.

Синтез, перетворення та біологічна активність макрогетероциклічних сполук на основі тіазолідону-4: Автореф. дис… канд. фармац. наук / Я.Б. Шпаргала,

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2037
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМ. ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
_____________________________________________________________________

1. На правах рукопису

ШПАРГАЛА ЯРИНА БОГДАНІВНА

УДК 615.31:547.789].012.015.3

СИНТЕЗ, ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ МАКРОГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК НА ОСНОВІ ТІАЗОЛІДОНУ-4

15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Львів – 1999

Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор
Музиченко Володимир Панасович, Львівський державний
медичний університет ім. Данила Галицького, професор кафедри
фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор
Новіков Володимир Павлович, Державний університет
“Львівська політехніка”, завідувач кафедрою технології
біологічно активних речовин, напівпродуктів та барвників;

кандидат фармацевтичних наук,
Чабан Ігор Григорович, Львівський державний медичний
університет ім. Данила Галицького, старший викладач кафедри
фармацевтичної хімії факультету післядипломної освіти.

Провідна установа: Національна фармацевтична академія МОЗ України (м.Харків)

Захист відбудеться 11.04.2000р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького за адресою: 79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових стрільців, 6).

Автореферат розіслано 10.03. 2000 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02
доцент Гасюк Г.Д.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пошук нових малотоксичних біологічно активних речовин, як потенційних лікарських засобів, є одним з актуальних завдань фармацевтичної науки.
Для вирішення цих завдань найчастіше використовуються два шляхи: модифікація відомих біологічно активних сполук або створення нових структур, з наступним проведенням широкого фармакологічного скринінгу. Значний інтерес для пошуку біологічно активних сполук представляють гетероциклічні структури, оскільки останні домінують у сучасному арсеналі лікарських засобів. Серед них значна кількість є похідними тіазолідину: пеніциліни ІІ-ІІІ поколінь, іміфос, тіопролін, етазолін, лейкоген та інші.
В останні роки акад. Зіменковським Б.С., проф. Комарицею Й.Д., проф. Музиченком В.П., проф. Владзімірською О.В. та іншими серед похідних 2-тіонтіазолідону-4 (роданіну) виявлено речовини з протимікробною, протизапальною, анальгетичною, нейролептичною, антигіпоксичною, тромболітичною, кардіоваскулярною активністю, інгібітори альдоредуктази та аглютинації тромбоцитів і еритроцитів, препарати для лікування алергії, атеросклерозу, псоріазу та ін. Проте, синтез біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 та макрогетероциклічних сполук на їх основі дотепер є маловивченим.
Отже, синтез нових біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 і макрогетероциклів на їх основі представляє безперечний інтерес як з теоретичної точки зору, так і в плані пошуку нових біологічно активних речовин.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом проблеми “Фармація” МОЗ України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (№ державної реєстрації 0197U000589, шифр теми ІН 10.06.0001.96.).
Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи є синтез нових макрогетероциклічних сполук на основі тіазолідону-4 та пошук серед них ефективних та малотоксичних фізіологічно активних речовин.
Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання:
– одержати нові біциклічні неконденсовані 2-тіонтіазолідони-4 на основі 1,5-діаміно-3-азапентану та 1,5-діаміно-3-оксапентану;
– вивчити реакції конденсації згаданих сполук з альдегідами ароматичного ряду;
– синтезувати макрогетероциклічні сполуки шляхом ацилювання дихлорангідридами дикарбонових кислот 5’,5”-діариліденпохідних 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси (етилтіокарбокси)-3-азапентану та 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-оксапентану, що вміщують в ариліденових субституентах гідроксильні групи;
– одержати макрогетероциклічні сполуки на основі діамінів аліфатичного ряду (етилендіаміну, гексаметилендіаміну, 1,5-діаміно-3-азапентану та 1,5-діаміно-3-оксапентану);
– синтезувати макрогетероциклічні похідні тіазолідону-4 на основі α-амінокислот, гірчичних олій та діамінів, аміноетанолу;
– вивчити УФ-, ІЧ- та ПМР-спектри синтезованих сполук;
– вивчити гостру токсичність та біологічну активність синтезованих сполук.
Наукова новизна одержаних результатів.
– Вперше синтезовано нові біциклічні неконденсовані 2-тіонтіазолідони-4 на основі 1,5-діаміно-3-азапентану та 1,5-діаміно-3-оксапентану;
– одержано 5’,5”-діариліденпохідні та макрогетероциклічні 5’,5”-моноариліденпохідні 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси (етилтіокарбокси)-3-азапентану та 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-оксапентану;
– синтезовано нові макрогетероциклічні сполуки шляхом ацилювання дихлорангідридами дикарбонових кислот 5’,5”-діариліденпохідних 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси(етилтіокарбокси)-3-азапентану та 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-оксапентану, що вміщують в ариліденових субституентах гідроксильні групи;
– вивчено взаємодію діамінів з еквімолекулярною кількістю сірковуглецю та синтезовано нові макрогетероциклічні сполуки на основі етилендіаміну, гексаметилендіаміну, 1,5-діаміно-3-азапентану та 1,5-діаміно-3-оксапентану. Встановлено, що 3-алкіленамінороданіни в таких умовах не утворюються;
– шляхом амінолізу етилових естерів 5-саліциліден-роданін-3-карбонових кислот одержано заміщені аміди кислот, що вміщують два тіазолідинові цикли, а конденсацією згаданих N,N’-біс-[α-R-α-(5-саліциліденроданіл-3)-ацетил]-алкандіамінів з дихлорангідридом адипінової кислоти синтезовано ряд макрогетероциклічних сполук;
– взаємодією 1,5-діаміно-3-азапентану з еквімолекулярною кількістю сірковуглецю одержано нові циклічні алкіламінотіосечовини, на основі яких дитіокарбамінатним методом одержано нову неконденсовану біциклічну сполуку – N-(етиленроданіл-3)-етилентіосечовину;
– шляхом взаємодії діамінів аліфатичного ряду з ізотіоціанатами одержано симетричні бістіосечовини, при конденсації яких з монохлорацетатною кислотою утворюються біциклічні неконденсовані псевдотіогідантоїни;
– одержані біциклічні неконденсовані псевдотіогідантоїни конденсуються з альдегідами ароматичного ряду з утворенням макрогетероциклічних сполук;
– конденсацією 3-(β-гідроксиетил)-роданіну з дихлорангідридом адипінової кислоти одержано біциклічні неконденсовані тіазолідони-4, котрі у реакціях конденсації з оксосполуками утворюють нові макрогетероциклічні моноариліденпохідні;
– для групи синтезованих речовин вивчена протизапальна, нейролептична та цитостатична дії. Виявлено ряд високоактивних речовин, які у деяких випадках перевершують дію сучасних лікарських препаратів та характеризуються низькою токсичністю.
Практичне значення одержаних результатів. Представлений у даній роботі експериментальний матеріал у галузі синтезу нових біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 та макрогетероциклічних сполук, одержаних на їх основі, є фундаментальним дослідженням і має значення для теорії і практики органічного синтезу.
Проведене систематичне дослідження фізичних, хімічних і біологічних властивостей синтезованих сполук, вносить нові дані щодо кореляції структури і фізіологічної дії у вивченому ряді сполук, необхідні для цілеспрямованого синтезу.
Виявлені нові перспективні та малотоксичні сполуки, які проявляють протизапальну, нейролептичну та цитостатичну дію, заслуговують поглибленого фармакологічного дослідження, як потенційні лікарські препарати, що має велике практичне значення для медицини і фармації.
Одержані результати використовуються при виконанні цільових програм у наукових дослідженнях і навчальному процесі Львівського державного медичного університету ім. Д.Галицького (акт впровадження від 23 листопада 1999 р.) та Державного університету “Львівська політехніка” (акт впровадження від 22 листопада 1999 р. ).
Особистий внесок здобувача. Синтезовано 88 нових сполук у ряду біциклічних тіазолідонів-4 та макрогетероциклів, вивчена їх будова, хімічний склад, реакційна здатність, деякі фізико-хімічні та біологічні властивості.
Розроблено метод синтезу нових макрогетероциклічних сполук на основі діамінів аліфатичного ряду та модифіковано метод синтезу 1,5-діаміно-3-оксапентану.
Вивчені УФ-, ІЧ- та ПМР-спектри синтезованих сполук, що дало змогу підтвердити їх хімічну структуру.
Виявлено ряд малотоксичних та високоактивних сполук, які мають виражену протизапальну, нейролептичну та цитостатичну дію. При цьому встановлені деякі елементи взаємозв’язку структура-дія, що важливо для подальших досліджень у цьому напрямку.
Апробація та публікація результатів досліджень. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998), V-му Національному з’їзді фармацевтів України (Харків,1999), ІІ-ій Міжнародній конференції аспірантів (Мішкольц, 1999).
Основний зміст дисертації відображено у 3 статтях та 3 тезах.
Структура і обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 158 сторінках друкованого тексту, складається з вступу, 5 розділів експериментальних досліджень, висновків, списку використаних літературних джерел, який включає 143 найменування, та 2 додатків.
Робота ілюстрована 21таблицею (14 стор.) та 38 рисунками ( 21стор.).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Синтез біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 на основі 1,5-діаміно-3-азапентану, 1,5-діаміно-3-оксапентану, α-амінокислот, гексаметилен- та етилендіаміну
З метою одержання нових біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 на основі 1,5-діаміно-3-азапентану та 1,5-діаміно-3-оксапентану використовували дитіокарбамінатний метод синтезу роданінів:
Схема 1

Хімічний склад і будова всіх синтезованих сполук встановлена за даними елементного аналізу і підтверджена УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопії, їх індивідуальність – методами тонкошарової хроматографії.
Наявність вільної тіокарбоксильної групи в молекулі 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси-3-азапентану підтверджена утворенням відповідного етилового естеру (2.2):
Схема 2

В ІЧ-спектрах синтезованих біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 спостерігаються характеристичні смуги вбирання при 2970-2940 см-1 (νСН2), 1760-1720 см-1 (νС=О), 1350-1330 см-1 (νС-N), 1150 см-1 (νC=S), 1030 см-1 (νС-О-С) – для сполуки 3.1, у випадку 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси-3-азапентану присутня смуга при 3490 см-1 (νОН), а його етиловий естер характеризується “ефірною смугою” в області 1210-1155 см-1.
В УФ-спектрах синтезованих сполук спостерігаються два максимуми вбирання. Перший максимум при λ=250-258 нм зумовлений π-π* переходом електронів в тіоамідному, а другий – при λ=288-295 нм – в дитіокарбонатному хромофорах.
У ПМР-спектрах синтезованих сполук присутні сигнали всіх протонів структур, що підтверджує їх будову. Так, протони метиленових груп тіазолідинових циклів 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси-3-азапентану проявляються синглетами при δ=4.259 м.ч., алкільні субституенти містка, що з’єднує тіазолідинові кільця – триплетами при δ=4.18-4.23 м.ч. та 4.0-4.09 м.ч., а сигнал протону тіокарбоксильної групи – синглетом при δ=12.35 м.ч.
У ПМР-спектрі 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-оксапентану сигнали протонів метиленової групи тіазолідинового циклу проявляються синглетом при δ=4.24 м.ч., а алкільні субституенти містка, що з’єднує роданінові кільця -триплетами в області δ=4.0 м.ч.та δ=3.6 м.ч.
Для синтезу інших біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 ми провели аміноліз етилових естерів 5-саліциліденроданіл-3-карбонових кислот. При цьому, як правило, з досить високими виходами одержали заміщені аміди кислот, що вміщують два тіазолідинові цикли:
Схема 3

Використовуючи відому реакцію первинних та вторинних діамінів з ізотіоціанатами, ми одержали ряд симетричних бістіосечовин на основі 1,5-діаміно-3-азапентану, 1,5-діаміно-3-оксапентану, етилен- та гексаметилендіамінів:
Схема 4

Слід зазначити, що у випадку 1,5-діаміно-3-азапентану реакція протікає і за вторинним атомом азоту з утворенням сполуки, що вміщує три залишки тіосечовини:

Відомо, що взаємодія тіосечовин з монохлорацетатною кислотою проходить з закриттям циклу і приводить до утворення псевдотіогідантоїнів. Синтезовані бістіосечовини, закономірно, реагують з монохлорацетатною кислотою. При цьому електрофільні властивості бензольних кілець згаданих тіосечовин підвищують рухливість атомів водню ароматичної NH-групи, що полегшує тіон-тіольну таутомерію. Таким чином, циклізація проходить з утворенням 2-арилімінопохідних біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4:

Схема 5

В УФ-спектрах вбирання синтезованих сполук проявляються дві смуги: тіоефірна в області 200-225 нм та смуга при 268-278 нм, пов’язана з переносом електронів в ізотіоамідному хромофорі, що накладається на локальне збудження фенільних циклів.
В ІЧ-спектрах синтезованих сполук проявляються характеристичні смуги вбирання при 2170 см-1 (νS-С=N), 1700 см-1 (νС=О), 1670 см-1 (νС=N), коливання бензольних кілець при 1450-1420 см-1 (νС=С).
Дитіокарбамінатним методом на основі коламіну одержано 3-(β-гідроксіетил)-роданін, ацилювання якого дихлорангідридом адипінової кислоти приводить до утворення нових біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4:
Схема 6

Як відомо, взаємодія діамінів з еквімолекулярною кількістю сірковуглецю приводить до утворення цвіттер-іонних сполук, циклізацією яких одержують циклічні тіосечовини.
З огляду на хімічну будову 1,5-діаміно-3-азапентану цікаво було дослідити його взаємодію з сірковуглецем в аналогічних умовах. Оскільки вказана сполука вміщує три атоми азоту, що потенційно реагують з сірковуглецем, слід було очікувати перебігу реакції за більш основним вторинним азотом. Проте, кількісне переважання первинних аміногруп збільшує ймовірність утворення дитіокарбамінатів за положенням 1 або 5.
Дані елементного аналізу та тонкошарової хроматографії показали, що реакція в даному випадку проходить з утвореннм суміші ізомерних циклічних тіосечовин (4.13; 4.14). Як побічний продукт реакції ми виділили з реакційної суміші тіосечовину 4.15, котра за рахунок тіольної форми вступає в реакцію з монохлорацетатною кислотою з утворенням відповідного псевдотіогідантоїну:
Схема 7

Дитіокарбамінатним методом на основі циклічної тіосечовини 4.13 ми синтезували біциклічне похідне, що вміщує кільця циклічної тіосечовини та роданіну (3-(2-тіоксоімідазолідиніл-3)-етилроданін):
Схема 8

2. Синтез макрогетероциклічних сполук
Внаслідок високої реакційності атомів водню метиленової групи у положенні 5, тіазолідони-4, а особливо роданіни, вступають у реакції конденсації з карбонільними сполуками з утворенням 5-іліденпохідних. Біциклічні неконденсовані тіазолідони-4, закономірно, здатні конденсуватись з оксосполуками з утворенням моно- та дііліденпохідних. При цьому вказується на можливість утворення як макроциклічних, так і несиметричних моноіліденпохідних (схема 9).
Складність будови та значна видовженість містків, що з’єднують тіазолідинові кільця 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-оксапентану, 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси-3-азапентану та α,ω-біс-(2-ариліміно-4-оксо-тіазолідин-3-іл)алканів зумовлює різний перебіг реакцій.
Так, при еквімолекулярному співвідношенні 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси-3-азапентану чи його етилового естеру та альдегідів ароматичного ряду, реакція проходить з утворенням макрогетероциклічних моноариліденпохідних. Синтезовані речовини не конденсуються з надвишковими кількостями оксосполук, не утворюють дііліденпохідних, що разом з даними УФ- та ПМР-спектроскопії вказує на утворення макрогетероциклічних структур.
Проведення аналогічної реакції при значному надвишку оксосполук приводить до утворення діариліденпохідних:

Схема 9
1,5-Біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-оксапентан, незалежно від співвідношення компонентів реакції, конденсується з альдегідами з утворенням діариліденпохідних:

Схема 10

При проведенні конденсації ароматичних альдегідів з біс-псевдотіогідантоїнами при різних співвідношеннях вихідних речовин одержано ряд макрогетероциклічних моноариліденпохідних:
Схема 11

Аналогічна реакція протікає при взаємодії повного адипінату 3-(β-гідроксіетил)-роданіну з саліциловим альдегідом:

Схема 12

УФ-спектри 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксо-5-арилідентіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси (етилтіокарбокси)-3-азапентанів та 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксо-5-арилідентіазолідин-3-іл)-3-оксапентанів характеризуються трьома смугами вбирання. Перша смуга при λ=245-260 нм відповідає переносу електронів у тіоамідному хромофорі, друга – при λ=272-286 нм – у дитіокарбамінатному, а третя високоінтенсивна смуга при λ=360-414 нм зумовлена видовженням ланцюгів кон’югації за рахунок ариліденових угрупувань.
В УФ-спектрах макроциклічних моноіліденпохідних остання смуга вбирання відсутня.
У ПМР-спектрах синтезованих сполук присутні сигнали всіх протонів структури, що підтверджує їх будову.
Нами була проведена спроба синтезу моноциклічних 3-аміноалкілроданінів при еквімолекулярному співвідношенні діамінів аліфатичного ряду, сірковуглецю та монохлорацетатної кислоти. Проте, як показали наші дослідження, реакція в даному випадку протікає з утворенням макрогетероциклічних систем:
Схема 13

Закриття макроциклу зумовлене більш вираженими нуклеофільними властивостями атому азоту первинної аміногрупи в порівнянні з атомом азоту тіоамідної групи.
В ІЧ-спектрах синтезованих сполук спостерігаються характеристичні коливання при 3420-3244 см-1 (ν NH), 3000-2800 см-1 (ν CH2), 1740-1728 см-1 (ν C=O), 1656-1556 см-1 (δNH), 1470-1400 см-1 (δCH в СH2CO), 1170-1140 см-1 (ν C=S).
У ПМР-спектрі 2-тіоксо-7-оксо-1-тіа-3,6-діазициклооктану присутні сигнали протонів при δ=3.5 м.ч. (2Н, CSNHCH2CH2CO), δ=4.12 м.ч. (2H, CSNHCH2CH2CO), δ=4.19 м.ч. (2H, COCH2S) та δ=7.93 м.ч. (2H, 2ЧNH). Сигнали протонів 2-тіоксо-11-оксо-1-тіа-3,10-діазициклододекану проявляються при δ=1.2 м.ч. (10H, CSNHCH2(CH2)5NHCO), δ=3.85 м.ч.(2H, CSNHCH2(CH2)5NHCO), δ=4.3 м.ч. (2H, COCH2S) та δ=7.31 м.ч.(2Н, 2ЧNH).
При синтезах макрогетероциклічних сполук процес циклізації часто проходить через стадію утворення зв’язків між атомами вуглецю та гетероатома. Утвореня таких зв’язків зазвичай відбувається в процесі ацилювання або алкілювання атомів азоту , сірки, кисню. Для проведеня ацилювання часто використовують хлорангідриди карбонових кислот. Високий позитивний заряд на атомі вуглецю дозволяє ацилювати навіть не дуже активні сполуки.
Ми одержали ряд кисень-азот-сірковмісних макрогетероциклічних сполук шляхом ацилювання дихлорангідридом адипінової кислоти діариліденпохідних описаних вище біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4, що вміщують НО- групи в ариліденових компонентах. Для запобігання утворення лінійних чи розгалужених олігомерів використовували метод високого розведення:
Схема 14

Схема 15

Для додаткової очистки від олігомерів продукти реакції пропускали через хроматографічну колонку з АІ2О3. Індивідуальність синтезованих сполук підтверджена методом тонкошарової хроматографії, хімічний склад і будова встановлена за даними елементного аналізу та спектроскопічних методів.
УФ-спектри синтезованих сполук багато в чому нагадують спектри вихідних діариліденпохідних і характеризуються трьома смугами вбирання (при 255-260, 288-292 та 380-384 нм). Проте, третя смуга внаслідок електроноакцепторного впливу карбонілу адипінової кислоти гіпсохромно зміщена на 15-20 нм.
В ІЧ-спектрах синтезованих макрогетероциклічних повних адипінатів біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 спостерігаються характеристичні смуги вбирання при 2900-2800 см-1 (νСH2), 1740-1700 см-1 (νС=O), 1456-1400 см-1 (δС=CH), 1300-1050 см-1 (νС-O-C), 680-600 см-1 (νС-S-C) та валентні коливання бензольних кілець при 1600-1450см-1 (νС=С).
У ПМР-спектрах спостерігаються сигнали всіх наявних у молекулах протонів, що підтверджує їх структуру.
1.1. 3. Біологічна активність синтезованих сполук
Синтезовані нами сполуки були піддані фармакологічному скринінгу на виявлення протизапальної, нейролептичної та цитостатичної активності.
Проведені дослідження показали, що синтезовані сполуки відносяться до мало- або помірнотоксичних речовин.
Протизапальна та нейролептична активності вивчались на базі Центральної науково-дослідної лабораторії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького, а цитостатична активність – на кафедрі медичної біології Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького.
Для дослідження протизапальної дії синтезованих сполук використовувалась формалінова модель запального набряку лапки щура. Результати досліджень вказують, що деякі з досліджуваних речовин проявляють високу протизапальну активність. Так, порівняння їх протизапальної дії з вольтареном у динаміці показало, що вже через 3 год. після введення сполука 2.18 на 29%, а через 5 год. на 19% перевищує його активність. Сполуки 3.1, 3.2, 4.27 та 4.36 через 3 год. були ефективнішими від вольтарену, проте вже на 5-ту годину поступалися йому на 6-12%. Необхідно зауважити,що чіткої кореляції між протизапальною активністю та будовою досліджуваних сполук виявити не вдалося.
Проведені дослідження показали, що деякі з синтезованих сполук проявляють нейролептичну активність. Сполука 4.36 (2-тіоксо-7-оксо-1-тіа-3,6-діазициклооктан) продовжує гексеналовий сон на рівні аміназину та заслуговує на подальше вивчення.
Встановлено, що синтезовані α,ω-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)алкани та їх 5-ариліденпохідні у концентрації 210-5 моль/л проявляють виразну цитостатичну дію на нормальні та пухлинні клітини. Такі концентрації не є високими стосовно біологічної дії фармакологічних препаратів. Інгібітори різноманітних біохімічних реакцій, іонного транспорту використовують у концентраціях такого ж порядку.
Вплив препаратів на проліферацію клітин вивчали за інтенсивністю синтезу ДНК у клітинах лінії А-549 аденокарциноми легень людини та карциномних клітинах лінії ССL-64 з епітелію легень норки. Інтенсивність синтезу ДНК визначали за величиною включення іН-тимідину в ДНК.
Внесення досліджуваних сполук (1Ч10-5 моль/л ) у культуральне середовище, у якому перебували клітини лінії А-549 аденокарциноми легень людини, спричиняло зменшення інтенсивності включення іН-тимідину у ДНК. Так, сполуки 2.1, 2.8, 2.19 та 2.22 пригнічували синтез ДНК у 1.23, 1.18, 1.27 та 1.51 рази, відповідно. Сполуки 3.1, 3.3, 3.6, 2.7, 2.26, 2.27 та 2.16 були більш ефективними та інгібували синтез ДНК у 2.28, 1.98, 2.90, 2.03, 2.07, 3.69 та 2.02 рази, відповідно.
При порівнянні цитостатичної контактної дії найактивніших з синтезованих нами сполук (спол. 2.27 та 3.6) з відомими протипухлинними препаратами, такими як Паклітаксел (Ebewe Arzeminittel Ges. m.b.H., Австрія), Ендоксан (АSТА Medica, Німеччина), Цисплатин (Ebewe Arzeminittel Ges. m.b.H., Австрія), Ломустин (Rhone-Poulenc Rorer, Франція- США) досліди проводились у абсолютно однакових умовах та з однаковою концентрацією препаратів (210-5 моль/л).
Встановлено, що 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксо-5-ванілідентіазолідин-3-іл)-3-оксапентан (спол. 3.6), пригнічуючи синтез ДНК у 11.8 разів, за цитостатичною контактною активністю не поступається Паклітакселу. 1,5-Біс-(2-тіоксо-4-оксо-5-ванілідентіазолідин-3-іл)-3-етилтіокарбокси-3-азапентан (спол. 2.27) також виявляє високу контактну цитостатичну активність, інгібуючи синтез ДНК у 7 разів, дещо поступаючись активністю сполуці 3.6 і знаходиться нарівні з Ломустином.
На основі наведених результатів можна прийти до висновку, що на цитостатичну активність впливає як природа містка, що з’єднує роданінові кільця, так і ариліденовий залишок. Введення ариліденових залишків у положення 5, як правило, підвищує цитостатичну дію синтезованих тіазолідонів-4. Особливо сильно це помітно у випадку 5-ваніліденпохідних (сполуки 3.6 та 2.27).
Проведені біологічні дослідження показали, що декотрі з вперше синтезованих нами речовин, які характеризуються малою токсичністю та високою фармакологічною активністю, є потенційними лікарськими засобами.

2. ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Взаємодія аліфатичних діамінів з сірковуглецем приводить до утворення дитіокарбамінатів, будова яких залежить від співвідношення компонентів.
При еквімолекулярному співвідношенні утворюються дитіокарбамінові кислоти у вигляді цвіттер-іонних сполук, а при співвідношенні 1:2 у лужному середовищі – біс-дитіокарбамінати. Конденсація останніх з монохлорацетатною кислотою приводить до утворення α,ω-бісроданіл-3-алканів, а в першому випадку утворюються макрогетероциклічні сполуки.
2. Аміноліз етилових естерів 5-ариліденроданін-3-карбонових кислот аліфатичними діамінами приводить до утворення біциклічних неконденсованих бісроданінів, що відносяться до заміщених амідів кислот.
3. При взаємодії аліфатичних діамінів з ізотіоціанатами утворюються симетричні бістіосечовини, конденсація яких з монохлорацетатною кислотою приводить до утворення біциклічних тіазолідонів-4 (псевдотіогідантоїнів).
4. Взаємодія коламіну з сірковуглецем та наступна конденсація одержаного дитіокарбамінату з монохлорацетатною кислотою проходить з утворенням 3-(β-гідроксиетил)-роданіну, при ацилюванні якого утворюються біциклічні неконденсовані тіазолідони-4, що відносяться до класу естерів.
5. При взаємодії 1,5-діаміно-3-азапентану з еквімолекулярною кількістю сірковуглецю утворюється суміш циклічних тіосечовин, що вміщують первинну або вторинну амінну групи. На основі першої дитіокарбамінатним методом одержано нову біциклічну неконденсовану сполуку – N-(етиленроданіл-3)-етилентіосечовину.
6. При конденсації одержаних біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 з ароматичними альдегідами утворюються макрогетероциклічні моноіліденпохідні та дііліденпохідні. Напрямок реакції залежить від співвідношення компонентів та природи “гнучкого містка”, видовження якого сприяє утворенню макрогетероциклічних сполук.
7. Ацилювання одержаних дигідроксіариліденпохідних галогенангідри-дами дикарбонових кислот в умовах методу високого розведення приводить до одержання макрогетероциклічних сполук, що вміщують два тіазолідинові кільця.
8. На основі біологічних випробувань у досліджуваних рядах сполук встановлено, що α,ω-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-R-алкани та їх похідні проявляють протизапальну, нейролептичну та цитостатичну активність.
Причому встановлено, що на цитостатичну активність впливає як природа “містка”, так і замісників у положенні 5. Так, 1,5-біс(2-тіоксо-4-оксо-5-ваніліден тіазолідин-3-іл)-3-оксапентан (сполука 3.6) за цитостатичною контактною активністю не поступається Паклітакселу, а 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксо-5-ванілідентіазолідин-3-іл)-3-етилтіокарбокси-3-азапентан (сполука 2.27) знаходиться нарівні з Ломустином.
Введення ариліденових залишків у положення 5, як правило, підвищує цитостатичну дію синтезованих біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4. Особливо сильно це помітно у випадку 5-ваніліден похідних.
9. Вивчено УФ-, ІЧ-, ПМР-спектри та фізико-хімічні властивості одержаних біциклічних та макрогетероциклічних сполук.

Список опублікованих праць за темою дисертації
3. 1. Шпаргала Я.Б., Музиченко В.П., Зіменковський Б.С. Синтез 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси-3-азапентану та його 5-іліденпохідних // Фармац. журн. -1999.- №3. – С.47-51.
2. Шпаргала Я.Б., Музиченко В.П., Зіменковський Б.С. Синтез макрогетероциклічних сполук на основі 1,5-біс-(2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-іл)-3-тіокарбокси-3-азапентану // Фармац. журн. – 1999.- №4. – С.44-46.
3. Цитостатична дія деяких біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 на нормальні та пухлинні клітини/ Музиченко В.П.,Зіменковський Б.С., Воробець З. Д., Шпаргала Я.Б.// Ліки. – 1999. – №5-6. – С.60-64.
4. Шпаргала Я.Б., Музиченко В.П., Зіменковський Б.С. Синтез біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 на основі 1,5-діаміно-3-азапентану // Тез. доп. XVIII Української конференції з органічної хімії, 6-8 жовтня 1998р. – Дніпропетровськ, 1998. – С.155.
5. Шпаргала Я.Б., Музиченко В.П., Зіменковський Б.С. Синтез макрогетероциклічних сполук на основі діамінів // Тез. доп. V-го Національного з’їзду фармацевтів України, 6-9 вересня 1999р. – Харків, 1999. – С.467.
6. Yaryna Shpargala. New bicyclic non-condensited thiazolidones-4 and their cytostatic activity // Thesises of reports IInd International Conference of PhD Students. – Miskolc, 1999. – С. 144.

Шпаргала Я.Б. “Синтез, перетворення та біологічна активність макрогетероциклічних сполук на основі тіазолідону-4.” – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, Львів, 1999.
Синтез нових малотоксичних біологічно активних сполук є одним з актуальних завдань фармацевтичної науки. Метою даної роботи є синтез нових макрогетероциклічних сполук на основі тіазолідону-4 та вивчення їх біологічної активності.
На основі діамінів аліфатичного ряду, α-амінокислот, коламіну синтезовано ряд біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4. Їх конденсацією з альдегідами ароматичного ряду одержано ди- та макроциклічні моноіліденпохідні. Встановлено, що напрямок реакції залежить від співвідношення компонентів та природи “гнучкого містка”.
Шляхом ацилювання дигідроксідіариліденпохідних біциклічних неконденсованих тіазолідонів-4 галогенангідридами дикарбонових кислот в умовах методу високого розведення одержано нові макрогетероциклічні сполуки.
Розроблено метод синтезу нових макрогетероциклічних сполук на основі аліфатичних діамінів.
Структуру синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопії, їх індивідуальність – тонкошаровою хроматографією.
Виявлено ряд низькотоксичних сполук, які проявляють протизапальну, нейролептичну, цитостатичну активність та встановлено деякі елементи взаємозв’язку “структура-дія”.
Ключові слова: синтез, бістіазолідони-4, макрогетероциклічні сполуки, спектральні характеристики, фармакологічні дослідження.

Шпаргала Я.Б. “Синтез, превращения и биологическая активность макрогетероциклических соединений на основании тиазолидона-4.” – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия. Львовский государственный медицинский университет им. Данила Галицкого.
Целью данной роботы является синтез новых макрогетероциклических соединений на основании тиазолидонов-4 и исследование их биологической активности.
Взаимодействие алифатических диаминов (1,5-диамино-3-аза (окса) -пентана, гесаметилен (этилен) -диамина) с сероуглеродом проходит с образованием дитиокарбаминатов, строение которых зависит от соотношения компонентов реакции. При эквимолекулярном соотношении образуются дитиокарбаминовые кислоты в виде цвиттер-ионных соединений. Их взаимодействие с монохлоруксусной кислотой и концентрированной хлоридной кислотой проходит с закрытием цикла и ведет к образованию новых макрогетероциклических структур.
При соотношении диаминов (1,5-диамино-3-аза(окса)пентана) и сероуглерода 1:2 получено новые бициклические неконденсированные тиазолидоны-4.
Ряд новых бистиазолидонов-4 синтезировано путем аминолиза этиловых эстеров 5-салицилиденроданин-3-карбоновых кислот диаминам алифатического ряда (этилен- и гексаметилендиаминов).
Взаимодействием алифатических диаминов (этилен-, гексаметилендиамина, 1,5-диамино-3-аза(окса)пентана) с фенилизотиоцианатом получено симметричные бистиомочевины, которые конденсируются с монохлоруксусной кислотой с образованием новых бициклических неконденсированных 2-арилиминотиазолидонов-4.
Конденсация синтезированных бистиазолидонов-4 с ароматическими альдегидами ведет к образованию диарилиден- и макрогетероциклических моноарилиденпроизводных. Установлено, что направление реакции зависит от соотношения компонентов и природы “гибкого мостика”.
Ацилированием синтезированных дигидроксидиарилиденпроизводных бициклических неконденсированных тиазолидонов-4 галогенангидридами дикарбоновых кислот получено новые макрогетероциклические соединения, содержащих два тиазолидиновые кольца и относящихся к классу эстеров. Для предотвращения образования продуктов олигомерного характера реакцию проводили в условиях метода высокого разведения. Для дополнительной очистки синтезированных макрогетероциклических соединений использовали колоночную хроматографию.
Структуры всех синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа, УФ-, ИК-, ПМР-спектрами, их индивидуальность – методом хроматографии в тонком слое сорбента.
Синтезированные соединения подлежали фармакологическому скринингу для установления противовоспалительной, нейролептической и цитостатической активности.
Проведеннные исследования показали, что синтезированные соединения принадлежат к мало- или относительнотоксическим веществам.
Обнаружено ряд веществ, которые проявляют высокую противовоспалительну активность. Так, сравнение их противовоспалительного действия с вольтареном в динамике показало, что уже на 3-ий час после введения вещество 2.18 на 29%, а на 5 час на 19% превышает его активность.
Проведенные исследования показали, что некоторые из синтезированных соединений проявляют нейролептическую активность.
Установлено, что синтезированные α,ω-бис-(2-тиоксо-4-оксотиазолидин-3-ил)алканы и их 5-арилиденпроизводные в концентрации 210-5 моль/л проявляют цитостатическое действие на нормальные и опухолевые клетки. Влияние препаратов на пролиферацию клеток изучали за интенсивностью синтеза ДНК в клетках линии А-549 аденокарциномы легких человека и карциномных клеток линии ССL-64 из эпителия легких норки.
Так 1,5-бис-(2-тиоксо-4-оксо-5-ванилидентиазолидин-3-ил)-3-оксапен-тан (соед. 3.6), угнетая синтез ДНК в 11.8 раз, за цитостатической контактной активностью не уступает Паклитакселу. 1,5-Бис-(2-тиоксо-4-оксо-5-ванилидентиазолидин-3-ил)-3-этилтиокарбокси-3-азапентан (соед. 2.27) также проявляет высокую контактную цитостатическую активность, ингибирует синтез ДНК в 7 раз, немного уступая активностью соединению 3.6 и находится наровне с Ломустином.
Ключевые слова: синтез, бистиазолидоны-4, макрогетероциклические соединения, спектральные характеристики, фармакологические исследования.

Shparhala Ya. B. “Synthesis, conversions and biological activity of macroheterocyclic compounds on the base of thiazolidones-4.” – Manuscript.
Thesis is compiled to obtain scientific degree of candidate of pharmaceutical sciences in specyality – 15.00.02 – pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. – Danylo Halytsky Lviv State Medical University, 2000.
Actual aim of Pharmacy is a search for the new low-toxic substances with biological activity. Synthesis of the new macroheterocyclic compounds with the thiazolidone-4 base and research of their biological activity are the aims of this thesis.
The variety of new noncondensed bisthiazolidones-4 is synthesized on the base of the primary alifatic diamines, α-aminoacids, colamine. Condensing them with the aromatic aldehydes results in formation of diylidene- and macrocyclic monoylidenederivatives.
Acylation of synthesized bicyclic noncondensed dihydroxydiarylidenederivatives by halohenanhydrides of dicarboxylic acids leads to the formation of the new macroheterocyclic compounds which contain two thiazolidone cycles. The reaction is carry out in the conditions of high dilution method.
New method was designed to synthesize new macroheterocyclic compounds on the base of alifatic diamines.
Structure of all synthesized compounds is confirmed by element analysis data, UV, IR, 1H-NMR- spectrums. Their distinction is confirmed by thin-layer chromatography.
Number of compounds which possess distinct anti-inflammatory, neiroleptic, cytostatic activity and are charecterized by low toxicity were discovered by biological research of synthesized compounds.
Key words: synthesis, bisthiazolidone-4, macroheterocyclic compound, spectral feature, pharmacological studies.

Підписано до друку 29.02.2000р. Формат 60х84/16.
Папір друкарський. Друк Riso. Об’єм 1 друк. арк. Зам. №43. Наклад 100.
Надрковано у видавництві державного університету “Львівська політехніка”
79013, м.Львів, вул. Ст. Бандери, 12

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2019