МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Короткий Юрій Васильович

УДК 547.435+615.256.5+615.21

Синтез і утеростимулююча активність похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу

15.00.02. – фармацевтична хімія і фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі хімії біологічно активних речовин Інституту
органічної хімії НАН України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, академік НАН України, професор
Лозинський Мирон Онуфрійович, директор Інституту органічної хімії НАН
України.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

Петро Овксентійович Безуглий.

Національний фармацевтичний університет, м. Харків, зав. кафедри
фармацевтичної хімії.

доктор фармацевтичних наук, професор

Демченко Анатолій Михай-лович.

Чернігівський педагогічний університет ім. Т.Г. Шевченка, професор
кафедри хімії.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.
Богомольця, кафедра біологічної, біоорганічної та фармацевтичної хімії,
м. Київ

Захист відбудеться “ 25” листопада 2005 р. о 1000годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01. при Національному
фармацевтичному університеті за адресою: (61002 м. Харків, вул.
Пушінська, 53)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного
фармацевтичного університету (61168 м. Харків, вул.. Блюхера 4)

Автореферат розісланий “22” жовтня 2005 р.

Вчений секретар
Малоштан

Спеціалізованої Вченої ради
Людмила Миколаївна

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Однією з важливих проблем охорони здоров’я вагітної,
плоду та немовляти, зниження материнських і перинатальних захворювань та
смертності є впровадження в практику охорони здоров’я нових
високоефективних лікарських засобів, регулюючих скорочувальну діяльність
матки. Кількість лікарських засобів, які застосовуються для лікування
даних патологій репродуктивної системи людини на сьогоднішній час є
недостатньою.

Зараз в світовій практиці для лікування слабості пологової діяльності
широко застосовуються препарати природного походження груп окситоцину та
простагландинів. Слід відмітити, що не зважаючи на високу
утеростимулюючу дію, вони мають певні протипоказання; одержання цих
сполук хімічним шляхом трудомістке, а простагландини Е2 і F??, ще і до
того, потребують спеціальних умов зберігання. З лікарських засобів
синтетичного походження певне практичне значення має ?–адреноблокатор
анаприлін. Виходячи з хімічної будови анаприліну
(1-ізопропіламіно-3-(1-нафтокси)-2-пропанол гідрохлорид) та інших
алкоксиаміноспиртів, виглядає перспективним модифікування похідних
алкоксиалкіламінопропанолу з метою пошуку нових високоефективних
утеростимулюючих засобів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт Інститута
органічної хімії НАН України з проблеми МОЗ України, а також Головного
управління охорони здоров’я населення при Київській державній
адміністрації (номер державної реєстрації 0199 U 003532).

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є створення біологічно
активних субстанцій на основі похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу.

Для досягнення зазначеної мети були поставлені такі задачі:

Модифікувати похідні алкоксиалкіламінопропанолів шляхом заміни
фрагментів ?–адреноблокаторів на інші фармакофорні групи.

Розробити нові методи синтезу похідних алкоксидіалкіламінопропанолу.

Здійснити синтез, дослідити структуру і фізико-хімічні властивості
алкоксидіалкіламінопропанолів серед аліфатичних, ароматичних та
аліциклічних похідних.

Встановити можливий зв’язок між будовою синтезованих сполук та
утеростимулюючою активністю, відібрати перспективні сполуки для
проведення доклінічних і клінічних випробувань з подальшим можливим їх
клінічним застосуванням.

Встановити можливе поєднання утеростимулюючих та інших фармакологічних
властивостей в ряду похідних алкоксидіалкіламіно-пропанолу.

Об’єкт дослідження – біологічно активні похідні
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу

Предмет дослідження – 1-алкіл(R?-бензил)окси-2,3-епоксипропани та
продукти їх реакції з вторинними амінами (діетиламін, морфолін,
N-заміщені піперазини, піперидини) та їх утеростимулююча активність.

Методи дослідження. Органічний синтез досліджуваних речовин з
використанням реакцій алкілування, відновлення, приєднання, етерифікації
та інші. Інструментальні методи дослідження органічних сполук: ПМР-, ІЧ-
спектроскопія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту, газо-рідинна
хроматографія, елементний аналіз, дослідження біологічної дії речовин,
аналіз та узагальнення результатів дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Здійснено синтез нових похідних
алкоксидіалкіламінопропанолу, які цікаві в якості утеростимулюючих
засобів.

Запропоновано новий спосіб одержання алкоксидіалкіламінопропанолів
шляхом взаємодії N,N-діалкіламіно-2,3-епоксипропанів з первинними та
вторинними спиртами в присутності кислот Льюіса (SnCl4, BF3.Et2O), а
також їхніх комплексів з третинними амінами.

З приблизно 200 синтезованих сполук вперше знайдено ряд похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, які виявляють значну
утеростимулюючу дію.

Структура та індивідуальність досліджених речовин підтверджена даними
ПМР-, ІЧ- спектроскопії, тонкошаровою, газо-рідинною хроматографією,
елементним аналізом, а в деяких випадках зустрічним синтезом.

Вперше синтезовано новий оригінальний утеростимулюючий препарат адемол.
Виявлено, що адемол має виражену дію на центральну нервову систему, що
вигідно відрізняє його від інших утеротропних засобів.

Знайдено певні закономірності між хімічною будовою та утеростимулюючою
дією, які можуть бути в подальшому застосовані в якості теоретичної
основи пошуку нових біологічно активних речовин.

Одержано ряд нових N-піперазин-, піперидин- структурних аналогів
адемолу, які виявляють виражену дію на центральну нервову систему.

Практичне значення одержаних результатів. Як результат, спрямованої
модифікації структур ?–адреноблокаторів, одержано ряд нових похідних
алкоксидіалкіламінопропанолів, які виявляють високу утеростимулюючу дію.

Запропоновано новий спосіб одержання речовин цього класу і досліджені
їх фізико-хімічні властивості.

Поміж синтезованих речовин найбільш активним виявлений 1-адамантил-
етокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлорид (адемол), який поряд з високою
утеростимулюючою дією має анальгетичний, транквілізуючий та ноотропний
ефекти, що не притаманно лікарськім засобам, які застосовуються для
лікування слабості пологової діяльності.

Показана перспективність застосування адемолу для підвищення
відтворювальної функції корів. Адемол потенційно може бути використаним
також для лікування втрати пам’яті (хвороба Альцгеймера).

Деякі N-піперазин-, піперидин- заміщені структурні аналоги адемолу
відібрані для подальшого вивчення впливу їх на ЦНС.

Розроблено тимчасовий технологічний регламент на одержання лікарського
утеростимулюючого препарату адемол (ТТР 64-05417325-01-2001). Розроблено
і затверджено тимчасові фармакопейні статті препарату адемол (ТФС
42У-126/46-1447-99 (субстанція) та ТФС 42У-1/126-1448-99 (лікарська
форма)).

Адемол зареєстровано в Україні N.P. 03.01/02877 від 26.03.01 (лікарська
форма, ампули 1 мл 2 % розчин), N.P. 08.01/03548 від 30.08.01
(субстанція)

Лікарський препарат адемол дозволено до застосування в медичній
практиці в якості родостимулюючого та родопідсилюючого засобу (наказ МОЗ
України, № 484 від 10.12.2001).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено пошук та аналіз
літературних даних відносно синтезу та біологічних властивостей похідних
алкоксидіалкіламінопропанолів; виконана експериментальна частина роботи.
Результати фізико-хімічних (ПМР-, ІЧ-спектроскопія, хроматографія),
медико-біологічних досліджень оброблені, проаналізовані і
систематизовані автором. В наукових працях, опублікованих зі
співавторами Л.М. Зайцевим, М.О. Лозинським, І.І. Красавцевим, А.Г.
Ципкуном, Б.М. Клебановим, Г.І. Степанюком, Н.І. Волощук, В.В. Юшковою,
С.В. Сергєєвим, О.П. Драчук, Г.Г. Погребним, Й.З. Сірацьким, В.А.
Загорієм, особистий внесок здобувача полягає в розробці методів синтезу
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, підтвердження структури цих
сполук, встановлення зв’язку між біологічною активністю та будовою
синтезованих речовин. Дисертантом особисто розроблено метод синтезу
адемолу, запропоновано методи контролю якості препарату, на основі яких
спільно з дослідним виробництвом ІОХ НАН України, ЗАТ “Дарниця” та
Інститутом фармакології та токсикології АМН України, розроблені і
затверджені тимчасові фармакопейні статті (на субстанцію та лікарську
форму), тимчасовий технологічний регламент на одержання субстанції
лікарського препарату адемол.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи були
представлені на конференції молодих вчених ІОХ НАН України, 1989 р., IX
конференції молодих вчених з біоорганічної хімії та нафтохімії, ІБОНХ
НАН України, 1994 р., науково-практичній конференції “Перспективы
создания и производства лекарственных средств в Украине”, м. Одеса, 1993
р., медичній секції міжнародного семінару м. Харків, 1994 р., XVII
конференції з органічної хімії, м. Харків, 1995 р.

Публікації. Матеріали дисертації опубліковано в 4 статтях, 1 авторському
свідоцтві СРСР, в 6 патентах України і 4 тезах доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу,
чотирьох розділів, висновків, переліку використаних джерел (128
найменувань), додатків. Робота ілюстрована 20 схемами, 5 малюнками, 20
таблицями. Загальний обсяг дисертації складає 145 сторінок.

Основний зміст роботи

1. Синтез та фізико-хімічні властивості похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу

Відомо, що 1-алкіл(арил)окси-3-алкіламіно-2-пропаноли мають широкий
спектр фармакологічної дії, значна кількість яких виявляє
??адреноблокуючу дію, що є основою лікування різних захворювань
серцево-судинної системи. Один з них – анаприлін
(1-ізопропіламіно-3-(1-нафтокси)-2-пропанол гідрохлорид) знайшов певне
застосування для лікування слабості пологової діяльності. З метою пошуку
сполук з потенційною утеростимулюючою активністю і встановлення певної
залежності “структура-фармакологічна дія” здійснено синтез рядів
похідних алкоксидіалкіламінопропанолу шляхом модифікації структур
??адреноблокаторів , які відрізняються різними алкоксизамісниками у
простій етерній групі так і використанням різних вторинних амінів.

Ключовими сполуками в одержані похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу є 1-алкокси-2,3-епокси пропани
(алкілгліцидилові етери). Відомі основні методи одержання
алкілгліцидилових етерів, які засновані на взаємодії спиртів в
присутності кислотних (HClO4, H2SO4, SnCl4, ZnCl2, BF3.Et2O) та лужних
каталізаторів (NaOH, KOH, алкоголяти).

При взаємодії спиртів з епіхлоргідрином в присутності кислих
каталізаторів отримуються відповідні хлорзаміщені вторинні спирти, які
далі після обробки основними реагентами дають відповідні
алкілгліцидилові етери.

Схема 1

Слід відзначити, що в присутності кислотних каталізаторів реакція
спиртів з епіхлоргідрином ускладнюється одержанням значної кількості
продуктів поліконденсації згідно результатів власних дослідженнь та
літературних даних.

Схема 2

Для зменшення кількості продуктів поліконденсації, реакцію спиртів з
епіхлоргідрином в присутності кислот Льюіса ми проводили при більш
низькій температурі (10-15 0С) з використанням сухих розчинників
(гексан, гептан, пертолейний етер) з 3-4-кратним надлишком відповідного
спирту. В разі реакцій епіхлоргідрина з ментолом,
3,3,5-триметилциклогексанолом, 4-t-бутилциклогексанолом в присутності
кислот Льюіса (SnCl4, BF3.Et2O) співвідношення спирт:епіхлоргідрин
становить 1:1, так як надлишок вище згаданних спиртів викликає певні
труднощі при одержанні кінцевих 1-алкокси-2,3-епоксипропанів.

Таким чином нами було одержано ряд 1-алкокси-2.3-епоксипропанів
загальної формули

где R = CH3 (1); C2H5 (2); C3H7 (3); iC3H7 (4); C4H9 (5); (CH3)2СHCH2
(6); (CH3)3C (7); С5Н11 (8); С6Н13 (9); ментил (10);
4-третбутилциклогексил (11); 3,3,5-триметилциклогексил (12).

Одним з методів одержання 1-алкокси-2,3-епоксипропанів полягає у
взаємодії епіхлоргідрину з відповідними алкоголятами. Але алкоголяти
виявляють каталітичний вплив на розкриття епоксидного циклу з подальшим
утворенням відповідних 1,3-дізаміщенних етерів гліцерину.

Схема 3

Для запобігання утворенню 1.3-дізаміщеннних етерів гліцерину,
епіхлоргідрин береться з значним надлишком (5-8 разів). Робота з
алкоголятами потребує спеціальних умов (абсолютовані розчинники), що
перешкоджає широкому застосуванню цього методу.

Найбільш вдалим способом одержання
1-алкіл(бензил)окси-2,3-епоксипропанів полягає у взаємодії спиртів з
надлишком епіхлоргідрину в 40-50 % розчині NaOH або КОН з застосуванням
межфазних каталізаторів (МФК) (ТЕБА, ТБАБ, ТЕБАХ, (С4Н9)4N+HSO4-).

Цим методом нами були одержано ряд
1-алкіл(бензил)окси-2,3-епоксипропанів з виходом 74-95 %.

Схема 4

где R = C6H5CH2 (13); 4СН3ОС6Н4СН2 (14); 3,4(СН3О)2С6Н3СН2 (15);
3,4,5(СН3О)3С6Н2СН2 (16); AdCH2 (17); Ad(CH2)2 (18); Ad(CH2)2CH2 (19);
Ad(CH2)3CH2 (20)

В спектрах цих 1-алкіл(бензил)окси-2,3-епоксипропанів спостерігаються
характерні для АВХ системи сигнали 2,3-епокипропанового циклу.
1-Бензилокси-2,3-епоксипропан має сигнали (CDCl3, ТМС) м.ч. 2.61 (1м,
dd, Ha); 2.77 (1H, т, Hb); 3.18 (1H, м, Hc); 3.44 (1H, dd, He); 3.74
(1H, dd, Hd). Присутність оптичного активного центру в оксирановому
циклі і в наслідок обмеженого обертання навколо зв’язків С-С і С-О
(С6Н5СН2О) робить не еквівалентними протони метиленової групи. Тому
сигнали С6Н5СН2 мають вигляд дублету дублетів (4.59 м.ч.) (рис.1)

ІЧ-спектри усіх 1-алкіл(бензил)окси-2.3-епоксипропанів мають характерні
частоти поглинання: (плівка, см-1) 3030-3050 ??асим. (СН); 2850-2975
??асим. (СН2; СН3); 1460 ??асим. (СН3); 1275-1250 ??асим. (ROR?), де R —
алкіл, бензил; 1150-1100 ??асим. (СН2ОСН2); 950-810 ??асим. оксирану;
900-680 ? (Ar).

Синтез 1,2-аміноспиртів на теперішній час досить детально вивчено. Одним
з головних і найбільш широко використованих методів полягає в розкритті
епоксидного циклу в 1-алкокси-2,3-епоксипропанах амінами з одержанням
відповідних цільових сполук:

Схема 5

В даному випадку атака нуклеофільним агентом відбувається по найменш
заміщеному атому вуглецю з утворенням виключно вторинних спиртів, що
узгоджується з правилом Красуського. Реакція каталізується водою та
спиртами.

Синтезовані нами похідні 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу одержані
взаємодією алкілгліцидилових етерів з надлишком відповідного аміну
(діетиламін, морфолін) при кип’ятінні в середовищі етилового або
ізопропілового спиртів на протязі 6-8 годин в присутності каталітичної
кількості води. Контроль реакції здійснювався методом ГЖХ (Хром-5,
колонка SE 30/5 %). Після упарювання спирту та надлишку аміну, нами
одержані відповідні алкоксидіалкіламінопропаноли практично з кількісним
виходом, які не потребують подальшого очищення. При цьому відсутні
сполуки “аномального” розкриття епоксидного циклу – первинні
аміноспирти.

Синтезовані 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропаноли – безбарвні або злегка
забарвлені рідини, розчинні в етері, спиртах. Більшість з них практично
не розчинні у воді. Частина з синтезованих сполук не дає кристалічних
хлоргідратів.

Таким чином нами було синтезовано ряд
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу.

Схема 6

де R? — (С2Н5)2 (a), R? — (СН2СН2)2О (б);

R = CH3 (21а,б); C2H5(22a,б); С3Н7 (23a,б); i-C3H7 (24a,б); С4Н9
(25a,б); (СН3)2СНСН2 (26a,б); (СН3)3С (27a,б); СН3(СН2)4 (28a,б);
СН3(СН2)5 (29a,б); ментил (30a,б); 4-третбутилциклогексил (31а,б);
3,3,5-триметилциклогексил (32а,б); C6H5CH2 (33а,б); 4-СН3ОС6Н4СН2
(34а,б); 3,4-(СН3О)2С6Н3СН2 (35а,б); 3,4,5-(СН3О)3С6Н2СН2 (36а,б); AdCH2
(37а,б); Ad(CH2)2 (38а,б); Ad(CH2)2CH2 (39а,б); Ad(CH2)3CH2 (40а,б).

Нами знайдено, що при взаємодії надлишку первинних та вторинних спиртів
з 1-діалкіламіно-2,3-епоксипропанами в присутності каталітичної
кількості кислот Льюіса (SnCl4, BF3.Et2O) також утворюються
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропаноли.

Схема 7

де R? — (С2Н5)2 (a), R? — (СН2СН2)2О (б);

R = CH3 (21а,б); C2H5(22a,б); С3Н7 (23a,б); i-C3H7 (24a,б); С4Н9
(25a,б); (СН3)2СНСН2 (26a,б); СН3(СН2)4 (28a,б); СН3(СН2)5 (29a,б);

Імовірно, спочатку утворюється комплекс кислоти Льюіса з неподіленою
парою електронів атому азоту, який і каталізує дану реакцію

При цьому оксирановий цикл розкривається біля найменш заміщеного атому
вуглецю. Цим способом було одержано ряд похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу з виходом 20-70 %. Фізико-хімічні
властивості (ПМР, ІЧ) сполук, одержаних цими способами ідентичні.

Для підтвердження вищезгаданого нами були проведені додаткові
дослідження. При нагріванні на протязі 10 г при 65 0С 5 кратного
надлишку первинних та вторинних спиртів з
1-діалкіламіно-2.3-епоксипропанами з використанням в якості
каталізаторів BF3.Py і BF3.N(CH3)3 (Merck) були виділені кінцеві сполуки
з виходом 22-60 %, фізико-хімічні характеристики яких повністю
збігаються з попередніми результатами. Крім того, утеростимулююча дія
синтезованих сполук повністю ідентична.

В спектрах ПМР усіх синтезованих
1-алкіл(R?-бензил)окси-3-діалкіламіно-2-пропанолів спостерігаються
характерні для трьохспінової системи сигнали 1,3-дізаміщеного
2-пропанолу в фрагменті OCH2C*H(OH)CH2N. Спектр ПМР
1-бензилокси-3-морфоліно-2-пропанолу має відповідні сигнали (ДМСО-d6,
ТМС), м.ч.: 7.34 – 5Н, С6Н5; 4.60 – 1Н, с, ОН; 4.48 – 2Н, с, С6Н5СН2. В
даному випадку СН2 група, яка з’єднана з ароматичним кільцем, відповідає
синглету, а не дублету дублетів, як у випадку
1-бензилокси-2.3-епоксипропану; 3.80 – 1Н, м, СН, СН2СН(ОН)СН2. Сигнал
СН2-групи при етерному кисні ОСН2СН(ОН)СН2 має вигляд мультиплету при
3.37 м.ч. Фрагмент СН2ОСН2 морфолінового циклу має вигляд триплету при
3.54 м.ч. Хімічний зсув N(CH2)3 групи зареєстровано у вигляді складного
мультіплету при 2.49-2.26 м.ч. через наявність поруч оптично активного
атому вуглецю (рис. 2).

В ІЧ спектрах наявні характеристичні смуги поглинання (см-1, плівка)
3500-3200 – ОН; 2850-2975 ? асим. (СН2, СН3); 1150-1100 ? асим. R-O-R?.
Гідрохлориди відповідних аміноспиртів мають відповідні смуги поглинань
при 3400-3200 (ОН); 2975-2850 ? асим. (СН2, СН3); 2700-2250 – R?3NH+;
1150-1100 ? асим. – етерний зв’язок.

2. Утеростимулююча активність похідних
1-алкіл(R?-бензил)окси-3-діалкіламіно-2-пропанолу

Дослідження утеростимулюючої активності та інших видів фармакологічної
активності, доклінічні випробування синтезованих сполук були проведені в
Інституті органічної хімії НАН України у відділі № 9 медико-біологічних
дослідженнь під керівництвом д.м.н. Л.М. Зайцева. Антиамнестичні
властивості були вивчені в Інституті фармакології АМН РФ під
керівництвом проф. Середеніна С.Б., а також співробітниками Вінницького
Національного медичного університету під керівництвом проф. Г.І.
Степанюка. Вивчення підвищення відтворювальної здатності
високопродуктивних корів вивчалось в Інституті розведення і генетики
тварин під керівництвом д.с.-г.н. Й.З. Сірацького. Клінічні дослідження
були проведені в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України д.м.н., проф. Ципкуном А.Г., д.м.н. Дашкевич В.Є., д.м.н.
Коломійцевою А.Г.

Аналіз результатів вивчення утеростимулюючої дії дозволив виявити
наступні закономірності в співвідношенні “будова-дія” в досліджуваних
рядах сполук:

— найбільш активними похідними 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу
виявились ті, котрі в якості амінного фрагменту містять морфолін та
діетиламін. При цьому похідні, які містять діетиламін більш активні ніж
ті, що містять морфолін, але вони значно токсичніші за останніх;

— сполуки, які містять піролідин, гексаметиленімін, піперидин,
4-метилпіперидин, 3,5-диметилпіперидин, 2,6-диметилморфолін,
2,6-диметилпіперидин, а також фрагменти ?-адреноблокаторів –
ізопропіламін та третбутиламін практично не виявили утеростимулюючої
дії.

В результаті вивчення похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу,
які в якості алкокси групи містять аліфатичні та ациклічні замісники,
нами встановлено наступні закономірності:

— подовження нормальних вуглеводних ланцюгів від С1 до С4 приводить до
значного підвищення утеростимулюючої дії (21-23 а,б, 25 а,б);

— подальше подовження вуглеводних ланцюгів (С5, С6) приводить до
зникнення зазначеного ефекту (28-29 а,б);

— введення в алкоксигрупу ізопропільного, трет-бутильного та
ізобутильного замісників приводить до зниження утеротропної дії (24а,б;
27а,б) або до зворотнього ефекту – пригніченню скоротливої функції матки
(26 а,б);

— введення в якості алкоксизамісників ментилу, 4-третбутилциклогексилу
та 3,3,5-триметилциклогексилу значно підвищує утеростимулюючу дію.

Найбільш активною сполукою з цього ряду є
1-ментилокси-3-діетиламіно-2-пропанол гідрохлорид (30 а), яка по
утеротропному ефекту в дослідах in vitro та in situ перевищує
тест-препарат ізоверин у невагітних щурів в 20 та 16 разів, а у вагітних
в 33.3 та 26 разів відповідно.

Відомо, що раніше для родостимуляції застосовувались такі лікарські
засоби як прегнантол, ветразин, зілаїн. Третинні аміни
3,4-діметоксибензилпіперидин, 3,4,5-триметоксибензилпіперидин також
виявляють значну утеростимулюючу дію. Проаналізувавши структурні
властивості даних сполук, нами було здійснено модифікацію алкокси групи
шляхом введення вищезгаданих бензильних фрагментів.

Вже при вивченні утеростимулюючих властивостей найбільш простих сполук
ароматичного ряду, а саме 1-бензилокси-3-діетиламіно-2-пропанолу
гідрохлориду (33а) та його морфолінвмістного аналога (33б), нами була
виявлена значна утеростимулююча активність в порівнянні з структурними
аналогами аліфатичного та ациклічного рядів. Найбільш активною сполукою
з цих похідних є 1-(3,4-діметокси)бензилокси-3-діетиламіно-2-пропанол
гідрохлорид (35а) (табл.1). Наявність в ароматичному кільці однієї
(34а,б) або трьох метокси груп (36а,б) приводить до зниження
вищезгаданого ефекту. Сполуки, які мають в якості алкокси групи
фрагменти 4-F-C6H4CH2; 4-Cl-C6H4CH2; 2-OCH3-C6H4CH2;
4-CH2=CH-CH2C6H4CH2; 2-Cl-C6H4CH2; 2-F-C6H4CH2, утеротропну дію
практично не виявляють.

Таблиця 1

Порівняльна характеристика утеростимулюючої активності сполук 30а, 33а,
33б, 35а з тест-препаратами ізоверин та анаприлін в дослідах in vitro та
in situ на білих щурах

Сполука ЕС50 ,моль/л

ЕД50 ,мг/кг

не вагітні

вагітні

не вагітні

вагітні

LD50, мг/кг Індекс терапевт. широти

Ізоверин 4.0 . 10-4 2.3 . 10-4 8.0 4.0 830.0 207.5

Анаприлін 2.0 . 10-5 8.0 . 10-6 1.0 0.8 75.0 93.8

30 а 2.0 . 10-5 5.0 . 10-6 0.5 0.3 230.0 766.7

33 а 1.0 . 10-6 0.5 . 10-6 0.4 0.3 270.0 900.0

33 б 5.0 . 10-6 1.0 . 10-6 0.8 0.5 620.0 1240.0

35 а 1.2 . 10-6 0.5 . 10-6 0.5 0.2 275.0 1375.0

Сполуки 30а, 33а, 33б, 35а перевищують по утеростимулюючій дії
тест-препарати ізоверин та анаприлін, а в порівнянні з останнім ще і є
менш токсичними (в 3-4 рази), завдяки чому мають більш високий індекс
терапевтичної широти.

Виходячи з одержаних нами результатів та враховуючи те, що похідні
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, які мають об’ємні замісники в
алкокси групі (ментил, 4-третбутилциклогексил,
3,3,5-триметилциклогексил, бензил, 3,4-діметоксибензил), нами було
вирішено ввести в алкокси групу замісник, що містить адамантан.

» 2

T

;?¤>Oe?a??@[email protected]/ue/oue/ue/ue/ue/ue/ueiueaTHueOueOueTHueTHue
NueNueCueNAueTHueOueOiueOueAueAue1/4ueTHueAue1/4µ1/4ueAueAueAueAueAue

8

th

?????? & .

0

2

X

c

TH

O

O

O

–X–Z–\–d–ooooooooooooooeoaeTHaeOTHaeOTHaeOaeOaeIaeOaeOaeOaeOaeOaeOaeOEAa
eOaeOEaeOaeOaeEAaeOaeOaeOaeOaeOaeoaeTHaeIaeO

O

uoeuoeuoeuoeuoeuoe?oeuoeuoeuoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoe
eoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeeoeuoeuoeaoe?Ue?oeuoeuoeuoea

u

o

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

??????вуглеводневого ланцюга у вузлового атому вуглецю адамантана до
С3-С4 приводить до значного зниження утеротропного ефекту (39-40 а,б).
При цьому сполуки, які містять діетиламін, більш токсичні (в 3.6-3.8
рази) ніж морфолінвмістні аналоги.

Для подальшого вивчення нами була відібрана сполука (38 б) —
1-адамантилетокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлорид — Адемол (табл. 2).

Таблиця 2

Порівняльна характеристика препарату адемол з тест-препаратами
родостимулюючої дії на не вагітних та вагітних (напередодні пологів)
білих щурах

Сполука ЕС50 ,моль/л

ЕД50 ,мг/кг

не вагітні

вагітні

не вагітні

вагітні

LD50, мг/кг Індекс терапевт. широти

Адемол (38б) 2.8 . 10-8 1.0 . 10-8 0.1 0.05 350.0 7000.0

Анаприлін 2.0 . 10-5 8.0 . 10-6 1.0 0.8 75.0 93.8

Ізоверин 4.0 . 10-4 2.3 . 10-4 8.0 4.0 830.0 207.5

Простагландин Е2 4.0 . 10-9 2.8 . 10-10 0.02 0.01 245.0 24500.0

Простагландин F2? 2.8 . 10-9 2.8 . 10-9 0.05 0.03 242.0 8066.0

Експериментально доведено, що адемол виразно стимулює скорочувальну
функцію матки різних лабораторних тварин. Необхідно відмітити, що адемол
менш токсичний ніж ПГ F2? та ПГ Е2. При дії адемолу утеростимулюючий
ефект наростає поступово, підсилюючи тільки динамічні скорочення без
істотного підвищення тонусу матки. Ця обставина є надзвичайно важливою,
тому що підвищення тонусу матки при родостимуляції може призвести до
гіпоксії плоду.

Адемол потенцює дію окситоцину, простагландинів Е2 та F2?; останні в
свою чергу потенціювали дію адемолу.

3. Синтез, фармакологічні властивості
1-адамантилетокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлориду (адемол) та його
структурних аналогів

Виходячи з перспективності сполуки 38б – адемол, нами було розроблено
методику одержання адемолу:

Схема 8

Адемол виявляє собою білий порошок з температурою топлення 171-174 0С,
легко розчинний в воді, спирті, практично нерозчинний в етері, гексані.
Кристалізується з суміші ізопропанол-діетиловий етер (2:1).

В результаті доклінічних досліджень нами було встановлено, що адемол
практично не має побічних ефектів, які б завадили його застосування в
медичній практиці.

Адемол виявляє виражений конкурентний антагонізм по відношенню до
?-адреноміметиків, що має принципіальне значення для комплексної терапії
пологів. Незважаючи на те, що адемол є структурним аналогом анаприліну,
він практично не впливає на серцево-судинну діяльність. Встановлено, що
адемол виявляє ?-адреноблокуючу активність та холіноміметичний ефект,
тому що він потенціює дію анаприліну та ацетилхоліну.

Адемол в терапевтичних дозах виявляє ?-адреноблокуючу дію по відношенню
до неісчерчених м’язів та не виявляє такої дії по відношенню ісчерченої
мускулатури серця.

Встановлено, що адемол виявляє анальгетичний ефект (ЕД50 1.8 мг/кг,
“гаряча пластинка”).

Цікавим виявився вплив адемолу на центральну нервову систему (ЦНС). В
ході досліджень із застосуванням стандартних методик “відкритого поля”,
“залізання на сітку” та “обертального стержня” встановлено, що адемол
виявляє транквілізуючий ефект (ЕД50 5.0 мг/кг), що відповідає седуксену.
Крім транквілізуючої дії адемол має виражений ноотропний ефект і
перевищує тест-препарат пірацетам в 60-300 разів. Відомо, що препарат
аміридин, який використовується для лікування порушень пам’яті (хвороба
Альцгеймера) виявляє також утеростимулюючу дію. Це обумовлено його
механізмом дії — інгібування калієвих каналів і антихолінестерази. За
попередніми даними адемолу також притаманні дані властивості (табл.3).

Таблиця 3

Порівняльна характеристика фармакологічних властивостей адемолу та
аміридину

Показник Аміридин Адемол

ЛД50 44 мг/кг 350 мг/кг

ЕС50 по матці 10-5 моль/л 10-8 моль/л

Стимуляція ЦНС 5-15 мг/кг 0.5-1.0 мг/кг

Пригнічення ЦНС 30 мг/кг 5 мг/кг

Виходячи з цього можна зробити висновок про доцільность подальшого
вивчення фармакологічних властивостей адемолу як потенційного засобу для
лікування хвороби Альцгеймера.

Синтезовано ряд структурних аналогів адемолу, які містять N-піперазин
та піперидин заміщені 1-адамантилетокси-3-діалкіламіно-2-пропаноли.

Схема 9

Дані сполуки були одержані нами шляхом взаємодії
1-адамантилетилгліцидилового етеру з вторинними амінами при нагріванні в
ізопропанолі з подальшим обробленням реакційної маси спиртовим розчином
HCl. Синтезовані сполуки безбарвні кристалічні речовини, легко розчинні
в воді, погано в спирті, нерозчинні в діетиловому етері.

Всі синтезовані сполуки мають значний вплив на ЦНС. Найбільш виражену
ноотропну дію виявляють сполуки, що містять N-метилпіперазин (48);
N-(2-гідроксиетил)-піперазин (50); N-(2-фторфеніл)-піперазин (53);
N-(3-хлорфеніл)-піперазин (58), які переважають по активності
тест-препарат пірацетам в 1.4-1.7 разів. Цікаво, що структурний аналог
адемола 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанол гідрохлорид (38а),
який має високу утеростимулюючу дію, також виявляє значний ноотропний
ефект.

Показано, що адемол підвищує відтворювальну здатність
високопродуктивних корів в дозі 0.4-0.6 мг/кг і переважає тест-препарат
доцитол (анаприлін) в 3.3 рази. Крім того, адемол в 4.6 рази менш
токсичний ніж доцитол та прозерін. При обробці тварин адемолом не було
жодного випадку патологічних відхилень в поведінці тварин та негативних
реакцій організму. В терапевтичній і субтоксичній дозах препарату не
властиві кумулятивні, ембріотоксичні, тератогенні, канцерогенні,
мутагенні властивості — він є практично безпечним.

4. Клінічні випробування препарата адемол

На підставі фізико-хімічних властивостей адемолу, фармакологічної дії
та доклінічних досліджень в співробітництві з ЗАТ ФФ “Дарниця”
розроблена лікарська форма препарату адемол: 1 % розчин в ампулах по 2
мл.

Розроблені і затверджені ТФС на субстанцію препарату адемол
(42У-126/46-1447-99) та лікарську форму (42У-1/125-1448-99).

В ході клінічних випробувань, проведених в Інституті педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України, було встановлено:

Родостимуляція та родопідсилення були ефективні у 75.8 % пацієнток.
Переносимість адемолу у 93.8 % була дуже добра, у 6.2 % — добра. Побічні
дії виникають рідко. Не було зафіксовано жодного випадку алергічних
реакцій. Необхідно відмітити, що змінення параметрів
скорочення-розслаблення при використанні адемолу ближче до фізіологічних
пологів, ніж при використанні окситоцину. Відмічено, що адемол має також
гемостачний і гіпотензивний ефекти, що дає можливість рекомендувати його
для використання у вагітних з гіпертонією, а також ризиком маткових
кровотеч при пологах.

Адемол зареєстровано в Україні. Регістраційне посвідчення N
Р.03.01/02877 від 26.03.01 (лікарська форма), N Р.08.01/03548 від
30.08.01 (субстанція).

Адемол дозволено застосовувати в якості родостимулюючого та
родопідсилюючого засобу (Наказ МОЗ України N 484 від 10.12.01).

Висновки

Синтезовано ряд раніше невідомих похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, які мають утеростимулюючу
активність.

Запропоновано новий метод одержання похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу при взаємодії
1-діалкіламіно-2,3-епоксипропанів з первинними та вторинними спиртами в
присутності кислот Льюіса (SnCl4, BF3.Et2O)

Хімічна будова і склад синтезованих сполук підтверджена даними
елементного аналізу, ПМР-, ІЧ- спектроскопії, а в деяких випадках —
зустрічним синтезом.

Встановлені певні закономірності залежності утеростимулюючої активності
від хімічної структури 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу. Досліджено
утеростимулюючу дію синтезованих сполук.

По результатам фармакологічних досліджень знайдена нова високоефективна
сполука — 1-адамантилетокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлорид (адемол),
яка має яскраво виражену утеростимулюючу активність. Розроблено
тимчасовий технологічний регламент на одержання лікарського засобу
адемол (субстанція) N 64-05417325-01-2001.

По результатам фармакологічних дослідженнь, доклінічного вивчення та
клінічних іспитів було встановлено наступне:

Адемол крім утеростимулюючих властивостей виявляє анальгетичний,
транквілізуючий та ноотропний ефекти, що вигідно відрізняє його серед
інших утеростимулюючих засобів, що свідчить про його комплексний вплив
на організм.

Адемол підвищує відтворювальну здатність корів молочного напрямку,
перевищує по цьому показнику тест-препарати доцитол та прозерін, знижує
післяпологові ускладнення у тварин.

Адемол рекомендовано для комплексного лікування слабості пологової
діяльності як родостимулюючий та родопідсилюючий засіб. При цьому адемол
практично не має побічних ефектів і добре переноситься хворими.

Синтезовані нові структурні аналоги адемолу в ряду
1-адамантилетокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, які містять в якості
фармакофорних груп N-піперазини, заміщені піперидини, які мають
виражений вплив на ЦНС. Найбільш активні з них відібрані для подальшого
вивчення.

Розроблені та затверджені тимчасові фармакопейні статті на субстанцію
(42У-126/46-1447-99) та лікарську форму препарату адемол
(42У-1/125-1448-99).

Адемол зареєстровано в Україні. Регістраційне посвідчення N
Р.08.01/03548 /від 30.08.01 (субстанція), N Р.03.01/02877 від 26.03.01
(лікарська форма).

Лікарський препарат адемол дозволено до застосування в якості
родостимулюючого та родопідсилюючого засобу (Наказ МОЗ України N 484 від
10.12.01).

Список опублікованих праць за темою дисертації:

1. Зайцев Л.М., Короткий Ю.В., Красавцев И.И., Лозинский М.О. Синтез и
утеростимулирующая активность производных
1-диалкиламино-3-алкокси-2-пропанола // Хим.фарм. журн. — 1991. — N 7. —
С. 51-54. Здобувачем проведені літературний пошук, синтез органічних
сполук, встановлено будову речовин.

2. М.О. Лозинский, Ю.В. Короткий, Л.М. Зайцев, Б.М. Клебанов. Поиск и
разработка новых высокоэффективных утеростимулирующих средств среди
производных 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанола // Наукові основи
розробки лікарських препаратів. – Харків: “Основа”, 1998. – С. 154-158.
Здобувачем проведені синтез вихідних сполук, встановлено будову речовин.

3. Некоторые данные клинических исследований лекарственных препаратов
Мебифон, Адэмол и Никорандил. Лозинский М.О., Шарыкина Н.И., Борисевич
А.Н., Короткий Ю.В., Чуйко А.Л., Филоненко Л.П. // Материалы сообщений
Научно-практического семинара “Поиск и разработка сердечно-сосудистых
средств”, г. Алушта, 2001. – С. 29-32. Здобувачем підготовлені зразки
адемолу і нікорандилу для клінічних випробувань.

4. Ю. В. Короткий, М.О. Лозинський, Г.І. Степанюк, В.В. Юшкова та інш.
Синтез, гостра токсичність та ноотропна активність похідних
1-адамантилетилокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу // Фіз.-акт. реч. – 2002.
— № 2 (34). – С. 4-8. Здобувачем синтезовані і підготовлені зразки
сполук, що досліджувались, написання статті.

5. 1-Ментилокси-3-диэтиламино-2-пропанол гидрохлорид, обладающий
утеростимулирующей активностью: А.с. 1690337 СССР, МКИ С07С89/00-89/02
А611К31/13 / И.И. Красавцев, Л.М. Зайцев, Ю.В. Короткий, М.О. Лозинский
и др. — № 4793092/05; Заявл. 25.12.1989; Опубл. 8.07.1991, Бюл. № 11.
Здобувачем синтезовано та встановлено структуру сполук, зроблено
патентний пошук, оформлення патенту.

6. Пат. 3176, Україна, МКІ С07С217/28, А61К31/13. —
1-(3,4-диметоксибензилокси)-3-диэтиламино-2-пропанол гидрохлорид,
обладающий утеростимулирующей активностью. Л.М. Зайцев, Ю.В. Короткий,
И.И. Красавцев, М.О. Лозинский. — № 8772616; Заявл. 10.10.1990; Опубл.
26.12.1994, Бюл. № 5–I. Здобувачем синтезовано та встановлено структуру
сполук, оформлення патенту.

7. Пат. 3177, Україна, МКІ С07Д295/084, А61К31/53. –
1-Адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлорид, який має
утеростимулюючу дію. / Ю.В. Короткий, І.І. Красавцев, Л.М. Зайцев, М.О.
Лозинский і др. — № 4946475; Заявл. 17.06.1991; Опубл. 26.12.1994, Бюл.
№ 5-I. Здобувачем здійснена постановка завдання досліджень, синтез та
встановлення структури сполук, літературний пошук, оформлення патенту.

8. Пат. 23451, Україна, МКІ А61К31/074, 31/535. – Засіб для лікування
порушень пам’яті / Л.М. Зайцев, Ю.В. Короткий, І.І. Красавцев, М.О.
Лозинський (Україна), І.В. Хромова (RU), С.Б. Середенін (RU), Т.А.
Вороніна (RU). — № 94063487; Заявл. 16.06.1994; Опубл. 29.12.1999, Бюл.
№ 8. Здобувачем синтезовано зразок препарату адемол.

9. Пат. 58841 А Україна, МКІ 7 А61К31/075, 31/535.
1-Адамантилетилокси-3-діалкіламіно-2-пропанол гідрохлориди, які
виявляють ноотропну дію. Ю.В. Короткий, М.О. Лозинський, Г.І. Степанюк,
Н.І. Волощук та інш. — № 2002118876; Заявл. 08.11.2002; Опубл.
15.08.2003, Бюл. № 8. Здобувачем здійснені синтези сполук, встановлено
їх структуру, зроблено патентний пошук, оформлення патенту.

10. Пат. 54567, Україна, МКІ 7 А61К31/075/535. Засіб для підвищення
відтворювальної здатності високопродуктивних молочних корів. Короткий
Ю.В., Лозинський М.О., Погребний Г.Г., Сірацький Й.З. — № 2000063629;
Заявл. 22.06.2000; Опубл. 17.03.2003, Бюл. № 3. Здобувачем здійснено
наробку препарату адемол, узагальнені одержані дані, оформлення патенту.

11. Пат. 53558 А, Україна, МКІ 7 А61К9/08, А61К31/535. Засіб для
лікування слабості пологової діяльності. (Адемол). Короткий Ю.В.,
Лозинський М.О., Ципкун А.Г., Загорій В.А. — № 2002075956; Заявл.
18.07.2002; Опубл. 15.01. 2003, Бюл. № 1. Здобувачем здійснено наробку
препарату адемол для лікарської форми, оформлення патенту.

12. Л.М. Зайцев, Ю.В. Короткий, И.И. Красавцев, М.О. Лозинский. Адэмол –
новое утеростимулирующее средство // Тезисы докладов научн.-практ.
конференции “Перспективы создания и производства лекарственных средств в
Украине” — Одесса, 1993. – С. 234-236.

13. Ю.В. Короткий, Л.М. Зайцев, И.И. Красавцев, М.О. Лозинский. Синтез и
биологическая активность производных
1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанола // Тезисы докладов научн.-практ.
конференции “Перспективы создания и производства лекарственных средств в
Украине” — Одесса, 1993. – С. 100-102.

14. Ю.В. Короткий, Л.М. Зайцев, И.И. Красавцев, М.О. Лозинский . Поиск
новых лекарственных средств среди производных
1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанола, обладающих утеростимулирующей
активностью // Тезисы докладов “Организация научных исследований и
высшего образования в Израиле и Украине” — Харьков, 1994. – С. 32-33.

15. Ю.В. Короткий, Л.М. Зайцев, І.І. Красавцев, Б.М. Клебанов. Синтез та
вивчення фармакологічних властивостей похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу // Тези доповідей XVII конференції
з органічної хімії – Харків, 1995. – С. 622.

Короткий Ю.В. “Синтез і утеростимулююча активність похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук
за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія –
Національний фармацевтичний університет, м. Харків 2005.

Одержана група раніше не досліджених біологічно активних похідних
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, які виявляють значну
утеростимулюючу дію. Запропоновано новий метод одержання
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу взаємодією
1-діалкіламіно-2.3-епоксипропану з первинними та вторинними спиртами в
присутності кислот Льюіса (SnCl4, BF3.Et2O). В результаті модифікації
структури ?–адреноблокаторів знайдено ряд сполук, які мають виражену
утеростимулюючу дію.

Вперше синтезовано новий оригінальний утеростимулюючий препарат адемол
(1-адамантилетокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлорид). Показано, що
адемол виявляє також анальгетичний, транквілізуючий та ноотропний
ефекти, що вигідно відрізняє його від інших утеротропних засобів.
Встановлені елементи зв’язку “структура-дія”. Перспективно застосування
адемолу для підвищення відтворювальної функції корів. Адемол потенційно
може бути використаним для лікування втрати пам’яті (хвороба
Альцгеймера).

Синтезовано структурні аналоги адемолу, які містять N-піперазин,
піперидин, морфолін заміщенні фрагменти. Деякі з них виявляють значний
ноотропний ефект і відібрані для поглибленого дослідження.

Будова синтезованих сполук доведена методами ПМР, ІЧ спектроскопії, а
також елементним аналізом.

Розроблено тимчасовий технологічний регламент на одержання субстанції
препарату адемол, Тимчасові фармакопейні статті (субстанція і лікарська
форма).

Адемол зареєстровано в Україні і дозволено його застосування в якості
родостимулюючого та родопідсилюючого засобу.

Ключові слова: 1-алкокси-2,3-епоксипропани,
1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропаноли, кислоти Льюіса, адемол,
в-адреноблокатори, утеростимулююча, анальгетична, транквілізуюча,
ноотропна активність.

Короткий Ю.В. “Синтез и утеростимулирующая активность производных
1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанола”. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических
наук по специальности 15.00.02. – фармацевтическая химия и
фармакогнозия. – Национальный фармацевтический университет, г. Харьков,
2005.

Диссертация посвящена созданию новых высокоэффективных лекарственных
средств, обладающих утеростимулирующей активностью, на основе
производных 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанола.

С этой целью получены 1-алкокси-2,3-эпоксипропаны, которые при
взаимодействии с вторичными аминами дают конечные продукты –
1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанолы. Показано, что при этом образуются
только продукты “нормального” присоединения аминов к оксиранам в
соответствии с правилом Красуского практически с количественным выходом.

Показана возможность синтеза данных соединений путем взаимодействия
1-диалкиламино-2.3-эпоксипропанов с вторичными и первичными спиртами в
присутствии кислот Льюиса (SnCl4, BF3.Et2O), а также комплексов данных
кислот с третичными аминами C6H5N.BF3, (CH3)3N.BF3. При этом раскрытие
оксиранового цикла происходит только у наименее замещенного атома
углерода.

Структура и индивидуальность полученных соединений доказана с помощью
ИК, ПМР-спектроскопии, тонкослойной и газовой хроматографии, элементного
анализа, а в ряде случаев – встречным синтезом.

Выяснены определенные закономерности связи “структура-биологическая
активность”. Наибольшей утеростимулирующей активностью обладали те
соединения, где в качестве алкокси- заместителя находятся бутил,
трет-бутил, ментил, 4-трет-бутилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил,
бензил, 3,4-диметоксибензил, 1-адамантилметил, 1-адамантилэтил, а в
качестве диалкиламино группы – диэтиламин и морфолин. Соединения,
содержащие диэтиламино группу были более активны, чем морфолинсодержащие
аналоги, но они значительно токсичнее. Среди синтезированных соединений
наиболее эффективным оказался 1-адамантилэтокси-3-морфолино-2-пропанол
гидрохлорид – адэмол.

Установлено, что адэмол выраженно стимулирует сократительную функцию
матки разных лабораторных животных как беременных так и небеременных.
Адэмол, являясь структурным аналогом ?-адреноблокатора анаприлина,
превосходит его по утеростимулирующему эффекту на 2-3 порядка,
приближаясь по активности к простагландинами Е2 и F2?. Необходимо
отметить, что адэмол менее токсичен чем простагландины Е2 и F2? (LD50 –
350 мг/кг) и по индексу терапевтической широты приближается к
простагландину F2?, превышая анаприлин по этому показателю в 74.6 раза.
В отличие от ПГ F2? и Е2 и окситоцина, адэмол усиливает динамические
сокращения матки, не оказывая существенного влияния на ее тонус, что
является важным преимуществом по сравнению с другими утеростимулирующими
средствами. Адэмол практически не влияет на сердечно-сосудистую систему
матери и плода.

Показано, что адэмол потенцирует действие анаприлина, окситоцина, ПГ
F2? и Е2 и наоборот. Адэмол проявляет конкурентный антагонизм к
?-адреномиметикам, что важно для комплексной терапии слабости родовой
деятельности. Установлено, что адэмол обладает ?-адреноблокирующей
активностью по отношению к неисчерченным мышцам и холиномиметическим
эффектом (потенцирует действие ацетилхолина).

Адэмол обладает выраженной анальгетической активностью (ЕД50, 1.8 мг/кг,
“горячая пластинка”).

С помощью методик “открытого поля”, тестов “залезания на сетку” и
“вращающегося стержня” электродного поля, антагонизма с адреналином,
коразолом и фениламином, реакции пассивного избегания (УРПИ)
установлено, что адэмол обладает транквилизирующим эффектом и ЕД50
составляет 5.0 мг/кг, что соответствует седуксену. Адэмол обладает
выраженной ноотропной активностью, превосходит тест-препарат пирацетам в
60-300 раз. Установлено, что адэмол по утеростимулирующему действию
превосходит на 3 порядка препарат амиридин, который исходя из его
механизма действия (калий ингибирующий и антихолиностеразный) предложен
для лечения нарушений памяти (болезнь Альцгеймера). На основании этого
можно предположить возможность использования адэмола для лечения этой
болезни.

Установлено, что производные
1-адамантилэтокси-3-диалкиламино-2-пропанола, содержащие в качестве
аминного фармакофорного фрагмента N-метилпиперазин,
N-(2-гидроксиэтил)-пиперазин, N-(2-фторфенил)-пиперазин,
N-(3-хлорфенил)-пиперазин, превосходят по ноотропному действию
тест-препарат пирацетам в 1.4-1.7 раза. Интересно, что аналог адэмола по
действию – 1-адамантилэтокси-3-диэтиламино-2-пропанол гидрохлорид
обладает выраженным ноотропным действием. Данные соединения отобраны для
дальнейших углубленных исследований.

Исследована возможность адэмола повышать репродуктивную функцию
высокопродуктивных коров. Установлено, что адэмол повышает
репродуктивную функцию коров в дозе 0.4 мг/кг в ранний послеродовой
период, а также за 15 минут перед их осеменением в дозе 0.5-0.6 мг/кг.
Кроме того, адэмол менее токсичен чем доцитол (анаприлин) и прозерин,
которые используются для этих целей. Необходимо отметить, что в ходе
исследований не было ни одного случая патологических отклонений в
поведении животных.

Разработаны временные фармакопейные статьи (субстанция, лекарственная
форма, 1 % раствор 2 мл), временный технологический регламент на
получение субстанции адэмола.

Клинические испытания показали, что родостимуляция и родоусиление
адэмолом было эффективно у 75.8 % пациенток. Отмечено, что роды при
использовании адэмола проходят более физиологично, чем при использовании
окситоцина. Адэмол хорошо переносится больными, не влияет на состояние
плода и новорожденного и практически не вызывает побочных эффектов у
рожениц.

Препарат адэмол зарегистрирован в Украине и разрешен к применению как
родостимулирующее и родоусиливающее средство.

Ключевые слова: 1-алкокси-2,3-эпоксипропаны,
1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанолы, кислоты Льюиса, адэмол,
в-адреноблокаторы, утеростимулирующая, анальгетическая,
транквилизирующая, ноотропная активность.

Korotkij Yu.V. “Synthesis and utherostimulating activity derivatives of
1-alkoxy-3-dialkylamino-2-propanole”. – The Manuscript.

The thesis for Ph.D. (Pharmacy), speciality 15.00.02. – Pharmaceutical
chemistry and pharmacognosy. — National university of pharmacy,
Kharkiv, 2005

The dissertation concerned with the synthesis and investigation of new
aminopropanole derivatives.

Interaction between 1-alkoxy-2,3-epoxypropanes and secondary amines
afforded corresponding 1-alkoxy-3-dialkilamino-2-propanoles.

Ring opening in 1-dialkylamino-2,3-epoxpropane by alcohols in the
presence of Lewis acids was found as an alternative approach to the
same alkoxy-aminopropanole derivatives.

Numerous biologically active compounds bearing utherostimulating effect
have been found. Some structure — activity relationships for such a type
compounds were declared.

The most effective 1-adamanthylethoxy-3-morfoline-2-propanole
hydrochloride – ademol has unique combination of utherostimulating,
analgetic, sedative and nootropic activities.

Structural analogs of ademol were also prepared and exceeded the
nootropic activity of test-drug piracetam in 1.4-1.7 times.

Ademol was recommended by Ministry of Health Defence of Ukraine as a
oxytoxic.

Key words: 1-alkoxy-2,3-epoxypropane,
1-alkoxy-3-dialkylamino-2-propanole, Lewis acids, ademol, analgetic,
sedative, nootropic, oxytocic activity.

PAGE \* Arabic 4

Похожие записи