ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО

“ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ”

СІДЕНКО ЛАРИСА МИКОЛАЇВНА

УДК 615.218 + 615.217]: 615.07

Стабілізація і стандартизація складу та технології одержання препаратів
у формі крапель на прикладі назальних/очних крапель вілозен і очних
крапель тропікамід

15.00.03 – стандартизація та організація

виробництва лікарських засобів

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків-2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в лабораторії очних, вушних та назальних лікарських форм
Державного підприємства “Державний науковий центр лікарських засобів”
Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: кандидат фармацевтичних наук,

старший науковий співробітник

Андрюкова Лариса Миколаївна,

ДП “Державний науковий центр лікарських засобів”, зав. лабораторією
очних, вушних та назальних лікарських форм

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор

Гризодуб Олександр Іванович,

Державне підприємство “Науково-експертний фармакопейний центр”,
завідувач відділом Державної Фармакопеї України

доктор фармацевтичних наук, професор

Дмитрієвський Дмитро Іванович,

Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри заводської
технології ліків

Захист відбудеться “_25_” __грудня__ 2007 р. о __1200_ годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.817.01 при Державному
підприємстві “Державний науковий центр лікарських засобів” (61085,
Харків-85, вул. Астрономічна, 33).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державного підприємства
“Державний науковий центр лікарських засобів” (61085, Харків-85, вул.
Астрономічна, 33).

Автореферат розісланий “_22_” __листопада__ 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат фармацевтичних наук А.Г. Котов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на наявні в Україні виробничі потужності
для випуску очних і назальних препаратів, номенклатура їх значно уступає
закордонній як за загальним асортиментом, так і за сучасними
фармакологічними субстанціями, що зумовлено рядом причин, у тому числі і
рівнем вимог до лікарських форм (ЛФ) для офтальмології і ринології при
їх створенні, виробництві та зберіганні. Серед цих вимог однією з
найважливіших є стабільність в умовах тривалого зберігання і
застосування. Ця проблема актуальна для очних і назальних крапель як на
основі індивідуальних хімічних речовин, так і на основі біологічно
активних речовин (БАР) рослинного і тваринного походження.
Представниками цих груп є препарати на основі пептидних біорегуляторів і
мідріатичні засоби.

Препарати у формі крапель на основі пептидних біорегуляторів в Україні
відсутні, що можна пояснити труднощами одержання стабільних водних
розчинів з необхідним терміном зберігання не тільки в герметичному
пакуванні, але й у період використання препарату. Проте, 70 %
інвалідності при хворобах очей пов’язані з діабетичною ретинопатією і
дистрофічними процесами сітківки, для лікування яких застосовуються
пептидні біорегулятори.

Для 25 % пацієнтів при відвідуванні офтальмолога потрібне застосування
мідріатичного засобу. Ефективність мідріатичних препаратів визначається
не лише їх терапевтичною дією, але й оптимальним для лікаря і пацієнта
періодом дії, здатністю не порушувати зорові функції і не знижувати
працездатність у наступному після застосування періоді. Препарати з
такою характеристикою на українському ринку представлені тільки
імпортними лікарськими засобами (ЛЗ). У цьому ряді найбільш
перспективним вважається препарат Тропікамід.

Вищевикладене свідчить про актуальність створення нових якісних
препаратів у формі очних і назальних крапель, які матимуть високу
ефективність і будуть безпечними для людського організму у сучасному
зручному пакуванні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт ДП “ДНЦЛЗ”
(№ держ. реєстрації 0104U004384, 0106U005007) та господарчих договорів
між ДП „ДНЦЛЗ” та ВАТ „Фармак” (м. Київ) і ЗАТ „Біофарма” (м. Київ).

Мета і завдання дослідження. Розробка і стандартизація стабільних у
процесі зберігання і застосування назальних/очних крапель
імуномодулюючої й антиалергічної дії (Вілозен) та очних крапель
мідріатичної дії (Тропікамід 0,5 %).

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні
задачі:

— провести аналіз сучасного стану виробництва очних крапель в Україні,
здійснити аналіз номенклатури препаратів на основі БАР тваринного
походження, які застосовуються у цей час в офтальмології і ринології,
проаналізувати й узагальнити літературні дані по стабілізації препаратів
у формі очних і назальних крапель;

— теоретично обґрунтувати вибір сучасної ЛФ (розчинник і ліофілізований
порошок) препарату для назального й офтальмологічного застосування на
основі БАР вилочкової залози;

— провести комплекс фізико-хімічних, фармако-технологічних,
мікробіологічних і біологічних досліджень з метою обґрунтування і
стандартизації оптимального складу допоміжних речовин (ДР) розчинника
для ліофілізованого порошку Вілозен, що після змішування вмісту флаконів
дозволить одержати назальні/очні краплі з необхідною хімічною і
мікробіологічною стабільністю, а також збереженою біологічною активністю
БАР вилочкової залози протягом 28 діб використання препарату;

— вивчити параметри ліофільного сушіння екстракту Вілозен,
дозованого по 5 мл у скляні флакони місткістю 10 мл;

— вивчити фізико-хімічні і технологічні властивості тропікаміду та
його поводження у водних розчинах;

— обгрунтувати склад і технологію очних крапель Тропікамід 0,5 %;

— вивчити стабільність у процесі виробництва і зберігання очних
крапель Тропікамід 0,5 %, розчинника, ліофілізованого порошку екстракту
вилочкової залози, а також назальних/очних крапель Вілозен протягом 28
діб;

— розробити і стандартизувати промислову технологію виробництва
препаратів;

— розробити відповідну нормативну документацію на препарати;

— впровадити технологію одержання лікарських препаратів у
виробництво.

Об’єкт дослідження. Діючі речовини – екстракт БАР вилочкової залози
великої рогатої худоби і тропікамід; допоміжні речовини, що сприяють
досягненню необхідної якості і характеристик ЛФ; лікарські форми —
назальні/очні краплі Вілозен (ліофілізований порошок і розчинник у
флаконах), очні краплі Тропікамід 0,5 %.

Вибір як об’єктів дослідження біопрепарату (Вілозен) і синтетичного
препарату (Тропікамід) дозволяє сформулювати досить загальні підходи до
розробки і стандартизації очних і назальних крапель.

Предмет дослідження. Розробка, стабілізація і стандартизація складу і
технології одержання назальних/очних крапель Вілозен та очних крапель
Тропікамід.

Методи дослідження. Фармакопейні фізичні, фізико-хімічні,
фармако-технологічні та біологічні методи досліджень, методи
математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів
фізико-хімічних, фармако-технологічних і біологічних досліджень вперше в
Україні науково обґрунтовані, експериментально підтверджені і
стандартизовані склад і технологія одержання сучасної ЛФ екстракту БАР
вилочкової залози – назальних/очних крапель Вілозен у вигляді
ліофілізованого порошку і розчинника у флаконах, що дозволяють
одержувати хімічно і мікробіологічно стабільні протягом 28 діб
використання краплі з необхідною біологічною активністю. На оригінальний
склад та технологію назальних/очних крапель Вілозен подана заявка (№ u
2007 03013 від 22.03.2007 р.) на видачу патенту України.

Теоретично обґрунтовані, розроблені і стандартизовані склад та
технологія одержання офтальмологічного засобу на основі мало розчинної у
воді субстанції тропікамід. Оригінальна технологія приготування
дозволила одержати стабільні протягом двох років очні краплі Тропікамід
0,5 %. Новизна даної технології підтверджена заявками (№ u 2007 12157
від 02.11.2007 р. та № а 2007 12155 від 02.11.2007 р.) на видачу
патентів України.

На основі комплексу досліджень теоретично обґрунтовані й
експериментально підтверджені показники якості і кількісні
характеристики компонентного складу назальних/очних крапель Вілозен і
очних крапель Тропікамід, що стандартизовані в аналітичній і
технологічній документації, розробленій з урахуванням
апаратурно-технологічного устаткування конкретних промислових
виробництв.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено сучасні лікарські
засоби для ринології й офтальмології у формі назальних/очних крапель
Вілозен і очних крапель Тропікамід 0,5 %.

Технологія одержання нової лікарської форми назальних/очних крапель
Вілозен у вигляді ліофілізованого порошку і розчинника апробована у
виробничих умовах на ЗАТ “Біофарма” (акт впровадження від 07.06.2005
р.).

Розроблена вітчизняна технологія виробництва очних крапель
Тропікамід

0,5 % впроваджена в промислове виробництво на ВАТ “Фармак” (акт
впровадження від 15.07.2004 г). Препарат “Тропікамід-Фармак, краплі очні
0,5 %” зареєстрований МОЗ України № UA/1199/01/01 від 27.05.2004 р.

Розроблена і стандартизована аналітична і технологічна документація на
“Вілозен, краплі назальні/очні, порошок ліофілізований у флаконах”,
“Розчинник для Вілозену, по 10 мл у флаконах” і “Тропікамід-Фармак,
краплі очні 0,5 %”.

Особистий внесок здобувача. Проведено пошук і аналіз джерел літератури
щодо сучасних вимог до лікарських препаратів у формі очних і назальних
крапель, умов їх виробництва, стану проблеми створення і стабілізації
препаратів у формі крапель, номенклатури органопрепаратів, які
застосовуються в офтальмології і ринології, та спектру їх терапевтичної
дії, впливу фізико-хімічних і технологічних факторів на стабільність
препаратів, що містять БАР, стану виробництва очних крапель в Україні.

Проведено дослідження фізико-хімічних і технологічних властивостей
діючих і допоміжних речовин, обґрунтовані й експериментально
підтверджені склад і технологія одержання назальних/очних крапель
Вілозен і очних крапель Тропікамід. Автором впроваджено технології
одержання препаратів у промислове виробництво.

За участю автора розроблені методики якісного і кількісного аналізу
діючих і ДР, визначення стерильності препаратів, ефективності
антимікробних консервантів, біологічної активності назальних/очних
крапель Вілозен, встановлені терміни придатності препаратів. Наукові
праці опубліковані у співавторстві з Андрюковою Л.М., Жемеровою К.Г.,
Деркач Н.З., Морозюк А.В., Филиповською Г.Г., Гладковою Л.В., Літвіновою
О.В., Чудіновою О.І.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної
роботи повідомлені на Науково-практичній конференції “Наукові досягнення
в галузі створення лікарських засобів: технологія, аналіз, фармакологія”
(Харків, 2004); XII Російському національному конгресі “Человек и
лекарство” (Москва, 2005); на Міжнародних медико-фармацевтичних
конгресах “Ліки та життя” (Київ, 2005, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових
праць, у тому числі 4 статті у наукових фахових виданнях та 5 тез
доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 182
сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури
(розділ 1), об’єктів і методів досліджень (розділ 2), експериментальної
частини (розділи 3-4), загальних висновків, списку використаних
літературних джерел та додатку. Робота ілюстрована 28 рисунками і 42
таблицями. Список використаної літератури містить 182 джерела, з яких 83
— зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі дисертаційної роботи викладена актуальність теми,
сформульована мета та основні завдання досліджень, визначена наукова
новизна і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі проаналізовані дані літератури з питань стабілізації
препаратів у формі крапель. Наведена характеристика органопрепаратів,
які застосовуються в офтальмології та ринології. Обгрунтована
актуальність розробки нових безпечних та ефективних сучасних лікарських
засобів.

У другому розділі описані характеристики діючих та допоміжних речовин,
які визначають технологію приготування крапель, методи фізичних,
фізико-хімічних, фармако-технологічних, біологічних досліджень та метод
математичної статистики.

У третьому розділі наведені результати теоретичних та експериментальних
досліджень з розробки складу та технології препарату у формі
назальних/очних крапель на основі екстракту вилочкової залози.

В основу створення очних крапель покладено такі важливі вимоги, щодо
складу та умов виробництва цієї ЛФ, як відповідність фізіологічним
показникам слізної рідини і показникам якості при виробництві,
зберіганні і застосуванні (рис. 1). Їх дотримання дозволяє одержати
стабільний, ефективний і комфортний у застосуванні препарат.

Підходом до забезпечення основних вимог було комплексне застосування
хімічного, фізичного і мікробіологічного методів стабілізації.

Рис. 1. Вимоги до очних крапель.

Створення ЛФ на основі екстракту БАР вилочкової залози (Вілозен)
викликає ряд труднощів, пов’язаних з його комплексним складом (пептиди,
нуклеозиди, нуклеотиди та ін.) і нестабільністю водних розчинів. Профіль
хроматограми БАР екстракту представлений на рис. 2.

Рис. 2. Профіль хроматограми екстракту БАР вилочкової залози.

Для вирішення цієї проблеми нами використані різні прийоми створення
стабільних ЛФ, одним із яких є розробка препарату у вигляді
ліофілізованого порошку БАР і розчинника, який містить стабілізатори, що
відповідає вимогам Державної фармакопеї України (ДФУ) до
офтальмологічних ЛФ.

Для вибору оптимального складу й одержання стабільного лікарського
препарату при зберіганні та у процесі використання була вивчена
сумісність екстракту вилочкової залози з речовинами різної хімічної
природи. Як стабілізуючі речовини нами обрані антимікробні консерванти,
високомолекулярні сполуки (ВМС), буферні розчини з метою їх застосування
у складі як назального, так і офтальмологічного препарату.

Антимікробні консерванти дозволяють забезпечити один із важливих
показників якості офтальмологічних і назальних препаратів —
мікробіологічну чистоту. З порівняно невеликого переліку консервантів,
які застосовуються у таких препаратах, на підставі аналізу їх хімічної
сумісності і спектра антимікробної дії у визначених областях рН нами
обрані ефіри п-оксибензойної кислоти.

Залежно від умов зберігання у вилочковій залозі можуть протікати
біохімічні процеси. Продукти цих реакцій впливають на якість
одержуваного екстракту БАР, що в свою чергу може привести до зміни
стабільності його готової ЛФ. Проведені нами дослідження показали, що в
стерильному водному екстракті БАР вилочкової залози в герметичному
стерильному пакуванні на 5 добу з’являється осад у виді придонної димки.
При цьому показники якості, за винятком прозорості, залишаються в нормі.

Для вирішення вищенаведеної проблеми нами були використані різні буферні
розчини. Область стабільності БАР, що входять до складу препарату,
забезпечується при рН від 5,5 до 7,0. Найчастіше застосовуваними і
фізіологічно прийнятними для ока та слизуватої носа є ацетатний,
боратний і фосфатний буферні розчини. У момент приготування буферні
розчини з екстрактом БАР по прозорості і кольоровості відповідають
регламентованим межам. Протягом 28 діб спостереження в різні періоди
часу в розчинах з’являється завись, яка свідчить, що застосування тільки
буферних розчинів не дозволяє одержати стабільний у період курсу
лікування препарат. Для рішення питання стабілізації БАР нами вивчена
можливість використання наступних ВМС у концентраціях, які
застосовуються в очних і назальних краплях: полівінілпіролідон (ПВП–25),
декстран-70, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ).

Результати досліджень фізичної та фізико-хімічної сумісності екстракту
БАР вилочкової залози з ВМС представлені в табл. 1.

Таблиця 1

Вплив ВМС на показники якості розчинів екстракту вилочкової залози

Модельна суміш Концентрація ВМС, % Кольоровість розчину (не інтенсивніше
еталона(3) Прозорість розчи-ну (у порівнянні з водою) рН розчину

Екстракт вило-чкової залози з:

ПВП

ПВП

ПВП

Декстран-70

ГПМЦ

1,0

2,0

5,0

5,0

1,0

Відповідає

Відповідає

Відповідає

Відповідає

Відповідає

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Прозорий

6,00

5,25

4,90

6,15

6,10

Якість отриманих розчинів оцінювали візуально за показниками:
прозорість, кольоровість, рН розчину, профіль хроматограми. Встановлено,
що всі ВМС у момент приготування розчину хімічно сумісні з екстрактом
БАР вилочкової залози: профіль хроматограми екстракту БАР вилочкової
залози, представлений на рис. 2 при додаванні ВМС не змінюється, час
утримування піків зберігається, величина оптичних густин не міняється. З
метою виключення імовірності взаємодії ВМС і антимікробних консервантів,
попередньо були напрацьовані модельні суміші без екстракту вилочкової
залози, що містять ніпагін, ніпазол і ВМС, які зберігалися протягом 28
діб. Модельні суміші, що містять антимікробні консерванти, ПВП і
декстран-70, залишалися прозорими. У розчині, що містить антимікробні
консерванти і ГПМЦ, на 5 добу з’являвся осад. Для остаточного вибору
оптимального ВМС в якості стабілізатора нами проведене вивчення
стабільності зразків, що містять БАР вилочкової залози, антимікробні
консерванти і ВМС за показником “Прозорість” протягом 28 діб. Розчинами
порівняння обрані розчин екстракту БАР вилочкової залози з комбінацією
ніпагіну і ніпазолу, а також розчин екстракту БАР вилочкової залози,
приготовлений в асептичних умовах у стерильному пакуванні. Результати
досліджень представлені в табл. 2.

Таблиця 2

Вплив ВМС у сполученні з консервантами на прозорість

екстракту вилочкової залози в процесі зберігання

Модельна суміш, склад Концентрація, % Час зберігання рН розчину

Вихід

не 5 діб 10 діб 15 діб 20 діб 28 діб

Прозорість (у порівнянні з водою)

1. Стерильний екстракт БАР вілозену

— Прозорий Ет. ка-ламутн. № 2 Ет. ка-ламутн. № 2 Ет. ка-ламутн. № 2 Ет.
ка-ламутн. № 2 Ет. ка-ламутн. № 2

6,18

2. Екстракт БАР вілозену,

Ніпагін,

Ніпазол

0,18

0,02

Прозорий

Ет. ка-ламутн. № 2

Ет. ка-ламутн. № 2

Ет. ка-ламутн. № 2

Ет. ка-ламутн. № 2

Ет. ка-ламутн. № 2

6,18

3. Екстракт БАР вілозену,

ПВП,

Ніпагін,

Ніпазол

1,0

0,18

0,02

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Прозорий

Прозорий

5,96

4. Екстракт БАР вілозену,

Декстран,

Ніпагін,

Ніпазол

5,0

0,18

0,02

Прозорий

Ет. ка-ламутн. № 2

Ет. ка-ламутн. № 2

Ет. ка-ламутн. № 2

Ет. ка-ламутн. № 2

Ет. ка-ламутн. № 2

6,25

Із табл. 2 видно, що розчини порівняння і розчин, що містить
декстран-70, вже на 5 добу не відповідають вимогам ДФУ за показником
“Прозорість”. У розчинах утворюється дрібнодисперсна завись, яка
переходить в осад у виді придонної димки. Зміни рН розчину при
зберіганні не відбувається. Кількісний вміст стандартизованих речовин
(пептидів, сумарного вмісту нуклеотидів і нуклеозидів) стерильного
екстракту БАР вилочкової залози знаходиться в регламентованих межах.
Досліджувані розчини з додаванням ПВП залишаються прозорими. При
додаванні ПВП, можливо, відбувається утворення “сполук включень” з
речовинами, що утворять осад при зберіганні водного екстракту Вілозен.
Це перешкоджає їх осадженню з розчину. Для зберігання необхідного
значення рН розчинів, яке знижується при додаванні ПВП (табл. 1),
відповідно до раніше проведених досліджень введений фосфатний буферний
розчин.

Відомо, що БАР екстракту вилочкової залози можуть легко утворювати
комплексні сполуки з іонами металів (Ме). Джерелами потраплення іонів Ме
можуть бути домішки в сировині, матеріали, з яких виготовлене
устаткування, що контактує з розчином на різних стадіях технологічного
процесу. Для запобігання випадіння осаду нами введений у розчин
стабілізатор, здатний утворювати комплексні сполуки з іонами металів, —
динатрію едетат (трилон Б). Механізм його стабілізуючої дії пов’язаний
із переведенням катіонів важких металів у комплексні, практично
недисоціюючі сполуки. В очних і назальних краплях ця речовина також
застосовується для посилення ефекту антимікробної дії ніпагіну і
ніпазолу за рахунок збільшення проникності клітинних мембран
мікроорганізмів.

Сумарна концентрація іонів багатовалентних металів, що містяться у ДР
препарату, згідно даних нормативних документів не перевищує 5,46 ·10-5
моль/л.

Для розрахунку кількості трилону Б, необхідного для зв’язування металів,
нами проведений розрахунок рівноважного складу етилендіамінтетраоцтової
кислоти за формулами, наведеними нижче:

рК1, рК2, рК3, рК4 – константи дисоціації етилендіамінтетраоцтової
кислоти (Н4Y), рівні 2,0; 2,67; 6,16; 10,26. Результати розрахунків
представлені в табл.3.

Як видно з табл. 3, в області стабільності БАР Вілозену (рН 5,5-7,0)
існують іони Н2Y2- та НY3-. З огляду на те, що трилон Б (М.м. 372,2)
взаємодіє з багатовалентними металами в співвідношенні 1:1, і що ці
комплекси дуже міцні, для зв’язування Ме досить 0,002 % трилону Б. Тому
обрана з урахуванням посилення антимікробної дії консервантів
концентрація трилону Б (0,03 %) забезпечує повне зв’язування Ме.

Таблиця 3

Рівноважний склад етилендіамінтетраоцтової кислоти при різних рН

pH б(H4Y) б(H3Y-) б(H2Y2-) б(HY3-) б(Y4-)

0,0 0,9901 0,0099 0,0000 0,0000 0,0000

0,5 0,9691 0,0306 0,0002 0,0000 0,0000

1,0 0,9073 0,0907 0,0019 0,0000 0,0000

1,5 0,7476 0,2364 0,0160 0,0000 0,0000

2,0 0,4517 0,4517 0,0966 0,0000 0,0000

maxH3Y- 2,5 0,1587 0,5019 0,3393 0,0001 0,0000

3,0 0,0309 0,3087 0,6600 0,0005 0,0000

3,5 0,0041 0,1281 0,8660 0,0019 0,0000

4,0 0,0004 0,0444 0,9486 0,0066 0,0000

maxH2Y2- 4,5 0,0000 0,0143 0,9646 0,0211 0,0000

5,0 0,0000 0,0044 0,9312 0,0644 0,0000

5,5 0,0000 0,0012 0,8195 0,1793 0,0000

6,0 0,0000 0,0003 0,5909 0,4088 0,0000

6,5 0,0000 0,0000 0,3136 0,6862 0,0001

7,0 0,0000 0,0000 0,1262 0,8733 0,0005

7,5 0,0000 0,0000 0,0436 0,9547 0,0017

maxHY3- 8,0 0,0000 0,0000 0,0142 0,9804 0,0054

8,5 0,0000 0,0000 0,0045 0,9785 0,0170

9,0 0,0000 0,0000 0,0014 0,9466 0,0520

9,5 0,0000 0,0000 0,0004 0,8516 0,1480

10,0 0,0000 0,0000 0,0001 0,6453 0,3546

Оптимальні концентрації консервантів і ПВП визначені за результатами
вивчення ефективності антимікробних консервантів. Дослідження, проведені
разом зі співробітниками лабораторії мікробіологічних досліджень ДП
“ДНЦЛЗ” під керівництвом к.фарм.н. Жемерової К.Г., показали, що діючі
речовини і ПВП у концентраціях 2 % і 5 % є інгібіторами для
використовуваної комбінації ніпагіну і ніпазолу в концентрації 0,1 %. З
метою збільшення ефективності консервантів для подальших досліджень нами
у розчині знижена концентрація ПВП до 1% і збільшена сумарна
концентрація ніпагіну і ніпазолу до 0,2 %, доцільність чого була
підтверджена експериментально.

Вивчення впливу досліджуваних ДР (ПВП, антимікробних консервантів,
фосфатного буферу, трилону Б) на біологічну активність БАР Вілозену
проводили в умовах імунодефіциту in vitro на Т-лімфоцитах крові людини в
реакції розеткоутворення як для свіжоприготованих зразків, так і після
28 діб зберігання. Дослідження виконано разом зі співробітниками
лабораторії імунології й алергології ДП „ДНЦЛЗ” під керівництвом
к.біол.н. Гладкової Л.В. Зразком порівняння служив чистий екстракт
Вілозену виробництва ЗАТ “Біофарма”. Встановлено, що ДР не впливають
негативно на біологічну активність БАР Вілозену протягом 28 діб.

На підставі експериментальних досліджень обрано склад розчинника для
ліофілізованого порошку Вілозен: антимікробні консерванти (ніпагін,
ніпазол), стабілізатори (ПВП, фосфатний буфер, трилон Б), вода для
ін’єкцій. Консерванти виявляють антимікробну дію у виді недисоційованих
молекул. Для вибору області рН розчинника, найбільш оптимального з
погляду антимікробної дії ніпагіну і ніпазолу, нами був розрахований
ступінь їх дисоціації в розчинах за такими формулами:

Розрахунок ступеня дисоціації проводили при різних
значеннях рН середовища, використовуючи показник константи іонізації
ніпагіну і ніпазолу — рКа 8,4. Результати розрахунків представлені в
табл. 4.

Таблиця 4

Залежність ступеня дисоціації ніпагіну і ніпазолу від рН середовища

рН розчину б (HY), % б (Y-), %

8,0 71,5253 28,4747

7,5 88,8184 11,1816

7,0 96,1713 3,8287

6,5 98,7567 1,2433

6,0 99,6035 0,3965

5,5 99,8743 0,1257

5,0 99,9602 0,0398

4,5 99,9874 0,0126

4,0 99,9960 0,0040

3,5 99,9987 0,0013

Як показали розрахунки, мінімальне значення ступеня дисоціації ніпагіну
і ніпазолу досягається при значеннях рН від 3,5 до 7,0, тобто, у даній
області рН консерванти виявляють максимальну антимікробну активність.
Відомо, що в кислому і нейтральному середовищі ніпагін і ніпазол
виявляють хімічну стабільність. Таким чином, можна припустити, що
оптимальне значення рН розчинника для ліофілізованого порошку вилочкової
залози повинне знаходитися в межах рН від 3,5 до 7,0. При виборі області
рН враховували стабільність ПВП, яка залежить від величини рН
середовища: у нейтральному або лужному водному середовищі ПВП стійкий, у
слабокислому середовищі — гідролізується до полі-N-вініл-(-аміномасляної
кислоти. Тому для розчинника оптимальним є значення рН 6,5, яке
досягається використанням фосфатного буфера. Крім того, обрана область
рН не суперечить і області стабільності БАР екстракту вилочкової залози.

У результаті проведених досліджень розроблено наступний склад розчинника
для ліофілізованого порошку Вілозен, який стандартизований за
показниками розробленої АНД (лабораторія фізико-хімічних процесів ДП
“ДНЦЛЗ” під керівництвом к. фарм. н. Георгієвського Г.В.):

Моль/л %

ПВП -25 0,00041 1,0

Ніпагін 0,0118 0,18

Ніпазол 0,0011 0,02

Трилон Б 0,00081 0,03

Динатрій фосфат додекагідрат 0,01 0,358

Натрій дигідрофосфат дигідрат 0,023 0,364

Вода для ін’єкцій до

100 %

При розробці технології одержання розчинника важливими стадіями є
порядок введення компонентів у розчин і температурний режим
приготування. Запропоновано наступний порядок введення компонентів: у
воді для ін’єкцій при температурі 80 ((5) 0С розчиняють ніпагін і
ніпазол. Для запобігання тривалого впливу високої температури на
консерванти, розчин охолоджують до температури 20 ((5) 0С і вводять
натрій дигідрофосфат дигідрат, динатрій фосфат додекагідрат, трилон Б,
ПВП.

1/4

Oe

t

?

p

¬

®

°

?

?

?

1/4

O

O

r

t

?

Oe

Oe0”y·

E ’††zzzzzzn††

Oe0”y·

$Ifa$

!

!

E“I“

$•&•

,–.–

c—¤—

L¬P¬R¬T¬X¬\¬^¬d¬h¬l¬n¬r¬v¬|¬~¬†¬?¬O¬»*t|AEI

‘гіршення якості розчинника не відбувається. Це підтверджено контролем
показників якості розчинів у процесі і після фільтрації.

Важливою вимогою до якості офтальмологічних ЛФ є стерильність, яка
забезпечується одним з технологічних етапів виробництва очних крапель.
Нами обрана термічна стерилізація розчинника у флаконах зі скла марки
УСП-1 при температурі 121 0С протягом 15 хв, що відповідає вимогам ДФУ.
Результати періодичного контролю зразків розчинника, приготовленого
відповідно до розробленої технології, показали його стабільність у
процесі зберігання за всіма показниками якості АНД протягом 2 років.

Вивчення впливу параметрів процесу ліофільного сушіння екстракту
вилочкової залози, як найбільш критичної стадії технологічного процесу,
на стабільність БАР екстракту проведено у виробничих умовах ЗАТ
„Біофарма”.

Вплив параметрів ліофільного сушіння (заморожування — 48 год. при
температурі – 41 0С, сушіння – 24 год. при температурі +38±2 0С) на
якість препарату оцінювали за зовнішнім виглядом (колір, пористість,
однорідність), фізико-хімічними характеристиками (розчинність, рН,
кількісний вміст і т.д.) і біологічній активності. Отриманий
ліофілізований порошок Вілозен у флаконах відповідає всім показникам
якості АНД. Вищенаведені параметри сушіння використані при розробці
технології одержання назальних/очних крапель Вілозен.

На підставі проведених досліджень розроблені стабільні ліофілізований
порошок і розчинник, що випускаються у флаконах. Змішування вмісту двох
флаконів приводить до одержання назальних/очних крапель з незмінними
показниками якості як у момент приготування, так і протягом 28 діб
використання, що підтверджено комплексом фізико-хімічних,
мікробіологічних і біологічних досліджень (табл. 5).

Таблиця 5

Результати вивчення стабільності назальних/очних крапель Вілозен у
скляних флаконах протягом періоду використання (28 діб)

Показники якості Свіжоприготовані

краплі Термін зберігання

14 діб 28 діб

Опис Розчин світло-жовтого забарвлення Розчин світло-жовтого забарвлення
Розчин світло-жовтого забарвлення

Ідентифікація Відповідає Відповідає Відповідає

Прозорість (у порівнінні з водою) Прозорий Прозорий Прозорий

Кольоровість Не інтенсивніше еталона (3 Не інтенсивніше еталона (3 Не
інтенсивніше еталона (3

рН (5,5 – 7,0) 6,23 6,20 6,19

Кількісний вміст, мг/мл: ніпагіну, (від 1,62 до 1,98);

ніазолу (від 0,18 до 0,22);

трилону Б (не більше 0,3);

натрію хлориду (від 4,05 до 4,95)

1,8

0,198

0,297

4,48

1,78

0,199

0,295

4,45

1,76

0,197

0,297

4,43

Біологічна активність Відповідає зразку порівняния Відповідає зразку
порівняния Відповідає зразку порівняния

Мікробіологічна чистота Менше 10 КУО/мл Менше 10 КУО/мл Менше 10 КУО/мл

Осмоляльність, мосмоль/кг* 298

Примітка. * — Теоретичний розрахунок осмолярності розчинів, що містять
речовини з великою молекулярною масою (БАР) і висококонцентрованих
розчинів неможливий. У таких випадках експериментальним шляхом
визначають осмоляльність за зниженням температури замерзання розчину.

Результати комплексу вищенаведених досліджень покладені в основу
технології одержання назальних/очних крапель Вілозен у флаконах,
масштабування якої у виробничих умовах дозволило її стандартизувати у
промисловому регламенті.

У четвертому розділі наведені результати теоретичних та
експериментальних досліджень з розробки складу і стандартизації
технології одержання очних крапель Тропікамід.

Розробка і стандартизація складу і технології виробництва очних крапель
на основі субстанції тропікамід проведена з урахуванням літературних
даних і результатів особистих досліджень фізико-хімічних і
технологічних властивостей тропікаміду.

Тропікамід за хімічними властивостями – третинний амід, мало розчинний у
воді (його розчинність підвищується в розчинах сильних кислот), здатний
до розкладання в результаті реакції дегідратації, гідролізу під дією
концентрованих кислот або лугів, особливо при кип’ятінні. В
офтальмології тропікамід використовується в концентраціях 0,5 % і 1 %.

При розробці складу і технології одержання очних крапель була вивчена
залежність розчинності тропікаміду у воді від температури і рН
середовища.

Розчинність тропікаміду, вивчена гравіметричним методом при температурах
від 20 0С до 70 0С, представлена на рис. 3. Із даних рис. 3 видно, що
при 20 0С розчинність тропікаміду складає 0,48 %, а при підвищенні
температури до 70 0С збільшується до 2 %. При підвищенні температури
вище 70 0С відзначена зміна агрегатного стану тропікаміду, пов’язаного з
початком його топлення. Вивчення залежності розчинності терапевтичної
концентрації тропікаміду (5 г/л) від температури і часу показало, що
підвищення температури до 70 0С та тривалості перемішування до 60 хв не
приводять до одержання розчину тропікаміду 0,5 %, тому що при
охолодженні до 20 0С концентрація тропікаміду у розчині знижується до
вихідного значення (0,48 %).

Метою наших подальших досліджень було вивчення залежності розчинності
тропікаміду від рН середовища. Для цього були приготовлені 6 насичених
розчинів

Рис. 3. Залежність розчинності тропікаміду від
температури.

Рис. 4. Залежність розчинності тропікаміду від рН
середовища.

тропікаміду зі значеннями рН від 7,28 до 2,0. Розчинність субстанції
вивчалася гравіметричним методом. Контрольним був насичений розчин
тропікаміду зі значенням рН 7,28. Залежність розчинності тропікаміду від
рН середовища наведена на рис. 4. Як видно з рис. 4, крива розчинності
тропікаміду при рН 6,0 знижується до концентрації 0,62 %. Отримані нами
дані свідчать, що максимальна область рН з розчинності тропікаміду
може бути обмежена значенням 6,0. Найкраща розчинність тропікаміду
спостерігається в області кислих значень рН, що пов’язано з реакцією
протонування, приведеній на рис. 5

Рис. 5. Схема реакції протонування тропікаміду.

Як видно з рис. 5, тропікамід вступає в реакцію з кислотою
хлористоводневою у еквімолекулярних кількостях, що дозволяє розрахувати
кількість кислоти хлористоводневої за наступною формулою:

СHCL = CT х МHCL/МТ,

де: СHCL – концентрація кислоти хлористоводневої, г/л;

CT – концентрація тропікаміду, г/л;

МHCL – молекулярна маса кислоти хлористоводневої (36,46);

МТ – молекулярна маса тропікаміду (284,4).

СHCL = 5 х 36,46/284,4 = 0,64 г/л (5 г/л тропікаміду)

Приготовлений розчин тропікаміду з розрахованою кількістю кислоти
хлористоводневої створює рН розчину 3,25, який є неприйнятним для очних
крапель. Мінімально припустиме з погляду комфортності значення рН
складає 5,4. З огляду на допустимі межі рН при зберіганні препаратів
тропікаміду (4,0–5,8) оптимальним повинне бути значення рН від 5,0 до
5,5. Розчин з таким значенням рН може бути отриманий при додаванні
значно меншої кількості кислоти хлористоводневої, що було підтверджено в
умовах експерименту.

При виборі оптимальної області рН необхідно враховувати, що рН впливає
не тільки на стабільність препарату, але й на переносимість і
фармакотерапевтичну активність очних крапель. На кінетику препаратів, що
вводяться в кон(юнктивальний мішок, впливають рівень кислотності сльози,
осмотичний тиск і здатність препарату зв’язуватися з білками.

Тропікамід — слабка основа. Ступінь його іонізації, а, отже, розчинність
у ліпідах залежить від рН. З метою обґрунтування області оптимального
значення рН очних крапель тропікаміду з хімічної і фармакологічної точки
зору нами було розраховано ступінь його іонізації в розчині при рН
середовища від 3,0 до 8,0, використовуючи показник константи іонізації
тропікаміду рКа 5,2 за таким рівнянням:

Ступінь іонізації (%) = 100/ (1+ 10 рН – рКа)

Як показали розрахунки, у розчині з підвищенням рН середовища ступінь
іонізації тропікаміду падає. При введенні лікарської речовини в
кон?юнктивальний мішок найбільш важливе проникнення лікарського
препарату через рогівку. Відомо, що неіонізована форма речовини швидше
проникає через рогівку і здійснює більш швидкий ефект. У нашому випадку
тропікамід неіонізований в області рН, яка практично, відповідає області
рН слізної рідини, тобто 7,4. Теоретично можна припустити, що при такому
значенні рН розчину можна очікувати швидке проникнення лікарської
речовини. Однак, згідно з літературними даними, при введенні розчину
тропікаміду більш швидкий ефект (мідріаз) спостерігається при значенні
рН розчину 5,0 (ступінь іонізації 61,3 %), ніж при рН 7,4. Це
пояснюється специфікою взаємодії тропікаміду із середовищем і тканинами
ока, тобто, з фармакологічної точки зору, значення рН очних крапель
Тропікаміду повинно знаходитися близько 5,0.

Таким чином, у результаті проведених досліджень обґрунтовані необхідні
межі рН при виробництві препарату від 5,0 до 5,5, зважаючи на
комфортність, хімічну стабільність і фармакологічну активність.

Експериментально було встановлено, що кількісний вміст тропікаміду у
розчині залежить від технології його розчинення. Нами обрана технологія
введення тропікаміду вже в підкислений розчин. Для збереження
мікробіологічної чистоти препарату після розкриття пакування як
консервант обрано бензалконію хлорид (БАХ) 0,01 % в комбінації з
трилоном Б (0,01 %).

Осмолярність очних крапель забезпечується введенням натрію хлориду,
концентрація якого розрахована з різниці між необхідним значенням
осмолярності препарату і сумою значень осмолярності, створюваних
тропікамідом, БАХ та трилоном Б. Ця концентрація склала 0,8 %.
Експериментально визначене значення осмоляльності крапель Тропікамід 0,5
% 280 мосмоль/кг відповідає осмолярності 278,04 мосмоль/л.

На підставі результатів науково-теоретичного обґрунтування й
експериментальних досліджень запропонований наступний склад очних
крапель Тропікамід 0,5 %:

Моль/л %

Тропікамід 0,0176 0,5

Бензалконію хлорид 0,0003 0,01

Трилон Б 0,0003 0,01

Натрію хлорид 0,137 0,8

1 М розчин кислоти хлористоводневої до рН 5,5 до рН 5,5

Вода для ін’єкцій до

100 %

Вивчення стабільності очних крапель Тропікамід 0,5 %, розфасованих у
флакони зі скла марки УСП-1, закупорених пробками з гумової суміші на
основі бромбутилового і хлорбутилового каучуку, вкритими силіконом, а
також вміщених у пластмасові контейнери з поліетилену низької
щільності, показало, що всі досліджувані види пакування забезпечують
стабільність препарату протягом 2-х років зберігання.

На підставі отриманих результатів розроблена технологія одержання очних
крапель Тропікамід 0,5 %, яка впроваджена в промислове виробництво на
ВАТ “Фармак”, визначені критичні етапи виробництва. Технологічна схема
представлена на рис. 6.

Рис. 6. Технологічна схема виробництва очних крапель Тропікамід 0,5 %.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.

1. Теоретично та експериментально обгрунтовано підхід до розробки і
стабілізації препаратів у формі назальних/очних крапель Вілозен та очних
крапель Тропікамід.

2. Доведено, що комплексне застосування хімічного, фізичного і
мікробіологічного методів стабілізації забезпечує одержання стабільних у
період зберігання і курсу лікування очних і назальних крапель як на
основі індивідуальних хімічних речовин, так і на основі біологічно
активних речовин тваринного походження.

3. На підставі результатів фізико-хімічних, фармако-технологічних,
мікробіологічних і біологічних досліджень науково обґрунтований і
стандартизований раціональний склад розчинника, який при змішуванні з
ліофілізованим порошком дає можливість одержати сучасну ЛФ екстракту
біологічно активних речовин вилочкової залози — назальні/очні краплі
Вілозен, що зберігають хімічну і мікробіологічну стабільність, а також
біологічну активність протягом 28 діб використання препарату.

4. Розроблено раціональні технологічні прийоми приготування розчинника;
запропонований асортимент фільтруючих матеріалів; обраний метод
стерилізації флаконів з розчином; вивчена стабільність при
зберіганні у флаконах протягом

2 років.

5. Визначені параметри ліофільного сушіння екстракту вилочкової залози
для одержання ліофілізованого порошку Вілозен у флаконах.
Експериментально підтверджена його стабільність протягом двох років
зберігання при температурі

20 – 25 0С.

6. На підставі вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей
субстанції тропікамід теоретично обґрунтований і експериментально
підтверджений оптимальний склад очних крапель Тропікамід 0,5 %
мідріатичної дії.

7. Розроблено раціональні технологічні прийоми приготування очних
крапель Тропікамід 0,5 %. Визначено критичні точки і параметри
технологічного процесу.

8. За результатами проведених досліджень склад і промислова технологія
препаратів стандартизовано в аналітичній і технологічній документації.
Апробація технології назальних/очних крапель Вілозен у промислових
умовах на ЗАТ “Біофарма” підтвердила її відтворюваність і надійність.
Технологія виробництва очних крапель Тропікамід 0,5 % впроваджена на ВАТ
“Фармак”.

9. Новизна досліджень захищена заявками на одержання патентів
України –

№ u 2007 03013 “Комбінований лікарський засіб на основі вилочкової
залози”; та

№ u 2007 12157 від 02.11.2007 р. та № а 2007 12155 від 02.11.2007 р.
“Спосіб одержання офтальмологічної композиції на основі тропікаміду”.

Список опублікованих праць за темою дисертації:

1. Сиденко Л.Н. Органопрепараты в офтальмологии и ринологии: состояние и
перспективы / Л.Н. Сиденко, Л.Н. Андрюкова // Фармаком. — 2004. — № 2. —
С. 92 — 98. (Особистий внесок – проведений аналіз сучасного арсеналу
органопрепаратів, які застосовуються в офтальмології та ринології).

2. Сиденко Л.Н. Исследования по выбору вспомогательных веществ для
создания стабильных глазных/назальных капель на основе экстракта
биологически активных веществ животного происхождения // Фармаком. —
2005. — № 4.- С. 78 — 82.

3. Сиденко Л.Н. Изучение растворимости
N-этил-3-гидрокси-2-фенил-N-(пиридин-4-илметил) пропанамида с целью
создания глазных капель мидриатического и циклоплегического действия /
Л.Н. Сиденко, Л.Н. Андрюкова // Запорожский медицинский журнал. — 2007.
— № 5 (44). — С. 28 — 31. (Особистий внесок – планування і здійснення
експерименту, обробка результатів досліджень).

4. Сиденко Л.Н. Фармацевтическая разработка: обоснование и изучение
основных физических показателей глазных капель мидриатического и
циклоплегического действия на основе
N-этил-3-гидрокси-2-фенил-N-(пиридин-4-илметил)пропанамида / Л.Н.
Сиденко, Л.Н. Андрюкова // Фармаком. — 2007. — № 3. — С. 99 — 103
(Особистий внесок – розробка складу, вибір оптимального значення рН
очних крапель Тропікамід 0,5 %, дослідження стабільності крапель в
різних видах пакування).

5. Вплив складу допоміжних речовин на ефективність консервантів в очних
краплях / К.Г. Жемерова, Н.З. Деркач, Л.М. Андрюкова, Л.М. Сіденко //
Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес “Ліки та життя”. Київ, 15-18
лютого 2005 р. — Київ, 2005. — С. 138.

6. Сіденко Л.М. Розробка очних крапель мідріатичної та циклоплегічної
дії / Л.М. Сіденко, А.В. Морозюк, Л.М. Андрюкова // Міжнародний
медико-фармацевтичний конгрес “Ліки та життя”. Київ, 15-18 лютого 2005
р. — Київ, 2005. — С. 144.

7. Розробка органопрепарату у формі очних/назальних крапель
імуномоделюючої та антиалергічної дії / Л.М. Сіденко, Л.М. Андрюкова,
Г.Г. Филиповська та ін. // Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес
“Ліки та життя”. Київ, 15-18 лютого 2005 р. — Київ, 2005. — С. 145.

8. Фармакологические исследования органопрепарата в форме
глазных/назальных капель иммуномодулирующего и антиаллергического
действия / А.Г. Филлиповская, Л.Н. Сиденко, Л.Н. Андрюкова и др. // XII
Рос. нац. конгр. “Человек и лекарство”. Москва, 18-22 апреля 2005 г. –
М, 2005. – С. 720.

9. Сіденко Л.М. Вибір складу, вивчення технологічних параметрів та
офтальмобезпечності органопрепарату у формі очних/назальних крапель
імуномоделюючої та антиалергічної дії / Л.М. Сіденко, Л.М. Андрюкова,
О.І. Чудінова // Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес “Ліки та
життя”. Київ, 6-9 лютого 2007 р — Київ, 2007. — С. 108.

Сіденко Л.М. Стабілізація і стандартизація складу та технології
одержання препаратів у формі крапель на прикладі назальних/очних крапель
Вілозен і очних крапель Тропікамід. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук
за спеціальністю 15.00.03 – стандартизація та організація виробництва
лікарських засобів. – Державне підприємство “Державний науковий центр
лікарських засобів”, Харків, 2007.

З використанням системного підходу вперше проведено комплексні
дослідження з метою створення сучасної ЛФ екстракту БАР вилочкової
залози у виді ліофілізованого порошку і розчинника у флаконах для
одержання при змішуванні назальних/очних крапель Вілозен, а також очних
крапель Тропікамід.

На підставі результатів фізико-хімічних, фармако-технологічних,
мікробіологічних і біологічних досліджень розроблені та стандартизовані
оптимальний склад і раціональна технологія лікарських препаратів.
Вивчено властивості назальних/очних крапель Вілозен і очних крапель
Тропікамід та їх стабільність у процессі зберігання. Розроблена
технологія виробництва назальних/очних крапель Вілозен апробована в
промислових умовах ЗАТ „Біофарма”, технологія виробництва очних крапель
Тропікамід 0,5 % впроваджена на ВАТ „Фармак”.

Ключові слова: стандартизація, склад, технологія, стабільність,
лікарський засіб, назальні/очні краплі, екстракт вилочкової залози,
тропікамід.

Сиденко Л.Н. Стабилизация и стандартизация состава и технологии
получения препаратов в форме капель на примере назальных/глазных капель
Вилозен и глазных капель Тропикамид. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
по специальности 15.00.03 – стандартизация и организация производства
лекарственных средств. – Государственное предприятие “Государственный
научный центр лекарственных средств”, Харьков, 2007.

Диссертационная работа посвящена разработке, стабилизации и
стандартизации состава и технологии получения назальных/глазных капель
иммуномодулирующего и антиаллергического действия на основе экстракта
БАВ вилочковой железы и глазных капель мидриатического действия на
основе тропикамида.

В основу создания глазных капель положены основные требования,
предъявляемые к составу и условиям производства данной лекарственной
формы: соответствие физиологическим показателям слезной жидкости и
показателям качества при производстве, хранении и применении. Соблюдение
этих требований позволяет получить стабильный, эффективный и комфортный
в применении препарат.

Подходом к обеспечению основных требований являлось комплексное
применение химического, физического и микробиологического методов
стабилизации.

В работе представлены результаты изучения влияния веществ различной
химической природы и функционального назначения в препарате, их
количества на стабильность и биологическую активность БАВ вилочковой
железы.

На основании проведенного скрининга вспомогательных веществ предложено
использование нипагина и нипазола в качестве антимикробных консервантов,
трилона Б – комплексообразователя, фосфатного буфера и ПВП –
стабилизаторов. Проведенный комплекс исследований позволил впервые
научно обосновать и экспериментально подтвердить оптимальный состав и
технологию получения современной ЛФ экстракта БАВ вилочковой железы в
виде лиофилизированного порошка и растворителя во флаконах для получения
при смешивании назальных/глазных капель Вилозен с необходимыми
химической и микробиологической стабильностью, а также биологической
активностью в течение 28 суток использования препарата.

Технологический процесс получения лекарственной формы включает процессы
получения растворителя и лиофилизированного порошка, для которых на
основании результатов фармако-технологических исследований были
определены оптимальные параметры и установлены критические
характеристики, обеспечивающие получение качественного продукта.

Разработанный препарат сохраняет показатели качества в течение 2-х лет
хранения.

Проведенная апробация технологии назальных/глазных капель Вилозен в
условиях промышленного производства на ЗАО “Биофарма” позволила
стандартизовать разработанную технологию в технологическом регламенте.

На оригинальный состав и технологию назальных/глазных капель Вилозен
оформлена заявка (№ u 2007 03013 от 22.03.2007 г.) на выдачу патента
Украины.

Разработка и стандартизация состава и технологии производства глазных
капель на основе тропикамида проведена с учетом литературных данных и
результатов исследований физико-химических и технологических свойств
субстанции тропикамид. Изучена зависимость растворимости тропикамида в
воде от температуры и рН среды. Установлено, что увеличение
температуры от 20 0 С до

70 0 С не приводит к достижению терапевтической концентрации
тропикамида

0,5 %. Наилучшая растворимость тропикамида наблюдается в области кислых
значений рН.

Оптимальная область рН препарата, обеспечивающая физико-химическую
стабильность раствора, фармакологическую активность и комфортность в
применении, обоснована теоретически и подтверждена экспериментально.

Технологические параметры процесса приготовления глазных капель
разработаны с учетом физико-химических свойств тропикамида. Установлены
порядок введения вспомогательных веществ, температурные и временные
режимы растворения действующего и вспомогательных веществ, влияние
фильтрующих материалов на раствор.

Физико-химическая и микробиологическая стабильность глазных капель
Тропикамид 0,5 % в контейнерах из стекла и полиэтилена экспериментально
доказана в течение 2-х лет хранения.

Показатели качества и количественные характеристики компонентного
состава глазных капель стандартизованы в аналитической и технологической
документации.

Технология глазных капель Тропикамид внедрена в промышленное
производство на ОАО “Фармак”. Новизна исследований подтверждена
заявками

(№ u 2007 12157 от 02.11.2007 г. и № а 2007 12155 от 02.11.2007 г.) на
выдачу патентов Украины.

Ключевые слова: стандартизация, состав, технология, стабильность,
лекарственное средство, назальные/глазные капли, экстракт вилочковой
железы, тропикамид.

Sidenko L.N. “Stabilization and standardization of composition and
technology of manufacturing of preparations in the form of drops by the
example of nasal/eye drops Vilosen and eye drops Tropicamide”. –
Manuscript.

Dissertation for obtaining of scientific degree of candidate of
pharmaceutical science in a specialty 15.00.03 – standardization and
organization of drug formulation. – State Enterprise “State Scientific
Center of Drugs”, Kharkiv, 2007.

Using system approach complex studies with the purpose of creation of
modern LF of thymus extract in the form of liofilization powder and a
solvent in vials for a manufacturing at mixing of nasal/eye drops
Vilosen and also of eye drops Tropicamide were conducted.

On the basis of results of physico-chemical, pharmaco-technological,
microbiological and biological studies optimum composition and rational
technology of medicinal preparations were developed and standardized.
Characteristics of nasal/eye drops Vilosen and eye drops Tropicamide and
their stability were investigated during the storage. Technology of
manufacturing of developed nasal/eye drops Vilosen was approved in the
manufacturing conditions a ZAT “Biopharma”, technology of manufacturing
of eye drops Tropicamide was introduced on VAT “Farmak”.

Key words: standardization, composition, technology, stability,
medicines, nasal/eye drops, thymus extract, tropicamide.

PAGE 17

Стерильність

Сумісність

Матеріал контейнера

Ефективність антимікробних консервантів

Термін зберігання після розкриття контейнера

Осмолярність

Вимоги до очних крапель

Кількісний вміст діючих та допоміжних речовин

рН

Супровідні домішки

Прозорість, кольоровість

Механічні включення

Вихідна сировина, проміжні продукти та матеріали

Приготування розчину

Контроль в процесі виробництва

Стадія 1. Санітарно-гігієнічна підготовка виробництва

Деззасоби для обробки приміщень, обладнан-ня, персоналу

Вхідний контроль сиро-вини, контроль розчи-нення, тиску при фільт-рації,
контроль проміж-ного продукту

Тропікамід, бензалко-нію хлорид, трилон Б, 1 М розчин кислоти
хлористоводневої, вода для ін(єкцій, фільтру-ючі мембрани

Стадія 2. Приготування розчину Тропікаміду 0,5 %

Т-1, Р-2, КП-В-3, Ф-4, Ф-5

Стадія 3. Фасування розчину Тропікаміду 0,5 %

в поліетиленові флакони по 5 мл або 10 мл

Т-6, ГФ-7 — установка «Боттлпак», ГФ-8

Контроль виготовлення поліетиленових флако-нів, контроль об(єму

Поліетилен, розчин фільтрований

Маркування, пакування та відвантаження готової продукції

Стадія 4. Маркування, пакування готового продукту в флаконах по

5 мл або 10 мл ГФ-10,

ГФ-11, ГФ-12, ГФ-13, ГФ-14

Контроль на механічні включення та інші види браку, наявність ковпа-чка,
якість маркування та пакування

Флакони з розчином,

ковпачки, етикетки

Контроль готової продукції

Готова продукція

Похожие записи