НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

ГАРАЗД ЯНА ЛЕОНІДІВНА

УДК 547.814.5

Синтез і властивості анельованих аналогів природних кумаринів

02.00.10 – біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Дисертаційна робота виконана у лабораторії синтезу фізіологічно активних
сполук Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України та на
кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного
університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор, чл.-кор. НАН України

Хиля Володимир Петрович

Київський національний університет імені Тараса Шевченка,

професор кафедри органічної хімії,

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, старший науковий
співробітник

Броварець Володимир Сергійович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

провідний науковий співробітник відділу хімії біоактивних

азотовмісних гетероциклічних основ

доктор біологічних наук,
професор

Мірошниченко Микола Степанович

Київський національний університет імені Тараса Шевченка,

завідувач кафедри біофізики

Провідна установа: Фізико-хімічний інститут ім. О.В.Богатського НАН
України,

відділ каталізу (м. Одеса)

Захист відбудеться 17 березня 2006 р. о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії
та нафтохімії НАН України (02094, м. Київ, вул. Мурманська, 1).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Інституту
біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України за адресою: 02094, м.
Київ, вул. Мурманська, 1.

Автореферат розісланий 16 лютого 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої
Д.М. Федоряк

вченої ради Д 26.220.01

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Створення нових високоефективних низькомолекулярних
біорегуляторів модифікацією відомих біологічно активних природних сполук
є одним із найбільш актуальних і перспективних завдань сучасної
біоорганічної хімії. З цієї точки зору система кумарину є перспективною
як така, що структурно включена у важливі природні та синтетичні
біомолекули. Сполуки, які містять бензопіран-2-оновий цикл, є
біоактивними речовинами з різностороннім спектром фармакологічної дії.
Біологічні властивості кумаринів пов’язують з наявністю у їх молекулах
декількох фармакофорних центрів, таких як лактонне кільце, фенольні
гідроксили та подвійний зв’язок в 3,4-положенні. Так, на основі
кумаринів уже створені медичні препарати фотосенсибілізуючої,
протипухлинної, коронаророзширюючої, антикоагулянтної, спазмолітичної,
холінолітичної та анти-ВІЧ дії.

Інтерес до кумаринів зумовлений не тільки фармакологічними
властивостями, але й своєрідною хімічною будовою та реакційною
здатністю. Похідні бензопіран-2-ону є зручними синтонами для
направленого синтезу конденсованих гетероциклічних систем близьких за
будовою до природних аналогів.

Тому розробка нових та удосконалення відомих методів синтезу аналогів
природних кумаринів, вивчення їх структурних особливостей, хімічних та
біологічних властивостей є безперечно актуальним завданням.

Зв’язок роботи з науковими планами та темами. Дисертаційна робота
виконана в рамках наукової теми лабораторії синтезу фізіологічно
активних сполук Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України
та кафедри органічної хімії хімічного факультету Київського
національного університету імені Тараса Шевченка (бюджетна тема
№01БФ-037-03 “Синтез та дослідження біологічно активних гетероциклічних
сполук”, № держреєстрації 0101U002175).

Мета та завдання дослідження. Метою роботи був синтез нових похідних
3,4-анельованих кумаринів та пошук серед них ефективних фізіологічно
активних сполук. Для досягнення цієї мети були поставлені наступні
завдання:

– опрацювати оптимальний підхід до синтезу глікопіранозидів
конденсованих кумаринів;

–синтезувати ряд модифікованих аналогів природних фурокумаринів та
діалкіламінометилкумаринів на основі анельованих кумаринів;

– розробити методи синтезу лінійних та ангулярних
дигідрооксазинокумаринів;

– дослідити особливості перебігу реакцій синтезу піранокумаринів;

– вивчити спектральні характеристики синтезованих сполук;

– провести біологічні дослідження синтезованих сполук.

Об’єкт дослідження – 3,4-анельовані кумарини.

Предмет дослідження – синтез та властивості похідних 3,4-анельованих
кумаринів та полігетероциклічних систем на їх основі.

Методи дослідження – органічний синтез, спектральні методи (ІЧ, УФ та
ЯМР спектроскопія), поляриметрія, елементний аналіз, тонкошарова
хроматографія, фармакологічний скринінг.

Наукова новизна одержаних результатів. Вивчено особливості проходження
реакції O-глікозилування гідроксипохідних 3,4-конденсованих кумаринів.
Розроблено новий ефективний метод синтезу полізаміщених лінійних та
ангулярних дигідрохроменооксазин-2-онів. Встановлено, що найбільш
ефективною основою для синтезу похідних дигідрохроменооксазин-2-онів є
4-диметиламінопіридин. Оптимізовано методи синтезу нових модифікованих
лінійних та ангулярних аналогів природних фурокумаринів і
піранокумаринів на основі гідроксипохідних 3,4-анельованих кумаринів.
Вперше розроблено препаративні методи синтезу для похідних
гетероциклічної спіросистеми –
[(пірано[3,2-g]хромен-2-он)-8,1′-циклогексан]спіранів. Запропоновано
підходи для синтезу 2-функціонально заміщених 3,4-конденсованих
кумаринів – бензопіран-2-тіонів, оксимів та гідразонів. За результатами
первинного фармакологічного скринінгу виявлено ряд перспективних
малотоксичних сполук, що проявляють високу біологічну активність.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці
препаративних методів синтезу потенційних низькомолекулярних
біорегуляторів на основі похідних 3,4-конденсованих кумаринів.
Результати роботи можна застосовувати в тонкому органічному синтезі для
одержання нових поліфункціональних похідних бензопіран-2-онів та
поліядерних гетероциклічних систем на їх основі.

Особистий внесок здобувача. Вивчення та систематизація літературних
даних, основний обсяг експериментальної роботи, аналіз та інтерпретація
спектральних даних, висновки щодо структури отриманих сполук,
формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто
дисертантом. Постановка задачі та обговорення отриманих результатів
проведені з науковим керівником. Спектральні дослідження ЯМР виконані у
співпраці з д.х.н. О.В. Туровим (кафедра органічної хімії Київського
національного університету імені Тараса Шевченка). Біологічні
дослідження проведені у співпраці з к.б.н. Т.М. Пантелеймоновою
(лабораторія геріатричної фармакології Інституту геронтології АМН
України) та д.м.н. Л.М. Малоштан (кафедра фізіології Національного
фармацевтичного університету).

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були
представлені на міжнародній конференції “Хімія азотовмісних
гетероциклів” (Харків, 2000), Першій Всеросійській конференції по хімії
гетероциклів пам’яті А.Н. Коста (Суздаль, 2000), XІX Українській
конференції з органічної хімії (Львів, 2001), Міжнародній
науково-практичній конференції “Новые технологии получения и применения
биологически активных веществ” (Алушта, 2002), Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002) та
5 Mіжнародному симпозіумі з хімії природних сполук (Ташкент, 2003).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 18 друкованих праць, з
них 10 статей в наукових фахових журналах та тези 8 доповідей на
конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із
вступу, огляду літератури (розділ 1), двох розділів з обговоренням
одержаних результатів (розділи 2, 3), експериментальної частини (розділ
4), висновків і списку використаних джерел (291 найменування). Робота
викладена на 167 сторінках машинописного тексту і містить 55 таблиць, 39
рисунків та 2 додатки. Повний обсяг дисертації — 268 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Кумарини – це важлива група сполук, які широко розповсюджені в природі.
Кількість кумаринів, які ізольовані із природних джерел, на сьогоднішній
день становить близько 2000 структур. Більшість природних кумаринів не
містять замісників у положеннях 3 та 4 системи бензопіран-2-ону. Серед
природних кумаринів також існують метаболіти рослин, мікроорганізмів та
тварин, в молекулах яких присутній додатковий анельований карбоцикл за
положеннями 3,4 бензопіранонового ядра. Прикладами такого роду сполук
можуть бути афлатоксини B1 і M1, уролітин В, алтернаріол та саролактон.

Крім того, як природні, так і синтетичні 3,4-анельовані кумарини
проявили різноманітні біологічні властивості. Тому модифікація даних
сполук шляхом добудови гетероциклічних систем та введення в їх молекули
фармакофорних замісників цікава як з теоретичної точки зору, так і для
цілеспрямованого синтезу біологічно активних речовин.

Синтез конденсованих бензопіран-2-онів

Необхідні для подальших перетворень 3,4-циклоалкілкумарини 1 отримані
конденсацією спиртових розчинів етил-2-оксоциклопентанкарбоксилату,
етил-2-оксоциклогексанкарбоксилату і метил-2-оксоциклогептанкарбоксилату
та поліфенолів (резорцину, 2-метилрезорцину, 4-хлоррезорцину, орцину,
пірогалолу, флороглюцину) в умовах реакції Пехмана. Вихідні
дибензо[b,d]пірони 2 синтезовані за методом Хартлі – конденсацією
відповідних 2-бромбензойних кислот та поліфенолів (резорцину та
2-метилрезорцину) в розчині гідроксиду натрію з використанням в якості
каталізатора 10%-ного розчину сульфату міді.

Синтез 5- та 7-О-глікопіранозидів анельованих кумаринів

Кумарини, які містять залишки вуглеводів, широко розповсюджені в
природі. О-Глікозиди природних кумаринів містять вуглеводний залишок в
різноманітних положеннях бензопіранового циклу. Для синтезу О-глікозидів
3,4-конденсованих кумаринів був використаний модифікований метод
Міхаеля, в основі якого лежить конденсація ацетобромглікопіранозидів та
калієвих солей фенолів. В якості глікозил-донорів ми використовували
б-D-ацетобромглюкозу (Ac4GlupBr), б-D-ацетобромгалактозу (Ac4GalpBr),
в-L-ацетобромарабінозу (Ac3ArapBr) та б-D-ацетобромксилозу (Ac3XylpBr).
Конденсацією солей гідроксикумаринів та ацетобромглікопіранозидів у
водно-ацетоновому розчині з виходами 20-56% отримані О-перацетати
глюкопіранозидів 3, галактопіранозидів 4, арабінопіранозидів 5 та
ксилопіранозидів 6, які містять вуглеводний залишок у положенні 5 або 7
кумаринового циклу.

Кумарини, калієві солі яких важкорозчинні у водно-ацетоновій суміші,
утворюють глікозиди у вказаних умовах з невисокими виходами (10-25%), що
зумовлено гетерогенними умовами проведення реакції. Для глікозилування
таких гідроксикумаринів ефективним виявився підхід, в основі якого
лежить міжфазний каталіз у двофазовій системі рідина–рідина. Реакцію між
еквівалентними кількостями гідроксикумаринів, основи (20%-ний розчин
гідроксиду калію) та ацетобромглікопіранозидів проводили в дихлорметані
при кімнатній температурі в присутності еквівалентної кількості
каталізатора міжфазного переносу тетрабутиламоній броміду (TBAB). При
застосуванні цього методу перацетилглікопіранозиди було отримано з більш
високими виходами (46-51%).

Будова отриманих глікозидів та конфігурація їх аномерного центру
однозначно підтверджена даними спектроскопії ПМР та поляриметрії. В
спектрах ПМР глікозидів 3-6 присутні сигнали чотирьох (для глюкозидів і
галактозидів) або трьох (для арабінозидів та ксилозидів) ацетильних груп
при 2.00-2.20 м.ч., сигнали вуглеводного та агліконового залишків. Також
в спектрах ПМР глікопіранозидів 3-6 спостерігається дублет при 5.05-5.30
м.ч. з КССВ J=6.0-8.0 Гц, який відноситься до протону Н-1 вуглеводного
циклу. Вказана величина КССВ відповідає транс-діаксіальній орієнтації
протонів Н-1 та Н-2 вуглеводів в циклі, що разом із величиною хімічного
зсуву протону Н-1 підтверджує в-конфігурацію D-глюкопіранозидів 3,
D-галактопіранозидів 4 і D-ксилопіранозидів 6. У випадку
L-арабінопіранозидів 5 транс-діаксіальне положення протонів Н-1 та Н-2
реалізується в б-конфігурації аномерного центру. Результати ПМР
досліджень підтверджуються даними поляриметрії.

Глікозиди з вільними спиртовими гідроксигрупами 7-10 отримані при дії на
відповідні перацетати 3-6 еквівалентної кількості 2н водного розчину
гідроксиду натрію або каталітичних кількостей метилату натрію в
абсолютному метанолі. В ІЧ спектрах отриманих глікопіранозидів 7-10
спостерігаються дві інтенсивні смуги поглинання в області 3300-3500 та
1690-1720 см-1, які характерні для валентних коливань спиртових
гідроксигруп та зв’язку С=О кумаринового циклу відповідно. В спектрах
ПМР отриманих сполук присутні сигнали глікозидного та агліконового
фрагментів та сигнал аномерного протону Н-1 при 4.80-5.10 м.ч. у вигляді
дублету з КССВ J=6.0-8.0 Гц, що свідчить про збереження його
транс-діаксіальної конфігурації. Збереження конфігурації глікозидів 7-10
підтверджується також величинами кутів оптичного обертання, які за
своїми значеннями близькі до величин кутів оптичного обертання вихідних
перацетатів.

Синтез тетрациклічних аналогів псоралену та алопсоралену

Фурокумарини – це важлива група природних біорегуляторів. В більшості
випадків вони є похідними широко розповсюдженого в природі лінійного
фурокумарину псоралену, його ангулярних ізомерів ангеліцину і
алопсоралену.

Для анелювання фуранового циклу до системи 3,4-конденсованих кумаринів
застосовано метод МакЛеода. Взаємодією гідроксикумаринів 1 і 2 з
б-галогенкетонами в умовах реакції Віліямсона з високими виходами
(75-95%) отримано відповідно заміщені кетони 11 та 13.Як алкілуючі
агенти в даній реакції використовували б-бромацетон, 1-хлорпінаколон,
3-хлор-2-бутанон, б-бромпропіофенон, б-бромацетофенон та
2-хлорциклогексанон.

Кетони 11, які отримані на основі похідних 7-гідроксикумарину, при
нагріванні з 1н. розчином гідроксиду натрію та наступним ацидолізом
реакційної суміші з виходами 79-92% регіоселективно циклізуються у
відповідно заміщені лінійні фуро[3,2-g]хромен-7-они 12, тетрациклічні
фурокумарини псораленового типу. При використанні в даній циклізації
похідних 5-гідроксикумарину 13 утворюються полізаміщені ангулярні
фуро[2,3-f]хромен-7-они 14, модифіковані фурокумарини алопсораленового
ряду.

Анелювання фуранового циклу за положеннями 6,7 (у випадку сполук 12) або
5,6 кумаринової системи (у випадку сполук 14) підтверджується даними ІЧ,
УФ та ЯМР спектроскопії. Зокрема, в УФ спектрах отриманих фурокумаринів
на відміну від УФ спектрів вихідних кумаринів та їх оксокетонів
спостерігається додатковий інтенсивний максимум поглинання в області
250-270 нм, що є підтвердженням добудови фуранового циклу до системи
бензопіран-2-ону.

Синтез модифікованих піранокумаринів

Синтез модифікованих піранокумаринів здійснено за двома напрямками: 1)
шляхом анелювання 2,2-диметилпіранового циклу до похідних
бензопіран-2-ону; 2) добудовою кумаринового кільця до
2,2-диметилхроманової системи.

Ми сподівались, що взаємодія 7-гідроксикумаринів з
3,3-диметилалілбромідом в присутності п-толуолсульфокислоти (p-TSA) в
толуолі буде приводити до регіоселективного анелювання дигідропіранового
циклу за положеннями 7,8 кумаринової системи, тобто реакція
С-алкілування 3,3-диметилалілбромідом буде виключно проходити за
положенням 8 бензопіранової системи як більш реакційно здатному в
реакціях електрофільного заміщення в ароматичне ядро. Але взаємодія
7-гідроксикумаринів з 3,3-диметилалілбромідом в присутності p-TSA
приводить до утворення суміші лінійних і ангулярних
дигідропіранокумаринів, що підтверджується даними спектроскопії ПМР.
Тому для однозначного проходження реакції необхідне блокування одного з
реакційноздатних положень кумаринової системи. У зв’язку з цим ми
використовували 7-гідрокси-8-метилкумарини, які в зазначеній реакції
перетворюються в лінійні дигідропіранокумарини 15 – анельовані аналоги
природного піранокумарину дигідроксантилетину. При застосуванні у
вказаній реакції 5-гідроксикумаринів 1 утворюються ангулярні
дигідропіранокумарини 16. Аналогічні результати отримані при заміні
алкілуючого агенту 3,3-диметилалілброміду на 3-метил-2-бутен-1-ол.

Ароматизація дигідропіранокумарину 17 під дією одного еквіваленту
2,3-дихлор-5,6-диціанбензохінону (DDQ) в толуолі не приводить до
селективного дегідрування 2,2-диметилтетрагідропіранового циклу. При
цьому утворюється складна суміш продуктів реакції. Під дією подвійного
еквіваленту DDQ утворюється суміш продуктів, основною складовою якої є
дигідропіранокумарин 18, що підтверджується даними спектроскопії ПМР.
Отже, в першу чергу ароматизації піддається не
2,2-диметилтетрагідропірановий цикл, а анельоване за положенням 3,4
кумаринової системи циклогексанове кільце. При дегідруванні
дигідропіранокумарину 17 під дією потрійного еквіваленту DDQ в толуолі
отримано 7,9,9-триметилбензо[c]пірано[3,2-g]хромен-5-он (19) –
синтетичний аналог ксантилетину. В спектрі ПМР піранохроменону 19
присутні два дублети при 5.71 та 6.43 м.ч. з КССВ J=9.6 Гц, які
характерні для анельованого 2,2-диметилпіранового циклу. Слід зауважити,
що піранокумарин 19 нами був також отриманий ароматизацією
дигідропіранокумарину 18 під дією еквівалентної кількості DDQ в толуолі.

Вихідними сполуками для синтезу різноманітних дигідропіранокумаринів
були також похідні 2,2-диметил-4-хроманону. Відновлення хроманону 20 за
Клеменсеном під дією цинку в соляній кислоті приводить до утворення
хроманолу 21. В результаті конденсації Пехмана хроманолу 21 з
етил-2-оксоциклоалкілкарбоксилатами регіоселективно утворюються
пірано[3,2-g]хроменони 22, модифіковані аналоги природного лінійного
піранокумарину дигідроксантилетину.

Для синтезу ангулярних дигідропіранокумаринів ми використовували
2,2-диметил-4-хроманон 23 з флороглюциновою орієнтацією фенольних
гідроксилів. Але в цьому випадку для однозначного проходження
послідуючої реакції Пехмана необхідне блокування однієї з гідроксигруп.
Селективне метилування фенольного гідроксилу, який не бере участі в
утворенні внутрішньомолекулярного водневого зв’язку, хроманону 23 в
умовах реакції Віліямсона під дією диметилсульфату приводить до
утворення 5-гідрокси-7-метокси-4-хроманону 24, відновлення якого за
Клеменсеном дає 2,2-диметилхроман 25. При конденсації Пехмана хроману 25
з етил-2-оксоциклоалкілкарбоксилатами в присутності концентрованої
сірчаної кислоти утворюються
метокси-2,2-диметилпірано[2,3-h]хромен-6-они 26. При проведенні цієї
реакції частково проходить деметилювання метоксипохідних 26 з утворенням
відповідних гідроксикумаринів 27. Отримана суміш метокси- та
гідроксипохідних дигідропіранокумаринів була розділена за допомогою
лужної екстракції.

Отримані гідроксикумарини 27 були використані як вихідні сполуки для
подальшої модифікації, а саме синтезу заміщених
фуродигідропіранокумаринів 29, які структурно близькі до природних
кумаринів цитрусарину В та дорстегіну. Для добудови фуранового циклу ми
застосували підхід, запропонований МакЛеодом. Алкілування
гідроксикумаринів 27 в умовах реакції Віліямсона хлорацетоном та
3-хлорбутан-2-оном приводить до утворення відповідно заміщених кетонів
28. Сполуки 28 при нагріванні з 1н. розчином гідроксиду натрію і
наступним ацидолізом з високими виходами циклізуються у відповідні
ангулярні фуропіранокумарини 29.

Конденсація дигідроксикумарину 1 з пірогалоловою орієнтацією фенольних
гідроксилів та 3,3-диметилалілброміду в присутності p-TSA приводить до
утворення лінійного гідроксипіранокумарину 30. Взаємодією
глікозил-донорів та калієвої солі гідроксикумарину 30 за модифікованим
методом Міхаеля у водно-ацетоновому розчині при охолодженні (0°С)
синтезовані глікозильні аналоги деметиллувангетину. В якості
глікозил-донорів використані б-D-ацетобромглюкоза (Ac4GlupBr) та
б-D-ацетобромгалактоза (Ac4GalpBr). Присутність в спектрах ПМР дублету
аномерного протону Н-1 при 5.14 м.ч. з КССВ J=7.5 Гц (для
глюкопіранозиду 31) та при 5.05 м.ч. з КССВ J=8.1 Гц (для
галактопіранозиду 32) свідчить про утворення 1,2-транс-глікозидного
зв’язку (в-конфігурація аномерного центру). Дезацетилювання
тетра-О-ацетилглікопіранозидів 31 і 32 під дією каталітичних кількостей
метилату натрію в абсолютному метанолі веде до утворення
в-D-глікопіранозидів 33 та 34 з високими виходами.

Піранокумарин 30 був отриманий зустрічним синтезом, використовуючи
галаацетофенон як вихідну сполуку 35. Конденсація за Каббе кетону 35 з
ацетоном дала можливість синтезувати 7,8-дигідроксихроманон 36, в
результаті відновлення якого за Клеменсеном утворюється хроманол 37.
Реакція Пехмана фенолу 37 з етил-2-оксоциклогексанкарбоксилатом
приводить до формування бензопіран-2-онової системи гідроксикумарину 30.

Конденсація за Пехманом 5-гідроксихроманону 24 з
етил-2-оксоциклоалкілкарбоксилатами в присутності концентрованої
сірчаної кислоти приводить до утворення
метокси-2,2-диметилпірано[2,3-h]хромен-4,6-діонів 38. Відновленням
сполук 38 під дією боргідриду натрію в метанолі отримано хроманоли 39,
дегідратація яких в умовах кислотного каталізу (4М соляна кислота в
діоксані) формує систему ангулярних піранокумаринів 40, модифікованих
аналогів природного піранокумарину 5-метоксисеселіну. В спектрах ПМР
сполук 40 присутні два дублети в області 5.70 і 6.60 м.ч. з КССВ 9.6 Гц,
які характерні для анельованого 2,2-диметилпіранового циклу.

Для синтезу лінійних піранокумаринів, модифікованих аналогів природних
кумаринів гравеолону та ксантилетину, був застосований підхід, в основі
якого лежить перегрупування Фріса та конденсація Каббе. Ацетилування
гідроксикумаринів 1 та 2 під дією оцтового ангідриду в піридині та
наступне перегрупування за Фрісом 7-ацетоксикумаринів під дією хлориду
алюмінію дає 6-ацетил-7-гідроксикумарини 41. Конденсація за Каббе
кумарину 41 та ацетону в присутності піролідину приводить до хроманону
42, відновленням якого під дією боргідриду натрію отримано вторинний
спирт 43. При дегідратації сполук 43 під дією концентрованої соляної
кислоти в діоксані з високими виходами отримано лінійні піранокумарини
44.

Важливим кроком в модифікації аналогів природних піранокумаринів був
синтез спіропіранокумаринів. Вихідною сполукою для вказаного синтезу був
7-гідроксиспіро[бензопіран-2,1′-циклогексан]-4-он (45), при відновленні
якого за Клеменсеном під дією цинку в соляній кислоті утворюється
хроманол 46. В результаті конденсації Пехмана хроманолу 46 з
етил-2-оксоциклоалкілкарбоксилатами синтезовані
спіропірано[3,2-g]хроменони 47.

Спіропіранокумарини отримані також шляхом анелювання піранового циклу до
похідних 3,4-конденсованих кумаринів. Конденсація за Каббе
6-ацетилкумаринів 41 та циклогексанону веде до утворення спірохроманонів
48, відновленням яких боргідридом натрію та наступною дегідратацією під
дією концентрованої соляної кислоти в діоксані синтезовані лінійні
спіропіранокумарини 49. Структура отриманих спіропіранокумаринів
доведена методами спектроскопії ЯМР. Зокрема, сигнал спіроатому вуглецю
в спектрах 13С ЯМР спостерігається при 74-78 м.ч.

Реакція Манніха в ряду конденсованих кумаринів

Реакція Манніха – один із методів хімічної модифікації, в результаті
якої в молекулу вводиться фармакофорна функція. Більшість амінометильних
похідних бензопіронів проявили властивості стимуляторів центральної
нервової системи та антиконвульсантів.

Реакцію С-амінометилування здійснювали нагріванням гідроксикумаринів та
заміщених 1,1-діамінометанів в абсолютному діоксані. При використанні в
реакції Манніха 7-гідроксикумаринів, які не містять замісників в
положенні 8 кумаринової системи, амінометилування проходить виключно за
положенням 8 кумаринового циклу, що свідчить про нерівноцінність
положень 6 та 8 7-гідроксикумаринів до дії електрофільних реагентів. У
випадку 7-гідрокси-8-метил- та 7-метил-5-гідроксикумаринів амінометильна
група спрямовується в положення 6 кумаринового ядра.

(

X

Z

^

`

b

d

|

~

®

°

 

*

`

d

|

?

Oe

e

e

?

¤

°

?

I

c

¤

ae’e’i’¬?®???oeeaoeoeoeYOOoeCaaoeCaaoeeaoeCa

7-гідроксикумарини, взаємодія якого з 1,1-діамінометанами відбувається
протягом 30-60 хв. При застосуванні у вказаній реакції
6-хлор-7-гідроксикумаринів необхідне більш тривале нагріваня (2-4 год).
На незначну здатність до реакції амінометилювання положення 6 системи
7-гідроксикумарину, на наш погляд, вказує факт, що для проведення
реакції Манніха з 8-метил-7-гідроксикумаринами необхідне довготривале
нагрівання (10-20 год). Активність положення 6 різко зростає при
введенні гідроксигрупи в положення 5. У випадку
7-метил-5-гідроксикумаринів для повного завершення реакції необхідне
нагрівання протягом 1-3 год.

В реакцію Манніха вводили аміналі диметиламіну, діетиламіну, піролідину,
піперидину, 3-метилпіперидину, 4-метилпіперидину, 2-етилпіперидину,
морфоліну та 1-метилпіперазину.

В спектрах ПМР основ Манніха 50-55 на відміну від вихідних кумаринів
з’являються піки при 3.60-4.30 м.ч., які відповідають сигналам протонів
метиленової ланки, та сигнали протонів амінної компоненти. В спектрах
ПМР амінометильних похідних спрощується мультиплетність ароматичних
протонів кумаринового циклу. Також слід зауважити, що протони
гідроксильних груп ОН-7 та ОН-5 кумаринової системи поглинають в слабому
полі (8.60-11.90 м.ч.), оскільки вони приймають участь в утворенні
внутрішньомолекулярного водневого зв’язку з атомом азоту
діалкіламінометильного залишку.

Синтез лінійних та ангулярних дигідрохроменооксазин-2-онів

Відомо, що при проведенні реакції Манніха в залежності від будови
субстратів та кількості формальдегіду можуть утворюватися декілька
продуктів реакції. Зокрема, при використанні в амінометилуванні
еквівалентних кількостей первинного аміну і фенольної компоненти та двох
еквівалентів формальдегіду в присутності каталітичних кількостей
гідроксиду калію утворюються дигідробензоксазини. Нами запропоновано
дещо інший підхід до утворення дигідробензоксазинового циклу. Очевидно,
що синтез дигідробензоксазинів є двостадійним процесом. На першій стадії
внаслідок взаємодії первинного аміну та подвійного еквіваленту
формальдегіду утворюється N,N-ди(гідроксиметил)амін, який на другій
стадії синтезу при дії відповідного фенолу одночасно вступає в реакцію
С- та О-алкілування. Виходячи з цього, нами було розроблено та
реалізовано метод анелювання 1,3-оксазинового циклу до кумаринової
системи, який базується на взаємодії відповідного гідроксикумарину та
попередньо отриманого заміщеного N,N-ди(гідроксиметил)аміну в
присутності органічної основи.

Використовуючи у вказаному синтезі 3,4-конденсовані 7-гідроксикумарини 1
та 2, які не містять замісників у положенні 8 кумаринового циклу, нами
отримані заміщені ангулярні 9,10-дигідрохромено[8,7-e][1,3]оксазин-2-они
56-58 з виходами 48-91%, тобто здійснена добудова 1,3-оксазинового
кільця виключно по положеннях 7,8 кумаринової системи. Застосування
8-метил-7-гідроксикумаринів веде до утворення відповідних лінійних
10-метил-3,4-дигідрохромено[6,7-e][1,3]оксазин-2-онів 59-61 з виходами
52-89% (анелювання 1,3-оксазинового кільця за положеннями 6,7
кумаринового циклу). Слід зауважити, що нам не вдалося анелювати
1,3-оксазиновий цикл до системи 7-метил-5-гідроксикумарину.

Як і у випадку реакції Манніха, у даному синтезі 7-гідроксипохідні, які
не містять замісників у положенні 8 кумаринового циклу, більш
реакційноздатні (для повного завершення реакції необхідне нагрівання
протягом 2-4 год). Для добудови 1,3-оксазинового кільця за положеннями
6,7 кумаринової системи потрібне більш довготривале нагрівання
реакційної суміші (6-10 год).

На основі експериментальних даних нами встановлено, що найбільш високі
виходи цільових продуктів спостерігаються при застосуванні в якості
основи каталітичних кількостей 4-N,N-диметиламінопіридину (DMAP). Із
задовільними виходами синтез також проходить у присутності
1,8-діазобіцикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Проведення реакції в
присутності триетиламіну, піридину або гідроксиду калію характеризується
невисокими виходами та наявністю побічних процесів.

В якості первинних амінів у вказаному синтезі були використані
різноманітні за будовою аніліни, бензил-, гетарилметил- і фенетиламіни.
1,3-Оксазиновий цикл анелюється до системи кумарину при застосуванні
бензил-, гетарилметил- та фенетиламінів, незалежно від їх будови та
наявності замісників в ароматичному ядрі. При використанні в зазначеній
реакції різноманітних анілінів встановлено, що добудова 1,3-оксазинового
циклу до кумаринового ядра залежить від будови вихідного аміну.
Піранодигідробензоксазини не утворюються при застосуванні в реакції
таких анілінів, які містять в орто-положенні до аміногрупи сильні
електроноакцепторні групи або об’ємні замісники. Наприклад, нам не
вдалось синтезувати піранодигідробензоксазини, використовуючи метил- і
етил-2-амінобезоати, 2-(трифторметил)анілін, диметил-2-амінотерефталат
та метил-2-аміно-4,5-диметоксибензоат. Наявність сильних
електроноакцепторних груп в мета- і пара-положеннях до аміногрупи
анілінів суттєво не впливає на хід реакції і піранодигідробензоксазини
утворюються із задовільними виходами.

В спектрах ПМР синтезованих бензопіранооксазинів на відміну від спектрів
вихідних кумаринів спостерігається спрощення в області ароматичних
протонів бензопіранової системи, відсутність сигналу протону фенольної
групи та наявність в області 4.0-5.5 м.ч. сигналів протонів двох
метиленових ланок анельованого 1,3-дигідрооксазинового циклу.

Синтез та властивості конденсованих бензопіран-2-тіонів

Відомо, що модифікація кумаринів по екзоциклічному атому кисню неможлива
виходячи безпосередньо з похідних бензопіран-2-ону. Зручними синтонами
для синтезу такого роду сполук є похідні бензопіран-2-тіонів. Для
синтезу 2-тіоксокумаринів використовували реагент Лаусона. При
нагріванні фурокумаринів і піранокумаринів з 10%-ним надлишком реагенту
Лаусона в толуолі з виходами 59-94% утворюються відповідно заміщені
бензопіран-2-тіони 62-64. На відміну від вихідних безбарвних кумаринів
2-тіоксоаналоги являють собою яскраво-жовті кристалічні речовини,
забарвлення яких зумовлено наявністю угрупування C=S.

Взаємодія бензопіран-2-тіонів 62-64 з гідрохлоридом гідроксиламіну в
піридині дає оксими бензопіран-2-онів 65-67 з виходами 87-98%. Гідразони
бензопіран-2-онів 68-70 з виходами 66-87% отримано шляхом конденсації
бензопіран-2-тіонів 62-64 та гідразингідрату в спиртовому розчині.

Для надійного доведення структури синтезованих бензопіран-2-тіонів,
оксимів та гідразонів на прикладі піранокумарину 71 та його похідних
72-74 крім вимірювання спектрів 1Н та 13С ЯМР було виконано експерименти
по гетероядерній кореляції (HMQC і HMBC). Сигнал атому С-5
піранокумарину 71 спостерігається при 162.7 м.ч., у випадку тіону 72
відбувається зміщення сигналу вказаного атому в більш слабке поле
(197.9 м.ч.), а для оксиму 73 та гідразону 74 сигнал атому С-5 резонує
вже в значно більш сильному полі (149.5 м.ч. для оксиму і 142.7 м.ч. для
гідразону). Порівняння спектрів 13С ЯМР сполук 71-74 показує, що
положення більшості сигналів слабо залежить від замісника при С-5. Так,
зміна хімічних зсувів атомів вуглецю 2,2-диметилдигідропіранового та
бензольного циклів не перевищує 2-3 м.д. Сигнали атомів вуглецю сильно
міняються тільки у випадку піран-2-онового циклу. Цікавою особливістю
спектрів 13С ЯМР сполук 71-74 є залежність хімічного зсуву атому C-12b
від замісника при С-5. Так, якщо у вихідному пірані 71 хімічний зсув
атому C-12b складає 147.5 м.д., то при заміні атому кисню при С-5 на
атом азоту в оксимі та гідразоні вказаний сигнал спостерігається при
132.3 і 129.9 м.ч. відповідно. Цей факт свідчить про те, що подвійний
зв’язок в піран-2-оновому циклі спряжений з екзоциклічним подвійним
зв’язком при С-5 та практично не спряжений з ароматичним бензольним
кільцем. Розміщення сигналу атому C-12b в аномально слабкому полі може
вказувати на значний вклад біполярної структури з локалізацією
позитивного заряду на атомі C-12b та негативного на гетероатомі при С-5.

Вивчення фармакологічних властивостей анельованих кумаринів

З метою пошуку нових біологічно активних сполук було проведено
токсикологічний та фармакологічний скринінг ряду синтезованих
конденсованих кумаринів. Встановлено, що за показником гострої
токсичності майже всі досліджені сполуки належать до ІV-V класу
токсичності і є малотоксичними.

Результати первинного фармакологічного скринінгу показали, що
8-хлор-7-гідрокси-6-(1-піролідинілметил)-2,3-дигідроциклопента[c]хромен-
4-он,
2-хлор-3-гідрокси-4-(1-піролідинілметил)-7,8,9,10-тетрагідробензо[c]хром
ен-6-он,
8-хлор-7-гідрокси-6-морфолінометил-2,3-дигідроциклопента[c]хромен-4-он
та 3-гідрокси-8-метоксибензо[c]хромен-6-он впливають на центральну та
периферійну нервову систему з ознаками нейролептичної та транквілізуючої
дії; 3-гідрокси-4-[(4-метилпіперазіно)метил]бензо[c]хромен-6-он та
9-феніл-2,3-дигідроциклопента[c]фуро[3,2-g]хромен-4-он виявляють вплив
на серцево-судинну систему, зокрема на показники біоелектричної
активності міокарда; 3-гідрокси-8-метоксибензо[c]хромен-6-он – на
систему дихання;
3-гідрокси-4-[(4-метилпіперазіно)метил]бензо[c]хромен-6-он та
3-гідрокси-8-метоксибензо[c]хромен-6-он – на обмінні процеси;
3-гідрокси-7,8,9,10-тетрагідробензо[c]хромен-6-он проявив ознаки впливу
на сечовидільну систему.

Згідно з результатами досліджень щодо впливу синтезованих кумаринів на
зсідання крові 6,7-дигідрокси-2,3-дігідроциклопента[c]хромен-4-он,
3,4-дигідрокси-7,8,9,10-тетрагідробензо[c]хромен-6-oн і
9,10-диметил-1,2,3,4-тетрагідробeнзo[c]фурo[3,2-g]хромен-5-oн показали
виражену гемостатичну активність у порівнянні з фізіологічним розчином
та препаратом порівняння (амінокапронова кислота) і є перспективними для
подальшого вивчення. Виражену антикоагулянтну активність у порівнянні з
фізіологічним розчином та препаратом порівняння (гепарин) проявили
2,2,5-триметил-3,4,10,11-тетрагідроциклопента[c]пірано[2,3-f]хромен-8-он
,
10-метокси-2,2-ди-метил-8,9-дигідроциклопента[c]пірано[2,3-h]хромен-6-он
,
3-(3,4,5-триметоксибензил)-3,4,7,8,9,10-гексагідробензо[3,4]хромено[8,7-
e][1,3]оксазин-6-он,
3-(3,4,5-триметоксибен-зил)-3,4-дигідробензо[3,4]хромено[8,7-e][1,3]окса
зин-6-он,
7-((-D-галактопіранозилокси)-2,3-дигідроциклопента[c]хромен-4-он,
3-((-L-арабінопіранозилокси)бензо[c]хромен-6-он та
3-((-D-ксилопіранозилокси)-7,8,9,10-тетрагідробензо[c]хромен-6-он.

Висновки

Розроблено ефективні методи одержання модифікованих кумаринів і
синтезовано нові анельовані аналоги різноманітних природних кумаринів та
споріднені гетероциклічні системи на їх основі, встановлена їх будова,
вивчені фізико-хімічні властивості та біологічна активність. На основі
фармакологічного скринінгу виділено ряд сполук з високою біологічною
активністю для поглиблених досліджень та спрямованого синтезу нових
біологічно активних похідних бензопіран-2-ону.

В результаті детального вивчення взаємодії калієвих солей
3,4-анельованих гідроксикумаринів та ацетобромглікопіраноз знайдено
оптимальні умови одержання глікозидів та вперше синтезовано глюко-,
галакто-, арабіно- та ксилопіранозиди конденсованих кумаринів.

Показано, що алкілування 5-гідрокси- та 7-гідроксикумаринів
різноманітними за будовою б-галогенкетонами з наступною циклізацією
отриманих інтермедіатів в умовах реакції МакЛеода є ефективним методом
синтезу аналогів природних фурокумаринів – псоралену та алопсоралену.

Запропоновано ефективне і цілеспрямоване використання реакцій Пехмана,
Фріса та Каббе для конструювання аналогів природних лінійних та
ангулярних піранокумаринів як шляхом анелювання 2,2-диметилпіранового
циклу до похідних бензопіран-2-ону, так і добудовою кумаринового кільця
до 2,2-диметилхроманової системи. Показано, що наведені синтетичні
підходи можуть бути застосовані для отримання нових спіросистем на
основі піранокумаринів.

Розроблено новий препаративний метод анелювання 1,3-дигідрооксазинового
циклу до кумаринової системи з утворенням похідних лінійного
3,4-дигідрохромено[6,7-e][1,3]оксазин-2-ону та його ангулярного ізомеру
9,10-дигідрохромено[8,7-e][1,3]оксазин-2-ону, який базується на
взаємодії відповідного гідроксикумарину та попередньо отриманого
заміщеного N,N-ди(гідроксиметил)аміну в присутності каталітичних
кількостей органічної основи.

З метою подальшої хімічної модифікації та створення нових
реакційноздатних похідних на основі системи бензопіранонів показано, що
3,4-анельовані кумарини є зручними реагентами для одержання
функціоналізованих за положенням 2 бензопіран-2-тіонів, оксимів та
гідразонів.

Результати фармакологічного скринінгу підтвердили, що модифіковані
кумаринові системи є дійсно біоактивними структурами, які ефективно
впливають на центральну та периферійну нервову систему з ознаками
нейролептичної та транквілізуючої дії, на серцево-судинну систему,
систему дихання, обмінні процеси та на систему зсідання крові.

Список опублікованих праць за темою дисертації:

1. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Шилин С.В., Хиля В.П. Модифицированные
кумарины. 3. Синтетические аналоги псоралена и аллопсоралена // Химия
природных соединений. — 2001. — №5. — С. 349-358.

2. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Шилин С.В., Пантелеймонова Т.Н., Хиля В.П.
Модифицированные кумарины. 4. Синтез и биологические свойства
циклопентананнелированных фурокумаринов // Химия природных соединений. —
2002. — №3. — С. 192 -201.

3. Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С., Гаразд М.М., Хиля В.П.
Модифицированные кумарины. 6. Синтез замещенных 5,6-бензопсораленов //
Химия природных соединений. — 2002. — №5. — С. 345-353.

4. Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.М., Гаразд М.М., Хиля В.П.
Модифицированные кумарины. 7. Синтез и биологическая активность
оснований Манниха в ряду замещенных
7,8,9,10-тетрагидробензо[c]хромен-6-oнов // Химия природных. соединений.
— 2002. — №6. — С. 422-427.

5. Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.Н., Гаразд М.М., Хиля В.П.
Модифицированные кумарины. 11. Синтез и биологическая активность
оснований Манниха в ряду замещенных
2,3-дигидроциклопента[c]хромен-4-онов// Химия природных соединений. —
2003. — №4. — С. 264-270.

6. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 12.
Синтез SYMBOL 98 \f «Symbol» \s 12 b -D-глюкопиранозидов
3,4-циклоаннелированных кумаринов // Химия природных соединений. — 2004.
— №1. — С. 7-12.

7. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Хиля В.П. Синтез циклогептананельованих
аналогів псоралену // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2004.
— Том 2. — № 3 (7). — С. 35-40.

8. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 13.
Синтез циклопентананнелированных производных пиранокумаринов // Химия
природных соединений. — 2004. — №5. — С. 352-357.

9. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 15.
Kонденсированные производные псоралена на основе замещенных
дибензо[b,d]пиран-6-oнов // Химия природных соединений. – 2004. — №6. –
С. 441-445.

10. Гаразд Я.Л., Огороднійчук О.С., Гаразд М.М., Хиля В.П. Синтез
заміщених бензо[c]фуро[3,2-g]хромен-5-онів // Ukrainica Bioorganica
Acta. – 2004. — №1-2. – С. 49-55.

11. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Дибенко О.Г., Хиля В.П. Синтез
дигідрооксазино[7,8-е]кумаринів // Міжнародна конференція “Хімія
азотовмісних гетероциклів”. Тези доповідей. – Харків. — 2000. — С. 68.

12. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С., Хиля В.П. Синтетические
аналоги фурокумаринов // Первая Всероссийская конференция по химии
гетероциклов памяти А.Н. Коста. Тезисы докладов. — Суздаль. — 2000. — С.
148.

13. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Шилін С.В., Хиля В.П. Синтез модифікованих
фурокумаринів // XІX Українська конференція з органічної хімії. Тези
доповідей. — Львів. — 2001. — С. 250.

14. Белюга А.Г., Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.Н., Гаразд М.М., Хиля
В.П. Синтез и биологические свойства оснований Манниха
3,4-конденсированных кумаринов // Международная научно-практическая
конференция “Новые технологии получения и применения биологически
активных веществ”. Тезисы докладов. — Алушта. — 2002. — С. 13.

15. Шилин С.В., Дубовик И.П., Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.Н., Гаразд
М.М., Хиля В.П., Синтез и биологические свойства аннелированых
фурокумаринов // Международная научно-практическая конференция “Новые
технологии получения и применения биологически активных веществ”. Тезисы
докладов. — Алушта. — 2002. — С. 52.

16. Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.М., Гаразд М.М., Хиля В.П. Синтез та
біологічні властивості циклопентананельованих фурокумаринів //
Всеукраїнська науково-практична конференція “Фармація ХХІ століття”.
Тези доповідей. — Харків.- 2002. — С. 10-12.

17. Безверха І.С., Хиля В.П., Пантелеймонова Т.М., Заїка М.У., Шарабура
Л.Б., Гаразд Я.Л., Гаразд М.М. Нейротропні ефекти нових похідних
кумарину та хромону // Наукова конференція “Психофізіологічні та
вісцеральні функції в нормі і паталогії”. Тези доповідей. – Київський
національний університет імені Тараса Шевченка. — 2002. — С. 16.

18. Garazd Ya.L., Garazd М.М., Ogorodniychuk O.S., Khilya V.P. Synthesis
of Modified Furocoumarins// 5th International Symposium on the Chemistry
of Natural Compounds. Abstracts. – Tashkent. — 2003. — P120.

АНОТАЦІЯ

Гаразд Я.Л. Синтез і властивості анельованих аналогів природних
кумаринів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за
спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної
хімії та нафтохімії НАН України. Київ. 2006.

Дисертація присвячена синтезу модифікованих аналогів природних кумаринів
та дослідженню їх біологічної активності. З метою отримання нових
фізіологічно активних сполук на основі 3,4-анельованих кумаринів і
вивчення їх властивостей були проведені реакції О-глікозилування,
С-амінометилування, тіонування, а також добудови фуранового, піранового
і дигідрооксазинового циклів за відповідними положеннями кумаринової
системи. Дослідження особливостей структури аналогів природних кумаринів
проведено за допомогою методів спектроскопії ЯМР. За результатами
токсикологічного і фармакологічного скринінгу визначено декілька
структур, які впливають на центральну і периферійну нервову систему, на
серцево-судинну систему, систему дихання, обмінні процеси та на систему
зсідання крові і є перспективними для подальших фармакологічних
досліджень.

Ключові слова: кумарини, фурокумарини, піранокумарини, амінометилювання,
глікозилування, бензопіран-2-тіони.

АННОТАЦИЯ

Гаразд Я.Л. Синтез и свойства аннелированных аналогов природных
кумаринов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по
специальности 02.00.10 – биоорганическая химия. Институт биоорганической
химии и нефтехимии НАН Украины. Киев. 2006.

Диссертация посвящена синтезу модифицированных аналогов природных
кумаринов, изучению их химических свойств, особенностей строения, а
также выявлению среди них перспективных биологически активных
соединений.

Для синтеза О-гликозидов 3,4-аннелированных кумаринов был использован
модифицированный метод Михаэля, который основан на конденсации
ацетобромгликопиранозидов с калиевыми солями фенолов. Используя этот
метод были получены перацетаты в-D-глюкопиранозидов,
в-D-галактопиранозидов, б-L-арабинозидов и в-D-ксилопиранозидов,
содержащие углеводный остаток в положениях 5 или 7 кумаринового цикла.
Гликозиды со свободными спиртовыми группами были получены действием на
соответствующие перацетаты раствора гидроксида натрия или каталитических
количеств метилата натрия в абсолютном метаноле.

Для аннелирования фуранового цикла к системе 3,4-конденсированных
кумаринов был применен метод МакЛеода. Взаимодействием 5- или
7-гидроксикумаринов с б-галогенкетонами в условиях реакции Вильямсона
получено соответствующие кетоны, которые при нагревании с 1н. раствором
гидроксида натрия и последующим ацидолизом реакционной смеси циклизуются
в ангулярные фуро[2,3-f]хромен-7-оны, фурокумарины аллопсораленового
ряда, или линейные фуро[3,2-g]хромен-7-оны, тетрациклические
фурокумарины псораленового типа.

Синтез модифицированных пиранокумаринов был осуществлен в двух
направлениях: 1) путем аннелирования 2,2-диметилпиранового цикла к
производным бензопиран-2-она; 2) достройкой кумаринового кольца к
2,2-диметилхромановой системе. Взаимодействие 7-гидрокси-8-метил- или
5-гидрокси-7-метилкумаринов с 3,3-диметилаллилбромидом в присутствии
п-толуолсульфокислоты в толуоле приводит к линейным или ангулярным
дигидропиранокумаринам соответственно. Линейные дигидропиранокумарины
образуются также при конденсации Пехмана 2,2-диметилхроман-7-ола с
этил-2-оксоциклоалкилкарбоксилатами. Используя в качестве исходного
2,2-диметил-7-метоксихроман-5-ол получены ангулярные пиранокумарины.
7-Гидроксикумарины были превращены в пиранокумарины используя подход, в
основе которого лежит перегруппировка Фриса и конденсация Каббе.

Впервые в результате конденсации Пехмана спирохроман-7-ола с
этил-2-оксоциклоалкилкарбоксилатами получены
спиропирано[3,2-g]хроменоны. Спиропиранокумарины были получены также
путем аннелирования спиропиранового цикла к производным
3,4-конденсированных кумаринов.

Реакцию С-аминометилирования осуществляли путем нагревания
гидроксикумаринов с замещенными 1,1-диаминометанами. В случае
7-гидроксикумаринов электрофильное замещение проходит по положенню 8
бензопирановой системы. Аминометилирование 7-гидрокси-8-метил- и
5-гидрокси-7-метилкумаринов приводит к образованию
6-диалкиламинометилкумаринов.

Предложен новый метод аннелирования 1,3-дигидрооксазинового цикла к
кумариновой системе, который основан на взаимодействии гидроксикумаринов
и предварительно полученного замещенного N,N-ди(гидроксиметил)амина в
присутствии органического основания. Используя в указанном синтезе
7-гидроксикумарины, не содержащие заместителей в положении 8, были
получены ангулярные 9,10-дигидрохромено[8,7-e][1,3]оксазин-2-оны. В
случае 7-гидрокси-8-метилкумаринов образуются
10-метил-3,4-дигидрохромено[6,7-e][1,3]оксазин-2-оны. Установлено, что
наиболее эффективным основанием в данном синтезе является
4-диметиламинопиридин.

Синтезированы производные кумаринов по экзоциклическому атому кислорода.
В качестве удобных синтонов для синтеза такого рода соединений были
использованы бензопиран-2-тионы. Обработка конденсированных кумаринов
реагентом Лаусона в толуоле ведет к образованию соответствующих тионов,
взаимодействие которых с гидразин-гидратом в спирте или гидрохлоридом
гидроксиламина в пиридине приводит к гидразонам и оксимам
бензопиран-2-онов соответственно.

Исследованы особенности структуры аналогов природных кумаринов методами
спектроскопии ЯМР.

С помощью проведения токсикологического и фармакологического скрининга и
исследований относительно влияния синтезированных соединений на систему
сворачивания крови определено несколько структур, перспективных для
дальнейших фармакологических исследований.

Ключевые слова: кумарины, фурокумарины, пиранокумарины,
аминометилирование, гликозилирование, бензопиран-2-тионы.

SUMMARY

Garazd Ya. L. Synthesis and properties of annelated analogues of natural
coumarins. – Manuscript.

Thesis for candidate’s degree of chemical sciences by speciality
02.00.10 – bioorganic chemistry. Institute of Bioorganic Chemistry and
Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine. Kyiv. 2006.

The thesis is devoted to the synthesis of modified analogues of natural
coumarins and investigation of their biological activity. With the
purpose to receipt of new physiologically active substances on the basis
of 3,4-annelated coumarins and to study of their properties the
reactions of O-glycosylation, C-aminomethylation, thionation and also
additional building-up of furan, pyran and dihydrooxazine cycle on
corresponding positions of coumarin system were carried out. Structural
peculiarities of synthesized compounds were studies by the NMR
spectroscopy. Some obtained compounds exhibit anticoagulating,
cardiovascular and respiratory activity and as central and peripheral
nervous systems agents, that makes them perspective for further
pharmacological screening.

Keywords: coumarins, furocoumarins, pyranocoumarins, aminomethylation,
glycosylation, benzopyran-2-thiones.

PAGE 1

Похожие записи