Міністерство охорони здоров’я України

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТАРАН Світлана Григорівна

УДК 547.292:547.831:577.15/.17.07

Синтез та дослідження біологічно активних похідних
2-оксо-4-гідроксихіноліну

15.00.02-фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора фармацевтичних наук

Харків-2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національного
фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоров’я України.

Науковий консультант: доктор хімічних наук, професор

УКРАЇНЕЦЬ Ігор Васильович

Національний фармацевтичний

університет, професор кафедри

фармацевтичної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

БОЛОТОВ Валерій Васильович

Національний фармацевтичний

університет, завідувач кафедрою

аналітичної хімії

доктор фармацевтичних наук, професор

ЦУРКАН Олександр Олександрович

Інститут фармакології та токсикології АМН

України, головний науковий співробітник

Державної лабораторії з контролю якості

лікарських засобів

доктор фармацевтичних наук, професор

МАЗУР Іван Антонович

Запорізький медичний університет,

завідувач кафедрою фармацевтичної хімії

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л. Шупика, кафедра

фармацевтичної хімії та фармаконозії

Захист відбудеться “_25” червня_2004 року о 1000_ год. на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному
фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул.
Пушкинська 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного
фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера. 4).

Автореферат розісланий “22” травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор біологічних наук, професор Л.М. Малоштан

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Впровадження в медичну практику нових вітчизняних
лікарських засобів, які б могли конкурувати з дорогими імпортними
препаратами – одне з важливіших соціальних та економічних завдань
фармацевтичної галузі. Ключовим етапом створення оригінальних лікарських
препаратів для боротьби з такими поширеними захворюваннями, як патології
серцево-судинної системи, щитовидної залози, нервової системи,
туберкульоз, запальні процеси та ін., є цілеспрямований синтез
біологічно активних речовин з вираженим фармакологічним ефектом та
низькою токсичністю.

Аналіз науково-технічної літератури за останні десятиріччя показав, що
великі синтетичні можливості в напрямку створення нових ефективних
лікарських субстанцій надають гетероциклічні сполуки, зокрема, похідні
хіноліну. Хінолінове ядро є структурним фрагментом багатьох синтетичних
лікарських засобів (антибактеріальні препарати – фторхінолони,
нітроксолін, кислота налідиксова; анальгетик – глафенін; бронхолітик –
фталмахін; протималярійні препарати – хіноцид, плаквеніл та багато
інших). Науковцями НФаУ запропоновано активні сполуки хінолінової
структури з місцевоанестезуючою, антитиреоїдною, протимікробною та
іншими видами фармакологічної дії. Особливу цікавість викликають
2-оксо-4-гідроксипохідні хіноліну, які широко розповсюджені у природі
(головним чином у вигляді алкалоїдів), але разом з тим їх біологічна
активність практично не вивчена. Тому розробка оригінальних лікарських
препаратів – похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну є актуальним напрямком
досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт Національного
фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України “Хімічний синтез,
виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення
зв’язку “структура-дія”, створення нових лікарських препаратів” (номер
державної реєстрації 0198U007011).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є цілеспрямований синтез та
впровадження в практику нових ефективних лікарських речовин на основі
2-оксо-4-гідроксихіноліну.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні завдання:

Розробити ефективний спосіб синтезу 3-алкілпохідних
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та вивчити їх поведінку в умовах реакцій
ацилювання та бромування.

Провести порівняльний аналіз альтернативних методів одержання
3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та дослідити напрямок їх
фотохімічних перетворень.

Одержати 3-ацильні похідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та виходячи з
них синтезувати трициклічні конденсовані сполуки – 2-алкіл(арил)заміщені
5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они та
2-R(-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-они.

Синтезувати структурно близькі до
3-ациламіно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів бензиламіди
3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтової кислоти.

Розробити препаративний спосіб одержання
2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти.

Запропонувати найбільш ефективні способи синтезу ефірів та амідів
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти.

Визначити умови утворення 3-гетерилпохідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну за
реакцією взаємодії метилового ефіру 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової
кислоти з ароматичними альдегідами.

Здійснити синтез вихідних ефірів
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, дослідити реакції їх
хімічних перетворень та виходячи з них одержати алкіл-, арил- та
гетериламіди цих кислот.

Розробити оптимальний метод синтезу гідрохлоридів та галоїдалкілатів
діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових
кислот.

Одержати низку структурних аналогів активної антитиреоїдної сполуки –
1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2(-іл)-4-гідроксихіноліну з модифікаціями в
3-гетерильному залишку і в хіноліновій частині.

Запропонувати економічно вигідний спосіб синтезу
1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2(-іл)-4-гідроксихіноліну і на його основі
розробити технологічну документацію на одержання зазначеної потенційної
лікарської субстанції.

Методами інструментального аналізу вивчити фізико-хімічні властивості
синтезованих сполук.

Дослідити біологічну активність синтезованих похідних хіноліну та
зробити певні висновки щодо залежності фармакологічних властивостей цих
сполук від їх структури.

Виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки та передати їх
на поглиблені фармакологічні дослідження як потенційні лікарські
субстанції.

Об’єкт дослідження – похідні 2-оксо-4-гідроксихіноліну та продукти їх
хімічних перетворень.

Предмет дослідження – способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та
біологічні властивості похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну та продуктів
їх хімічних перетворень.

Методи дослідження – методи органічного синтезу, хімічні, фізичні та
фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (спектроскопія ПМР,
хромато-мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз, поляриметрія, ІЧ-
та УФ-спектроскопія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту, елементний
аналіз), методи дослідження біологічної активності сполук, критичний
аналіз одержаних результатів та їх узагальнення.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано перспективний
науковий напрямок в синтезі біологічно активних структур на основі
похідних хіноліну; при цьому одержано 486 нових сполук.

Розроблено ефективні методи одержання 3-алкіл-, 3-ациламіно-,
3-(кумарин-3(іл)-, 3-(1(Н-2(-оксохінолін-3(-іл)- і 3-бромпохідних
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-ди-гідроксихінолінів;
2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів;
2-R(-6-алкіл-3-оксоморфо-

ліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти,
її ефірів та амідів; гідрохлоридів та галоїдалкілатів
діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових
кислот; 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і
2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2(-іл)хінолінів. Зазначені методи мають
препаративне значення.

Спосіб одержання гідрохлориду діетиламіноетиламіду
1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти захищено патентом
України.

Вперше надано теоретичне обґрунтування можливісті здійснення конденсації
за типом Дікмана за відсутністю основних каталізаторів.

Вперше встановлено, що за умов перебування на світлі
2-оксо-4-гідроксихіноліни з вільною аміногрупою в положенні 3 утворюють
продукти конденсації ( ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)аміни.

Наведено ймовірні механізми замикання
3-ациламіно-2-оксо-4-гідроксихінолінів у
2R-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они під впливом оцтового ангідриду.

Запропоновано найбільш раціональний шлях одержання бензиламідів

3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових кислот.

Запропоновано новий ефективний ацилюючий реагент (
2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діон, який з успіхом
застосовано для одержання ефірів та амідів
2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Розроблено економічний
спосіб синтезу зазначеного діону.

Спектральними дослідженнями доведено, що структура синтезованої
хінолін-3-оцтової кислоти відповідає 2-оксо-4-гідроксиформі.

Вперше за даними рентгеноструктурного аналізу встановлено особливості
просторової будови симетричних діалкіламідів
1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти та визначена абсолютна
конфігурація оптично активних 1(-фенілетиламідів
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти.

Встановлено структури продуктів хімічних перетворень
1-R-3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів (в умовах реакцій ацилювання і
бромування) та ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.
Рентгеноструктурним методом остаточно доведено, що нуклеофільне
заміщення етилового ефіру 2,4-дихлорхінолін-3-карбонової кислоти в
реакції з алкіламінами відбувається за положенням 4, а не 2 – як до
цього помилково вважалося.

Досліджено реакції взаємодії амідів 2-карбоксималонанілових кислот з
о-фенілендіаміном за умов піролізу та
2-карбетоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинону з ариламінами у розчиннику.
Запропоновано механізми відповідних перетворень.

Вперше проведено широкі біологічні дослідження нових груп похідних
2-оксо-4-гідроксихіноліну та споріднених структур на наявність
протимікробної, протитуберкульоз-

ної, анти-ВІЛ-, тиреотропної, місцевоанестезуючої, протисудомної,
сечогінної, антиексуда-тивної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої,
протиракової, антикоагулянтної, фунгіцидної (по відношенню до збудників
рослинних хвороб) та гербіцидної активності.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновані нові методи
синтезу 3-алкіл-, 3-ациламіно-, 3-(кумарин-3(іл)-,
3-(1(Н-2(-оксохінолін-3(-іл)- і 3-бромзаміщених
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів;
2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло-

-[4,5-с]хінолін-4-онів;
2-R(-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідрокси-

-хінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів; гідрохлоридів та
галоїдалкілатів діалкіламіно-

-алкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот;
2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і
2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2(-іл)хінолінів мають практичне
значення для розробників лікарських препаратів, а також для науковців в
галузі органічного синтезу.

Спосіб одержання гідрохлориду діетиламіноетиламіду
1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти („Хіноксикаїн”),
захищений патентом України, дозволяє вдосконалити промислову схему
синтезу цієї місцевоанестезуючої лікарської субстанції, що важливо для
її впровадження в медичну практику.

Розроблено для подання до Державного фармакологічного центру МОЗ України
технологічний регламент та проект АНД на перспективну лікарську
субстанцію антитиреоїдної дії “Тиреохін”, яка знаходиться на
завершальній стадії доклінічних досліджень.

Результати дослідження протимікробної, протитуберкульозної, анти-ВІЛ,
тиреотропної, місцевоанестезуючої, протисудомної, сечогінної,
антиексудативної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої,
антикоагулянтної, фунгіцидної (по відношенню до збудників рослинних
хвороб) та гербіцидної активності одержаних похідних хіноліну надали
змогу встановити певні закономірності впливу структурних змін похідних
2-оксо-4-гідроксихіноліну на їх фармакологічний ефект.

Виділено потенційні лікарські речовини гепатопротекторної,
антитиреоїдної та протизапальної дії, які передано на поглиблені
фармакологічні дослідження. Розроблено методики стандартизації цих
сполук.

Результати наукових досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу та
навчальний процес низки науково-дослідних та навчальних закладів
України.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено
літературно-патентний пошук джерел інформації за темою дисертаційної
роботи, здійснено постановку мети та задач дослідження, а також їх
реалізацію (в т. ч. синтетичну частину, УФ- та ІЧ-спектральні
вимірювання, ТШХ-дослідження), проаналізовано та узагальнено результати
хімічних, фізичних, фізико-хімічних і біологічних експериментів.
Розроблено технологічний регламент на виробництво “Тиреохіну”, а також
проект АНД на цю субстанцію.

В наукових публікаціях з колективом співавторів дисертантом особисто:
досліджена та теоретично обґрунтована можливість внутрішньомолекулярної
циклізації етилових ефірів 2-карбалоксималонанілової кислоти за
відсутністю основних каталізаторів; розроблено ефективний метод синтезу
3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів та досліджено реакції їх ацилювання і
бромування; запропоновано та апробовано конвергентну схему синтезу
3-ациламінопохідних 2-оксо-4-гідроксихінолінів; шляхом інтерпретації
результатів інструментального аналізу продуктів розкладу
3-аміно-2-оксо-4-гідроксихінолінів встановлено структуру цих продуктів;
інтерпретовано результати лужного гідролізу
ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)амінів та встановлено структуру
утворених продуктів; здійснено синтез
2-алкіларилоксазоло[4,5-c]хінолін-4(5Н)-онів та запропоновано методику
отримання 2-R’-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-c]хінолін-5-онів;
проаналізовано альтернативні шляхи синтезу бензиламідів
3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових кислот та теоретично
обґрунтовано переваги лінійної синтетичної схеми; запропоновано та
випробувано реакцію взаємодії триетилового ефіру
етан-1,1,2-трикарбонової кислоти з метилантранілатом з метою одержання
2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтових кислот; синтезовано новий ацилюючий
реагент ( 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-c]хінолін-2,4-діон; випробувано
методи синтезу ефірів та амідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової
кислоти з використанням цього реагенту; запропоновано схеми синтезу
низки 3-гетерилпохідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, виходячи з ефірів
2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти; синтезовано та досліджено
хімічні перетворення вихідних ефірів
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти, на основі яких
одержано N-заміщені аміди цих кислот; запропоновано удосконалений синтез
гідрохлоридів ?-діалкіламіноалкіламідів
1-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; досліджено реакції
взаємодії N-R-заміщених амідів 2-карбоксималонанілової кислоти з
о-фенілендіаміном та 2-карбетоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону з
ароматичними амінами; проведено інтерпретацію результатів
інструментального аналізу отриманих сполук; проаналізовано та
систематизовано результати біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертації доповідався
на Міжнародних (Харків, 2000, 2003) та Українській (Харків, 1997)
конференціях “Хімія азотовмісних гетероциклів”; на XVII (Харків, 1995)
та XVIII (Дніпропетровськ, 1998) Українських конференціях з органічної
хімії; на науковій сесії Відділення хімії НАН України (1998), на V
національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 1999), на
міжінститутському колоквіумі “Химия азотистых гетероциклов”
(Черноголовка, 1995) та на науково-практичних конференціях: “Патогенез,
клиника и фармакотерапия эндокринопатий” (Харків, 1994), “Сучасні
проблеми фармації” (Харків, 1994), “Досягнення сучасної фармації – в
медичну практику” (Харків, 1996), “Вчені України – вітчизняній фармації”
(Харків, 2000).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковано у 31 статті та 19 тезах
доповідей, одержано 2 патенти України.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду
літератури (Розділ 1), п’яти розділів експериментальної частини,
висновків, списку літературних джерел та додатків. Загальний об’єм
дисертації складає 345 сторінок. Робота ілюстрована 37 схемами, 19
рисунками, 41 таблицею. Перелік використаних літературних джерел містить
306 найменувань, з них 262 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

3-Алкілпохідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів

Вибір гідрокси(оксо)хінолінів з алкільними замісниками в положенні 3 в
якості об’єктів цілеспрямованого синтезу БАР зумовлений результатами
аналізу літературних джерел, котрі свідчили про використання в народній
медицині рослинних сполук зазначеної структури.

3-Алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни 5 були одержані за розробленою
методикою, виходячи з антранілатів 1 і діетилових ефірів алкілмалонових
кислот (схема 1).

Як виявилось, симетричні діаніліди 3, що практично завжди утворюються
як домішка на проміжній стадії синтезу, в умовах основного каталізу з
високими виходами циклізуються в цільові хіноліни 5. З цього виходило,
що позбавлятися від діаналідів 3 недоцільно, а навпаки, в ряді випадків
є виправданим введення в реакцію подвійної кількості антранілатів.

Таким чином, ефективність запропонованої методики визначається не тільки
підвищенням виходу кінцевого продукту, але й скороченням синтетичної
схеми та раціональним використанням антранілатів у кожному конкретному
випадку. Разом з тим результати вивчення напрямків
внутрішньомолекулярної конденсації симетричних діанілідів малонових
кислот виявилися цікавими також і з теоретичної точки зору, оскільки
було показано, що зазначена хімічна реакція можлива не тільки в
присутності основних каталізаторів (за типом Дікмана) (схема 2), але і
за їх відсутністю в умовах термолізу (схема 3). Найбільш вірогідно, що
термічно активовані перетворення перебігають через стадію утворення
єнолу 22 і завершуються переносом протону. Утворення проміжного аміду 17
підтверджується на прикладі термолізу діаніліду 23 (схема 3).

Як видно зі схеми 2, у випадку основного каталізу заключна стадія
реакції супроводжується елімінуванням протону для діанілідів незаміщених
малонових кислот 14, а для діанілідів заміщених малонових кислот 3,
угрупуванням, що найлегше відходить, виявилося карбанілідне (схема 1).

Керуючись принципом хімічної модифікації біологічно активних речовин з
метою посилення їх позитивних властивостей, нами одержано продукти
ацилювання (9) та бромування (10) досліджуваних
3-алкіл-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів (схема 1).

3-Амінопохідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів.

Хіноліни з аміногрупою в піридиновому кільці відомі як лікарські засоби
різноманітної дії. Але 3-амінопохідні 2-оксо-4-гідроксихінолінів,
зважаючи на їх хімічну лабільність, залишались практично невивченими ні
в хімічному, ні в біологічному напрямках. Найбільш відома лінійна схема
синтезу зазначених 3-амінопохідних дала змогу одержати цільові хіноліни
26 із задовільними виходами (схема 4). Щоб запобігти небажаним
перетворенням, останню стадію синтезу амінопохідних 26 проводили в
захищеній від світла колбі. Такі ж остороги необхідні при кристалізації
та зберіганні цих сполук (альтернативний спосіб зберігання – переведення
у гідрохлориди 32).

Однак недоліком наведеного методу є багатостадійність синтетичної схеми.
В пошуках більш раціональних шляхів синтезу 3-амінопохідних
2-оксо-4-гідроксихінолінів нами була зроблена спроба одержати цільові
продукти також шляхом конденсації за Дікманом, але виходячи з
N-аміноацетилантранілатів (схема 5).

Для здійснення замикання циклу в потрібному напрямку метиленову групу
аміноацетильного фрагменту активували за рахунок введення фталільного
залишку. Хоча утворений при цьому анілід 28 внаслідок гідролізу і може
вивільнити аміногрупу, все ж цей спосіб не можна вважати препаративним.
Не привела до успіху спроба одержати хіноліни 26, виходячи з
3-бромпохідних 29 (схема 5).

Надзвичайна хімічна нестабільність 3-амінопохідних 26 змусила нас
звернутися, як до більш перспективних БАР, до їх N-ацильних похідних 33.
Розробити спрощену конвергентну схему синтезу сполук 33 вдалося,
використавши той же принцип, що і при одержанні 3-алкілхінолонів 5
(схема 6). Запропонований спосіб не потребує виділення проміжних
анілідів 35 і значно підвищує вихід кінцевого продукту.

Разом з цим, умови циклізації піридинового кільця (основний каталіз)
унеможливлюють одержання цільових продуктів з N-ацильними залишками,
чутливими до лужного середовища. Зрозуміло, наприклад, що обробка таких
похідних з атомом галогену в ацильному залишку алкоголятами лужних
металів спричинить заміщення галогену на алкоксигрупу. Тому в цих
випадках для одержання відповідних 3-ациламінопохідних все ж необхідно
звертатися до традиційної лінійної схеми синтезу, коли спочатку
одержують 3-амінохінолін 26, а потім його ацилюють (схема 6, I метод).
Посилання на хімічну нестійкість 3-амінохінолінів зустрічаються в
літературі, але ж продукти їх перетворень залишались невивченими.
Зважаючи на це, нами на прикладі 1-ізобутилпохідного 26 сумісно з
Сидоренко Л.В. було проведено дослідження продукту фотохімічних
процесів, яким піддавалася зазначена сполука.

За даними спектрів ПМР і хромато-мас-спектрів цей продукт має
індивідуальний характер, а найбільш вірогідною структурою, що
узгоджується з отриманими даними, є дихінолін 36 (схема 7). З метою
підтвердження запропонованої структури було використано також і хімічний
метод деструкції дихіноліну 36 г в умовах гідролізу (схема 7). Як
основний продукт лужного гідролізу було ідентифіковано
(хромато-мас-спектри, ТШХ) N-ізобутилантранілову кислоту (38).

Кислотний гідроліз дихінолонів 36 привів до утворення
1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів (37), хоча і з дуже низькими
виходами. Однак одержаний результат підказав нам шлях синтезу
дигідроксипохідних 37, виходячи з 3-амінохінолінів 26. Спроба виявилася
вдалою, що дало змогу рекомендувати розроблений метод як препаративний.
Незважаючи на проведений комплекс досліджень з встановлення структури
продуктів фотоконденсації 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів (26),
остаточно підтвердити зроблений висновок дозволило рентгеноструктурне
дослідження сполуки 36 г (рис. 1). При цьому встановлено наявність
досить сильних внутрішньомолекулярних водневих зв’язків між атомами
водню гідроксилу та карбонильним киснем у положенні 2. Ці зв’язки
перешкоджають вільному обертанню хінолонових фрагментів навколо зв’язків
N—C.

Зважаючи на структурні особливості 3-амінопохідних 30, які в о-положенні
до аміногрупи містять гідроксил, було вирішено на їх основі здійснити
синтез 2-алкіл (арил) похідних 5Н-оксазоло[4,5-c]хінолін-4-онів, що
зарекомендували себе як нейротропні сполуки. В результаті було
розроблено найбільш оптимальні способи синтезу цих сполук, виходячи з
N-ацилхінолонів 33 (схема 8).

Якщо механізм утворення 2-алкілпохідних (схема 9, метод I) описано в
літературі, то формування 2-арилоксазолохінолонів, на наш погляд, можна
пояснити утворенням проміжних похідних 44, які внаслідок дегідратації
під впливом оцтового ангідриду дають кінцеві продукти 41 с-ш (схема
9,метод II).

2-R’-6-Алкіл-6Н-3-оксоморфоліно[5,6-c]хінолін-5-они 52 з практично
кількісними виходами було отримано циклізацією
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл-амідів галоїдкарбонових кислот 51 під
впливом лужних каталізаторів (cхема 10).

Наукові публікації щодо виражених антиконвульсантних властивостей деяких
похідних 3-амінохіназолонів привернули нашу увагу до цих сполук, що
мають певну структурну схожість з 3-амінохінолінами 26. В результаті
аналізу літературних даних ми дійшли висновку, що появі протисудомної
активності сприяє наявність в структурі речовини угрупування
C6H5-CH(R)-NHCOCH-. Тому об’єктами дослідження нами було обрано
бензиламіди 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-оцтових кислот. Цільові
бензиламіди 51 одержували двома альтернативними способами (схема 11), з
яких перевагу слід надати лінійній схемі синтезу (метод А). Конвергентна
схема (метод Б) потребує досить жорстких умов, недотримання яких може
призвести до утворення побічних продуктів ациклічної структури. Синтез
вихідного бензиламіду 3-аміно-4-оксо-хіназолін-2-іл-оцтової кислоти (50)
здійснювали гідразинолізом бензоксазинону 49, одержаного при обробці
бензиламіду 2-карбоксималонанілової кислоти (48)
N,N(-дициклогексилкарбодіімідом. Слід зазначити, що
внутрішньомолекулярна циклодегідратація аміду 48 в цьому випадку
відбувається, очевидно, за механізмом, аналогічним для етилового ефіру
2-карбоксималонанілової кислоти 47, тобто при участі гідроксильної групи
і протону ариламідної функції.

1Н-2-Оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтова кислота та її похідні.

Розширюючи напрямки цілеспрямованого пошуку БАР, було вирішено до
базової структури 2-оксо-4-гідроксихіноліну ввести залишок оцтової
кислоти, яка є відомим фармакофором. З одного боку, зазначені хінолони
проявили себе як сполуки з різноманітними видами біологічної активності,
з другого – всім добре відомі численні похідні оцтової кислоти (в тому
числі такі ефективні лікарські препарати, як індометацин, парацетамол та
інш.).

Спроба відтворити наведену в літературі методику синтезу
2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти призвела до того, що
необхідний проміжний метиловий ефір 57 було виділено з виходом усього
7%, що, доречі, узгоджується з літературними джерелами (схема 12). Ті ж
джерела пояснюють таку низьку ефективність синтезу утворенням паралельно
з ефіром 57 метилового ефіру азабензоциклогептенкарбонової кислоти 58,
який і є основним продуктом на цій стадії. Хоча внаслідок лужного
гідролізу ефір 58 перетворюється у кислоту 59, все ж загальний вихід
останньої не перевищує 25 %. Відповідь на питання щодо причин такої
низької ефективності наведеного методу дає аналіз механізмів відповідних
хімічних перетворень. Ясно, що побудова метилових ефірів 57 і 58 повинна
перебігати через стадію утворення різних карбаніонів (55 і 56).
Враховуючи, що карбоніл складноефірного угрупування має більш виражені
електроноакцепторні властивості, ніж карбоніл аміду, переважне утворення
аніону 56 сприймається цілком закономірним.

З цього витікало, що підвищенню виходу метилового ефіру 57 буде сприяти
активування метиленової групи поряд з амідним карбонілом, і таку
можливість надавало використання замість сукцинілхлориду (53)
триетилового ефіру етан-1,1,2-трикарбонової кислоти (60). В результаті
циклізація перебігає в необхідному напрямку, а вихід ефіру 57
підвищується практично на порядок. Відщеплення етоксикарбонільного
угрупування, яке відбувається при цьому, дає підстави віднести цей
синтез до того ж типу, що покладено в основу одержання 3-алкіл- (5) і
3-ациламінохінолонів (33). Запропонований метод з успіхом розповсюджено
на синтез хінолін-3-пропіонової кислоти 66.

Для одержання складних ефірів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової
кислоти поряд із загальновідомими методами (схема 13, Б і В) нами було
використано оригінальний спосіб, що базується на застосуванні нового
ацилюючого реагенту – 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-c]хінолін-2,4-діону
(67, схема 13, А). На відміну від традиційних, цей спосіб має
універсальний характер і може бути використаний навіть для ацилювання
вищих спиртів. Додатковою аргументацією на користь запропонованого
реагента є простота його синтезу (схема 13), причому найбільш
економічним шляхом виявився термоліз ефіру 57 (метод I). За допомогою
діону 67 було одержано також аміди хінолін-3-оцтової кислоти 70, котрі
не вдалося синтезувати звичайним шляхом з ефірів. Реакційна здатність
діону 67 виявилася достатньою для успішного синтезу амідів навіть із
просторово ускладненими амінами (наприклад, діізопропіламіду).

Наявність метиленактивного угрупування в молекулі ефірів
хінолін-3-оцтової кислоти підштовхнула нас до спроби використати їх для
одержання 3-кумарин- і 3-хінолілпохідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну,
котрі цікавили нас як структурні аналоги ефективної антитиреоїдної
сполуки – відповідного 3-бензімідазолілзаміщеного. Однак, всупереч
сподіванням, після кип’ятіння в піперидині суміші метилового ефіру 57 з
саліциловим альдегідом, замість кумаринпохідного було виділено
піперидиламід 71. Зважаючи на те, що нам не вдалося одержати аміди
хінолін-3-оцтової кислоти 70 ацилюванням амінів складними ефірами,
найбільш вірогідним поясненням такого результату може бути проміжне
утворення діону 67, який має більш виражену ацилюючу здатність. Наступна
заміна піперидину на піридин, котрий виключає можливість амідування, все
ж надала можливість одержати бажані 3-гетерилпохідні 72 і 73.

Амідовані похідні 1R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот

Серед похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну особливу зацікавленість
викликають аміди відповідної 3-карбонової кислоти, які є структурними
аналогами 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Окрім того, що
введення амідної функції надає широкі синтетичні можливості, за даними
літератури зазначені 3-карбоксаміди є перспективною групою БАР. Тому
однією з задач дослідження було здійснити синтез відповідних амідів із
алкільними, арильними та гетерильними замісниками в амідному фрагменті
молекули.

Схема 13

Як показують результати попередніх досліджень, при одержанні амідів
1-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, особливо у
випадку використання коштовних амінів, найбільш придатним шляхом синтезу
цільових продуктів є реакція ацилювання амінів відповідними етиловими
ефірами. Цей спосіб забезпечує високі виходи та ступінь чистоти
кінцевого продукту.

Нами було розглянуто різноманітні можливості одержання 1-алкілзаміщених
ефірів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти алкілуванням
1-незаміщених ефірів, внаслідок чого зроблено висновок, що ці методи
мають скоріше теоретичне, ніж практичне значення з причини невеликих
виходів кінцевих продуктів та економічної неефективності. Тому вихідні
1-алкілзаміщені ефіри 76 було синтезовано нами за відомою схемою, тобто
ацилюванням етилових ефірів N-алкілантранілових кислот
етоксималонілхлоридом з наступною обробкою утворених анілідів 74 водним
розчином гідроксиду калію (схема 14).

При заміні алкільного замісника на арильний провести циклізацію у
водному середовищі не вдається через легкість гідролізу амідного зв’язку
анілідів 76, тому реакцію проводять у спиртовому розчині етилату натрію.

Для здійснення синтезу амідованих похідних хінолін-3-карбонової кислоти
з модифікацією в хіноліновій частині виходили з відповідних ефірів 85,
87.

На відміну від 4-хлорхінолін-3-карбоксилатів, які при взаємодії з ДМСО
легко перетворюються в 4-гідроксипохідні, спроба замінити будь-який атом
хлору ефіру 77 на гідроксигрупу цим методом не дала бажаного результату.
Здійснити таку заміну вдалося за допомогою безводного ацетату натрію.
При взаємодії 2,4-дихлорхінолінів з нуклеофільними реагентами зазвичай
утворюється суміш 2- і 4- заміщених ізомерів. Ймовірно, що аналогічного
результату можливо очікувати і у випадку ефіру 77. Однак в експерименті
з еквімолекулярною кількістю ацетату натрію ця сполука утворює з високим
виходом етиловий ефір 1Н-2-оксо-4-хлорхінолін-3-карбонової кислоти (79).
Навпаки, в реакції з подвійною кількістю алкіламіну заміщується атом
хлору в 4-положенні дихлорзаміщеного ефіру 77. Цікаво, що раніше
аналогічний продукт було помилково ідентифіковано нами як
2-алкіламіно-4-хлорпохідне (рис. 2).

(, м Схема 14

76, 81: а R = H; б R = Me; в R = Et; 80: а R = Bu; б R = CH2Ph; в R =
фурфурол; 82: а R = Me; б R = Et; в R = С6Н13; 87: R= 6-Br; б R =
6,8-Cl2;

Але ж проведене пізніше рентгеноструктурне дослідження сполуки 80 а
однозначно довело, що вона має структуру
2-хлор-4-бутиламіно-3-карбетоксихіноліну (рис. 3).

Подібно до 3-алкілхінолінів 5 ефіри 76 в умовах реакції бромування
утворюють 3-бром–2,4-діоксопохідні 81, кислотний гідроліз яких приводить
до 3-бром-2-оксо-4-гідроксихінолінів 82 (схема 14). Цікаво, що такі ж
продукти були виділені після бромування
1-R-2,4-діоксохінолін-3-карбонових кислот 31. Легкість декарбоксилювання
бромзаміщених кислот 83, що відбувається вже при кімнатній температурі,
свідчить про їх досить сильні кислотні властивості. Такі властивості
можна пояснити як наявністю внутрішньомолекулярних водневих зв’язків
(саме цим фактором пояснюють легкість амідування
1-R-2,4-діоксо-3Н-хінолін-3-карбонових кислот), так і
електроноакцепторним впливом атому брому. Врешті, синтез
1-R-3-бром-2-оксо-4-гідроксихінолінів 82 бромуванням кислот 31 настільки
простий, що може бути рекомендований як препаративний.

Виходячи з міркувань, наведених вище, алкіламіди
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 88-89 ми синтезували
взаємодією відповідних етилових ефірів 76 з алкіламінами за схемою 15.

Цікаво, що обробка хлорпохідного 90 фторидом калію на окису алюмінію в
безводному ацетонітрілі замість очікуваного 3-оксазолінохінолону 91
призвела до утворення
5-гідрокси-2,3-дигидро-7Н-1,4-оксазацикло[3,2-c]хінолін-6-ону (92)
(метод А), структура якого була доведена зустрічним синтезом при
кип’ятінні 2(-хлоретиламіду з алкоголятами лужних металів або
органічними основами (метод Б).

Відомо, що деякі рослини, які містять алкалоїди – похідні
2-оксо-4-гідроксихіноліну, використовують в народній фітотерапії як
протисудомні засоби. Також було встановлено, що наявність S(-)
1-фенілетиламідного угрупування в молекулі похідних малонової кислоти
сприяє появі виражених протисудомних властивостей. З огляду на ці факти
було вирішено синтезувати 1(-фенілетиламіди
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот вказаної конфігурації
та дослідити їх протисудомну дію (схема 16).

Схема 16

93 а-в: R =H, Alk C1-C5;

Спроба підтвердити оптичну чистоту одержаних амідів 93а методом
спектроскопії ПМР з використанням лантаноїдних зсуваючих реагентів не
дала позитивного результату, бо навіть в спектрах рацемічної суміші
(()1(-фенілетиламідів 93в не спостерігалося дублювання будь-яких
сигналів. Вірогідно, пояснити неефективність застосованого методу в
нашому випадку можливо хімічними властивостями досліджуваних сполук.
Зрештою, для вирішення цього питання довелось вдатися до синтезу
антиподів амідів 93а. Порівняння фізико-хімічних параметрів амідів 93а і
93б показало, що вони відрізняються лише напрямком оптичного обертання,
що свідчить про їх енантіомерну чистоту.

Разом з тим привертало увагу те, що на відміну від аналогічних амідів
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, аміди 93а і 93б мають
протилежний напрямок обертання у порівнянні з вихідними
1-фенілетиламінами. Це примусило нас, для остаточного встановлення
істинної просторової конфігурації утворених амідів, звернутися до методу
рентгеноструктурного аналізу. Проте, дослідження, проведене на прикладі
1-амілпохідного не дало однозначної відповіді. Оскільки явище
аномального розсіювання рентгенівських променів, яке полягає в основі
визначення абсолютної конфігурації речовин, стає достатньо помітним
тільки на атомах елементів третього та наступних періодів, було вирішено
ввести в досліджувану молекулу атом брому (95, схема 16). Результати
рентгеноструктурного аналізу сполуки 95 показали, що хіральний центр в
його молекулі має S-конфігурацію, тобто обернення конфігурації при
ацилюванні оптично діяльних 1-фенілетиламінів етиловими ефірами
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот не відбувається.
Цікаво, що на відміну від свого бромнезаміщеного аналогу 93а, амід 95
має такий же напрямок обертання, як і вихідний амін.

Синтез гідрохлориду діетиламіноетиламіду
1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти (99), який
виявився ефективною місцевоанестезуючою речовиною, довів, що
діалкіламіноалкіламіди 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 96
заслуговують більш пильної уваги, в тому числі (у вигляді
галоїдалкілатів) як потенційні протимікробні засоби. Разом з тим, методи
одержання цих сполук не забезпечували високі виходи і чистоту кінцевих
продуктів, що особливо стосується 1-алкілпохідних (за даними ВЕРХ, вони,
як правило, містять домішки 1Н-похідних). Враховуючи, що місцеві
анестетики з огляду на особливості їх застосування (переважно у вигляді
парентеральних лікарських форм) потребують особливої чистоти субстанцій,
зрозумілою є актуальність розробки більш досконалого способу синтезу
зазначених амідів 96.

Досить простим вирішенням цієї проблеми, як ми вже згадували раніше, є
проведення Дікманівської конденсації етилових ефірів
N-алкіл-2-карбалкоксианілідів малонової кислоти (74) у водному
середовищі (схема 14, метод А). Солі 75, як відомо, є надзвичайно
інертними по відношенню до нуклеофільних реагентів. Тому пропонується
обробляти їх мінеральною кислотою з метою виділення ефірів 76, котрі
потім вже піддаються амідуванню. Необхідно відмітити, що крім додаткових
витрат з-за низьких температур плавлення та високої ліпофільності ефірів
76, така операція носить вельми трудомісткий характер. Уникнути цього
вдалося в результаті обробки солей 75 льодяною оцтовою кислотою в
спиртовому середовищі та наступного амідування, що проводиться у тому ж
реакційному посуді (схема 17).

Схема 17

97: R = Alk C1-C6; N+R(+R(( = пиперидил; морфоліл; n=2-3; 98: R=Alk
C1-C8; R(=R((= Alk C1-C3; Alk = C1-C4; Hal = Cl, Br, J; n =2-3.

Причому, якщо при здійсненні синтезу в 96 % етанолі достатньо
еквівалентної кількості оцтової кислоти, то у випадку абсолютного
етанолу потребується її подвійна кількість (вірогідно, за рахунок
утворення протонованої форми ацетату калію). В цілому наведена методика
одержання амідів 96 досить проста у виконанні, та, разом з тим, дозволяє
синтезувати кінцеві продукти 97 і 98 високого ступеня чистоти (за даними
ВЕРХ, вміст основної речовини в гідрохлорідах 97 складає 99,11-99,4 %).
Переваги розробленого нами методу синтезу були основою для одержання
патенту України на спосіб одержання потенційного місцевоанестезуючого
засобу хіноксікаїну (99).

Розглядаючи можливості одержання біологічно активних речовин за реакцією
взаємодії ефірів хінолін-3-карбонових кислот з амінами, слід зважити на
те, що ацилювання о-заміщених анілінів в деяких випадках супроводжується
циклізацією утвореного аніліду у відповідний 3-гетерилхінолін.

( R ¤ O ae  

c

E

&

&

?l??

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

»

( – O -

h

 

c

???????c

???????$??L

??????$??

?????

?????

????$

???

?????

??????

???

?????

??????$

?????

>

D

??????????

h?UL.), що виявився досить перспективною антитиреоїдною субстанцією, яка
сьогодні завершує доклінічні випробування під назвою “Тиреохін”. Однак,
враховуючи, що впровадження нових оригінальних лікарських препаратів
завжди потребує великих витрат, для одержання оптимального результату
зазвичай попередньо проводяться цілеспрямовані дослідження з метою
удосконалення параметрів вихідної БАР. В ході таких досліджень
вивчається вплив окремих структурних фрагментів на фармакологічну дію
речовини, а крім того, паралельно розробляються найбільш економічні
методи її синтезу. Виходячи з цих міркувань, нами було отримано сполуки
з модифікацією як в гетерильному (100, 102) так і в хіноліновому
фрагменті (103. 104, 108б,в, 117, 120, 123), (схеми 18, 19).

Цікаво, що спроба перейти від 3-бензімідазолілзаміщеного хіноліну до
3-хіназолінового через циклізацію анілідів 101 при кип’ятінні в оцтовому
ангідриді не мала успіху. Цільові 3-хіназолони 102 вдалося одержати з
практично кількісними виходами при обробці анілідів 101 водними
розчинами лугів, що не є характерним для реакції замикання
хіназолонового циклу.

Бензімідазолілхіноліни 108б,в з атомами брому в бензольному кільці
хінолінової системи одержано з високими виходами шляхом піролізу суміші
ефірів 2-карбоксималонанілових кислот 105 з о-фенілендіаміном. До речі,
ця реакція була визначена нами, як найбільш ефективний спосіб одержання
“Тиреохіну”. При заміні вихідних ефірів 105 на відповідні аміди 111 нам
також вдалося виділити 3-бензімідазолілпохідні 108а, але в незначній
кількості. Детальне вивчення цієї реакції дозволяє вважати, що взаємодія
о-фенілендіаміна з амідами 111 переважним чином перебігає через стадію
утворення амідів 4-оксо-3,1-бензоксазін-2-ілоцтової кислоти (112), які
потім реагують з о-фенілендіаміном з утворенням амідів 113 (шлях А).
Найбільш вірогідним поясненням виділення в деяких випадках
метилен-біс-2,2(-бензімідазолу (114) може бути переамідування
відповідних амідів бензімідазол-2-ілоцтової кислоти 113.

Другий напрямок (шлях Б) – це нуклеофільна атака амідів 111
о-фенілендіаміном по карбонільному атому вуглецю алкіламідного
фрагменту, що приводить до діаніліду 106, котрий далі через сполуку 107
перетворюється в оксихінолон 108.

Здійснюючи цілеспрямований синтез речовин антитиреоїдної дії, не можна
залишити поза увагою той факт, що існуючі тиреостатики містять в своїй
структурі тіо- або меркаптоугрупування. Виходячи з цього, нами було
одержано тіоаналоги “Тиреохіну” (108а), причому як альтернативні
використовувалися шляхи введення необхідних замісників або у вихідні
ефіри, або у вже готовий хінолон (схема 19). Структура
монохлорзаміщеного похідного 121 підтверджена при порівнянні його ЕСП зі
спектром модельної сполуки 125.

І.В. Українцем було показано, що 3-бензімідазолілхінолін 108а в
невеликій кількості утворюється при піролізі суміші ацилантранілу (126)
з о-фенілендіаміном. Нами було встановлено, що в середовищі розчинника
ця реакція приводить до більш очікуваного для взаємодії такого типу
продукту – внутрішній солі 130, яка є досить стабільною, а в умовах
термолізу перетворюється в бензодіазепінохіназолон 131 (схема 20). Такий
результат узгоджується з літературними даними щодо реакції між сполукою
126 і аніліном. Хоча більш детальне дослідження цієї реакції, проведене
нами, показало, що поряд з основним продуктом 134 утворюється (5%
аніліду 132, все ж, як і у попередньому випадку ароматичний амін
переважним чином атакує атом С в положенні 2 (схема 20).

Біологічні властивості похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну

Біологічні дослідження синтезованих сполук проводили за 14 напрямками в
НФаУ, а також у відповідних закладах України, Росії та США. Отримані при
цьому результати свідчать про достатню ступінь ефективності попередніх
прогнозів щодо параметрів фармакологічної дії досліджуваних структур
(схема 21).

Особливої уваги заслуговує група хінолінів антитиреоїдної дії, яка на
фармацевтичному ринку сьогодні представлена практично одним препаратом –
мерказолілом, який до того ж є досить токсичним та обтяжений побічною
дією. Окрім “Тиреохіну”, який знаходиться на завершальній стадії
доклінічних досліджень, нами одержано ще декілька цікавих тиреостатиків,
найбільш перспективним з яких є піперидиламід
1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти (71). Ця сполука суттєво
перевищує активність мерказолілу при відсутності струмогенної дії.
Помітна антитиреоїдна дія зафіксована у деяких 2-карбаміланілідів 101,
3-кумаринхінолінів 73 та 1Н-2-оксо-3,4-дигідроксихіноліну (37а). Що ж
стосується структурних аналогів “Тиреохіну”, то хоча проведені
випробування і не виявили сполуки, кращої за модельну, все ж отримані
результати дозволили визначити певні закономірності зв’язку “структура –
дія”, що дало змогу запропонувати ряд рекомендацій для цілеспрямованого
пошуку потенційних антитиреоїдних засобів.

Як і очікувалось, виражена протисудомна дія знайдена у бензиламідів
хіназолілоцтових кислот 51 та у S(+)-1?-фенілетиламідів 93.

Високу вибіркову активність по відношенню до St. аureus при досить
незначній токсичності виявили деякі йодалкілати 98. Разом з тим
протитуберкульозна активність досліджуваних хінолінів може бути
охарактеризована як помірна. Не дало позитивних результатів тестування
3-алкілпохідних 5 на наявність анти-ВІЛ- та протиракової активності. Але
ці ж сполуки 5, а також їх 4-О-ацильні похідні володіють вираженими
антиоксидантними та мембраностабілізуючими властивостями.

Один з гідрохлоридів 97 (2(-морфолілетиламід
1-етил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти) за рівнем
місцевоанестезуючої дії перевищує препарати порівняння новокаїн,
тримекаїн і лідокаїн і лише незначно поступається своєму структурному
аналогу – “Хіноксикаїну”, але ж значно виграє у порівнянні з усіма цими
сполуками за рахунок своєї низької токсичності.

При дослідженні синтезованих хінолінів на сечовидільну функцію нирок,
встановлено наявність сечогінної дії у багатьох похідних, та разом з тим
вона у кращих випадках лише досягала рівня гіпотіазіду.

Високий антиексудативний ефект встановлено при дослідженні арил- та
гетериламідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти; деякі з цих
похідних перевищували рівень активності ортофену при значно нижчій
токсичності.

Дещо несподіваним виявились дані щодо високої активності
тіадіазоліламідів 88 проти деяких збудників рослинних хвороб, проте вони
дають підстави розглядати ці сполуки як потенційні фунгіциди для
застосування в сільському господарстві. Найбільш перспективні сполуки:
піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти
(тиреостатична дія); 6(-метилпіридил-2(-амід тієї ж кислоти
(протизапальна дія) і 3-ноніл-2-оксо-4-гідроксихінолін (антиоксидантна
та мембраностабілізуюча дія) передано на доклінічні дослідження. На
завершальній стадії доклінічних випробувань знаходиться перспективний
тиреостаик „Тиреохін”.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Запропоновано перспективний напрямок створення потенційних лікарських
речовин на основі похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, для чого проведено
систематичні, аналітичні та біологічні дослідження зазначених похідних
та споріднених їм структур.

Розроблено оригінальні ефективні методи синтезу:

? 3-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолінів (спосіб має універсальний
характер, використаний для одержання 3-алкіл-, 3-ациламінопохідних а
також 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової та 3-пропіонової кислот);

? гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (спосіб захищено
Патентом України та використано для удосконалення промислової схеми
одержання місцевоанестезуючої лікарської субстанції „Хіноксикаїн”);

? 3-(кумарин-3?-іл)- та
3-(1?Н-2?-оксохінолін-3?-іл)-2-оксо-4-гідроксихінолінів;

? 1-R-3-бром-2-оксо-4-гідроксихінолінів;

? 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів;

? 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів;

? 2-R-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів;

? 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і
2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2?-іл)хінолінів;

? бензиламідів 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-іл оцтових кислот.

Запропоновано механізми відповідних хімічних перетворень.

Вперше на прикладі етилових ефірів 2-карбалкоксималонанілових кислот
надано теоретичне обгрунтування можливісті здійснення конденсації за
Дікманом без застосування основних каталізаторів, що відрізняється від
класичних умов цієї реакції.

Встановлено, що під впливом світла 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихіноліни
піддаються самоконденсації з утворенням
ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)амінів, структуру яких доведено
методами рентгеноструктурного аналізу, хромато-мас-спектрометрії,
спектроскопії ПМР та ідентифікацією продуктів їх гідролітичного
розкладу. За результатами дослідження кислотного гідролізу діамінів
запропоновано ефективний метод синтезу
1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів.

Запропоновано новий ацилюючий реагент –
2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діон, який з успіхом
застосовано для одержання ефірів та амідів
2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Вивчено альтернативні шляхи
утворення зазначеного діону та обрано найбільш ефективний.

Одержано низку структурних аналогів активної антитиреоїдної сполуки –
1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2(-іл)-4-гідроксихіноліну з модифікаціями в
3-гетерильному залишку та в хінолоновій частині. В ході синтетичних
пошуків досліджено реакції взаємодії амідів 2-карбоксималонанілових
кислот з о-фенілендіаміном за умов піролізу та
2-карбоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинону з ариламінами у розчиннику.
Запропоновано механізми відповідних перетворень. Визначено найбільш
оптимальний шлях синтезу „Тиреохіну”, який використано при розробці
технологічного регламенту на виробництво зазначеної субстанції.

Структуру та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено за
допомогою комплексу сучасних методів дослідження (спектроскопія ПМР,
рентгеноструктурний аналіз, мас-спектрометрія, ІЧ- та УФ-спектроскопія,
поляриметрія, ВЕРХ, ТШХ, елементний аналіз). При цьому встановлено:

? відповідність хінолінового фрагменту в молекулах відповідних
3-оцтової- та 3-пропіонової кислот 2-оксо-4-гідроксиформі;

? особливості просторової будови синтезованих симетричних діалкіламідів
1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти;

? напрямок нуклеофільного заміщення в молекулі етилового ефіру
2,4-дихлорхінолін-3-карбонової кислоти в реакції з алкіламінами
(положення 4, а не 2, як до цього помилково вважалось);

? абсолютну конфігурацію оптично активних 1?-фенілетиламідів
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот;

Вперше проведено широкі біологічні дослідження нових груп похідних

2-оксо-4-гідроксихіноліну на наявність протимікробної,
протитуберкульозної, анти-ВІЛ-, протиракової, тиреотропної,
місцевоанестезуючої, протисудомної, сечогінної, антиексудативної,
антиоксидантної, мембраностабілізуючої, антикоагулянтної, фунгіцидної
(по відношенню до збудників рослинних хвороб) та гербіцидної активності.
Визначено певні закономірності зв’язку між структурою та фармакологічною
дією синтезованих сполук.

Виявлено сполуки з вираженою антитиреоїдною (піперидиламід
1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, 2(-карбаміланіліди
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот,
1Н-2-оксо-4-гідрокси-3,4-дигідроксихіноліни); протимікробною
(йодалкілати діетиламіно-етиламіду
1-гексил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти);
місцевоанестезуючої (2(-морфолілетиламіду
1-етил-2-оксо-4-гідрокси-хінолін-3-карбонової кислоти гідрохлорид);
протисудомною (бензиламіди 3-бензоїламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових
кислот, S(+) 1(-фенілетиламіди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових
кислот); протизапальною (піридиламіди
1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти); антикоагулянтною
(3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни); гепатопротекторною
(3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни та їх 4-О-ацильні похідні) та
фунгіцидною (тіадіазоліламіди 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових
кислот) дією.

Найбільш перспективні сполуки – піперидиламід
1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, 6(-метилпіридил-2(-амід
тієї ж кислоти та 3-ноніл-2-оксо-4-гідроксихінолін передано на
доклінічні дослідження як потенційні лікарські субстанції відповідно
антитиреоїдної, протизапальної та гепатопротекторної дії. Для цих сполук
розроблено методики стандартизації.

Для потенційної антитиреоїдної субстанції „Тиреохін”, яка знаходиться на
завершальній стадії доклінічних досліджень розроблено технологічний
регламент виробництва та проект АНД.

Тема дисертації відображена в публікаціях:

Наукові статті

4-Оксихинолоны-2. Поиск потенциальных антикольвунсантов в ряду
N-R-замещенных амидов 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты /
И.В. Украинец, О.В. Горохова, С.Г. Таран, П.А. Безуглый; Укр. Фармац.
Академия. – Харьков, 1994. -6 с. – Рус. – Деп. В ГНТБ Украины 15.08.94.
— №1640-Ук-94. (Таран С.Г. здійснювала синтез об’єктів дослідження,
редагувала статтю).

4-Оксихинолоны-2. 15. Синтез N-(пиридил-2)амидов
1-R-4-гидрокси-2-хинолон-3-карбоновых кислот как возможных новых
нестероидных противовоспалительных средств / И.В. Украинец, С.Г. Таран,
О.А. Евтифеева, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. ( 1993. ( №
8. ( С. 1101-1104. (Таран С.Г. здійснювала постановку задач та апробацію
синтетичної методики, приймала участь в інтерпретації отриманих даних та
написанні статті).

Украинец И.В., Таран С.Г., Туров А.В. 4-Оксихинолоны-2. 16. Конденсация
(-(-замещенных амидов 2-карбоксималонаниловой кислоты с
о-фенилендиамином // Химия гетероцикл. соединений. ( 1993. ( № 8. ( С.
1105-1108. (Таран С.Г. здійснено синтетичні дослідження та запропоновано
механізми хімічних перетворень).

4-Оксихинолоны-2. 17. Конденсация Дикмана как термически активированный
процесс / И.В. Украинец, С.Г. Таран, П.А. Безуглый, О.А. Евтифеева //
Химия гетероцикл. Соединений. – 1993. — №9. – С.1223-1226. (Таран С.Г.
здійснено постановку задач дослідження та аналіз отриманих результатів).

2-Карбэтоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он. 4. Реакция с анилинами. /
Украинец И.В., Таран С.Г., Горохова О.В. и др. // Химия гетероцикл.
соединений. ( 1994. ( № 2. ( С. 225-228. (Таран С.Г. приймала участь в
синтетичних дослідженнях, обговоренні результатів та підготовці статті)

2-Карбэтоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он. 6. Синтез некоторых
бензиламидов 3-ациламино-4-оксохиназолин-2-ил уксусных кислот как
возможных противосудорожных агентов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.В.
Горохова, П.А. Безуглый, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. (
1994. ( № 2. ( С. 229-234. (Таран С.Г. здійснювала планування
експерименту та дослідження по встановленню структури одержаних сполук,
приймала участь в написанні статті).

4-Оксихинолоны-2. 19. Новый синтез 3-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолинов /
Украинец И.В., Таран С.Г., Евтифеева О.А. и др. // Химия гетероцикл.
соединений. – 1994. – № 5. – С. 673-678. (Таран С.Г. здійснено
постановку задач дослідження, апробацію синтетичної методики,
узагальнено отримані дані).

4-Оксихинолоны-2. 23. N-(Тиазолил-2)-амиды
1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот – новая группа
потенциальных противовоспалительных средств / И.В. Украинец, О.В.
Горохова, С.Г. Таран, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. (
1994. ( № 10. ( С. 1397-1399. (Таран С.Г. провела синтез досліджуваних
сполук; підготувала статтю до друку).

4-Оксихинолоны-2. 24. Усовершенствованный синтез и биологические
свойства гидрохлоридов (-диалкиламиноалкиламидов
1-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот / Украинец И.В.,
Горохова О.В., Таран С.Г. и др. // Химия гетероцикл. соединений. – 1994.
– № 10. – С. 1400-1405. (Таран С.Г. запропоновано та апробовано
удосконалений спосіб одержання цільових продуктів; узагальнено отримані
дані).

Ethyl esters of malonanilic acids. Synthesis and pyrolysis / I.V.
Ukrainets, P.A. Bezugly, V.I. Treskach, S.G. Taran, O.V. Gorokhova //
Tetrahedron. ( 1994. ( Vol. 50, № 34. ( P. 10331-10338. (Таран С.Г.
приймала участь в дослідженнях, аналізі отриманих результатів та
написанні статі)

4-Оксихинолоны-2. 26. Бромирование 3-замещённых
2-оксо-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.А. Евтифеева,
О.В. Горохова, Н.И. Филимонова, А.В. Туров // Химия гетероцикл.
соединений. ( 1995. ( № 2. ( С. 204-207. (Таран С.Г. здійснювала
постановку задач дослідження, приймала участь в проведенні експерименту,
узагальненні отриманих даних та підготовці статті)

Синтез и противомикробная активность 5-(-1,3,4-тиадиазолил-2-амидов
1-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот / И.В. Украинец,
С.Г. Таран, О.А. Евтифеева, И.Л. Дикий, Н.И. Филимонова; Укр. фармац.
академия. ( Харьков, 1994. ( 10 с. ( Рус. ( Деп. в ГНТБ Украины
10.05.95. № 1061-Ук-95. (Таран С.Г. приймала участь в фізико-хімічних
дослідженнях, обговоренні екпериментальних даних та підготовці статті).

Биологические свойства 3-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолинов / С.Г. Таран,
О.А. Евтифеева, О.В. Горохова, И.В. Украинец, Л.Н. Воронина, В.Н.
Кравченко, Н.И. Филимонова; Укр. фармац. академия. ( Харьков, 1995. ( 9
с. ( Рус. ( Деп. в ГНТБ Украины 12.07.95. № 1806-Ук-95. (Таран С.Г.
приймала участь в фізико-хімічних дослідженнях, обговоренні
екпериментальних даних та підготовці статті).

Effective synthesis of
3-(benzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolines / I.V.
Ukrainets, P.A. Bezugly, S.G. Taran, O.V. Gorohova, A.V. Turov //
Tetrahedron Letters. – 1995. –Vol. 36, № 42. – Р. 7747-7748. (Таран С.Г.
виконала синтетичні дослідження, приймала участь в узагальненні
резуьтатів та написанні статті).

4-Оксихинолоны-2. 30. Алкилирование
1Н-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидроксихинолина / И.В. Украинец, С.Г. Таран,
О.В. Горохова, И.В. Горлачёва, П.А. Безуглый, А.В. Туров // Химия
гетероцикл. соединений. ( 1996. ( № 8. ( С. 1104-1112. (Таран С.Г.
здійснювала постановку задач дослідження, приймала участь у виконанні
синтетичної частини та підготовці статті).

4-Оксихинолоны-2. 31. 3-Амино-1R-2-оксо-4-гидроксихинолины и их ацильные
производные / И.В. Украинец, С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова,
А.А. Огиренко, А.В. Туров, Н.И. Филимонова // Химия гетероцикл.
соединений. ( 1996. ( № 8. ( С. 1113-1123. (Таран С.Г. здійснювала
постановку задач дослідження, приймала участь в проведенні експерименту,
узагальненні отриманих даних та підготовці статті).

4-Оксихинолоны-2. 33 . Новый подход к синтезу
1Н-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты / И.В. Украинец, С.Г.
Таран, О.В. Горохова, О.Л. Кодолова, А.В. Туров // Химия гетероцикл.
соединений. ( 1997. ( № 7. ( С. 928-932. (Таран С.Г. здійснювала
постановку задач дослідження, приймала участь у виконанні синтетичної
частини та підготовці статті).

4-Оксихинолоны-2. 34 . О строении продуктов фотоконденсации
3-амино-1R-2-оксо-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, Л.В.
Сидоренко, О.В. Горохова, А.В. Туров, А.А. Огиренко // Химия гетероцикл.
соединений. ( 1997. ( № 7. ( С. 933-940. (Таран С.Г. здійснювала
постановку задач дослідження, приймала участь в проведенні експерименту,
узагальненні отриманих даних та підготовці статті)

4-Оксихинолоны-2. 35. Синтез и изучение антитиреоидных свойств
1Н-2-оксо-3-(кумарин-3(-ил)-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г.
Таран, О.Л. Кодолова, О.В. Горохова, В.Н. Кравченко // Химия гетероцикл.
соединений. – 1997. – № 8. – C. 1100-1104. (Таран С.Г. здійснювала
постановку задач дослідження, приймала участь у виконанні синтетичної
частини та підготовці статті).

4-Оксихинолоны-2. 36. Синтез 2-R-оксазоло-[4,5-с]-хинолин-4(5Н)-онов /
И.В. Украинец, С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова, А.В. Туров //
Химия гетероцикл. соединений. ( 1997. ( № 11. ( С. 1536-1541. (Таран
С.Г. здійснювала постановку задач дослідження, приймала участь в
проведенні експерименту, узагальненні отриманих даних та підготовці
статті).

4-Оксихинолоны-2. 37. Простой синтез 1-R-2-оксо-3,4-дигидроксихинолинов
/ И.В. Украинец, С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова // Химия
гетероцикл. соединений. ( 1997. ( № 11. ( С. 1542-1544. (Таран С.Г.
приймала участь в дослідженнях, обговоренні результатів та написанні
статті).

4-Оксихинолоны-2. 44. Cинтез
2-R-3-оксоморфолино-[5,6-c]-6-R(-хинолин-5-онов / С.Г. Таран, И.В.
Украинец, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова, Джарадат Нидаль Амин // Химия
гетероцикл. соединений. ( 2000. ( № 8. ( С. 1149-1152. (Таран С.Г.
запропонувала та випробувала синтетичну схему, приймала участь в
анписанні статті).

4-Оксихинолоны-2. 45. Синтез, строение и биологическая активность
N-замещенных амидов 1H-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты /
И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.Л. Каменецкая, О.В. Горохова, Л.В.
Сидоренко, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. – 2000. ( № 11. (
С. 1532-1538. (Таран С.Г. здійснювала постанову задач дослідження,
приймала участь в дослідженнях та узагальненні результатів).

4-Оксихинолоны-2. 46. Сложные эфиры
1H-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты / И.В. Украинец, О.Л.
Каменецкая, С.Г. Таран, И.Ю. Петухова, Л.Н. Воронина // Химия
гетероцикл. соединений. ( 2001. ( № 1. ( С 104-107. (Таран С.Г.
здійснила постановку задач дослідження та прийняла участь в їх виконанні
та написанні статті).

4-Оксихинолоны-2. 47. Синтез и диуретическая активность
(2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид-3-ил)-метиламидов
1R-2-оксо-4-гидрокси-хинолин-3-карбоновых кислот / С.Г. Таран, И.В.
Украинец, Н.В. Лиханова, О.В. Горохова, П.А. Безуглый // Химия
гетероцикл. соединений. ( 2001. ( № 2. — С 262-265. (Таран С.Г.
здійснено планування експерименту, апробовано синтетичну методику,
узагальнено отримані дані).

Structure of ethyl 4-butylamino-2-chloro-3-quinolinecarboxylate / I.V.
Ukrainets, S.G. Taran, Jaradat Nidal Amin, V.N. Baumer, O.V. Shishkin //
Acta Crystallographica Section C. – 2001. – E. 57, o254-o255. (Таран
С.Г. здійснила синтетичні дослідження, прийняла участь в обговоренні та
написанні статті).

Синтез та вивчення діуретичної активності фурфурил- та
тетрагідрофурфуриламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових
кислот / С.Г. Таран, Н.В. Ліханова, І.В. Українець, С.Г. Леонова, Л.М.
Вороніна, О.І. Набока // Вісник фармації. ( 1999. ( № 2. ( С. 47-49.
(Таран С.Г. здійснювала постанову задач та прийняла участь в синтетичних
дослідженнях та написанні статті).

Синтез, хімічні і біологічні властивості 2-гідроксиетиламідів
1R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот та їх похідних / С.Г.
Таран, І.В. Українець, Н.В. Ліханова, О.В. Горохова, С.Г. Леонова, Л.М.
Вороніна // Фізіологічно активні речовини. – 1999. – Т. 28, №2. – С.
30-34. (Таран С.Г. спланувала експеримент та приймала участь в
узагальненні результатів та підготовці статті).

Синтез та фармакологічні дослідження в ряду амідів
1-R-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти / С.Г. Таран, І.В. Українець,
О.Л. Каменецька, Л.М. Вороніна, О.І. Набока, І.Л. Дикий // Вісник
фармації. – 2000. – Т. 24, № 4. – С. 3-6. (Таран С.Г. приймала участь в
обговоренні та узагальненні результатів експерименту та написанні
статті).

Синтез та діуретична активність
1-R-3-(6?-хлор-7?-сульфаміл-2?Н-1?,2?,4?-бензотіадіазін
-1?,1?-діоксід-3?-іл)-4-гідрокси-2-оксохінолінів / І.В. Українець, К.А.
Таран, О.Л. Каменецька, С.Г. Таран, Л.М. Вороніна // Вісник фармації. –
2003. – Т 34, № 2. – С. 16-19. (Таран С.Г. приймала участь в виконанні
синтетичних досліджень, узагальненні отриманих даних та підготовці
статті).

С.Г. Таран. Синтез 3-заміщених 4-гідрокси-2-оксохінолінів // Матеріали
наукової сесії Відділення хімії НАН України, присвяченої 80-річчю
Національної академії наук України. ( Харків, 1998. ( С. 127-134.

Патенти

Пат. України 24967, МКИ5 C 07 D 215/227, A 61 K 31/47. Спосіб одержання
гідрохлориду діетиламіноетиламіду
1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти (Хіноксикаїну) /
І.В. Українець, П.О. Безуглий, О.В. Горохова, С.Г. Таран, В.Й. Тріскач.(
№ 94063328; Заявл. 28.06.94; Опубл. 25.12.98. (Таран С.Г. здійснила
патентний пошук, прийняла участь у виконанні синтетичних досліджень та
оформленні патенту).

Патент України № 2003076045, МПК 7 А61К31/47, А 61К9/20. Засіб для
лікування захворювань, пов’язаних з гіперфункцією щитовидної залози /
І.В. Українець, Д.І. Дмитрієвський, В.Н. Кравченко, Л.М. Вороніна, С.Г.
Таран, О.Я. Барковська. -№ 2003076045; Заявл. 01.07.2003; Опубл.
((Таран С.Г. приймала участь в дослідженнях та оформленні патенту).

Матеріали з’їздів та конференцій

Поиск новых антитиреоидных средств в ряду производных
2-оксо-4-гидроксихинолина / С.Г. Таран, Н.А. Марусенко, И.В. Украинец,
В.Н Кравченко // Патогенез, клиника и фармакотерапия эндокринопатий:
Тез. докл. научн.-практич. конф. ( Харьков, 1994. ( С. 30-31.

Нові аспекти використання реакції Дікмана в синтезі
2-оксо-4-гідроксихінолінових систем / С.Г. Таран, О.В. Горохова, І.В.
Українець // Сучасні проблеми фармації: Тез. доп. респ. наук.-практ.
конф. ( Харків, 1994. ( С. 35.

Новий метод синтезу і біологічні властивості
3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів / О.А. Євтіфеєва, С.Г. Таран, В.М.
Кравченко // Сучасні проблеми фармації: Тез. доп. респ. наук.-практ.
конф. ( Харків, 1994. ( С. 23.

Синтез и антимикробная активность 3-арилзамещенных
2-оксо-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, Н.Е. Шкуренко,
Н.И. Филимонова // Тез. докл. межинститутского коллоквиума “Химия
азотистых гетероциклов” ( Черноголовка, 1995. ( С. 108.

Однореакторный синтез 3-амино-1Н-2-оксо-4-гидроксихинолинов / И.В.
Украинец, С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова // Тез. докл.
межинститутского коллоквиума “Химия азотистых гетероциклов”,
Черноголовка, 1995. ( С. 107.

Новий синтез 1-алкіл-2-оксо-3-карбетокси-4-гідроксихінолінів / С.Г.
Таран, О.В. Горохова, И.В. Українець, П.О. Безуглий // Тез. доп. XVII
Української конф. з органічної хімії. ( Харків, 1995. ( Ч. 1. ( С. 58.

Удосконалений синтез метилового ефіру
1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти / И.В. Українець, С.Г.
Таран, О.Л. Кодолова, О.В. Горохова // Тез. доп. наук.-практ. конф.
“Досягнення сучасної фармації ( в медичну практику” ( Харків, 1996. ( С.
82-83.

Синтез та антиоксидантна активність
3-ациламіно-1Н-2-оксо-4-гідроксихінолінів / С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко,
І.В. Українець, О.В. Горохова, Л.М. Вороніна // Тез. доп. наук.-практ.
конф. “Досягнення сучасної фармації ( в медичну практику”. ( Харків,
1996. ( С. 80.

Синтез і антимікробна активність 5-R-1,3,4-тіадіазоліл-2-амідів
1-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот / О.А. Євтіфеєва,
С.Г. Таран, І.В. Українець, Н.І. Філімонова // Тез. доп. наук.-практ.
конф. “Досягнення сучасної фармації ( в медичну практику”. ( Харків,
1996. ( С.37.

Синтез 2-R-оксазоло[4,5-c]хінолін-4(5Н)-онів / Л.В. Сидоренко, С.Г.
Таран, І.В. Українець, О.В. Горохова // Українська конф. “Хімія
азотвмісних гетероциклів” (ХАГ-97). ( Харків, 1997. ( С. 203.

С.Г. Таран, Н.В. Ліханова, І.В. Українець. Синтез, хімічні перетворення
та біологічні властивості оксиалкіламідів
1R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот // Тез. доп. XVIII
Української конф. з органічної хімії. ( Дніпропетровськ, 1998. ( Ч. 2. (
С. 368.

С.Г. Таран, Н.В. Ліханова, Л.М. Вороніна. Синтез та вивчення діуретичної
активності фурфурил- та тетрагідрофурфуриламідів
1R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот // Досягнення сучасної
фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V
національного з’їзду фармацевтів України. – Харків, 1999. ( С. 454-455.

С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, С.Г. Леонова. Синтез и противотуберкулезная
активность 2-R-3-оксоморфолина-[5,6]-6-R(-хинолин-5-онов // Досягнення
сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті:
Матеріали V національного з’їзду фармацевтів України. – Харків, 1999. (
С. 455-456.

І.В. Горлачова, С.Г. Таран, І.В. Українець. Синтез та біологічні
властивості метилзаміщених тіазоліл-2-амідів
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот // Тез. доп.
міжнародної конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”. – Харків, 2000. –
С. 239.

Пошук біологічно активних речовин антитиреоїдної дії в ряду
1H-2-оксо-3-(кумарин-3′-іл)-4-гідроксихінолінів / І.В. Українець, С.Г.
Таран, О.Л. Каменецька, О.В. Горохова, В.Н. Кравченко // Тез. доп.
міжнародної конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”. – Харків, 2000. –
С. 241.

І.В. Українець, С.Г. Таран. Пошук біологічно активних речовин в ряду
3-заміщених 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів // Тез. доп. міжнародної
конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”. – Харків, 2000. – С. 40.

И.В. Горлачева, С.Г. Таран, И.В. Украинец. Синтез и противотуберкулёзные
свойства 5-нитротиазолил-2-амидов
1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот // Науково-практична
конф. “Вчені України – вітчизняній фармації”. ( Харків, 2000.

Синтез и исследование антиэкссудативной активности сложных эфиров
1H-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты / О.Л. Каменецкая, И.В.
Украинец, С.Г. Таран, И.Ю. Петухова, Л.Н. Воронина // Науково-практична
конф. “Вчені України – вітчизняній фармації”. ( Харків, 2000.

Synthesis and anti-tuberculosis activity
3(-alkoxy-4(hydroxybenzilidenhydrazides of
1H-2-oxo-4-hydroxyquinolin-3-carboxylic acids / P.O. Bezuglyi, O.S.
Prokopenko, O.V. Gorokhova, S.G. Taran // International conference
“Chemistry of Nitrogen containing heterocycles CNH-2003”. – Kharkiv,
2003. – P. 44.

Таран С.Г. Синтез та дослідження біологічно активних похідних
2-оксо-4-гідроксихіноліну. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за
спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. –
Національний фармацевтичний університет, Харків, 2004.

Дисертація присвячена розробці нового перспективного наукового напрямку
в синтезі БАР на основі похідних хіноліну. Запропоновано оригінальний
універсальний спосіб одержання 3-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолінів,
який з успіхом використано для синтезу 3-алкіл-, 3-ациламінопохідних та
відповідних хінолін-3оцтової (пропіонової) кислот. За розробленими
препаративними методами також синтезовано 3-гетерил-,
3-бром-1-R-2-оксо-4-гідроксихіноліни, 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихіноліни,
2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они,
2-R(-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-они, ефіри та аміди
1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової та 3-оцтової кислот.
Розглянуто ймовірні механізми зазначених хімічних перетворень.

Експериментально доведено та теоретично обґрунтовано можливість
здіснення конденсації за типом Дикмана без участі основних
каталізаторів. Встановлено, що хімічна лабільність 3-амінозаміщених
2-оксо-4-гідроксихінолінів пов’язана з їх перетворенням під впливом
світла у симетричні дихіноліни. Будова одержаних сполук підтверджена
сучасними методами інструментального аналізу (в т. ч.
рентгеноструктурного).

За результатами біологічних випробувань виявлено сполуки з вираженою
антитиреоїдною, протимікробною, місцевоанестезуючою,
мембраностабілізуючою, антикоагулянтною та фунгіцидною активністю. Для
перспективного тиреостатика “Тиреохін” розроблено та випробувано в
умовах виробництва нормативно-технічну документацію.

Ключові слова: 2-Оксо-4-гідроксихінолін, діаніліди малонових кислот,
бензоксазинони, внутрішньомолекулярна конденсація; синтез, етерифікація,
аміноліз, рентгеноструктурний аналіз; тиреотропна, гепатопротекторна,
протизапальна, місцевоанестезуюча, протисудомна дія.

Таран С.Г. Синтез и исследование биологически активных производных
2-оксо-4-гідроксихинолина. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук
по специальности 15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия. –
Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2004.

Диссертация посвящена разработке нового перспективного направления в
синтезе БАВ на основе производных хинолина. Разработан новый
оригинальный способ получения 3-замещенных производных
2-оксо-4-гидроксихинолина, имеющий универсальный характер, который с
успехом использован в синтезе 3-алкил- и
3-ациламино-2-оксо-4-гидроксихинолинов, а также
2-оксо-4-гідроксихинолин-3-уксусной и 3-пропионовой кислот.

В результате изучения реакции циклизации симметричных дианилидов
малоновых кислот экспериментально доказана и теоретически обоснована
возможность осуществления конденсации по типу Дикмана без участия
основных катализаторов.

С помощью комплекса современных инструментальных методов анализа
установлено, что химическая лабильность 2-оксо-4-гидроксихинолинов с
аминогруппой в положении 3, связана с их превращением под влиянием в
процессе пребывания на светув симметричные дихинолиламины. Изучение
реакции кислотного гидролиза указанных дихинолиламинов подсказало
оригинальный путь синтеза 1-R-2-оксо-3,4-дигидроксихинолинов, исходя из
3-амино-2-оксо-4-гидроксихинолинов.

Показано, что внутримолекулярная конденсация
1-R-3-ациламино-2-оксо-4-гидроксихинолинов позволяет с высокими выходами
получать 2-R(-6-алкил-3-оксоморфолино[5,6-с]хинолин-5-оны (в случае
производных галоидкарбоновых кислот) и 2-алкил(арил)замещенные
5Н-оксазоло[4,5-с]хинолин-4-оны. Рассмотрены вероятные механизмы
замыкания оксазолового цикла под влиянием уксусного ангидрида.

Определен оптимальный способ получения бензиламидов
3-ациламино-4-оксохиназолин-2-илуксусных кислот, которые рассматривались
как структурно близкие к 3-ациламинохинолонам потенциальные БАВ.

Предложен новый эффективный ацилирующий реагент –
2,3,4,5-тетрагидрофуро[3,2-с]хинолин-2,4-дион, который позволил более
экономичным путем синтезировать эфиры и амиды (даже пространственно
затрудненные) 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты. В результате
изучения альтернативных путей получения указанного диона выбран наиболее
эффективный.

Определены оптимальные условия взаимодействия метилового эфира
2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты с ароматическими
альдегидами, вследствие чего получены 3-кумаринил- и 3-хинолилзамещенные
2-оксо-4-гидроксихинолины.

Исследованы химические превращения эфиров
1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот; в процессе чего
удалось предложить эффективный способ получения соответствующих
3-бромпроизводных, а также методом рентгеноструктурного анализа
установить направление взаимодействия 2,4-дихлорзамещенного эфира с
алкиламинами.

Получен большой массив замещенных амидов
1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты. Разработан
эффективный синтез гидрохлоридов и галоидалкилатов
диалкиламиноалкиламидов указанных кислот, который защищён патентом
Украины. С помощью рентгеноструктурного анализа установлено, что
образование оптически активных 1′-фенилэтиламидов
1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот не сопровождается
обращением конфигурации.

Синтезированы структурные аналоги перспективного тиреостатика
“Тиреохина” (1Н-2-оксо-3-(бензимидазол-2(-ил)-4-гидроксихинолина),
проведен сравнительный анализ путей его получения в результате наиболее
экономичным признан пиролиз смеси этилового эфира
2-карбоксималонаниловой кислоты с о-фенилендиамином. Исследованы реакции
взаимодействия амидов 2-карбоксималонанилових кислот с о-фенилендиамином
в условиях пиролиза и 2-карбэтоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинона с
ариламинами в растворителе. Предложены механизмы соответствующих
превращений.

Структура и индивидуальность синтезированных соединений подтверждена с
помощью комплекса современных методов исследования: спектроскопия ПМР,
рентгеноструктурный анализ, ИК- и УФ- спектроскопия, масс-спектрометрия,
ВЭЖХ, ТШХ, элементный анализ, а также встречный синтез.

Результаты биологических испытаний подтвердили обоснованность прогнозов
относительно предполагаемой активности синтезированных хинолинов, о чем
свидетельствует выявление у них выраженной антитиреодной,
противомикробной, местноанестезирующей, противосудорожной,
антиэксудативной, антиоксидантной и фунгицидной (по отношению к
возбудителям растительных болезней) активностью.

Разработан технологический регламент на производство субстанции
“Тиреохин” и соответствующий проект АНД.

Ключевые слова: 2-Оксо-4-гидроксихинолин, дианилиды малоновых кислот,
бензоксазиноны, внутримолекулярная конденсация; синтез, этерификация,
аминолиз, рентгеноструктурный анализ; тиреотропная, гепатопротекторная,
противоспалительная, местноанестезирующая, противосудорожная активность.

Taran S.G. Synthesis and Research of the Biologically Active Derivatives
of 2-oxo-4-hydroxyquinoline. – A manuscript.

A thesis for Doctor in Pharmacy Degree in Speciality 15.00.02. –
Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. – National University of
Pharmacy, Kharkov, 2004.

The thesis is devoted to the development of new promising scientific
approach in the synthesis of BAS on the basis of quinoline derivatives.
An original universal method for obtaining 3-substituted
2-oxo-4-hydroxyquinolines has been proposed. It has been successfully
used for the synthesis of 3-alkyl-, 3-acylamino derivatives and the
corresponding quinolin-3-acetic (propionic) acids. By the preparative
methods developed 3-heteryl-, 3-brom-1-R-2-oxo-4-hydroxyquinolines,
1-R-2-oxo-3,4-dihydroxyquinolines,
2-alkyl(aryl)-5H-oxazolo[4,5-c]quinolin-4-ones, esters and amides of
1-R-2-oxo-4-hydroxyquinolin-3-carboxylic and 3-acetic acids have been
also synthesized. The possible mechanisms of the chemical changes given
have been considered.

The possibility of performing condensation by Dickman type without
involving the basic catalysts has been proven experimentally and
substantiated theoretically. It has been found that the chemical
lability of 3-amino substituted 2-oxo-4-hydroxyquinolines is connected
with their transformation in symmetric diquinolines under the influence
of UV-radiation. The structure of the compounds obtained has been
confirmed by the modern methods of instrumental analysis (Including
X-ray diffraction method).

As a result of the biological studies the compounds with a marked
antithyroid, antimicrobial, local anesthetic, membrane-stabilizing,
anticoagulant and fungicidal activity have been revealed. The normative
technical documentation for a promising thyreostatic “Thyreochine” has
been elaborated and tested in the conditions of the production.

Key words: 2-Oxo-4-hydroxyquinoline, dianilides of malonic acids,
benzoxazinones, intermolecular condensation; synthesis, esterification,
aminolysis, X-ray diffraction analysis, thyreotropic, hepatoprotective,
anti-inflammatory, local anesthetic, anticonvulsant action.

PAGE 1

PAGE 27

Похожие записи