відрізнявся від цього індексу в групі ПТВ, був вірогідно нижчим, ніж у хворих з АГ і в групі здорових осіб. Відчутної різниці у рівні чутливості тканин до інсуліну по індексу QUICKI між групою ПТВ та АГ не було. Однак значне зниження чутливості тканин до інсуліну ми спостерігали в групі ПТВ по відношенню до групи здорових осіб. Звертало на себе увагу зниження чутливості (за показником QUICKI’) та тенденція до зниження чутливості тканин до інсуліну (за індексом QUICKI) в групі хворих з АГ по відношенню до групи здорових осіб. Оскільки вищезгадані методи для оцінки ІР використовують для розрахунку тільки показники інсуліну та глюкози натщесерце, тому для подальшої оцінки чутливості тканин до інсуліну ми використали більш динамічний розрахунковий метод, що високо корелює з даними, отриманими при застосуванні “золотого стандарту” оцінки стану інсулінорезистентності – “клемп-методу” [Matsuda M., DeFronzo R., 1999]. Так, індекс Matsuda в групі ПТВ з АГ був значно нижчим за індекс в групах з АГ та здорових осіб. Також ми спостерігали зниження чутливості тканин до інсуліну за даними індексу Matsuda у хворих з ПТВ та АГ без ПТВ по відношенню до здорових осіб, що підтверджує внесок зниження чутливості до інсуліну в розвитку ЦД 2 типу та АГ. Ще одним методом, який ми використали для оцінки стану чутливості тканин до інсуліну був інтегральний показник площі під інсуліновою кривою. Тенденція до вірогідності різниці спостерігалась між групою ПТВ з АГ по відношенню до групи здорових осіб. Між рештою показників вірогідності різниці не виявилось (табл. 3). Такі результати можна пояснити тим, що більшість пацієнтів були з вперше визначеним ЦД або ПТГ і, як бачимо із показників інсуліну, рівень його через 1 годину після проведення ОГТТ суттєво не відрізнявся між всіма групами, що певно вказує на те, що порушення секреції інсуліну ще не настільки виразне, а площа під інсуліновою кривою певно більш відображує рівень секреції інсуліну, аніж чутливість до нього тканин. Можна припустити, що в подальшому розвитку ЦД буде спостерігатись інша картина. Окрім цього, отримані результати вказують на те, що первинною ланкою розвитку ЦД 2 типу є не зниження інсулінової секреції, а порушення чутливості тканин до інсуліну. Таким чином, згідно отриманих результатів найбільш виразне зниження чутливості тканин до інсуліну спостерігається у хворих з ПТВ, що обтяжене АГ, і це в подальшому може негативно впливати на перебіг ЦД 2 типу та приводити до збільшення серцево-судинних ускладнень даного патологічного стану. Також ми можемо спостерігати вірогідні зміни в чутливості тканин до інсуліну в групі ПТВ без АГ що свідчить про значний вклад порушення чутливості тканин до інсуліну в розвитку ЦД 2 типу. Окрім цього зниження чутливості тканин до інсуліну в групі хворих з АГ та нормальними показниками обміну глюкози в порівнянні з групою здорових осіб, може свідчити про спільність деяких патогенетичних ланок розвитку інсулінорезистентності та дисрегуляції механізмів контролю за артеріальним тиском. : R T x ? o ? , . 0 2 2 4 6 8 : R T ? ‚ R T z i ? & `„7 dRoBqut&u?vh||‚’‚ae‚cUUUUUUUUUEUUUUAUUU·A & WNNNNBB O O O O §jaaUUUUUU O `„7a$ Cy- W Cy- W §kdA Cy- W Cy- W §kdl Cy- W Cy- W Cy- W Cy- W Cy- W Cy- W Cy- W Cy- W I?OVUtaWKKKKKKK Cy- W 05). Це певно вказує на спільні патогенетичні механізми регуляції артеріального тиску та чутливості тканин до інсуліну. Для того, щоб визначити, чи дійсно наявність АГ підсилює прояви ІР у хворих з ПТВ, чи інші фактори, такі як ІМТ, ОЖ, вік, стать мають вплив на стан ІР при наявному ЦД, був проведений логістичний регресійний аналіз. Так, було отримано дані, які вказують на те, що при ПТВ саме збільшення САТ на 23 мм рт.ст. призводить до зростання в 4,3 рази імовірності того, що індекс НОМА буде підвищеним (р=0,015), тоді як інші названі фактори не були вірогідними регресорами в даній групі вивчених осіб. Окрім цього, ми спостерігали варіабельність ступеня кореляції між різними способами оцінки стану чутливості тканин до інсуліну в залежності від групи обстежених осіб, що вказує на певну чутливість методів за наявності різних патологічних станів. Так, індекс НОМА більш інформативний при оцінці стану ІР за наявності ПТВ, тоді як при АГ без ПТВ більш інформативними є індекси Matsuda та QUICKI. Вважаючи на те, що обстеження було одномоментне, ми не маємо підстав робити висновки про первинність розвитку на тлі інсулінорезистентності артеріальної гіпертензії чи порушень толерантності до глюкози, а також прогнозувати розвиток АГ у хворих з ПТВ або розвиток ПТВ у хворих з АГ. Але у зв’язку із вищесказаним, надзвичайно актуальною є проблема виділення серед хворих з АГ осіб, що мають ІР для визначення подальшої тактики антигіпертензивної терапії. Показники інсулінової чутливості та стан ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом. Оскільки деякі автори вважають, що гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія наряду зі змінами в толерантності до глюкози та порушенням мікроциркуляції при ЦД передують розвитку АГ [Дзяк Г.В. та ін., 2006], тому нами проведено дослідження вмісту ліпідів плазми крові у хворих з порушеним вуглеводним обміном, що обтяжений АГ та без АГ з метою характеристики змін в ліпідному обміні, як одного із основних проявів МС. На підставі отриманих результатів (табл. 4) ми можемо зробити висновок, що найбільш виразні зміни ліпідного обміну визначаються в групі осіб ПТВ з АГ. Звертає на себе увагу те, що в усіх групах обстежених осіб спостерігалось порушення саме обміну ТГ та холестерину ЛПДНЩ по відношенню до здорових осіб. Такі зміни в ліпідному спектрі крові можна пояснити тим, що при зменшенні чутливості тканин до інсуліну відмічається підвищення синтезу ЛПДНЩ і зниження кліренсу ТГ [Glasser S.P., 1998; Zemel M.B., 1998]. Причому цікавим є те, що при ПТВ без АГ рівень ХС та ЛПНЩ майже не відрізнявся від такого у здорових осіб. При розподілені вивчених осіб за ознакою МС, ми спостерігали наступні зміни в ліпідному спектрі крові: показники ХС, ТГ, ЛПНЩ та ЛПДНЩ були підвищеними, а ЛПВЩ зниженими відносно таких в групі хворих без МС а також вірогідно відрізнялись від таких у здорових осіб (табл. 4). Разом з цим, у хворих без МС спостерігалась тенденція до змін відносно контрольної групи лише ТГ та ЛПДНЩ, одночасно рівень ЛПВЩ був підвищеним, що вказує на активність компенсаторних антиатерогенних механізмів, які нівелюються з розвитком МС. Такі виразні зміни ліпідного спектру за наявності МС можна пояснити тим, що інсулінорезистентність, що лежить в основі розвитку МС поєднується не тільки з порушенням метаболізму вуглеводів, але і ліпідів. Ці порушення проявляються у вигляді дисліпідемії, що включає в себе підвищення вмісту вільних жирних кислот, ТГ, мілких щільних високоатерогенних часточок ЛПНЩ, зменшенням ЛПВЩ, які поєднуються з розвитком АГ, системного запалення (про яке мова піде нижче) та оксидативного стресу [Митченко Е.И., 2006; Чернишов В.А. та ін. 2006; Dandona P. et al., 2005]. Таблиця 4 Показники ліпідного обміну в групах обстежених осіб Показники ПТВ з АГ ПТВ АГ Здорові МС без МС n 29 15 29 32 55 18 ХС ммоль/л 5,92 ±0,22“ 5,83 ±0,39 6,05 ±0,28“ 5,42 ±0,19 6,15 ±0,20^* 5,36 ±0,20 ТГ ммоль/л 2,02 ±0,20*# 1,84 ±0,31* 1,46 ±0,18* 0,95 ±0,05 1,97 ±0,15^* 1,11 ±0,07“ ЛПВЩ ммоль/л 1,07 ±0,04 1,08 ±0,05 1,12 ±0,03 1,15 ±0,03 1,04 ±0,03^* 1,27 ±0,02* ЛПНЩ ммоль/л 3,94 ±0,22 3,93 ±0,31 4,27 ±0,26 3,91 ±0,19 4,22 ±0,18^ 3,60 ±0,20 ЛПДНЩ ммоль/л 0,90 ±0,09*# 0,82 ±0,14* 0,65 ±0,08* 0,42 ±0,02 0,90 ±0,07^* 0,49 ±0,03“ Примітки: * – р<0,05 - p<0,01 порівняно з групою здорових осіб; “ – 0,05<р<0,1 порівняно з групою здорових осіб; # – р<0,05 порівняно з групою АГ; ^ – р<0,05 - p<0,01 порівняно з групою хворих без МС. Потрібно зауважити, що в контрольній групі практично здорових осіб середній рівень ХС склав 5,4 ммоль/л, що дещо перевищує рекомендоване цільове значення цього показника, разом з тим, в осіб, які були включені в контрольну групу ми не спостерігали ані порушень вуглеводного обміну, ані підвищення АТ, також у цих осіб відсутні були клінічні та анамнестичні дані щодо можливої наявності у них будь-яких ССЗ. Напевно дещо підвищений рівень ХС відображує популяційні показники в Україні. Все частіше висловлюється припущення, що ІР являє собою тканинний дефект, що лежить в основі та об’єднує патогенез розвитку ЦД 2 типу та МС [Reaven G., 2004]. Ми вивчили індекси чутливості тканин до інсуліну, показники вуглеводного обміну в осіб за наявності МС з метою оцінки стану ІР у цих хворих по відношенню до хворих без МС та здорових осіб. Ми спостерігали підвищення вмісту як базального, так і постпрандіального рівня глюкози крові в групі хворих з МС відносно пацієнтів без МС та здорових осіб (табл. 5). Також ми визначили підвищення вмісту інсуліну натщесерце у хворих з МС по відношенню до групи без МС та здорових осіб, окрім цього, рівень інсуліну через 2 години після навантаження глюкозою в групі з МС та в групі хворих без МС був вищим за такий у здорових осіб. Разом з цим, рівень інсуліну через 1 годину після навантаження глюкозою вірогідно не відрізнявся від такого у хворих без МС та здорових осіб. Виявлені нами зміни можна пояснити порушенням чутливості периферійних тканин до інсуліну при компенсаторному збільшені його секреції, що проявляється порушенням вуглеводного та інсулінового обміну. Найбільш виразні зміни спостерігаються в осіб за наявності МС. Таблиця 5 Показники вуглеводного, інсулінового обміну та індекси інсулінової чутливості у хворих з МС по відношенню до пацієнтів без МС Показники МС Без МС Здорові n 55 18 32 Глюкоза-0 ммоль/л 6,4±0,25^* 5,0±0,14* 4,5±0,12 Глюкоза-1 ммоль/л 11,1±0,45^* 9,5±0,53* 7,1±0,36 Глюкоза-2 ммоль/л 9,50±0,51* 8,14±0,62* 5,30±0,22 Інсулін-0 мкМО/мл 12,63±1,0^* 9,04±1,26 9,10±1,12 Інсулін-1 мкМО/мл 67,74±5,90 63,0±7,10 56,67±8,02 Інсулін-2 мкМО/мл 59,25±6,72* 59,80±9,32* 33,57±4,87 Індекс QUICKI 0,33±0,006‘* 0,36±0,01“ 0,43±0,04 Індекс Matsuda 4,64±0,45* 5,72±0,80“ 18,90±6,90 Індекс НОМА 3,73±0,34^* 2,0±0,30 1,80±0,22 Примітки: ^ – p<0,05 - p<0,01 порівняно з групою без МС; * – р<0,05 - p<0,01 порівняно з групою здорових осіб; “ – 0,1>p>0,05 порівняно з групою здорових осіб;

‘ – 0,1>p>0,05 порівняно з групою без МС.

Зниження чутливості до інсуліну у хворих з МС по відношенню до таких без
МС ми спостерігали за індексом НОМА та тенденцію до зниження – за
індексом QUICKI. По відношенню до здорових осіб зниження чутливості до
інсуліну у хворих з МС визначалось за показниками QUICKI, НОМА та
Matsuda. Тоді як у пацієнтів без МС спостерігалась тенденція до зниження
показника QUICKI та індексу Matsuda в порівнянні з контрольною групою
здорових осіб.

Таким чином, на підставі отриманих результатів ми можемо зробити
висновок, що при МС спостерігається виразне порушення чутливості тканин
до інсуліну на фоні порушень толерантності до глюкози та значних змін
ліпідного обміну.

Вміст цитокінів в крові хворих з порушенням толерантності до глюкози та
ЦД 2 типу за наявності та відсутності артеріальної гіпертензії. Ми
визначили, що рівень ФНП-( був підвищений тільки у 2 із обстежених осіб
(19,9 та 203,3 пг/мл). У решти пацієнтів ФНП-( не визначався. Згідно
отриманих нами даних можемо зробити висновок, що на ранніх етапах
розвитку ЦД 2 типу та МС концентрація ФНП-б в плазмі венозної крові не
підвищується. Рівень ІЛ-6 мав наступні значення: в групі хворих з ПТВ з
АГ він дорівнював 1,16±0,39 пг/мл, в групі з ПТВ без АГ – 0,95±0,34
пг/мл, в групі хворих з АГ – 1,60±0,52 пг/мл та в групі здорових осіб –
0,70±0,26 пг/мл, вірогідної різниці між всіма показниками не визначалось
(р>0,05).

Ми виявили, що рівень ІЛ-6 у хворих з МС був суттєво вищим за такий у
хворих без МС (Рис. 1) та відповідно дорівнював 1,44±0,31 та 0,52±0,18
пг/мл (р=0,01). Окрім цього ми спостерігали тенденцію до підвищення
вмісту ІЛ-6 у хворих з МС в порівнянні зі здоровими особами (p=0,07).
Таким чином, ми спостерігаємо значне підвищення рівня ІЛ-6 у хворих з МС
по відношенню до хворих без МС та здорових осіб. Це свідчить про те, що
за наявності симптомокомплексу інсулінорезистентності, навіть на ранніх
етапах, відбуваються зрушення імунної системи у вигляді підвищення рівня
прозапального цитокіну ІЛ-6. Все вищесказане наводить на думку про вплив
ІЛ-6 на деякі патогенетичні ланки розвитку метаболічного синдрому.

Рис. 1. Вміст інтерлейкіну-6 в плазмі крові хворих з МС в порівнянні до
хворих без МС та контрольної групи здорових осіб.

Примітки: ^ – р=0,01 порівняно з групою хворих без МС;

* – р=0,07 порівняно з групою здорових осіб.

Цікаві дані були отримані при розподіленні вивчених осіб за ознакою
паління. Рівень ІЛ-6 в групі курців з МС вірогідно був вищим за такий у
хворих з МС, які не палили і відповідно дорівнював 2,65±0,70 пг/мл та
1,03±0,31 пг/мл (р=0,05). Таким чином, спираючись на отримані дані ми
можемо заключити, що паління викликає значні зсуви в системі
прозапальних цитокінів, що може поглиблювати деякі патогенетичні прояви
МС та сприяти прогресуванню розвитку атеросклеротичних уражень судинної
стінки.

Для виявлення можливих взаємозв’язків між рівнем ІЛ-6 та іншими проявами
МС, був проведений кореляційний аналіз. В групі хворих з ПТВ без АГ
рівень ІЛ-6 прямо корелював з рівнем ТГ, ЛПДНЩ (r=0,65 та 0,65
відповідно, p<0,05), з рівнем інсуліну натще, рівнями глюкози натще та через 2 години проведення ОГТТ (r=0,51; 0,58; 0,51 відповідно, p<0,05). Також в цій групі пацієнтів рівень ІЛ-6 прямо корелював з індексом НОМА (r=0,67; p<0,05). Окрім цього, спостерігався прямий кореляційний зв’язок рівня ІЛ-6 з ІМТ, ОЖ (r=0,65 та 0,53 відповідно, p<0,05). Цікаво, що в цій групі – ПТВ без АГ, ІЛ-6 мав пряму кореляцію з рівнем САТ (r=0,64; p<0,05). Результати наших досліджень дозволяють нам припустити, що ІЛ-6 можна розглядати, як маркер, що відображує патологічні процеси притаманні саме симптомокомплексу МС. Вплив антигіпертензивної терапії моксонідином на стан чутливості тканин до інсуліну у хворих з МС. Оскільки деякі автори вважають, що розвиток ІР та АГ при МС пов’язаний з активацією симпатичної нервової системи (СНС) [Watanabe K. et al., 1999; Reaven G. et al., 1996], тому одними із патогенетичних препаратів для лікування АГ при ЦД 2 типу та при наявності МС є ті, що знижують активність СНС. Одним з таких препаратів є агоніст І1імідазолінових рецепторів моксонідин. Під дією монотерапії моксонідином на тлі дієтичного режиму та дозованих фізичних навантажень відбулась нормалізація АТ, поліпшення вуглеводного обміну, причому істотного впливу на ліпідний спектр ми не виявили (табл. 6). Також відмічено поліпшення чутливості тканин до дії ендогенного інсуліну, що секретується у відповідь на навантаження глюкозою, що проявилось зниженням індексу НОМА, зменшенням площі під інсуліновою кривою та підвищенням індексу Matsuda. Поліпшення чутливості тканин до інсуліну на тлі призначеної антигіпертензивної терапії відмічалось незалежно від зменшення ваги пацієнтів. Окрім цього, ми можемо стверджувати, що зниження рівня ІЛ-6 під впливом антигіпертензивної терапії може позитивно впливати на подальший перебіг АГ у хворих з ПТВ та МС. Поліпшення чутливості тканин до інсуліну, зниження рівня ІЛ-6 на тлі прийому моксонідину свідчить про позитивний вплив препарату на патогенетичні, або навіть етіологічні ланки розвитку ЦД 2 типу та МС, що в подальшому може запобігати розвитку серцево-судинних ускладнень даних патологічних станів та розвитку нових випадків ЦД 2 типу. Таблиця 6 Показники артеріального тиску, вмісту ліпідів, глюкози, інсуліну, інтерлейкіну-6 у крові та показники інсулінорезистентності у хворих з МС до та після лікування моксонідином (n=14). Показники До лікування Після лікування САТ (мм рт.ст.) 150,0±2,3 131,8±5,2* ДАТ (мм рт.ст.) 91,4±1,9 79,2±3,7* ХС (ммоль\л) 5,44±0,30 5,20±0,25 ТГ (ммоль\л) 1,60±0,22 1,69±0,38 ЛПВЩ (ммоль\л) 1,15±0,04 1,16±0,04 ЛПНЩ (ммоль\л) 3,57±0,31 3,28±0,23 ЛПДНЩ (ммоль\л) 0,715±0,10 0,756±0,20 Глюкоза-0 (ммоль\л) 6,6±0,5 5,9±0,4 Глюкоза-1 (ммоль\л) 11,8±0,9 10,2±0,9* Глюкоза-2 (ммоль\л) 10,2±0,9 8,9±1,1 Інсулін-0 (мкМО\мл) 12,3±1,56 10,5±1,10 Інсулін-1 (мкМО\мл) 68,63±9,45 49,20±6,43* Інсулін-2 (мкМО\мл) 57,25±8,05 39,92±6,63* Індекс НОМА 3,77±0,60 2,85±0,47* Індекс Matsuda 3,84±0,6 5,38±0,7* Площа під інсуліновою кривою 6205,3±740,5 4464,6±477,1* ІЛ-6 (пг/мл) 2,0±0,70 0,46±0,15* Примітка. * – р<0,05 порівняно з показниками до лікування. Таким чином, вивчення стану чутливості тканин до інсуліну дозволяє нам говорити про вагомий вплив інсулінорезистентності, що супроводжується змінами показників ліпідного обміну, секреції деяких адипоцитокінів, в розвитку та прогресуванні ЦД 2 типу, метаболічного синдрому та артеріальної гіпертензії. Патогенетичний підбір антигіпертензивного препарату призводить не тільки до адекватного зниження артеріального тиску, але і до нівелювання проявів інсулінорезистентності зі змінами в системі прозапальних цитокінів. Висновки В дисертаційній роботі на основі оцінки чутливості тканин до інсуліну у хворих з порушенням толерантності до глюкози, ЦД 2 типу та нормальним або підвищеним артеріальним тиском виявлено, що поєднання ПТГ / ЦД 2 типу з артеріальною гіпертензією супроводжується найбільш виразною інсулінорезистентністю. Індекс НОМА більш інформативний при оцінці стану інсулінорезистентності за наявності порушень толерантності до вуглеводів, тоді як при артеріальній гіпертензії без порушень толерантності до вуглеводів більш інформативними є індекси Matsuda та QUICKI. У хворих з артеріальною гіпертензією без порушень толерантності до вуглеводів відмічається зниження чутливості тканин до інсуліну. Підвищення вмісту тригліцеридів та ЛПДНЩ в крові являє собою основний маркер дисліпопротеінемії, що зустрічається при артеріальній гіпертензії як за наявності так і відсутності змін в толерантності до вуглеводів. Наявність МС характеризується більш виразними змінами порушення чутливості тканин до інсуліну на фоні порушень толерантності до глюкози та значних змін всіх показників ліпідного обміну (загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, ЛПНЩ та ЛПДНЩ, тригліцеридів), ніж у хворих з АГ з та без ПТВ, але без наявності повного кластеру симптомів МС. У хворих на метаболічний синдром відмічається підвищення рівня прозапального цитокіна ІЛ-6 в плазмі крові у порівнянні з особами без ознак даного синдрому. Кореляційний зв’язок між вмістом ІЛ-6 у сироватці крові та рівнем артеріального тиску, показниками ліпідного спектру крові (ХС, ТГ, ЛПДНЩ), та індексом інсулінорезистентності, вказує на можливий вплив зміни активності деяких ланок імунної системи на розвиток артеріальної гіпертензії, порушень ліпідного та інсулінового обмінів. Монотерапія агоністом імідазолінових рецепторів моксонідином на тлі дієтичного режиму та дозованих фізичних навантажень призводить до нормалізації артеріального тиску, поліпшення чутливості тканин до інсуліну та зниження концентрації ІЛ-6 в плазмі венозної крові при відсутності впливу на ліпідний обмін. Практичні рекомендації З метою визначення стану чутливості тканин до інсуліну у хворих з порушенням толерантності до вуглеводів з АГ рекомендується використовувати розрахункові показники НОМА, QUICKI та Matsuda; при чому, за наявності порушень толерантності до вуглеводів – індекс НОМА, а за наявності артеріальної гіпертензії без порушень толерантності до вуглеводів – індекси QUICKI та Matsuda. Рекомендується в комплекс лікування артеріальної гіпертензії у хворих на цукровий діабет 2 типу та метаболічний синдром включати агоніст І1 імідазолінових рецепторів моксонідин в дозі 0,2-0,4 мг/добу, з метою корекції артеріального тиску та зменшення інсулінорезистентності. Список робіт, опублікованих за темою дисертації Кондрацька І.М. Показники імунореактивного інсуліну під час проведення глюкозотолерантного тесту в хворих із порушеним вуглеводним обміном та артеріальною гіпертензією // Український Радіологічний Журнал. – 2004. - №3. - С. 309-310. Кондрацька І.М., Маньковський Б.М. Вплив моксонідину на чутливість периферійних тканин до інсуліну у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та метаболічним синдромом // Ліки України. – 2005. - №3. - С. 71-73. (Здобувачем самостійно здійснювався аналіз літератури, обстеження та лікування хворих, забір крові та підготовка до подальшого лабораторного дослідження, статистична обробка та узагальнення результатів, приймала участь в написанні статті). Кондрацька І.М., Маньковський Б.М., Наумчук Н.С. Стан чутливості до інсуліну у хворих з порушеним вуглеводним обміном і артеріальною гіпертензією та без артеріальної гіпертензії // Ендокринологія. – 2005. - Т.10, №1. - С. 22-27. (Автором самостійно здійснювався аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, приймала участь в написанні статті). Кондрацька І.М., Маньковський Б.М. Вміст інтерлейкіну-6 і фактора некрозу пухлин альфа у плазмі венозної крові хворих із порушенням вуглеводного обміну, артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2005. – Т.11, №2. - С. 26-28. (Здобувачем самостійно здійснювався аналіз літератури, обстеження хворих, антропометричні дослідження, статистична обробка та узагальнення матеріалів, приймала участь в імуноферментному аналізі та написанні статті). Кондрацкая И.Н., Маньковский Б.Н. Изменение уровня интерлейкина-6 в плазме крови у больных сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом под воздействием антигипертензивной терапии моксонидином // Український Кардіологічний Журнал. – 2005. - №4. – С. 77-79. (Здобувачем самостійно здійснювався аналіз літератури, обстеження та лікування хворих, імуноферментне визначення цитокінів, статистична обробка та узагальнення отриманих результатів, написання статті). Кондрацкая И.Н. Состояние чувствительности тканей к инсулину у пациентов с нарушенным углеводным обменом и артериальной гипертензией // Всеукраїнська науково-практична конференція: Терап. читання пам’яті акад. Л.Т. Малої. – Харків, 2004. - С. 119. Кондрацька І.М., Маньковський Б.М., Наумчук Н.С. Оцінка стану чутливості тканин до інсуліну у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та порушенням вуглеводного обміну // Матеріали VII Національного конгресу кардіологів України. – Дніпропетровськ, 2004. - С. 100. Кондрацька І.М. Уровень Ил-6 в плазме крови пациентов с метаболическим синдромом // Наукова конференція молодих вчених “Актуальні проблеми старіння”, присвячена пам’яті акад. Фролькіса В.В. - Київ, 2005. - С. 77. Кондрацька І.М., Маньковський Б.М. Показник QUICKI як спосіб оцінки інсулінорезистентності тканин у хворих з порушеним вуглеводним обміном з артеріальною гіпертензією та без неї // Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання). – Харків, 2005. – С. 105-107. Kondratska I., Mankovsky B.N. Indices of insulin resistance in subjects with arterial hypertension with normal glucose levels and dysglycemia (diabetes mellitus or impaired glucose tolerance) // 10th Scientific Meeting of The EASD “Hypertension in Diabetes” HID Study Group. – Istanbul (Turkey), 2005. – P. 18. Kondratska I., Mankovsky B.N. Serum levels of interleukin-6 in subjects with and without Metabolic Syndrome // 1st International Congress on “Prediabetes” and The Metabolic Syndrome. – Berlin (Germany), 2005. – P. 49-50. Kondratska I., Mankovsky B.N. Influence of moxonidine on insulin resistance and lipid levels in subjects with metabolic syndrome // 2nd International Symp. on Triglycerides and HDL: Role in Cardiovasc. Disease and the Metab. Syndrome. – New York (USA), 2005. – P. 42. Kondratska I., Mankovsky B.N. Assessment of insulin resistance in subjects with arterial hypertension with normal glucose levels and dysglycemia // 15th Europ. Meeting on Hypertention. – Milan (Italy), 2005. – S95. Kondratska I., Mankovsky B.N. Increased interleukin-6 serum levels in subjects with metabolic syndrome // FOCIS. Federation of Clinical Immunology Societies Annual Congress. – Boston (USA), 2005. – Режим доступу: http://www.abstracts2view.com/focis/. Кондрацька І.М., Наумчук Н.С., Маньковський Б.М. Вплив антигіпертензивної терапії моксонідином на вуглеводний обмін та інсулінорезистентність тканин у хворих з ЦД 2 типу та МС // Матеріали науково-практичної конференції з міжнар. участю: Метаболічний синдром в практиці кардіолога. – Харків, 2006. – С. 35-36. Кондрацкая И.Н. Маньковский Б.Н. Некоторые показатели чувствительности тканей к инсулину и уровень интерлейкина-6 в плазме крови у больных с метаболическим синдромом // III Всероссийская научно-практическая конф. “Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома”. – Москва (Россия), 2006. – С. 60. Кондрацька І.М. Стан інсулінової чутливості та ліпідного обміну у хворих з повним кластером метаболічного синдрому // Ендокринологія, Т.12, додаток: Матеріали VII з’їзду ендокринологів України. – Київ, 2007. – С. 119. Анотація Кондрацька І.М. Стан чутливості до тканин у хворих з порушенням толерантності до глюкози та цукровим діабетом 2 типу з артеріальною гіпертензією. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14. – ендокринологія. – Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Київ, 2007. Виявлено, що поєднання ПТГ, ЦД 2 типу з АГ супроводжується найбільш виразним зниженням чутливості тканин до інсуліну. У хворих з АГ відмічається зниження чутливості тканин до інсуліну. Індекс НОМА більш інформативний при оцінці стану ІР за наявності ПТВ, тоді як при АГ більш інформативними є індекси Matsuda та QUICKI. Підвищення вмісту ТГ та ЛПДНЩ в крові являє собою основний маркер дисліпопротеінемії, що зустрічається при АГ як за наявності, так і відсутності змін в ПТВ. Наявність МС характеризується більш виразними змінами чутливості тканин до інсуліну на фоні ПТВ та значних змін всіх показників ліпідного обміну (ХС, ТГ, ЛПВЩ, ЛПНЩ та ЛПДНЩ), порівняно із хворими з АГ з та без ПТВ, але без наявності повного кластеру симптомів МС. У хворих на МС відмічається підвищення рівня ІЛ-6 в плазмі крові у порівнянні з особами без ознак даного синдрому. Виявлений нами кореляційний зв’язок між рівнем ІЛ-6 та рівнем АТ, показниками ліпідного спектру крові (ХС, ТГ, ЛПДНЩ), та індексом ІР, вказує на можливий вплив зміни активності деяких ланок імунної системи на розвиток АГ, порушень ліпідного та інсулінового обмінів. Монотерапія моксонідином на тлі дієтичного режиму та дозованих фізичних навантажень призводить до нормалізації АТ при відсутності впливу на ліпідний обмін, при цьому спостерігається поліпшення чутливості тканин до інсуліну та зниження концентрації ІЛ-6 в плазмі венозної крові. Ключові слова: чутливість тканин до інсуліну, ЦД 2 типу, метаболічний синдром, артеріальна гіпертензія, моксонідин. Аннотация Кондрацкая И.Н. Состояние чувствительности тканей к инсулину у больных с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14 – эндокринология. – Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, Киев, 2007. Диссертация посвящена изучению состояния чувствительности тканей к инсулину у больных с нарушением углеводного обмена (НУО) с АГ и без АГ, и у больных с метаболическим синдромом (МС). Кроме того, изучалось влияние лечения агонистом имидазолиновых рецепторов (моксонидином) на инсулинорезистентность (ИР) тканей, изменение уровней провоспалительных цитокинов у больных с МС. Обследовано 105 лиц, которые были распределены на 4 группы: НУО с АГ, НУО без АГ, АГ без НУО и контроль, которые были соответственны по полу и возрасту. До обследования пациенты не принимали сахароснижающие и антигипертензивные препараты. Выявлено, что при сочетании НТГ, СД 2 типа с АГ наблюдается наиболее выраженное снижение чувствительности тканей к инсулину. У больных с изолированной АГ отмечается снижение чувствительности тканей к инсулину. Индекс НОМА более информативен при оценке ИР при наличии НУО, тогда как при АГ более информативными являются индексы Matsuda и QUICKI. Повышение уровня ТГ и ЛПОНП в крови является основным маркером дислипопротеинемии, встречающейся при АГ как при наличии НУО, так и без НУО. Наличие МС характеризуется более выраженным снижением чувствительности тканей к инсулину на фоне НУО и значительных изменений всех показателей липидного обмена (ХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП), нежели у больных с АГ на фоне нормального или нарушенного углеводного обмена, но без полного симптомокомплекса МС. У больных с МС отмечается повышение уровня ИЛ-6 в плазме крови по сравнению с больными без МС, кроме того, выявлена корреляционная взаимосвязь между уровнем ИЛ-6 и уровнем АД, показателями ХС, ТГ, ЛПОНП, и индексом ИР. Все выше перечисленное указывает на возможное влияние изменений активности некоторых звеньев иммунной системы на развитие АГ, нарушений липидного и инсулинового обменов. Монотерапия моксонидином на фоне диетического питания приводит к нормализации АД при отсутствии существенного влияния на липидный обмен, при этом наблюдается улучшение чувствительности тканей к инсулину и снижение концентрации ИЛ-6 в плазме венозной крови. Ключевые слова: чувствительность тканей к инсулину, СД 2 типа, метаболический синдром, артериальная гипертензия, моксонидин. Summary Kondratska I.M. Assessment of insulin resistance in subjects with type 2 diabetes mellitus or impaired glucose tolerance with arterial hypertension. – Manuscript. Dissertation for degree of Candidate of Medical Sciences spesiality 14.01.14 – endocrinology. – Institute of Endocrinology and Metabolism of AMS, Ukraine, Kyiv, 2007. Patients with the combination of arterial hypertension and impaired glucose metabolism have the most pronounced insulin resistance compared to patients with either arterial hypertension or dysglycemia. The revealed insulin resistance could contribute to high risk of atherosclerosis in subjects with arterial hypertension and impaired glucose metabolism – diabetes mellitus or impaired glucose tolerance. The patients studied did not receive antihypertensive or antihyperglycemic medications before the examination. The QUICKI and Matsuda indexes were most informatively in the group of patients with hypertension, and HOMA – in subjects with impaired glucose metabolism. We found that the levels of plasma total cholesterol, LDL, VLDL, HDL and triglycerides, and the levels of IL-6 were significantly increased in patients with metabolic syndrome compared to those without this. We can conclude that elevated serum IL-6 levels could reflect an activation of generalized inflammation in patients with metabolic syndrome, which could contribute to the development and progression of atherosclerosis and high risk of CV disease in these patients. We could conclude that the treatment with imidazoline receptors agonist moxonidine lead to improvement of insulin sensitivity in patients with metabolic syndrome. However, there were no significant changes of plasma total cholesterol, LDL, VLDL, HDL and triglycerides levels after moxonidine treatment. Moxonidine treatment resulted in reduction of plasma levels of IL-6, which is associated with insulin resistance. Key words: insulin resistance, dysglycemia, arterial hypertension, metabolic syndrome, moxonidine. Перелік умовних скорочень АГ – артеріальна гіпертензія АТ – артеріальний тиск ІАО – індекс абдомінального ожиріння ІЛ-6 - інтерлейкін-6 ІМТ – індекс маси тіла ІР – інсулінорезистентність ЛПВЩ – ліпопротеїди високої щільності ЛПДНЩ – ліпопротеїди дуже низької щільності ЛПНЩ – ліпопротеїди низької щільності МС – метаболічний синдром ПТВ–порушення толерантності до вуглеводів ПТГ – порушення толерантності до глюкози СНС – симпатична нервова система ТГ – тригліцериди ФНП б – фактор некрозу пухлин альфа ХС – загальний холестерин ЦД – цукровий діабет PAGE 1

Похожие записи