МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦIОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНIВЕРСИТЕТ

Ведерникова Iрина Олексiївна

УДК 537.621.31/.39:615.012.1:615.847.8

Синтез, властивостi та бiологiчна активнiсть магнетиту i
магнiтокерованої рiдини

15.00.02. Фармацевтична хiмiя та фармакогнозiя

А в т о р е ф е р а т

дисертацiї на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харкiв – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі неорганічної хімії Нацiонального

фармацевтичного унiверситету Мiнiстерства охорони здоров’я України.

Науковий керiвник:

доктор фармацевтичних наук, доцент

Левiтiн Євген Якович

Нацiональний фармацевтичний унiверситет,

завідувач кафедри неорганічної хімії

Офицiйнi опоненти:

доктор фармацевтичних наук, профессор

Безуглий Петро Овксентiйович

Нацiональний фармацевтичний унiверситет,

завідувач кафедри фармацевтичної хімії

доктор фармацевтичних наук, профессор

Буряк Валерiй Прокопович

Запорiзський державний медичний унiверситет

завідувач кафедри неорганічної хімії, судової та
медичної токсикології

Провiдна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра

фармацевтичної хімії та фармакогнозії.

.

Захист вiдбудеться “_27” січня_2006_ р. о1000 год. на засiданнi
спецiалiзованої вченої ради Д 64.605.01 при Нацiональному
фармацевтичному

унiверситетi за адресою: 61002, м. Харкiв,
вул. Пушкiнська, 53.

З дисертацiєю можна ознайомитися в бiблiотецi Нацiонального
фармацевтичного унiверситету (61168, м. Харкiв, вул. Блюхера,
4).

Автореферат розiсланий “24” грудня__2005_ р.

Вчений секретар

спецiалiзованої вченої ради
МАЛОШТАН Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Новим перспективним науковим напрямком розвитку
сучасної фармації є створення магнітних лiкарських засобів, роль
магнітного наповнювача в яких виконують неорганічні речовини. В останнi
роки значною мiрою зросла зацiкавленiсть у використаннi магнiтного поля
в експериментальнiй та клiнiчнiй медицинi. Це пояснюється успiшним
впровадженням великої кiлькостi методiв лiкування за допомогою дiї
магнiтного поля, наявнiстю переконливих фактiв його бiологiчної дiї.

Введення дрiбнодисперсного магнiтного наповнювача до складу лiкарського
засобу може розглядатися як вдалий приклад удосконалення немагнiтних
фармацевтичних об’єктiв за допомогою накопичених знань та досвiду. При
введеннi джерела, здатного реагувати на зовнішнє магнітне поле можна
отримати “слухняний” магнiтокерований засiб. З урахуванням успiшної
бiологiчної дiї самого магнiтного поля, та його здатностi потенцiювати
дiю лiкарських речовин, магнiтний лiкарський засiб повинен мати
прогнозовано бiльшу фармакологiчну активнiсть у порiвняннi з
немагнiтними аналоговими засобами.

З урахуванням усiх вимог, що до допомiжної речовини, нами був обраний
магнетит як магнiтний наповнювач магнiтних лiкарських форм. Але
вiдсутнiсть нормативно-технiчної документацiї, затверджених методiв
стандартизацiї магнетиту суттєво перешкоджає широкому застосуванню
часток дрiбнодисперсного магнетиту у фармацевтичнiй практицi.

Синтез магнетиту, всебiчнi фiзико-хiмiчнi його дослiдження з метою
розробки проекту технiчних умов та стабiльної магнiтної рiдини на
гiдрофiльнiй основi для фармацевтичних цiлей – має велике теоретичне і
практичне значення.

Актуальним є розробка проекту технiчних умов на дрiбнодисперсний
синтетичний магнетит для фармацевтичних цiлей. Це дозволяє потенцiювати
використання магнетиту в фармацевтичних засобах з принципово новими
властивостями – магнiтнiсть та магнiтокерованiсть, розширити межі
галузей використання цiх засобів, а також вплинути на методику їх
застосування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiйна
робота виконана за планом науково-дослiдних робiт Нацiональної
фармацевтичного унiверситету з проблем МОЗ України “Хiмiчний синтез,
видiлення та аналiз нових фармакологiчно активних речовин, встановлення
зв’язку “структура-дiя”, створення нових лiкарських препаратiв”(номер
державної реєстрацiї 0198U007011).

Мета i задачi дослiдження. Метою даної роботи є синтез та дослідження
фізико-хімічних властивостей дрібнодисперсного магнетиту, розробка його
методів аналізу та стандартизації, а також доведення можливості
ефективного використання магнетиту в магнiтокерованих м’яких лiкарських
формах на гiдрофiльнiй основi.

Для досягнення поставленої мети були поставленi такi задачi:

провести аналiз даних лiтератури з питань використання джерел магнiтного
поля в терапiї та проблем створення магнiтокерованих лiкарських форм;

здійснити синтез та напрацювання магнетиту різними методами ;

дослiдити фізико-хімічні, бiофармацевтичнi властивості одержаного
магнетиту;

провести комплекс дослiджень по встановленню основних показникiв якостi
магнетиту;

розробити проект технiчних умов на дрiбнодисперсний синтетичний магнетит
для фармацевтичної галузi;

розробити гiдрофiльну магнiтну рiдину (магнiтний носiй) та магнетитову
мазь на цiй основi;

напрацювати розробленi модельні системи;

розробити магнiтокерований спосiб використання магнетитової мазi;

вивчити вплив магнітного наповнювача на фізико-хімічні та
бiо-фармацевтичнi властивості модельних систем.

Об’єкт дослiдження – магнетит, гiдрофiльна магнiтна рiдина, магнетитова
мазь багатоспрямованої дiї на гiдрофiльнiй основi.

Предмет дослiдження – методи синтезу, фізико-хімічні та бiологічнi
властивості дрібнодисперсного магнетиту та магнiтокерованих м’яких
лiкарських форм.

Методи дослiдження. При вирiшеннi поставлених у роботi задач були
використанi фізико-хімічні, фiзичнi, статистичні (математичне планування
експерименту i статистична обробка даних), мiкробiологiчнi та бiологiчнi
методи.

Наукова новизна одержаних результатiв. Синтезовано частки
дрiбнодисперсного магнетиту методами хiмiчної та електролiтичної
конденсацiї. На вiдмiну вiд iнших вiдомих методiв синтезу вони є
найбiльш доступними та простими, дозволяють одержувати частки колоїдного
розмiру з мiнiмумом домiшок та високим вмiстом основної речовини.

На основi вивчення фiзичних, фiзико-хiмiчних, мiкробiологiчних та
бiологiчних властивостей магнетиту, гiдрофiльної магнiтної рiдини
самостiйно та в складi мазi доведена можливiсть використання магнетиту,
як магнiтного наповнювача магнiтокерованих лiкарських засобiв. Означено
науково-методичний пiдхiд до створення гiдрофiльної магнiтної рiдини –
основи м’якої магнiтної форми, а також магнетитової мазi
багатоспрямованої дiї на гiдрофiльнiй оcновi.

Вперше запропоновано проект технiчних умов на синтетичний
дрiбнодисперсний магнетит медичного призначення, розроблено параметри та
методи контролю якiсних та кiлькiсних характеристик магнетиту. Створено
стабiльну магнітну рiдину на гідрофільній основі без використання
поверхнево-активної речовини.

Вивчено вплив магнітного наповнювача на фізико-хімічні та
бiофармацевтичнi властивості гiдрофiльного магнiтного носiя,
магнетитової мазi багатоспрямованої дiї на гiдрофiльнiй основi (яка за
рiвнем протизапальної активностi та антимiкробної дiї порiвнюється з
маззю “Левомеколь”(ВАТ ХФЗ “Червона зiрка”)).

Вперше запропоновано склад нового лiкарського засобу у формi мазi на
магнетитовiй гiдрофiльнiй основi (пат. №59838А України). Магнiтна м’яка
лікарська форма оптимально поєднуючи фармакологічнi та магнітокерованi
властивостi, може бути застосована для місцевого лікування iнфікованих
ран, як традиційним способом, так і вперше запропонованим способом з
використанням зовнiшнього магнітного поля (пат. №47059А України№47059А
України).

Практичне значення одержаних результатiв. Доведена можливiсть та
ефективнiсть використання магнетиту – магнiтного наповнювача
гiдрофiльного магнiтного носiя та магнетитової мазi. Створено стабiльну
магнiтну рiдину на гiдрофiльнiй основi без застосування
поверхнево-активної речовини, яка здатна виконувати роль гiдрофiльного
магнiтного носiя в створеннi м’яких магнiтних лiкарських форм.

Створено i запропоновано для практичної медицини новий лiкарський
препарат – “Магнетитову мазь” багатоспрямованої дiї на гiдрофiльнiй
основi. Практичне використання розробленого способу лікування
інфікованих ран магнiтокерованою маззю дозволить об’єднати дiю
магнiтного поля та лiкарського засобу, дасть можливість очищати рану без
використання додаткових засобiв, що посилить лiкувальний ефект та
скоротить термін одуження.

Розроблено проект технiчних умов на синтетичний дрiбнодисперсний
магнетит для фармацевтичного застосування.

Окремi фрагменти роботи впровадженi до навчального процесу кафедри
загальної, біонеорганічної та фізколоїдної хімії Львiвського
національного медичного унiверситету ім. Д.Галицького і кафедри
неорганічної хiмiї, судової та медичної токсикології Запорізського
державного медичного університету .

Особистий внесок здобувача. Автором здiйснено iнформацiйний пошук,
проаналiзованi та узагальненi данi лiтератури з питань, що вирiшуються.
У наукових працях опублiкованих зi спiвавторами: Левiтiним Є.Я.,
Онопрiєнко Т.О., Дмитрiєвським Д.I., Диким I.Л. теоретично та
експериментально доведено ефективнiсть використання магнетиту та
гiдрофiльного магнiтного носiя в створеннi магнiтних м’яких лiкарських
форм, обгрунтовано склад магнетитової мазi багатоспрямованої дiї на
гiдрофiльнiй основi; дослiджено їх властивостi, проведено
математично-статистична обробка результатiв дослiдження.

Апробацiя роботи. Основнi положення дисертацiйної роботи викладенi та
обговоренi на: “X та XI Международных Плесских конференциях по магнитным
жидкостям” (Iваново, 2002 та 2004 роки), XV Українськiй конференцiї з
неорганiчної хiмiї з мiжнародною участю (Київ, 2001), Другiй
Всеукраїнськiй науково-практичнiй конференцiї “Україна наукова 2002”
(Днiпропетровськ, 2002), Всеукраїнськiй науково-практичнiй конференцiї
“Cучаснi технологiї органiчного синтезу та медичної хiмiї” (Харкiв,
2003).

Публiкацiї. За матерiалами дисертацiї опублiковано 4 науковi статтi,
одержано два патенти України та 6 тез доповiдей.

Структура та об’єм дисертацiї. Дисертацiйна робота складається з вступу,
огляду лiтератури (1 роздiл), 4 роздiлiв експериментальної частини,
висновкiв, списку використаних джерел, додаткiв.

Дисертацiя викладена на 133 сторiнках друкованого тексту, iлюстрована 17
рисунками, 13 таблицями. Бiблiографiя мiстить 167 лiтературних джерел. У
додатках мiстяться 3 рисунка, 2 таблицi та проект технiчних умов на
магнетит дрiбнодисперсний.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

У вступi обгрунтована актуальнiсть теми, визначена мета роботи,
сформульована задача дослiдження.

В оглядi лiтератури розглянуто досвiд використання магнiтного поля в
медичнiй практицi. Визначено перевагу використання дрiбнодисперсних
магнiтних матерiалов у створеннi нових фармацевтичних засобiв.
Обгрунтовано вибiр магнiтного матерiалу – магнетиту для вивчення його як
потенцiйно можливого компоненту магнiтної рiдини та мазi на гiдрофiльнiй
основi. Систематизованi вiдомi данi по магнiтним лiкарським формам.

У другому роздiлi надана характеристика основних речовин, матерiалiв та
методiв дослiджень.

У третьому роздiлi викладенi методи синтезу дрiбнодисперсного магнетиту,
результати його фiзико-хiмiческих дослiджень та обранi основнi показники
та методи контролю його якостi.

В експериментальнiй роботi магнетит одержували двома способами – методом
хiмiчної конденсацiї з водних розчинiв солей дво- та тривалентного
феруму у лужному середовищi та методом, розробленим на кафедрi
неорганiчної хiмiї НФаУ, з використанням електрохiмiчної стадiї. В
другому способi магнетит одержують з розчину солi ферума двовалентного,
його частковим окисненням Fe(II) ? Fe(III). Внаслiдок проведення
електролiзу одержують розчин з молярним спiввiдношенням катiонiв ферума
Fe(II):Fe(III) = 1:2. При пiдлуженнi одержаного розчину утворюється осад
дрiбнодисперсного магнетиту.

З використанням методик рентгенофлуоресцентного аналiзу металiв (табл.
1, рис. 1) та методом спектрофотометрiї у видимiй областi (табл. 2)
встановлено, що дрiбнодисперснi частки магнетиту одержанi обома методами
мають схожi якiснi та кiлькiснi характеристики.

На рис.1 наведенi спектри зразкiв № 1 та №2 часток магнетиту, якi були
одержанi методами хiмiчної та електрохiмiчної конденсацiї вiдповiдно у
дiапазонi довжини хвиль вiд 1450 до 2050 mЕ. Кiлькiсний вмiст ферума у
зразках визначали за стандартним зразком особливо чистого залiза по
лiнiї Кb

Таблиця 1

Елементний склад зразкiв магнетиту

Зразок Вмiст елементу, %

Fe

Ca

K

S

Si

Al

Mg

Cr

Mn

Ni

Br

№1 69,57 0,91 0,49 0,91 — 0,48 — 0,06 0,02 0,04 0,05

№2 69,84 0,41 — 0,22 0,07 0,07 0,07 0,06 0,03 — —

с.1. Рентгенофлуоресцентнi спектри зразкiв магнетиту:

а — зразок №1, б — зразок №2

Таблиця 2

Концентрацiї ферума (II) та (III) у зразках магнетиту

Зра-зок

Наваж-ка, г Вагова концентрацiя у розчинi, мг/дм3

Вмiст у дослiджуваному зразку

Fe3+

Feзаг

Fe2+=

Feзаг-Fe3+

Feзаг(Fe3O4)

Fe2O3

FeO

№1 0,4795 241,9 330,8 88,6 69%(94,5%) 69,1% 30,9%

№2 0,5633 281,7 394,9 113,2 70,1%(96%) 68,5% 31,5%

За результатами двох методiв аналiзу встановлено, що обидва методи
синтезу магнетиту придатнi для використання в фармацевтичнiй
промисловостi. Вони дозволяють одержувати частки зi схожими значеннями
вмiсту основної речовини (Fe3O4 –95%).

Результати двох методiв аналiзу повнiстю спiвпадають, визначений вмiст
ферума загального у зразках – 69%. Обидва методи дають задовiльнi
результати визначення якiсного та кiлькiсного складу дрiбнодисперсного
магнетиту, є метрологiчно атестованими. Як метод, придатний контролювати
склад магнетиту в об’єктах фармацевтичного призначення можна
рекомендувати рентгенофлуоресцентний аналiз. Метод є високоекспресний,
дозволяє визначати широкий спектр елементiв якiсно та кiлькiсно i поряд
з контролем вмiсту ферума може контролювати i наявнiсть домiшок.

Значення намагнiченостi насичення часток магнетиту, одержаних методом
хiмiчної конденсацiї (зр. №1, рис. 2) становить 340 кА/м. Для
дрiбнодисперсних часток особливо чистого монокристалiчного магнетиту
(зр..№2) вона має схожу величину (рiзниця в їх значенях становить лише
3%, це в межах похибки дослiду), що пiдтверджує задовiльнiсть пiдiбраних
умов синтезу.

В усiх дослiджених зразках перiод досягнення намагнiченостi насичування
(Is) характеризується рiзними значеннями напруги поля. На графiку це
дiлянки, на яких намагнiченiсть перестає зростати, тобто досягнута
максимальна упорядкованiсть при данiй температурi магнiтних моментiв
часток вздовж лiнiй поля.

Значна рiзниця в намагнiченостi насичування дрiбнодисперсних зразкiв
(340кА/м) та монокристалiчного магнетиту (зр.№3) — 480кА/м, обумовлена
значною площею вiдкритих поверхонь у дрiбнодисперсних зразках, на яких
вiдбувається змiна магнiтних параметрiв.

Магнiтогранулометричним методом за кривою намагнiчення, за оптичними
властивостями магнiтних суспензiй, та прямими методами за допомогою
електронного мiкроскопа, доведено, що метод хiмiчної конденсацiї
дозволяє одержувати частки магнетиту з середнiм розмiром d ~ 12-16 нм,
незначно агрегатованi у кластери величиною 50-150 нм.

При визначеннi розмiру часток дрiбнодисперсного магнетиту оптичним
методом було використано явище дифракцiйного розсiювання свiтла.
Експериментальнi значення величини часток магнетиту одержанi за оптичним
методом перевищують данi магнiтогранулометричного визначення i становять
50-150 нм. Поясненням цьому факту є те, що величина оптичної анiзотропiї
визначається в головному ориєнтацiєю не окремих часток, а значно бiльших
об’єктiв – агрегатованих кластеров.

Магнiтогранулометричний метод дозволяє шляхом математiчної обробки
кривої намагнiчення визначити функцiю росподiлу часток дрiбнодисперсного
магнетиту за розмiром. На вiдмiну вiд прямого методу з застосуванням
електронного мiкроскопу та методу з дослiдженням оптичних властивостей
магнетитової суспензiї не потребує додаткових вимiрювань i визначає
дiйсний розмiр часток. Тому його можна рекомендувати як метод контролю
якостi часток магнетиту в фармацевтичних об’єктах. Метод електронної
мiкроскопiї може бути рекомендовано як метод контролю розмiру та форми
агрегатiв у магнiтних лiкарських формах.

При дослiдженнi токсико-гiгiєнiчних та мiкробiологiчних показникiв
дрiбнодисперсного магнетиту було визначено низькi значення iндексiв його
гострої та хронiчної токсичностi при нанесеннi на шкiру, iндекса
шкiряно-подразнюючої дiї та iндексу сенсибилiзуючої дiї.

Пiдсумком проведених дослiджень по синтезу та визначенню властивостей
дрiбнодисперсного магнетиту стала розробка проекту технiчних умов на
магнетит синтетичний для застосування в фармацевтичнiй та косметичнiй
промисловостi.

У четвертому роздiлi визначено якiсний та кiлькiсний склад гiдрофiльної
магнiтної рiдини – магнiтної основи мазi. Актуальнiсть цього питання
обумовлена пошуком основ з принципово новими властивостями, розширенням
списку магнiтокерованих лiкарських форм, доведенням ефективностi
використання синтезованого дрiбнодисперсного магнетиту в розробцi
магнiтних фармацевтичних засобiв.

Враховуючи позитивний досвiд використання мазей на полiетиленоксиднiй
основi в лiкуваннi процесiв запалення, як аналоговий об’єкт була обрана
мазь “Левомеколь”. Додатково були введенi диметилсульфоксид (ДМСО) та
магнетит, олеїнова кислота як поверхнево-активна речовина (ПАР).

На пiдставi визначення сукупностi структурно-механiчних та фiзичних
властивостей магнiтної рiдини з ПАР та без нього було доведено
можливiсть створення стабiльної магнiтної рiдини без залучення олеїнової
кислоти, яка традицiйно використовується в магнiтнiй рiдинi. Це
дозволило виключити небажаний компонент, присутнiсть якого могла би
вплинути i на строки та умови зберiгання магнiтної рiдини i на її
дерматологiчнi властивостi.

При визначеннi оптимальної концентрацiї магнiтного наповнювача-магнетиту
та ДМСО у складi магнiтної рiдини був розроблений метод з використанням
твердого магнiту – джерела зовнiшнього магнiтного поля. Було визначено
оптимум концентрацiї ДМСО – 10%, при однаковiй кiлькостi магнетиту. При
проведеннi експерименту використовувався агаровий гель високої
концентрацiї без вологи на поверхнi, що iмiтує суху поверхню шкiри. В
усiх випадках магнiт над серветкою витримували протягом 10 хв., пiсля
чого проводили вимiрювання маси серветки з поглиненою та видаленою
рiдиною.

При обгрунтуваннi концентрацiї магнетиту враховувалося, що магнетит
повинен своєю певною кiлькiстю забеспечувати магнiтнi та фармакологiчнi
характеристики магнiтної рiдини, тому при виборi його концентрацiї
дослiджувались магнiтнi та антимiкробнi дiї зразкiв мазi.

Магнiтнi характеристики зразкiв магнiтної рiдини дослiджувались
розробленним методом з використанням постiйного магнiту (рис. 3). При
проведеннi експерименту використовувався агаровий гель високої
концентрацiї без вологи на поверхнi, що iмiтує суху поверхню шкiри
(варiант 1), та агаровий гель невисокої концентрацiї, що iметує гнiйну
рану (варiант 2).

Як видно з наведених на рис. 3 даних, кiлькiсть поглиненої рiдини є
максимальною для магнiтної рiдини з концентрацiєю магнетиту 12, 19 та
26% та суттєво вiдрiзняється в обох ва-рiантах. На пiдставi цього, а
також за результатами визначення осмотичної активностi розробленої на
основi магнiтної рiдини мазi, було запропоновано спосiб лiкування
магнiтними мазями з використанням постiйного магнiту.

Для магнiтної рiдини з концентрацiєю магнiтного наповнювача (магнетиту)
12, 19 та 26% були побудованi кривi намагнiченостi (рис. 4) та визначено
їх антимiкробну активнiсть (табл. 3).

Намагнiченiсть зразкiв магнiтної рiдини визначалася за залежнiстю вiд
зовнiшнього магнiтного поля за допомогою вимiрювача магнiтного потоку.
Антимiкробну активнiсть зразкiв магнiтної рiдини вивчали методом дифузiї
в агаровий гель (робота була проведена на кафедрi мiкробiологiї
Харкiвського медичного iнституту). Для визначення антимiкробної
активностi до зразкiв магнiтної рiдини були введенi активнi компоненти:
левомiцетин та метилурацил кiлькiстю 1 та 4% вiдповiдно. Таким чином
були одержанi зразки магнiтної мазi, аналогом яких є мазь “Левомеколь”.
Одержанi результати антимiкробної активностi зразкiв мазi наведено в
табл. 3.

Таблиця 3.

Антимiкробна активнiсть зразкiв магнiтних мазей

Вмiст

магнетиту, % Види мiкроорганизмiв

P. aerug.

S. aureus.

E. coli

< TH a f ¬ o " r t 1/4 A 0 2 b Ue ??????d f h ® ° o " t 3/4 ??????3/4 A A @ @ ? ? ? ? ?????]„ ? @ $ @ @ @ @ $ @ 1.58 35.8 ? 3.17 49.1 ? 1.15 19% 37.0 ? 3.30 46.17 ? 2.40 54.0 ?2.58 26% 35.5 ? 2.29 41.5 ? 3.29 51.5 ? 0.29 Аналiз одержаних даних (табл. 3) показав, що змiни в концентрацiях магнетиту призводять до змiн антимiкробної активностi зразкiв мазей. Вiдомо, що деякi мiкроорганiзми мають магнiтотактнi властивостi – направлений та вiзуально помiтний рух клiтин до одного з полюсов накладеного статичного магнiту. Також iснують докази того, що магнiтне поле збiльшує активнiсть лiкарських речовин. Дослідженнями доведено, що i сам магнетит має антибактерiальну активнiсть. Вплив магнiтного поля усiх та кожної окремої частки магнетиту веде до змiни мембранного потенцiалу, концентрацiї iонiв на зовнiшнiй та внутрiшнiй поверхнi мембран, змiнює умови iснування клiтин. Як можна побачити, чутливiсть стандартних штамiв мiкроорганизмiв до мазi з вмiстом магнетиту 19% найвища. Тому, приймаючи до уваги данi попереднiх дослiджень, для подальшого вивчання була обрана мазь iз саме таким вмiстом магнетиту. Ця кiлькiсть магнiтного наповнювача надає мазi найкращi антимiкробнi характеристики та задовiльнi магнiтнi властивостi. Таким чином, у результатi проведених фiзико-хiмiчних, структурно-механiчних та мiкробiологiчних дослiджень обгрунтовано наступний склад магнiтної мазi багатоспрямованої дiї на гiдрофiльнiй основi з магнетитовим компонентом, аналогом якої є мазь “Левомеколь”, названа як “Магнетитова мазь”: “Магнетитова мазь” “Левомеколь” Магнетит 19,0 - Левомiцетин 1,0 1,0 Метилурацил 4,0 4,0 Диметилсульфоксид 10,0 - Полiетиленоксид – 400 52,8 76,0 Полiетиленоксид – 1500 13,2 19,0 100,0 100,0 Аналiзуючи IЧ-спектри (рис. 5) дрiбнодисперсного магнетиту, “Магнетитової мазi” та її аналога мазi “Левомеколь”(ВАТ Червона зiрка) зроблено висновок про хiмiчну сумiстнiсть магнетиту з iншими компонентами мазi. Порiвняльним аналiзом спектрiв поглинання “Магнетитової мазi”(а) та мазi “Левомеколь”(в) показано, що змiщення або виникнення нових смуг у спектрi магнiтної мазi, обумовлених продуктами хiмiчної взаємодiї магнiтного наповнювача з компонентами мазi, не знайдено. Виключенням є наявність смуги поглинання зв’язку Fe–O (галузь 646 см-1), що пiдтверджується спектром магнетиту (д). Широка смуга середньої iнтенсивностi в спектрi (д) – магнетит, при ?3400 см-1, характеризує валентнi коливання ОН– групи, зв’язаною мiжмолекулярним водневим зв’язком, що свiдчить про наявнiсть вологи у зразку. Iнтенсивна смуга ?640 см-1 вiдповiдає коливанням зв’язку Fe–O. Вона зберiгається на спектрах МР (г) та в спектрах “Магнетитової мазi” (a). Повна тотожність спектрів пiдтверджує хiмiчну сумiснiсть компонентiв “Магнетитової мазi”, та можливiсть використання магнетиту у фармацевтичнiй практицi з дослiдженими компонентами. У п’ятому роздiлi було проведено порiвняльне визначення основних параметрiв “Mагнетитової мазi” та мазi “Левомеколь”(ВАТ Червона зiрка), розробленi методики контролю властивостей мазi з магнiтним наповнювачем. Для стандартизацiї та оцiнки якостi “Mагнетитової мазi” в процесi виготовлення та зберiгання розроблена методика якiсного та кiлькiсного визначення левомiцетину та метилурацилу без їх попереднього роздiлення з водно-спиртової витяжки, з використанням високоефективної рiдинної хроматографiі. Обгрунтовано вибiр методики контролю магнiтних характеристик мазi за дослiдженням її намагнiчуваностi. Теоретична та експериментальна величини намагнiченостi насичування “Mагнетитової мазi” вiдрiзняються на 1,3%, що свiдчить про збереження кiлькiсного та якiсного складу мазi, а одже про хiмiчну iндеферентнiсть магнетиту до інших компонентiв мазi. Вивчено осмотичну активнiсть “Mагнетитової мазi”. Визначено, що використання магнiтного поля у межах бiологiчно-допустимих характеристик (з iндукцiєю до 100 мТл) не впливає на її осмотичнi характеристики. Вперше розроблено новий спосiб лікування інфікованих ран магнітними мазями, за допомогою постійного магніту, на який одержано патент України № 47059 А. Визначено, що запропонована мазь належить до дисперсних структурованих систем. Пластично-в’язкi i тиксотропнi властивостi мазi зумовлюють її добре намазування та здатнiсть до видавлювання з туб. Бiологiчними дослiдженнями специфiчної активностi “Mагнетитової мазi” встановлено наявнiсть вираженого протизапального та антибактерiального ефекту. Основний вид фармакологiчної дiї запропонованого лiкарського препарату – протизапальна активнiсть була дослiджена з використанням моделi термiчного запалення лапки у мишей. Досліди проводилися у ЦНДЛ НФаУ під керівництвом професора Яковлевої Л.В. Як препарат порiвняння була обрана мазь “Левомеколь” (ВАТ ХФЗ “Червона зiрка”). Одержанi данi обробляли статистично, використовуючи критерiй Ст’юдента. Результати експерименту наведенi в таблицi 4. Таблиця 4 Протизапальна активнiсть Mагнетитової мазі (n=6) Групи тварин Рiзниця в масi набряклої та ненабряклої лапок Протизапальна активнiсть, % Контроль 71,67?3,33 - Лікована маззю “Левомеколь” 42,50?4,92* 40,7 Лікована “Магнетитовою маззю” 39,00?4,39* 45,6 * - вiдхилення вiрогiднi до даних контролю патологiї, Р?0,05; n – кiлькiсть тварин у групi. Одержанi результати фармакологiчного вивчення свiдчать про виражену протизапальну активнiсть обох мазей. Рiзниця в масi набряклої та ненабряклої лапи тварин дослiдних груп вирогiдно вiдрiзняється вiд аналогiчних показникiв у контролi. Антимiкробну активнiсть магнiтної мазі вивчали методом диффузiї в агар. Дослідження були проведені на кафедрі мікробіології НФаУ під керівництвом профессора Дикого І.Л. Як препарат порiвняння була обрана мазь “Левомеколь” (ВАТ ХФЗ “Червона зiрка). Результати дослiджень антимiкробної активностi (табл. 5.) свiдчать про те, що “Магнетитова мазь” виявляє значну антибактерiальну активнiсть. Завдяки використанню дрiбнодисперсних часток магнетиту у складi мазi вiдбувається збiльшення адгезiйних властивостей мазi по вiдношенню до мiкроорганiзмiв. Це збiльшує концентрацiйний контакт лiкарської речовини мазi з мiкробною клiтиною. Таблиця 5 Антибактерiальна активнiсть “Магнетитової мазі” Мiкробна культура Зони затримки росту мiкрофлори, мм “Магнетитова мазь” “Левомеколь” S. aureus 47,0?1,9 19,8?2,7 E. coli 54,0?2,4 29,2?4,8 B. subtilis 43,1?3,8 26,4?3,2 Ps. Aeruginosa 38,0?2,7 22,6?3,3 Pr. vulgaris 37,0?3,7 24,6?2,8 Взаємодiя мiкробної клiтини з частками магнетиту пояснюється надлишковим позитивним зарядом ферума зв’язку Fe-O та негативним зарядом поверхнi клiтини, а також за рахунок магнiтного поля часток магнетиту та магнiтотаксису мiкроорганiзму. Це також може бути обумовлено впливом магнiтного поля часток на лiкарськi речовини, сумарно з антибактерiальною активнiстю самого магнетиту. Вплив магнiтного поля усiх та кожної окремо часток магнетиту веде до змiни мембранного потенцiалу, концентрацiї iонiв на зовнiшнiй та внутрiшнiй поверхнi мемран, змiнює умови iснування клiтин. На магнетитову мазь на гiдрофiльнiй основi одержано патент України № 59838 А. ЗАГАЛЬНI ВИСНОВКИ Синтезовано та дослiджено властивостi дрiбнодисперсного магнетиту з метою використання його в лiкарських засобах. Вперше запропоновано проект технiчних умов на магнетит синтетичний типу Fe3O4 для медичного застосування. До нього внесенi основнi показникi якостi магнетитових часток – якiсний та кiлькiсний склад, розмiр, намагнiченiсть насичення, токсико-гiгiєнiчнi та мiкробiологiчнi показники та iн., розробленi методи їх контролю. Доведено ефективнiсть використання магнетиту в магнiтокерованих м’яких лiкарських формах на гiдрофiльнiй основi. Вивчено якiсний, кiлькiсний склад та магнiтнi властивостi часток магнетиту, одержаних методами хiмiчної конденсацiї та методом електролiтичного осадження, для чого було запропоновано методи рентгенофлуоресцентного та спектрофотометричного аналiзiв. Встановлено, що обидва методи синтезу дозволяють одержувати частки магнетиту зi сходними високими значеннями вмiсту основної речовини (Fe3O4 –95%) та магнiтних характеристик (намагнiченiсть насичення 340 та 350 кА/м). Вивчено розмiр часток дрiбнодисперсного магнетиту магнiтогранулометричним методом за кривою намагнiчування, за оптичними властивостями магнiтних суспензiй, а також й прямими методами за допомогою електронного мiкроскопу. Встановлено, що запропонованi методи синтезу дозволяють одержувати частки магнетиту розмiром 10-15нм з частковим агрегуванням часток у кластери 50-100нм. Вперше створено стабильну гiдрофiльну магнiтну рiдину на полiетиленоксиднiй основi без ПАР здатну виконувати роль магнiтокерованої основи мазi, визначенi склад та методику синтезу. Вперше розроблено м’яку магнiтокаровану лiкарську форму на гiдрофiльнiй основi з магнетитовим компонентом – “Магнетитову мазь”, на яку отримано Держпатент. Визначено основнi методи контролю м’якої МЛФ, до яких запропановано включити контроль магнiтних характеристик. Доведена хiмiчна сумiснiсть часток дрiбнодисперсного магнетиту з iншими компонентами мазi. Ефективнiсть використання часток магнетиту доведена на пiдставi порiвняльного визначення властивостей створеної “Магнетитової мазi” та мазi-аналога “Левомеколь”. Доведено, що розроблена нова магнiтна м’яка лiкарська форма виявляє задовiльнi реологiчнi та осмотичнi характеристики та має високi значення показникiв протизапальної та антимiкробної активностi. Розроблено оригiнальний метод визначення магнiтокерованих властивостей магнiтних лiкарських засобiв з використанням джерела зовнiшнього магнiтного поля. Вперше запропоновано новий спосiб лiкування магнiтними мазями з використанням дiї джерела зовнiшнього магнiтного поля, на який отримано Держпатент. Практичне використання розробленого способу лікування інфікованих ран магнiтокерованою маззю дозволить об’єднати дiю магнiтного поля та лiкарського засобу, дасть можливість очищати рану без використання додаткових засобiв, що посилить лiкувальний ефект та скоротить термін одуження. СПИСОК ОПУБЛIКОВАНИХ ПРАЦЬ Ведерникова I.O., Левiтiн Є.Я., Онопрiєнко Т.О., Нур Еддiн Ханi Дахер Синтез магнiтних рiдин на основi полiетиленоксидiв для фармацевтичних цiлей // Вiсник фармацiї. - №3(27). – 2001. – С.23. (Виконання синтезу, участь у аналiзi результатiв та у написаннi статтi). Ведерникова I.O., Левiтiн Є.Я., Онопрiєнко Т.О., Онопрiєнко В.Г., Матюшкiн Е.В. Вивчення властивостей мазi на гiдрофiльнiй основi з магнетитовим компонентом // Медична хiмiя. – 2004. – т. 6, № 2. – С.101-104. (Участь у експериментальних дослiдженнях, аналiзу та оформленню результатiв дослiджень та у написаннi статтi). Ведерникова I.O., Левiтiн Є.Я., Онопрiєнко Т.О., Цихановська I.В., Александров О.В., Кунцевiч С.П. Фiзико-хiмiчнi дослiдження часток магнетиту –компоненту магнiтних лiкарських форм // Фармаком. - №4. – 2004. – С. 64-68. (Участь у виконаннi експерименту, узагальненнi результатiв фiзико-хiмiчних дослiджень та у написаннi статтi). Пат. 47059А Україна, МПК А61K9/06, А61N2/06. Спосіб лікування інфікованих ран /Левiтiн Є.Я., Онопрiєнко Т.О., Ведерникова І.О., Дикий І.Л. (Україна); Нац. Фарм. академiя України. - №2001074841; Заявл. 10.07.01; Опубл. 17.06.02, Бюл. №6. - 4с. (Виконання експерименту, обробка та аналiз експериментальних даних, оформлення заявки). Пат. 59838А Україна, МПК А61K9/06, А61N2/06. Магнетитова мазь багатоспрямованої дiї на гідрофільній основі / Левiтiн Є.Я., Онопрiєнко Т.О., Ведерникова І.О., Дмитрiєвський Д.I., Дикий І.Л. (Україна); Нац. Фарм. унiверситет. - №20021210457; Заявл. 23.12.02; Опубл. 15.09.03, Бюл. №9. - 4с. (Участь у виконаннi експерименту, участь в обговореннi експериментальних даних, оформленнi заявки). Ведерникова И.А., Левитин Е.Я., Оноприенко Т.А., Цихановская И.В., Селиванов С.Е. Рентгенофлуоресцентный метод прогнозирования физических свойств магнетита // Восточно-Европейский журнал передовых технологий. - № 6(6). – 2003. – С. 65 – 67. ( Участь у виконаннi експерименту, обговореннi результатiв, та у написаннi статтi). Ведерникова I.O., Левiтiн Є.Я., Онопрiєнко Т.О. Одержання магнiтних рiдин для фармацевтичних цiлей // Мат. XV Української конференцiї з неорганiчної хiмiї з мiжнародною участю 3-7 вересня 2001 р. – К.: “Науковий свiт”, 2001. – С. 67. Ведерникова И.А., Левитин Е.Я., Оноприенко Т.А. Реологические характеристики гидрофильного магнитного носителя // Труды X-й Международной Плесской конференции по магнитным жидкостям. – Иваново: ИГЭУ, 2002. – С. 121 –124. Ведерникова И.А., Левитин Е.Я., Оноприенко Т.А. Определение количественного состава магнитной мази на гидрофильной основе // Труды XI-й Международной Плесской конференции по магнитным жидкостям. – Иваново: ИГЭУ, 2004. – С. 284 –287. Иванова Е.А., Ведерникова И.А., Левитин Е.Я., Кокодий Н.Г. Определение размера дисперсных частиц магнитного гидрофильного носителя // Мат. Другої Всеукраїнської науково-практичної конференцiї “Україна наукова 2002”. Том II. – Днiпропетровськ: Наука i освiта, 2002. – С. 26. Ведерникова І.О., Левiтiн Є.Я., Онопрiєнко Т.О., Магнетитова мазь на гiдрофiльнiй основi // Сучаснi технологiї органiчного синтезу та медичної хiмiї. Тези доповiдей Всеукраїнської науково-практичної конференцiї 4 квiтня 2003 р. – Харкiв: Вид-во НФаУ, 2003. – С.90. Ведерникова И.А., Левитин Е.Я., Кунцевич С.П., Александров А.В., Оноприенко Т.А., Цихановская И.В. Исследование свойств синтетического мелкодисперсного магнетита, основного компонента МЛФ // Мат. Першої Мiжнародної науково-практичноїконференцiї “Науковий потенцiал свiту 2004”. Том 75. - Днiпропетровськ: Наука i освiта, 2004. – С. 48-50. Ведерникова I.О. “Синтез, властивостi та бiологiчна активнiсть магнетиту i магнiтокерованої рiдини”. – Рукопис. Дисертацiя на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спецiальнiстю 15.00.02. - фармацевтична хiмiя та фармакогнозiя. Нацiональний фармацевтичний унiверситет, Харкiв, 2005 На основi вивчення фiзичних, фiзико-хiмiчних, мiкробiологiчних та бiологiчних властивостей магнетиту, гiдрофiльної магнiтної рiдини самостiйно та в складi мазi доведена можливiсть використання магнетиту, як магнiтного наповнювача магнiтокерованих лiкарських засобiв. Означено науково-методичний пiдхiд до створення гiдрофiльної магнiтної рiдини – основи м’якої магнiтної форми, а також магнетитової мазi багатоспрямованої дiї на гiдрофiльнiй оcновi. Вперше розроблено якiснi характеристики магнетиту, як магнiтного наповнювача магнiтних лiкарських форм, вперше запропоновано проект технiчних умов на синтетичний дрiбнодисперсний магнетит, склад та оптимальнi умови створення стабiльної магнітної рiдини на гідрофільній основі без використання поверхнево-активної речовини. Вперше розроблено склад нового лiкарського засобу у формi мазi на магнетитовiй гiдрофiльнiй основi, в якій досягається оптимальне поєднання фармакологічних та магнітокерованих властивостей i яка може бути застосована для місцевого лікування iнфікованих ран, як традиційним способом, так і за рахунок використання особливих магнітних властивостей. Ключовi слова: магнетит, технiчнi умови, магнiтної рiдина, магнетитова мазь на гiдрофiдьнiй основi. Ведерникова И.А. “Синтез, свойства и биологическая активность магнетита и магнитной жидкости”. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02. - фармацевтическая химия и фармакогнозия. Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2005 В диссертационной работе представлены теоретическое обобщение и новое решение научной проблемы получения и эффективного использования мелкодисперсного магнетита в виде магнитного наполнителя магнитных мягких лекарственных форм на гидрофильной основе. Синтез мелкодисперсного магнетита осуществлялся методом химической конденсации и методом электролитического осаждения. Результаты изучения состава полученных частичек магнетита (рентгенофлуоресцентный и спектрофотометрический методы), а также определение их магнитных свойств (величина намагниченности насыщения) доказали, что оба метода синтеза позволяют получить магнетит со схожими высокими характеристиками. В работе впервые предложен проект технических условий на синтетический мелкодисперсный магнетит для фармацевтической и кометологической промышленности, определены методы и параметры его контроля в магнитных лекарственных средствах. В проект технических условий были включены основные показатели качества частичек магнетита – качественный и количественный состав, размер, намагниченность насыщения, токсико-гигиенические и микробиологические показатели и др., разработаны методы их контроля. Определение размера частичек магнетита было проведено магнитогранулометрическим методом по кривой намагничивания, по оптическим свойствам магнетитовой суспензии, а также и прямым методом при помощи электронного микроскопа. Магнитогранулометрический метод рекомендован как метод контроля качества частичек магнетита в фармацевтических объектах, при помощи электронного микроскопа рекомендуется контролировать размер и форму агрегатов. На основе изучения физических, физико-химических, микробиологических и биологических свойств магнетита, гидрофильной магнитной жидкости самостоятельно, и в составе мази показана возможность использования магнетита как магнитного наполнителя магнитных лекарственных средств. Обозначен научно-методический подход создания гидрофильной магнитной жидкости - основы мягкой магнитной формы, а также магнетитовой мази многонаправленного действия на гидрофильной основе. Определены состав и оптимальные условия создания стабильной магнитной жидкости на гидрофильной основе без использования поверхностно-активного вещества. Впервые разработан состав нового лекарственного средства в форме мази на гидрофильной магнетитовой основе. В этой лекарственной форме достигается оптимальное сочетание фармакологических и магнитоуправляемых свойств. Она может быть применена для местного лечения инфицированных ран, как традиционным способом, так и с использованием внешнего магнитного поля. Изучено влияние магнитного наполнителя на физико-химические и биофармацевтические свойства гидрофильного магнитного носителя, магнетитовой мази многонаправленного действия на гидрофильной основе (которая за уровнем противовоспалительной активности и антимикробного действия сопоставима с мазью "Левомеколь"(ОАО ХФЗ "Красная звезда")). По результатам работы получен патент №47059А Украины на способ использования магнетитовой мази и патент №59838А Украины на мазь магнетита многонаправленного действия на гидрофильной основе. Ключевые слова: магнетит, технические условия, магнитная жидкость, мазь магнетита на гидрофильной основе, способ лечения. Vedernicova I.O. “Synthesis, properties and biological activity of magnetite and magnitoleader liquid”. – Manuscript. The thesis on reception of a scientific degree of the candidateof pharmaceutical sciences on a speciality 15.00.02. - pharmaceutical chemistry and farmacognosy. National pharmaceutical university, Kharkiv, 2005 On the basis of study of properties of magnetite physical, physical and chemical, microbiological and biological, gidrofiliс magnetic liquid independently and in ointment composition possibility of the use of magnetite is led to, as magnetic component of magnitoleader medications. Scientific-methodical approach is marked to creation of gidrofilic magnetic liquid - basis of soft magnetic form, and also ointment magnetite of the multidirected action on a gidrofilic basis. High-quality descriptions of magnetite are first developed, as magnetic component of magnetic medical forms, the project of technical terms is first offered on synthetic magnetite, composition and optimum terms of creation of stable magnetic liquid on a gidrofilic basis without the use of superficial-active matter. Composition of a new medication is first developed in the form of ointment on a gidrofilic magnetitic basis in which optimum combination of pharmacological is achieved and magnitoleader properties and which can be applied for local medical treatment of inficovanih wounds, both by a traditional method, and due to the use of the special magnetic properties. Key words: magnetite, technical terms, magnetic liquid, ointment magnetite on a gidrofilic basis, method of medical treatment. PAGE \* Arabic 1 Рис. 4. Кривi намагнiченостi зразкiв МР 1 – конц. магнетиту 12%, 2 – конц. магнетиту 19%, 3 – конц. магнетиту 26%

Похожие записи