Національна академія наук України

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка

Абрамянц Маргарита Григорівна

УДК 547.785

Синтез і реакції похідних спінацеаміну

02.00.03 — органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Донецьк-2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка Національної академії наук України.

Науковий керівник: кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Смоляр Микола Миколайович,

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України, старший науковий співробітник відділу
хімії азотвмісних гетероциклічних сполук.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Дуленко Володимир Іванович,

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України,

провідний науковий співробітник відділу хімії біологічно активних
сполук,

кандидат хімічних наук, доцент

Семенов Микола Семенович,

Донецький національний технічний університет, доцент кафедри
фізико-органічної хімії.

Провідна установа: Донецький національний університет

Міністерства освіти і науки України, м. Донецьк (кафедра органічної
хімії)

Захист відбудеться “ 12 ” “ квітня ” 2006 р. о 13 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 11.216.01 в Інституті фізико-органічної
хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України (83114, м. Донецьк,
вул. Р. Люксембург, 70).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту
фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України
(83114, м. Донецьк, вул. Р. Люксембург, 70).

Автореферат розісланий “ 9 ” “ березня ” 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 11.216.01

Раєнко Г.Ф.

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Спінацеаміни, або
тетрагідроімідазо[4,5-c]піридини, тісно пов’язані з дезазааналогами
пурину, похідні якого входять до складу нуклеїнових кислот, коферментів
і відіграють важливу роль в процесах життєдіяльності. Серед похідних
спінацеаміну виявлено сполуки, що проявляють антимікробну, противірусну,
анальгетичну, протипухлинну, спазмолітичну активність, а також є
антагоністами наркотиків, стимуляторами нервової системи. Нещодавно
відкрито новий клас антагоністів ангіотензинових рецепторів ( похідні
тетрагідроімідазо[4,5-c]піридин-6-карбонової кислоти (спінацину). Крім
того, гідробромід спінацину є активним інгібітором нейронального
захвату (-аміномасляної кислоти в сінапсах мозку.

З іншого, боку спінацеамін та спінацин можна розглядати як циклічно
замкнені похідні гістаміну та гістидину, перший з яких є важливим
біологічним медіатором, а другий ( амінокислотою, що генетично
кодується, складовою частиною більшості білків.

Враховуючи викладене, а також те, що до заміщених гістаміну давно існує
підвищений інтерес у зв’язку з пошуком блокаторів гістамінових
рецепторів, розробка методів синтезу і вивчення властивостей похідних
спінацеаміну є актуальними.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Робота виконана
у відділі хімії азотвмісних гетероциклічних сполук ІнФОВ ім. Л.М.
Литвиненка НАН України в рамках планової бюджетної тематики 1989-1999
років (№№ держреєстрації 01860046784, 01910009808, 0197U001479),
2003-2005 років (№ держреєстрації 0102U006705).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є синтез нових похідних
спінацеаміну ( потенційно біологічно активних сполук, а також вивчення
їх хімічних і біологічних властивостей. При цьому вирішувались наступні
задачі:

— розробка методів синтезу N(5)-заміщених спінацеаміну,
2-азаспінацеаміну та спінацину;

— вивчення ефекту подвійного впливу ароматичних циклів на С(4)-N(5)
зв’язок похідних 4-фенілспінацеаміну в процесі їх каталітичного
гідрування;

— розробка методу синтезу важкодоступних 5-заміщених гістаміну та
гістидину шляхом каталітичного гідрування 4-арил(піридил)спінацеамінів;

— дослідження процесу дегідрування похідних 4-фенілспінацеаміну із
застосуванням сірки як окисника і розробка методів синтезу
важкодоступних похідних імідазо[4,5-c]піридину виходячи з
4-арилспінацеамінів і спінацинів шляхом їх дегідрування сіркою;

— вивчення біологічних властивостей синтезованих сполук.

Об’єкт дослідження ( похідні спінацеаміну.

Предмет дослідження ( синтез та реакції похідних спінацеаміну.

Методи дослідження ( методи синтетичної органічної хімії, методи
фізико-хімічного аналізу: ІЧ, ЯМР 1Н спектроскопія, елементний аналіз,
тонкошарова хроматографія.

Наукова новизна роботи. Розроблено нові методи синтезу похідних
спінацеаміну ( потенційно біологічно активних сполук.

Встановлено, що каталітичне (Pd/C) гідрування похідних
4-феніл-спінацеаміну за нормальних умов приводить до розриву зв’язку
С(4)-N(5) і утворення 5-бензилзаміщених гістаміну та гістидину.

Доведено, що в ряду похідних 4-фенілспінацеаміну можливе успішне
використання елементної сірки як дегідруючого засобу.

Знайдено, що в процесі дегідрування похідних 4-фенілспінацеаміну за
допомогою сірки відбувається також і окислювальне декарбоксилювання.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено метод синтезу
важкодоступних похідних гістаміну та гістидину шляхом каталітичного
(Pd/C) гідрування 4-арил(піридил)спінацеамінів і спінацинів.

Розроблено способи отримання 4-фенілзаміщених імідазо[4,5-c]піридину
шляхом дегідрування похідних 4-фенілспінацеаміну та спінацину, синтез
яких іншими методами ускладнений або неможливий взагалі.

Синтезовано та охарактеризовано понад 100 нових сполук, велика кількість
з яких є структурними аналогами біологічно активних речовин.

В результаті біологічних випробувань
2-метилтіо-1-метил-5-((-п-метокси-феніл-(-оксиетил)спінацеаміну
встановлено його високу гіпотензивну активність.

Особистий внесок автора полягає у вивченні та систематизації
літературних даних, проведенні експериментів, пов’язаних із синтезом
вихідних і цільових сполук, обробці одержаних результатів, оформленні
тез доповідей, статей, написанні основних положень і висновків
дисертаційної роботи. Постановка задач дослідження, обговорення та
інтерпретація результатів і основних положень проведені разом з науковим
керівником д.х.н., проф. Ю.М. Ютіловим (в усіх публікаціях). Планування
експерименту, обговорення результатів роботи, інтерпретація спектральних
даних ( разом з к.х.н. М.М. Смоляром (в усіх публікаціях). З к.х.н. О.Г.
Ейлазяном ( спільне проведення експерименту з синтезу
2-алкілтіо-1-метил-5-((-п-метоксифеніл-(-оксиетил)спінацеамінів (у
роботах 6 та 7). З к.х.н. Л.І. Щербиною та Т.В. Хабаровою ( спільне
проведення експерименту з синтезу вихідних сполук (
імідазо[4,5-c]піридинів (у роботах 6 та 7). З Н.П. Ізотовою (Н.П. Хайло)
( спільне проведення експерименту з синтезу аналогів тіклопідину на
основі спінацеаміну та 2-азаспінацеаміну (у роботах 4 та 9). Д.м.н.,
проф. І.М. Тюрєнков і к.м.н. Г.В. Стрєльцова ( біологічні випробування
2-алкілтіо-1-метил-5-((-п-метоксифеніл-(-оксиетил)спінацеамінів і
фенотіазинових по-хідних спінацеаміну та 2-азаспінацеаміну (роботи 2 та
7).

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідалися та
обговорювалися на наукових конференціях Інституту фізико-органічної
хімії і вуглехімії НАН України (1998-2001 р.р.), XVII Українській
конференції з органічної хімії (Харків, 1995 р.), І Всеросійській
конференції з хімії гетероциклів (Суздаль, 2000 р.), Міжнародній
конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000)”(Харків, 2000
р.), Х Науковій конференції “Львівські хімічні читання — 2005” (Львів,
2005 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з
них 4 статті та тези 7 доповідей на вітчизняних та міжнародних наукових
конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу,
шести глав, висновків і переліку використаних літературних джерел з 124
найменувань. Робота викладена на 143 сторінках, містить 29 таблиць і 2
рисунки.

Основний зміст роботи

У вступі обгрунтовано актуальність теми, поставлено мету і задачі
дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність роботи.

У першому розділі ( огляді літератури, систематизовано дані з синтезу
похідних спінацеаміну, їх хімічних і біологічних властивостей.

Другий розділ присвячено синтезу нових похідних спінацеаміну, що містять
фармакофорні групи. Відомі методи одержання похідних спінацеаміну не
дозволяють широко модифікувати будову цільових сполук, приводячи лише до
4-заміщених і 4,4-дізаміщених, що пов’язано з важкодоступністю похідних
гістаміну (крім гістидину). Виходячи з цього для синтезу похідних
спінацеаміну ми використали метод відновлення четвертинних солей
заміщених імідазо[4,5-c]піридину, раніше розроблений в нашій
лабораторії.

Синтез четвертинних солей імідазо[4,5-c]піридинів

і триазоло[4,5-c]піридинів

Кватернізацією 1-заміщених і 1,2-дізаміщених імідазо[4,5-c]піридину і
триазоло[4,5-c]піридину (1) різними алкілюючими агентами отримано
четвертинні солі (2а-з, 3а-г, 4а-з) (таблиця 1). В усіх випадках
кватернізація протікає по піридиновому атому азоту, що є найбільш
основним.

Таблиця 1

Четвертинні солі (2а-з, 3а-г, 4а-з)

Сполука R X Т.пл., 0С Вихід, %

2а СН3 СSCH3 216-217 90

2б СН3 CSC2H5 209-210 64

2в СН3 CSC8H17 145-147 50

2г СН3 CSC12H25 140-142 71

2д СН3 СSCН2C6Н5 206-208 82

2є С2Н5 СН 230-232 83

2ж С2Н5 ССН3 254-256 90

2з С2Н5 СС2Н5 241-243 83

3а СН3 N 160-163 98

3б С6Н5 N 165-167 88

3в СН3 CH 113-115 97

Продовження табл. 1

Сполука R X Т.пл., 0С Вихід, %

3г СН3 CCH3 118-120 89

4а СН3 N 187-190 46

4б СН3 CH 158-160 77

4в СН3 CCH3 118-120 57

4г СН3 CC2H5 230-233 70

4д С2Н5 N 210-212 73

4є СН2С6Н5 N 106-107 40

4ж Н CH 206-208 51

4з Н N 242-244 89

Утворення солей (2а-з) протікає при взаємодії імідазо[4,5-c]піридинів і
триазоло[4,5-c]-піридинів з п-метоксифенацилбромидом у розчині ацетону
при кімнатній температурі.

Солі (3а-г) отримані при сплавленні імідазо[4,5-c]піридинів і
триазоло[4,5-c]піридинів з 2-хлор-10-((-хлорпропіоніл)фенотіазином при
115-120 0С впродовж 4-5 год.

Взаємодія імідазо[4,5-c]піридинів i триазоло[4,5-c]піридинів з
о-хлор-бензилхлоридом протікає при нагріванні в розчині ацетонітрилу
впродовж 4-5 год, при цьому утворюються солі (4а-з).

Будову солей (2а-з, 3а-г, 4а-з) підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів, на
яких, крім дублетів віцинальних ароматичних протонів в положеннях 6 і 7
піридинового ядра, спостерігається поява сигналів, що належать
замісникам при N(5)-атомі цих сполук. ІЧ спектри четвертинних солей
(2а-з, 3а-г), записані у вазелиновому маслі, мають характерну для
карбонільної групи смугу поглинання при 1660-1680 см-1.

Відновлення четвертинних солей імідазо[4,5-c]піридину

і триазоло[4,5-c]піридину

Для отримання тетрагідропохідних (5а-з, 6а-г, 7а-є, 8а,б) (таблиця 2)
ми здійснили відновлення четвертинних солей (2а-з, 3а-г, 4а-з)
борогідридом натрію або мурашиною кислотою.

Таблиця 2

Похідні спінацеаміну (5а-з, 6а-г, 7а-є, 8а,б)

Сполука R X R1 Т.пл., 0С Вихід, %

5а СН3 СSCH3 п-метокси-феніл-(-оксиетил 173-175 92

5б СН3 СSC2H5 -//- 133-134 99

5в CH3 CSC8H17 -//- 115-117 94

5г СН3 СSC12H25 -//- 78-79 89

5д CH3 CSCH2C6H5 -//- 118-119 99

5є С2Н5 СН -//- 51-53 98

5ж С2Н5 ССН3 -//- 72-74 94

5з С2Н5 СС2Н5 -//- 125-126 92

6a CH3 N 2-хлорфено-тіазиніл-

10-карбоніл-етил 158-160 98

6б С6Н5 N -//- 73-75 88

6в CH3 CH -//- 163-165 95

6г СН3 ССН3 -//- 210-213 92

7a CH3 N о-хлор-бензил 153-155 73

7б СН3 СН -//- 118-120 69

7в СН3 ССН3 -//- 47-49 69

7г СН3 СС2Н5 -//- 143-145 92

7д C2H5 N -//- 168-170 60

7є СН2С6Н5 N -//- 90-91 70

8a H CH -//- 53-55 75

8б Н N -//- 108-110 80

Відновлення солей (2а-з, 3а-г, 4а-є) протікає у водно-метанольному
розчині при дії борогідриду натрію з утворенням тетрагідропохідних
(5а-з, 6а-г, 7а-є). Відновлення четвертинних солей (4ж,з), не заміщених
по атому азоту імідазольного циклу, здійснили мурашиною кислотою в
присутності триетиламіну до тетрагідропохідних (8а,б).

Будову похідних спінацеаміну та 2-азаспінацеаміну підтверджено ЯМР1Н
спектрами, на яких спостерігається поява сигналів аліфатичних протонів в
положеннях 6 і 7 тетрагідропіридинового ядра і відсутність дублетів
віцинальних ароматичних протонів в порівнянні зі спектрами вихідних
четвертинних солей. На ІЧ спектрах тетрагідропохідних
імідазо[4,5-c]піридину і триазоло[4,5-c]піридину (5а-з), в порівнянні зі
спектрами четвертинних солей (2а-з), відсутня смуга поглинання
карбонільної групи внаслідок того, що вона перетворюється на спиртову в
процесі відновлення борогідридом натрію. На ІЧ спектрах сполук (6а-г)
залишається смуга поглинання амідної карбонільної групи при 1670-1680
см-1, тому що вона відновленню борогідридом натрію не підлягає.

Похідні спінацеаміну (5а-г,є-з), що містять в N(5)-положенні
п-метокси-феніл-(-оксиетильний фрагмент, перетворюються шляхом
кип’ятіння в концентрованій соляній кислоті, яке приводить до розриву
термінального С-N зв’язку, на 5(Н)-спінацеаміни (9а-ж). Взаємодією
спінацеамінів (9а-ж) з ізопропілізотіоцианатом синтезовані тіосечовини
(10а-ж).

Таблиця 3

5(Н)-Спінацеаміни (9а-ж) і тіосечовини (10а-ж)

Сполука R R1 Т.пл., 0С Вихід,%

9а С2Н5 Н 228-229 96

9б С2Н5 СН3 186-188 97

9в С2Н5 С2Н5 193-195 99

9г CH3 SCH3 238-240 96

9д СН3 SC2H5 239-241 77

9є( CH3 SC8H17 55-57 57

9ж СН3 SC12H25 210-212 52

Продовження табл. 3

Сполука R R1 Т.пл., 0С Вихід,%

10a C2H5 H 198-200 88

10б С2Н5 СН3 172-173 74

10в С2Н5 С2Н5 87-89 83

10г СН3 SCH3 150-152 55

10д CH3 SC2H5 126-127 85

10є СН3 SC8H17 114-115 90

10ж CH3 SC12H25 102-104 50

(Сполука (9є) – основа.

Синтез 5(N)-похідних спінацеаміну і спінацину

Для отримання тетрагідропохідних (12-14) було застосовано пряме
алкілювання відповідними алкілюючими агентами спінацеаміну та спінацину
(11а,б), синтезованих циклізацією гістаміну і гістидину з метилалем.

Утворення сполук (12-14) протікає в спиртовому розчині у присутності
триетиламіну або гідроокису натрію з виходами 60-70%.

На ЯМР 1Н спектрах похідних спінацеаміну та спінацину (12-14), в
порівнянні зі спектрами вихідних сполук (11а,б), спостерігається поява
сигналів, що характерні для замісників в N(5)-положенні.

Всі похідні спінацеаміну, синтез яких розглянуто в даному розділі,
містять фармакофорні групи і є аналогами відомих лікарських препаратів,
які широко застосовуються останнім часом в клінічній практиці.

У третьому розділі досліджено реакцію гідрогенолізу похідних
4-феніл-спінацеаміну та спінацину і розроблено метод синтезу
5-бензилзаміщених гістаміну та гістидину.

Оскільки синтез заміщених гістаміну завжди був проблематичним, нами
досліджено можливість отримання його С-заміщених шляхом каталітичного
гідрогенолізу похідних 4-арил(піридил)спінацеаміну. Зв’язок С(4)-N(5)
цих гетероциклів знаходиться під подвійним впливом ароматичних циклів (
фенільного (піридинового) та імідазольного, внаслідок чого каталітичне
(Рd/C) гідрування похідних 4-арил(піридил)спінацеаміну легко
здійснюється за нормальних умов (атмосферний тиск водню, кімнатна
температура) впродовж 3-5 год.

Синтез і гідрогеноліз 4-арил(піридил)спінацеамінів

Для підтвердження загального характеру реакції гідрогенолізу було
синтезовано ряд 4-заміщених спінацеаміну (15а-м) (таблиця 4) шляхом
лужно-каталізованої реакції Пікте-Шпенглера виходячи з гістаміну та
різних ароматичних альдегідів.

Таблиця 4

4-Арил(піридил)спінацеаміни (15а-м)

Сполука R Т.пл., 0С Вихід, %

15а С6Н5 199-200 92

15б 4-СН3ОС6Н4 197-198 83

15в 3-NO2C6H4 179-181 67

Продовження табл. 3

Сполука R Т.пл., 0С Вихід, %

15г 3,4-(ОСНО)С6Н3 184-185 86

15д 4-піридил 194-196 75

15є 4-С6Н5СН2ОС6Н4 127-130 72

15ж 2,4-(СН3О)2С6Н3 130-133 63

15з 2,5-(СН3О)2С6Н3 102-105 88

15і 3,4,5-(СН3О)3С6Н2 153-155 92

15к п-фенілен-біс 250-255 58

15л 2,4-(Cl2)C6H3 190-192 78

15м 4-BrC6H4 175-177 85

Отримані 4-арил(піридил)спінацеаміни (15а-к) гідрувалися над
каталізатором Pd/C з утворенням відповідних
5-бензил(піридилметил)гістамінів (16а-к) (таблиця 5).

Таблиця 5

5-Бензил(піридилметил)гістаміни (16а-к)

Сполука R Час гідрування, год Т.пл., 0С Вихід, %

16а С6Н5 3 64-65 99

16б 4-СН3ОС6Н4 5 91-93 99

16в( 3-NH2C6H4 3 225-227 80

16г( 3,4-(OCHO)C6H3 5 242-245 80

16д( 4-піридил 3 155-157 75

16є( 4-ОНС6Н4 4 195-197 70

16ж 2,4-(СН3О)2С6Н3 5 88-89 80

16з( 2,5-(СН3О)2С6Н3 5 225-228 72

Продовження табл. 5

Сполука R Час гідрування, год Т.пл., 0С Вихід, %

16і( 3,4,5-(СН3О)С6Н2 5 240 (розкл.) 71

16к(( п-фенілен-біс 4 270 (розкл.) 90

(Дігідрохлорид

((Тетрагідрохлорид

При гідруванні сполуки (15в) крім гідрогенолізу відбувається ще й
відновлення нітрогрупи до аміногрупи (сполука 16в). А гідрогеноліз (15є)
супроводжується дебензилюванням з утворенням сполуки (16є).

При гідрогенолізі 4,4(-п-фенілен-біс-спінацеаміну (15к), синтезованого з
гістаміну і терефтальового альдегіду, утворюється сполука (16к).

Поглинання спінацеамінами (15а-к) теоретичного об’ему водню дозволяє
контролювати реакцію гідрогенолізу. Будову одержаних сполук (16а-к)
підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів, які близькі між собою, і в усіх
випадках інтегральна інтенсивність синглету метиленового фрагменту
бензильної групи вдвічі більша, ніж сигналу протону в положенні 4
відповідних спінацеамінів (15а-к) (рис.1). Спостерігається також зсув
синглету метиленового фрагменту бензильної групи продуктів гідрогенолізу
в більш сильне поле в порівнянні з сигналом протону С(4) вихідних
спінацеамінів.

Синтез і гідрогеноліз 4-арил(піридил)спінацинів

?

A

,

?

A

. d A ¤

¦

?

I

???????d ¤

?

I

+oe+n-\.n//iiiiia**aa*****aaaaEEE

&n/oe0~2?3¶4A>xB?CvExE¤E¦E?F1/4G–K?KthK4L6LbNdNocccUUUUOEO????EEEoE

a$

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

Q–Q?Q?Q?Q3/4QooIooooo©kd?

E

E

E

E

E

E

E

E

E

«S$S&S|TAU2WLZSNBBBB

E

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

&

q4q6q’q”q0s2sWRJJJ>J

??????

??????

??????

a$

З метою розробки зручного методу синтезу С-заміщених гістидину,
отримання яких завжди було проблематичним, досліджено реакцію
гідрогенолізу в ряду 4-арил(піридил)спінацинів. Шляхом
лужно-каталізованої реакції Пікте-Шпенглера виходячи з гістидину та
різних ароматичних альдегідів синтезовано 4-арил(піридил)спінацини
(17а-м) (таблиця 6).

Таблиця 6

4-Арил(піридил)спинацини (17а-м)

Сполука R Т.пл.,0С Вихід, %

17а С6Н5 250-252 60

17б( 4-С6Н5СН2ОС6Н4 250 (розкл.) 90

17в 4-С6Н5СН2ОС6Н4 190-193 99

17г( 3-NO2C6H4 224-226 92

Продовження табл. 6

Сполука R Т.пл.,0С Вихід, %

17д( 4-СН3ОС6Н4 222-224 92

17є( 4-BrC6H4 207-209 75

17ж( 4-FC6H4 219-221 65

17з( 3,4-(ОСН2О)С6Н3 216 (розкл.) 92

17і( 4-піридил 209-211 66

17к(( п-фенілен-біс > 300 (розкл.) 97

17л 3-НО-5-НОСН2-

2-СН3-4-піридил 225-228 33

17м 2,4-(Cl2)C6H3 240-243 95

( Дігідрохлорид

(( Тетрагідрохлорид

Завдяки подвійному впливу на зв’язок C(4)-N(5) фенільного (піридильного)
та імідазольного циклів, в сполуках (17а-л) легко відбувається відновне
розщеплення з утворенням відповідних 5-бензилгістидинів (18а-л) (таблиця
7).

Таблиця 7

5-Бензил(піридилметил)гістидини (18а-л)

Сполука R Час гідрування, год Т. пл., 0С Вихід, %

18а( С6Н5 3 222-224 77

18б( 3-НОС6Н4 4 152-154 75

18в 4-НОС6Н4 4 221-223 77

18г( 3-NH2C6H4 3 151-153 77

18д 4-CH3OC6H4 5 171-173 70

18є( 4-BrC6H4 3 134-136 75

Продовження табл. 7

Сполука R Час гідрування, год Т. пл., 0С Вихід, %

18ж( 4-FC6H4 3 206-208 81

18з( 3,4-(ОСН2О)С6Н3 5 157-159 90

18і( 4-піридил 3 197-199 90

18к(( п-фенілен-біс 4 242-245 68

18л 3-НО-5-НОСН2-

2-СН3-4-піридил 5 196-197 60

( Дігідрохлорид

(( Тетрагідрохлорид

При гідруванні (17в) відбувається ще й дебензилювання, що приводить до
сполуки (18в). Гідрогеноліз сполуки (17г) супроводжується відновленням
нітрогрупи до аміногрупи з утворенням (18г).

При гідрогенолізі 4,4(-п-фенілен-біс-спінацину (17к), синтезованого з
гістидину і терефтальового альдегіду, утворюється сполука (18к).

В результаті каталітичного гідрування спінацину (17л), синтезованого з
гістидину і піридоксалю, було отримано “гібрид” гістидину та вітаміну В6
(сполука 18л).

Встановлено, що реакцію гідрогенолізу краще за все здійснювати в суміші
льодяна оцтова кислота-метанол, а як каталізатор застосовувати 25%
паладоване вугілля. Наявність депресії температури плавлення змішаних
проб вихідних сполук (15а-к, 17а-л) і продуктів гідрування (16а-к,
18а-л), а також дані тонкошарової хроматографії підтверджують протікання
процесу гідрогенолізу.

Будову 5-бензилгістидинів (18а-л) підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів.
Як і у випадку 5-бензилгістамінів (16а-к), інтегральна інтенсивність
метиленового синглету бензильної групи 5-бензилгістидинів вдвічі
більша, ніж сигналу протону в положенні 4 вихідних сполук (рис.2). Крім
того, спостерігається зсув вказаного сигналу в сильне поле.

В четвертому розділі вивчено реакцію дегідрування похідних
4-феніл-спінацеаміну та спінацину з використанням елементної сірки як
дегідруючого засобу.

За даними літератури щодо дегідрування гетероциклічних систем, які
містять тетрагідропіридиновий фрагмент, крім сірки, як окисник
використовувались діоксид селену, тетраацетат свинцю, біхромат калію,
діоксид марганцю та ін.. Вибір елементної сірки як дегідруючого засобу
вперш за все обумовлений безпечністю та доступністю реагента, а також
простотою контролю за перебігом процесу і виділення продуктів реакції.

Нагрівання спінацеамінів (15а,б,є,і-м) у розчині діметилформаміду з
сіркою при температурі 140-150 0С впродовж 2-7 год (до припинення
виділяння сірководню), приводить до утворення 4-фенілзаміщених
імідазо[4,5-c]піридину (19а-є) (таблиця 8), синтез яких іншими методами
ускладнений, або неможливий взагалі.

При дегідруванні в аналогічних умовах 4-арилспінацинів (17а,в,д,є,к,м)
утворюються продукти реакції, що мають ідентичні ЯМР 1Н спектри зі
сполуками (19а-ж), які одержані виходячи із спінацеамінів (15а,б,є,і-м).
Відсутність депресії температури плавлення змішаних проб продуктів
дегідрування, одержаних з відповідних спінацеамінів і спінацинів, теж
свідчить про їх ідентичність.

Таблиця 8

4-Фенілімідазо(4,5-с(піридини (19а-ж)

Сполука R Вихідна сполука Час дегідрування, год Т.пл., 0С Вихід, %

19а С6Н5 15а 2 81-83 61

17а 6 82-83 61

19б 4-СН3ОС6Н4 15б 3 185-187 66

17д 4 185-187 71

19в 4-С6Н5СН2ОС6Н4 15є 5 231-232 58

17в 2 230-232 70

Продовження табл. 7

Сполука R Вихідна сполука Час дегідрування, год Т.пл., 0С Вихід, %

19г 3,4,5-(СН3О)3С6Н2 15і 7 148-150 68

19д 2,4-(Cl2)C6H3 15л 4 197-198 47

17м 5 196-198 53

19є 4-BrC6H4 15м 4 216-218 71

17є 5 216-218 59

19ж п-фенілен-біс 15к 7 >300 72

17к 7 >300 72.5

Таким чином, при дегідруванні сіркою похідних 4-фенілспінацину
(17а,в,д,є,к,м) відбувається також і окислювальне декарбоксилювання
4-феніл-заміщених імідазо[4,5-с]піридин-6-карбонових кислот, що
утворюються під час процесу ароматизації.

Ароматизація 4,4(-п-фенілен-біс-спінацеаміну (15к) та
4,4(-п-фенілен-біс-спінацину (17к) приводить до одного й того ж продукту
(19ж) (див. табл. 8).

Будову сполук (19а-ж) підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів, на яких, крім
сигналів імідазольного протону Н2 і протонів фенільної групи, присутні
сигнали протонів Н6 і Н7 піридинового фрагменту з КССВ 4.8-6.6 Гц.

В п’ятому розділі наведено результати біологічних випробувань
2-алкіл-тіо-1-метил-5-((-п-метоксифеніл-(-оксиетил)спінацеамінів (5а-д),
які прово-дились у Волгоградському медінституті.

Поглиблені випробування
2-метилтіо-1-метил-5-((-п-метоксифеніл-(-оксиетил)-спінацеаміну (5а)
продемонстрували, що він має високу гіпотензивну активність, яка в
деяких випадках перевищує активність відомого препарата клофелін. Крім
того, досліджувана сполука (5а) не пригнічує діяльність серця та має
менш виражений седативний ефект у порівнянні з клофеліном. Сполуки
(5б-д) теж виявили гіпотензивну та антигіпертензивну дію, але помітно
нижчу, ніж спінацеамін (5а).

Шостий розділ містить опис методик синтезу вихідних та цільових сполук,
експериментальних біологічних досліджень.

Висновки

1. Розроблено методи синтезу і вперше одержано N(5)-заміщені
спінацеаміну, 2-азаспінацеаміну та спінацину, що містять фармакофорні
групи.

2. Встановлено можливість відновного розщеплення зв’язку С(4)-N(5) в
4-арил-(піридил)спінацеамінах і спінацинах в процесі їх каталітичного
гідрування за нормальних умов завдяки ефекту подвійного бензильного
впливу.

3. Розроблено спосіб отримання важкодоступних С(5)-заміщених гістаміну
та гістидину шляхом каталітичного (Pd/C) гідрогенолізу похідних
4-феніл-(піридил)спінацеаміну.

4. Знайдено, що при застосуванні сірки як окисника в ряду
4-фенілспінацинів відбувається не тільки дегідрування, але й
окислювальне декарбоксилювання.

5. Розроблено новий спосіб отримання важкодоступних 4-фенілзаміщених
імідазо[4,5-c]піридину шляхом дегідрування похідних 4-фенілспінацеаміну
та спінацину за допомогою сірки.

6. В результаті біологічних випробувань встановлено високу гіпотензивну
дію 2-метилтіо-1-метил-5-((-п-метоксифеніл-(-оксиетил)спінацеаміну.

Основний зміст дисертації викладено у роботах

1. Ютилов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр Н.Н. О каталитическом гидрировании
спинацеаминов // Журн. орган. химии.- 1995.-Т.31, вып. 10.- С.
1577-1578; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин,
брав участь в обговоренні одержаних результатів, оформленні статті).

2. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Абрамянц М.Г., Тюренков И.Н. Синтез
фенотиазиновых производных спинацеамина и 2-азаспинацеамина //
Хим.-фарм. журнал.- 2001.- Т.35, № 1.- С.16-18; (дисертант здійснював
синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні
спектральних даних та оформленні статті).

3. Ютилов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр Н.Н. Гидрогенолиз
4-фенил-спинацеаминов и синтез 5-бензилзамещённых гистаминов // Журн.
орган. химии.-2001.- Т.37, вып.1.- С.129-134; (дисертант здійснив синтез
вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні результатів,
оформленні статті).

4. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Абрамянц М.Г., Изотова Н.П. Синтез аналогов
тиклопидина на основе спинацеамина и 2-азаспинацеамина // Хим.-фарм.
журнал.- 2003.-Т.37, №5.- С.25-27; (дисертант здійснював синтез вихідних
та цільових сполук, брав участь в обговоренні результатів).

5. Ютілов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр М.М. Відновне розщеплення похідних
4-фенілспінацеаміну та спінацину // Тези доповідей XVII Української
конференції з органічної хімії.-Харків.-1995.- С.429; (дисертант
здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав участь в
обговоренні результатів).

6. Ютілов Ю.М., Тюренков І.М., Ейлазян О.Г., Смоляр М.М., Щербина Л.І.,
Абрамянц М.Г. Синтез та біологічна активність похідних спінацеаміну //
Тези доповідей XVII Української конференції з органічної
хімії.-Харків.-1995.-С.567; (дисертант здійснював синтез вихідних та
цільових сполук, брав участь в оформленні тез доповідей).

7. Ютилов Ю.М., Тюренков И.Н., Эйлазян О.Г., Абрамянц М.Г., Стрельцова
Г.В., Смоляр Н.Н., Щербина Л.И., Хабарова Т.В. Производное спинацеамина
( новое высокоэффективное вещество антигипертензивного действия //
Наукові основи розробки лікарських препаратів: матеріали наукової сесії
відділення хімії НАН України.- Харків: Основа.- 1998.- С. 264-269;
(дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в
обговоренні одержаних результатів, оформленні статті).

8. Ютилов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр Н.Н. Новый метод синтеза
5-бензил-замещенных гистамина и гистидина // Тезисы докладов I
Всероссийской конференции по химии гетероциклов.- Суздаль.- 2000.-
С.430; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин,
брав участь в обговоренні результатів, оформленні тез доповідей).

9. Ютілов Ю.М., Смоляр М.М., Абрамянц М.Г., Хайло Н.П. Синтез
структурних аналогів тіклопідину // Тези доповідей Міжнародної
конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000)”.- Харків.-
2000.- С.196; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук,
брав участь в обговоренні результатів).

10. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Абрамянц М.Г. Кардиоваскулярные и
сопутствующие свойства спинацеаминов // Поиск и разработка
сердечно-сосудистых средств. Материалы научно-практического
семинара.-Алушта.-2001.- С.49-51; (дисертант здійснював синтез похідних
спінацеаміну, брав участь в обговоренні результатів і оформленні
статті).

11. Смоляр М.М., Абрамянц М.Г., Ютілов Ю.М. Дегідрування
4-феніл-заміщених спінацеаміну та спінацину // Тези доповідей Х Наукової
конференції “Львівські хімічні читання-2005”.- Львів.- 2005.- С. О21;
(дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав
участь в обговоренні одержаних результатів і оформленні тез доповідей).

АНОТАЦІЯ

Абрамянц М.Г. Синтез і реакції похідних спінацеаміну.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за
спеціальністю 02.00.03 — органічна хімія. Інститут фізико-органічної
хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, Донецьк, 2005.

Дисертацію присвячено синтезу похідних спінацеаміну, вивченню їх
поведінки в реакціях гідрування та дегідрування, дослідженню їх
біологічних властивостей.

За допомогою методу відновлення четвертинних солей
імідазо[4,5-c]-піридину та триазоло[4,5-c]піридину отримані нові похідні
спінацеаміну та

2-азаспінацеаміну, що містять фармакофорні групи. Прямим алкілюванням
спінацину о-хлорбензилхлоридом та ізопропілізотіоціанатом синтезовані
відповідні 5-заміщені спінацину ( потенційно біологічно активні
речовини.

Встановлено, що в ряду 4-феніл(піридил)заміщених спінацеаміну та
спінацину протікає каталітичне (Pd/C) гідрування з розщепленням
С(4)-N(5) зв’язку, при якому утворюються 5-бензил(піридил)гістаміни та
гістидини. Даний процес протікає в м’яких умовах (атмосферний тиск
водню, кімнатна температура), що пояснюється ефектом подвійного
бензильного впливу фенільного та імідазольного ядер на зв’язок С(4)-N(5)
4-феніл-(піридил)спінацеамінів і спінацинів. Легкість протікання реакції
каталітичного гідрогенолізу відкриває нові препаративні можливості в
синтезі 5-заміщених гістаміну та гістидину.

Досліджено реакцію дегідрування 4-фенілзаміщених спінацеаміну та
спінацину з використанням елементної сірки як окисника. Показано, що
нагрівання 4-фенілзаміщених спінацеаміну в розчині ДМФА з сіркою
приводить до утворення 4-фенілзаміщених імідазо[4,5-c]піридину. При
дегідрування 4-фенілспінацинів за аналогічних умов утворюються ті ж самі
продукти реакції, тому що, крім їх ароматизації, протікає ще й
окислювальне декарбоксилювання.

Вивчено біологічні властивості
2-алкілтіо-1-метил-5-((-п-метоксифеніл-(-оксиетил)спінацеамінів.
Встановлена висока гіпотензивна активність
2-ме-тилтіо-1-метил-5-((-п-метоксифеніл-(-оксиетил)спінацеаміну.

Ключові слова: імідазо[4,5-c]піридин, триазоло[4,5-c]піридин,
кватернізація, борогідрид натрію, спінацеамін, 2-азаспінацеамін,
спінацин, каталітичне гідрування, дегідрування, декарбоксилювання.

АННОТАЦИЯ

Абрамянц М.Г. Синтез и реакции производных спинацеамина.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по
специальности 02.00.03 — органическая химия. Институт
физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины,
Донецк, 2005.

Диссертация посвящена синтезу производных спинацеамина, изучению их
поведения в реакциях гидрирования и дегидрирования, исследованию их
биологических свойств.

Посредством метода, основанного на восстановлении четвертичных солей
замещенных имидазо[4,5-c]пиридина и триазоло[4,5-c]пиридина борогидридом
натрия или муравьиной кислотой, получены новые производные спинацеамина
и 2-азаспинацеамина, содержащие фармакофорные группы. Для синтеза
N(5)-производных спинацеамина и спинацина использовано прямое
алкилирование их различными алкилирующими агентами.

Установлено, что 4-фенил(пиридил)замещенные спинацеамина и спинацина
могут подвергаться мягкому каталитическому (Pd/C) гидрированию при
атмосферном давлении водорода и комнатной температуре с расщеплением
С(4)-N(5) связи, при этом образуются 5-бензил(пиридилметил)замещенные
гистамина и гистидина. Лёгкость протекания данного превращения
объясняется эффектом двойного бензильного влияния на указанную связь
имидазольного и фенильного (пиридильного) ядер. На ряде примеров показан
общий характер данной реакции, что открывает новые препаративные
возможности в синтезе труднодоступных 5-замещенных гистамина и
гистидина.

С целью получения перспективных синтонов для синтеза биологически
активных веществ подвергнуты дегидрированию 4-фенилзамещенные
спинацеамина и спинацина, а в качестве дегидрирующего средства
использована элементная сера. Показано, что нагревание 4-фенилзамещенных
спинацеамина в растворе диметилформамида в присутствии серы приводит к
образованию 4-фенилзамещенных имидазо[4,5-c]пиридина. Оказалось, что
такие же продукты реакции образуются в результате окислительного
декарбоксилирования, протекающего при дегидрировании 4-фенилзамещенных
спинацина.

В диссертации приведены результаты биологических испытаний
2-алкил-тио-1-метил-5-((-п-метоксифенил-(-оксиэтил)спинацеаминов, из
которых 2-ме-тилтио-1-метил-5-((-п-метокси-фенил-(-оксиэтил)спинацеамин
проявил высо-кую гипотензивную активность, сравнимую с таковой широко
применяемого в клинике препарата “клофелин”, а в некоторых случаях и
превышающую её.

Ключевые слова: имидазо[4,5-c]пиридин, триазоло[4,5-c]пиридин,
кватернизация, борогидрид натрия, спинацеамин, 2-азаспинацеамин,
спинацин, каталитическое гидрирование, дегидрирование,
декарбоксилирование.

SUMMARY

Abramyants M.G. Synthesis and reactions of spinaceamine derivatives. –
Manuscript.

The thesis for the degree of the candidate of chemical sciences by
speciality 02.00.03 – Organic Chemistry. – L.M. Litvinenko Institute of
Physical-Organic and Coal Chemistry of the Ukrainian National Academy of
Sciences, Donetsk, 2005.

The dissertation is devoted to synthesis of spinaceamine derivatives,
study of their behaviour in the reactions of hydrogenation and
dehydrogenation and research of their biological properties.

New derivatives of spinaceamine and 2-azaspinaceamine containing
pharmacophoric groups, are obtained by the reduction of the quaternary
salts of imidazo[4,5-c]pyridines and triazolo[4,5-c]pyridines using
sodium borohydride.

The catalytic (Pd/C) hydrogenation for 4-phenyl(pyridil)spinaceamine
derivatives under normal conditions is studied. This process leads to
decomposition C(4)-N(5) bond. The effect of the double influence of
imidazol and phenyl cycles to this bond promotes its decomposition. A
new 5-benzyl(pyridil)-substituted histamines and histidines are obtained
by catalytic (Pd/C) hydrogenation.

The derivatives of 4-phenylspinaceamine are dehydrogenated upon heating
with elementary sulphur in DMF solution and 4-phenyl-substituted
imidazo[4,5-c]-pyridines are synthesized. Analogous substances are
obtained by dehydrogenation of 4-phenylspinacine derivatives using
elementary sulphur because this process proceeds with oxidizing
decarboxylation.

The results of the biological tests of
2-methylthio-1-methyl-5-((-p-methoxyphenyl-(-oxyethyl)spinaceamine are
included. This substance shows high hypotensive activity.

Keywords: imidazo[4,5-c]pyridine, triazolo[4,5-c]pyridine, quaternary
salt, sodium borohydride, spinaceamine, 2-azaspinaceamine, spinacine,
hydrogenation, dehydrogenation, decarboxylation.

Похожие записи