МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМЕНІ П.Л.ШУПИКА

Маковик Юлія Володимирівна

УДК 547.792:547.825].057:54.03/.04

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних
5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазоліл-3-тіону

15.00.02-фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

КИЇВ — 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі токсикологічної та неорганічної хімії
Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони
здоров’я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

Книш Євгеній Григорович,

Запорізький державний медичний університет,

завідувач кафедри управління та економіки фармації

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Кривенчук
Володимир Євдокимович, Інститут екогігієни і токсикології ім. Л.І.
Медведя МОЗ України, провідний науковий співробітник відділу гігієни
полімерів і токсичних відходів

доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Даниленко
Георгій Іванович, Інститут органічної хімії НАН України, провідний
науковий співробітник лабораторії біологічно активних сполук

Захист відбудеться “__28__”_березня_____ 2008 р. о_11.00_годині на
засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Національній медичній
академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної
академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий «__25_» __лютого__ 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Л.Б. Пилипчук

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Створення нових малотоксичних та високоефективних
вітчизняних лікарських засобів із широким спектром біологічної
активності, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами —
одне із актуальних завдань фармацевтичної науки. Ключовим етапом
створення оригінальних лікарських препаратів є цілеспрямований синтез
біологічно активних речовин з вираженим фармакологічним ефектом та
низькою токсичністю.

Аналіз науково-технічної літератури за останнє десятиріччя показав, що
великі можливості для створення нових ефективних лікарських субстанцій
надають гетероциклічні сполуки, зокрема, похідні 1,2,4-тріазолу.

Ядро 1,2,4-тріазолу є структурним фрагментом багатьох синтетичних
лікарських засобів з протигрибковою (флуконазол, ітраконазол),
антидепресивною (тразодон, альпразолам), гепатопротекторною,
ранозагоюючою та противірусною (тіотріазолін) активністю. Особливу
зацікавленість викликають похідні 1,2,4-тріазолу, що містять як замісник
3-піридиновий фрагмент, оскільки, поєднання в одній молекулі структурних
фрагментів 1,2,4-тріазолу та 3-піридину може призвести до появи речовин
із високою фармакологічною активністю.

Виходячи з цього, пошук біологічно активних речовин серед похідних
1,2,4-тріазол-3-тіонів, що містять 3-піридиновий замісник, є актуальним,
має теоретичну і практичну значимість.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана у відповідності з планами проблеми “Фармація” МОЗ та АМН
України і науково-дослідної роботи Запорізького державного медичного
університету за темою: “Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості
аміно- і тіопохідних 1,2,4-тріазолу” (номер державної реєстрації
0101U003301, шифр теми ІН 15.00.02.01), у виконанні якої автор брала
безпосередню участь.

Мета і завдання дослідження. Метою нашої роботи є цілеспрямований синтез
нових малотоксичних і високоефективних речовин — S-похідних
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з різними видами
біологічної активності, встановлення закономірностей між хімічною
будовою і фармакологічною дією синтезованих сполук.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися такі завдання:

— розробити найбільш ефективні способи синтезу
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону;

— на основі УФ-спектрів поглинання
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону в різних розчинниках
дослідити наявність у них тіон-тіольної таутомерії;

— за допомогою квантово-хімічних розрахунків визначити направленість
алкілування 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону галогеналканами,
(-галогенкетонами та хлорацетатною кислотою;

— провести реакції відновлення натрій боргідридом
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-

1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів та вивчити реакції циклізації
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів;

— запропонувати найбільш ефективний спосіб отримання
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх
естерів, гідразидів, амідів, іліденгідразидів, а також вивчити реакції
циклізації 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної
кислоти з карбонільними сполуками; для біологічних досліджень
синтезувати водорозчинні солі
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот;

— будову синтезованих сполук підтвердити за допомогою елементного
аналізу, ІЧ- і УФ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, а їх
індивідуальність — за допомогою тонкошарової хроматографії;

— дослідити гостру токсичність, протимікробну, діуретичну, депримуючу,
протизапальну, протинабрякову активність синтезованих сполук та
встановити закономірності відносно залежності їх фармакологічної
активності від замісників по ядру 1,2,4-тріазолу та атому сірки при
С3-атомі 1,2,4-тріазолового циклу;

— виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки, відібрати
та рекомендувати їх для поглиблених доклінічних випробувань, розробити
для них лабораторні методики, технічні умови і проект аналітичної
нормативної документації.

Об’єкти досліджень: 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіон,
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіон та продукти їх хімічних
перетворень.

Предмет дослідження: способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та
біологічні властивості 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону,
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону та їх S-похідних.

Методи дослідження: в роботі використані хімічні методи (реакції
алкілування, відновлення, естерифікації, нейтралізації, гідразинолізу,
каталітичної конденсації, циклізації), фізико-хімічні методи (елементний
аналіз, ІЧ- і УФ-спектроскопія, ПМР- спектрометрія, а також метод
тонкошарової хроматографії), біологічні методи (визначення гострої
токсичності, вивчення протимікробної, діуретичної, депримуючої,
протизапальної, протинабрякової фармакологічної дії), математичної
статистики (при вивченні біологічної активності синтезованих сполук) та
бібліосемантичний метод.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано перспективний
напрямок в синтезі біологічно активних сполук на основі
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, що полягає в синтезі
нових S-похідних 1,2,4-тріазолу, які містять 3-піридиновий радикал.

За допомогою квантово-хімічних розрахунків визначено направленість та
здійснено алкілування 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піри-дин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону галогеналканами,
(-галогенкетонами, та хлорацетат-ною кислотою. Вперше розроблені
препаративні методи синтезу, встановлено будову та індивідуальність,
вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону,
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону,
3-[5-(алкілтіо)-2Н-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів,
3-[5-(алкілтіо)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-іл]

піридинів, 2-(5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(-1-арилетанонів,
2-(4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(-1-арилетанонів,
2-(5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(-1-арилетанолів,
2-(4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(-1-арилетанолів,
5-R1-6-R2-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазолів,
2-(5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(ацетатних кислот, їх
естерів, солей, гідразидів, амідів, іліденгідразидів та
5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів.

Проведено цілеспрямований синтез 97 сполук — похідних 1,2,4-тріазолу,
які містять 3-піридиновий радикал, для цих сполук вперше проведено
широкі біологічні дослідження на гостру токсичність, протимікробну,
діуретичну, депримуючу, протизапальну активність, а також
протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою
вібрацією. Встановлені закономірності зв’язку “будова-дія” можуть бути
застосовані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин
серед похідних 1,2,4-тріазолу.

Вперше, серед похідних 1,2,4-тріазолу, які містять 3-піридиновий радикал
виявлено невідомий вид біологічної активності (протинабрякова щодо
набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією), яка свідчить про
новизну та пріоритет досліджень.

Для поглиблених доклінічних випробувань вперше запропоновано морфоліній
2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений
протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою
вібрацією, а також помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну
активність і низьку гостру токсичність.

Для цієї сполуки розроблено та затверджено лабораторну методику
добування, технічні умови та проект аналітичної нормативної
документації.

Наукова новизна отриманих результатів підтверджена деклараційним
патентом України на корисну модель № 11341 від 15.12.2005 року.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені нові препаративні
методи синтезу 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону,
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону,
3-[5-(алкілтіо)-2Н-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів,
3-[5-(алкілтіо)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів,
2-(5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(-1-арилетанонів,
2-(4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(-1-арилетанонів,
2-(5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(-1-арилетанолів,
2-(4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(-1-арилетанолів,
5-R1-6-R2-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазолів,
2-(5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(ацетатних кислот, їх
естерів, солей, гідразидів, амідів, іліденгідразидів та
5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів, що є
цінними як біологічно активні сполуки.

Дослідження на гостру токсичність, протимікробну, діуретичну,
депримуючу, протизапальну активність, а також протинабряковий ефект щодо
набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, а також
встановлені закономірності зв’язку “будова-дія” можуть бути застосовані
для цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин серед похідних
1,2,4-тріазолу. Результати синтезу і дослідження біологічної активності
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів,
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіонів та їх S-похідних
впроваджено в науково-дослідний і навчальний процеси ряду вищих
навчальних закладів України.

Для поглиблених доклінічних випробувань запропоновано морфоліній
2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений
протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою
вібрацією, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і
низьку гостру токсичність.

Для цієї сполуки розроблено та затверджено лабораторну методику
добування, технічні умови та проект аналітичної нормативної
документації.

Особистий внесок здобувача. Усі наукові результати, подані в дисертації,
отримані автором особисто. Під час роботи над дисертацією здобувачем
визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, проведено планування та
виконана експериментальна частина роботи. Проведена статистична обробка
та узагальнення отриманих результатів, формування основних положень та
висновків, що захищаються. Розроблені та визначені науково-методичні
підходи щодо синтезу, встановлення будови та досліджень на біологічну
активність 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону,
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону та їх S-похідних.

Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, разом
із якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних
властивостей синтезованих сполук.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи
доповідалися й обговорювалися на Всеукраїнській науково-практичній
конференції студентів та молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної,
експериментальної, профілактичної медицини та стоматології” (Донецьк
2004), Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю
створення фармацевтичного факультету Запорізького державного медичного
університету “Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки і
освіти” (Запоріжжя 2004), Міжнародних науково-практичних конференціях
студентів та молодих вчених (Ужгород 2005, Вінниця 2004, 2005), 59-й
науково-практичній конференції “Актуальні проблеми сучасної медицини”
(Київ 2005), науково-практичній конференції “Внесок молодих вчених в
медичну науку” (Харків 2003), Всеукраїнських науково-практичних
конференціях із міжнародною участю “Лекарства — человеку” (Харків 2003,
2004, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції із
міжнародною участю „Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки
та практики” (Запоріжжя 2003, 2004, 2006, 2007), VI Національному з’їзді
фармацевтів (Харків 2005), 1-й Міжнародній науково-практичній
конференції “Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних
процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль 2006),
Міжвузівській науковій конференції молодих вчених та студентів
(Івано-Франківськ 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 24 роботи, в тому
числі 6 статей у наукових фахових виданнях, 1 патент України та 17 тез
доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 223 сторінках
машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, трьох
розділів експериментальних досліджень, висновків, 5 додатків (35 стор.),
списку використаних джерел. Обсяг основного тексту 144 сторінок, робота
ілюстрована 39 таблицями, 49 рисунками. Бібліографія включає 263 назви
джерел літератури, у тому числі 81 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розділ 1. Методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості
похідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів (огляд літератури). Викладено
літературні дані стосовно синтезу тіопохідних 1,2,4-тріазолу, їх
хімічних і біологічних властивостей.

Розділ 2. Синтез 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону,
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону,
3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, синтез і перетворення
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів та
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот. Відомо,
що 1,2,4-тріазол є сполука з сильними ароматичними властивостями.
Взаємодія супряженої системи і окремих атомів у молекулі виражена
яскравіше, ніж в імідазолі, і цим пояснюється знижена основність
1,2,4-тріазолу.

Аналізуючи літературні дані, слід припустити існування п’яти таутомерних
форм для тіопохідних 1,2,4-тріазолу. Для 5,4-дизаміщених 1,2,4-тріазолів
можлива наявність двох ізомерів (рис. 1).

R1=Het, R2=Ar

Рис. 1. Таутомерія 5-R1-4-R2-4H-1,2,4-тріазол-3-тіонів.

Як вихідні речовини для синтезу S-алкілтіопохідних
1,2,4-тріазол-3-тіонів нами використовувались
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіон та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіон, які отримані нами за
відомими в літературі методами.

Для вирішення питання про направленність реакції алкілування
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону (2) нами проведено
квантово-хімічні розрахунки цих молекул за методом Хюкеля.

Для підтвердження теоретичних припущень щодо тіон-тіольної таутомерії
нами вивчені УФ-спектри поглинання
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону (2). При цьому
встановлено, що в нейтральних і кислих розчинах сполука 1 існує
переважно в формі тіону, а в лужному середовищі рівновага зміщується в
бік утворення тіольної форми. Таким чином, дані теоретичних розрахунків
та УФ-спектроскопії дозволяють припустити, що алкілування тіонів (1 і 2)
повинно проходити по атому сірки з утворенням відповідних S-похідних.

Алкілування 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону (2) галоїдними алканами
(етилбромід, пропілхлорид, ізопропілхлорид, амілбромід, ізоамілйодид,
гептилйодид, октилйодид, децилхлорид) проводилось нами в середовищі
етанолу в присутності еквімолекулярної кількості натрій гідроксиду, при
цьому отримано ряд 3-алкілтіопохідних 3а-в, е-к. Алкілування вказаних
вище тіонів (1, 2) етиламінобромід гідробромидом та
диетиламіноетилхлорид гідрохлоридом проводилось в аналогічних умовах,
але без додавання лугу, отримали сполуки 3г, д (рис. 2).

X=Cl, Br, I; 3а-д завжди R1=H, 3е-к завжди R1=феніл; 3а R2=н-С3Н7; 3б
R2=і-С3Н7; 3в R2=н-С5Н11; 3е R2=С2Н5; 3є R2=н-С3Н7; 3ж R2=н-С5Н11; 3з
R2=н-С7Н15; 3і R2=н-С8Н17; 3к R2=н-С10Н21

Рис. 2. Схема алкілування 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону.

Нами вивчена реакція 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з ?-галогенкетонами.
Встановлено, що 5-(піридин-3-іл)-2H-1,2,4-тріазол-3-тіон (1) та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіон (2) реагують з
?-галогенкетонами з утворенням відповідних
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів (4а-е).
Реакцію проводять в етанолі в присутності еквімолекулярної кількості
натрій гідроксиду (рис. 3).

Х=Br, Cl; 4а-в завжди R1=H; 4г-е завжди R1=феніл; 4а R2=Н, R3=феніл; 4б
R2=Н, R3=C6H4NO2-4; 4в R2=R3=феніл; 4г R2=Н, R3=феніл; 4д R2=Н,
R3=C6H4NO2-4; 4е R2=R3=феніл

Рис. 3. Схема синтезу
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів із
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону.

Будова сполук 4а-е підтверджена за допомогою ІЧ-спектроскопії та
ПМР-спектрометрії.

Нами вперше синтезовано ряд
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів (5а-е),
відновленням відповідних
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів (4а-е)
натрій боргідридом (рис. 4). Відновлення відповідних
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів (4а-е)
проводилось нами натрій боргідридом в присутності еквімолекулярної
кількості натрій гідроксиду (рис. 4). Для сполук, які містять нітрогрупу
(4б, д), застосовувалась видозмінена методика, суть якої полягає в тому,
що як розчинник застосовували диметилформамід, а розчин лугу та натрій
боргідриду додавали з такою швидкістю, щоб рН середовища не перевищував
9, а температура реакційної суміші не піднімалася вище 25°С.

5а-в завжди R1=H; 5г-е завжди R1=феніл; 5а R2=Н, R3=феніл; 5б R2=Н,
R3=C6H4NO2-4; 5в R2=R3=феніл; 5г R2=Н, R3=феніл; 5д R2=Н, R3=C6H4NO2-4;
5е R2=R3=феніл

Рис. 4. Схема відновлення
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів натрій
боргідрідом.

В ІЧ-спектрах сполук 5а-в наявні смуги коливання NH-груп в межах
3400-3200см–1, C=N-груп в межах 1650-1610 см–1, О2N-груп в межах
1550-1510см-1 і 1350-1320см–1, смуги коливання піридинового циклу
1500-1480см-1 та смуги коливання СS-груп в межах 600-520см–1. На відміну
від 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів (4а-е)
виявлені смуги в межах 3590-3490см–1, які відповідають валентним
коливанням ОН-груп, а смуги коливання СО-груп в межах 1725-1700см-1
відсутні.

З літературних джерел відомо, що циклізація
1-арил-2-(2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-етанонів під дією різних циклізуючих
агентів приводить до утворення відповідних
2-R-6-R1-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-тріазолів, деякі з них проявляють значну
біологічну активність.

Нами встановлено, що при дії на
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанони (4а-в)
концентрованої сульфатної кислоти на протязі 24 годин утворюються
індивідуальні сполуки, які за елементним складом і фізико-хімічними
даними відповідають біциклічним похідним тіазоло(3,2-в)-1,2,4-тріазолу
(6а-в, рис. 5).

6а R1=феніл, R2=Н; 6б R1=C6H4NO2-4, R2=Н; 6в R1=R2=феніл

Рис. 5. Схема циклізації
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів.

Індивідуальність синтезованих сполук підтверджена за допомогою
тонко-шарової хроматографії а їх будова — спектрально. В ІЧ-спектрах
сполук 6а-в відсутні смуги коливання, характерні для карбонільних груп і
присутні смуги коливання, характерні для групи C-S 700-560см-1,
піридинового циклу 1490-1470см-1, групи С=N- в циклі 1610-1500см-1.

Останнім часом серед похідних 1,2,4-тріазол-3-тіоацетатних кислот (солі,
естери, гідразиди, аміди) знайдено речовини, які виявляють діуретичну,
протимікробну, протигрибкову, протизапальну, аналгетичну, нейролептичну,
аналептичну, протисудомну і інші види біологічної дії.

Відомо, що 3-карбоксиалкілтіо-1,2,4-тріазоли знаходять застосування в
медичній практиці як ранозагоюючі, гепатопротекторні і інші засоби.

Виходячи з цього, нами продовжена робота з пошуку біологічно активних
речовин серед 5-(піридин-3-іл)-4R1-3-карбоксиметилтіо-1,2,4-тріазолів і
їх похідних.

Реакція алкілування 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону (2) проводилась нами при
нагріванні вказаних вище сполук з хлорацетатною кислотою в нейтральному
середовищі або з двомолярною кількістю натрій гідроксиду. В першому
випадку утворюються хлороводневі солі
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, в
другому випадку – натрієві солі вище згаданих кислот, із яких виділяють
кислоти (7а, б) додаванням відповідно безводного натрій ацетату або
ацетатної кислоти, осад сполук відфільтровують (рис. 6).

7а R1=H; 7б R1=феніл

Рис. 6. Схема взаємодіі 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з хлорацетатною кислотою.

В ІЧ-спектрах сполук (7а, б) наявні смуги коливання –COOH-груп в межах
1760-1720см-1, для сполуки 7а — NH-групи в межах 3400-3200см–1, а для
сполуки 7б інтенсивні смуги коливання ароматичного кільця в межах
1470-1400см-1; для обох сполук смуги коливання піридинового циклу
1500-1480см-1, СS-груп у межах 600-520см-1та C=N-груп в межах
1650-1610см–1.

В ПМР-спектрі
2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти (7б)
спостерігаються сигнали протонів метиленової групи, зв’язаної з атомом
сірки (3.87 м.ч.), ароматичних протонів фенільного радикалу (7.3 м.ч.),
протону карбоксильної групи (11.0 м.д.) та протонів піридинового циклу
(7.44, 7.97, 8.55, 8.81 м.ч.). Висока біологічна активність багатьох
гетерилкарбонових кислот, а також важлива роль, яку вони відіграють в
біохімічних процесах живих організмів, привертають до цих сполук увагу
багатьох вчених, що працюють в галузі створення лікарських препаратів.

Солі 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з
органічними основами (8г-н, с-х) (метиламін, моноетаноламін, диетиламін,
диетилетаноламін, триетиламін, трибутиламін, бензиламін, морфолін,
піперидин, 2-амінопіридин, ?-нафтіламін), синтезовані нами нагріванням
відповідних кислот з органічними основами в середовищі етанолу при
подальшому випаровуванні розчинника.

Калієві (8а, о) та амонійні солі (8в, р)
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот (7а, б)
синтезовані нами взаємодією відповідних кислот з калій гідроксидом та
амоніаком у водному середовищі з подальшим випаровуванням розчинника.

Магнієві солі (8б, п)
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот отримані
нагріванням сполук 7а, 7б з магній оксидом у воді до повного розчинення
осаду, фільтрують, фільтрат випаровують (рис. 7).

Х=О, СН2; 8а-м завжди R1=Н; 8о-х завжди R1=феніл; 8г R2=R3=Н, R4=СН3; 8д
R2=R3=Н, R4=(-СН2)2ОН; 8е R2=Н, R3=R4=С2Н5;8є R2=R3=R4=С2Н5; 8ж R2=R3=
С2Н5, R4=(-СН2)2ОН; 8з R2=R3=R4=С4Н9; 8л R2=R3=Н, R4=С5Н4N; 8м R2=R3=Н,
R4=СН2С6Н5; 8н R2=R3=Н, R4=С10Н8; 8с R2=R3=Н, R4=(-СН2)2ОН; 8т R2=Н,
R3=R4=С2Н5; 8у R2=R3=R4=С4Н9

Рис. 7. Схема синтезу солей
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот.

Розділ 3. Синтез естерів, амідів, гідразидів, іліденгідразидів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот та
5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів.

Естери 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот
синтезовані нами з метою зменшення кислих властивостей та пролонгації
біологічної дії.

Естери гетерилкарбонових кислот мають високу біологічну активність і
крім того можуть бути напівпродуктами для синтезу амідів, гідразидів,
іліденгідразидів, та біциклічних структур — похідних 1,2,4-тріазолу.

Виходячи з цього, пошук нових біологічно активних сполук серед естерів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот (7а, б) з
нашої точки зору є перспективним.

Естери 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот
(9а-п) одержано нами двома методами. Перший метод передбачає взаємодію
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) з етиловим естером
бромацетатної кислоти у присутності еквімолекулярної кількості натрій
гідроксиду (сполука 9а).

Другий метод передбачає естерифікацію кислот (7а, б) метиловим,
етиловим, пропіловим, ізопропіловим, бутиловим, ізобутиловим, аміловим
та ізоаміловим спиртами при наявності каталітичної кількості
концентрованої сульфатної кислоти (9а-п, рис. 8).

9а-ж завжди R1=Н, 9з-п завжди R1=феніл; 9а R2=СН3; 9б R2=С2Н5; 9в
R2=С3Н7-н; 9г R2=С3Н7-і; 9д R2=С4Н9-н; 9е R2=С4Н9-і; 9є R2=С5Н11-н; 9ж
R2=С5Н11-і; 9з R2=СН3; 9і R2=С2Н5; 9к R2=С3Н7-н; 9л R2=С3Н7-і; 9м
R2=С4Н9-н; 9н R2=С4Н9-і; 9о R2=С5Н11-н; 9п R2=С5Н11-і

Рис. 8. Схема синтезу естерів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот.

В ІЧ-спектрах сполук 9а-п характеризуються наявністю смуг коливання
СN-груп у межах 1660-1480см-1, піридинового циклу 1510-1480см-1 ,
СS-груп у межах 600-520см-1 , NН-груп у межах 3250-3050см-1 (сполуки
9а-ж), смуг коливання фенільного радікалу 1465-1440 см-1 (сполуки 9з-п),
СО-груп — 1750-1700см-1, S-CH2- груп в межах 3000-2900см-1 і
2320-2300см-1. Крім того ІЧ-спектри сполук 9а-п характеризуються смугами
коливання С-О-С-груп в інтервалі 1270-1220см-1.

В ПМР-спектрі етилового естеру
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти (9б)
наявні сигнали протонів метильної групи (1.3 м.ч.), метиленових груп
(3.89, 4.12 м.ч.), а також протонів піридинового радикалу (7.44, 7.97,
8.55, 8.81 м.ч ).

Як відомо аміди і гідразиди карбонових кислот знаходять широке
застосування в медичній практиці як засоби для лікування хворих на
туберкульоз, вірусних інвазій, тощо. Тому ми вважали за доцільне
синтезувати гідразіди і аміди
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот та
вивчити їх біологічну активність.

Гідразиди 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот
(10а, б) синтезовані нами взаємодією відповідних естерів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот (9б, і) з
водним розчином гідразин гідрату в середовищі етанолу (рис. 9).

Аміди 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот
(11а-є) одержані нами двома методами. Перший метод передбачає взаємодію
відповідного 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) або
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону (2) з ?-хлорацетамідом в
середовищі етанолу у присутності еквімолекулярної кількості натрій
гідроксиду (сполуки 11а, б, рис. 9). Другий метод передбачає взаємодію
естерів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот
(9б, і) з еквівалентною кількістю аміну (диетиламін, моноетаноламін) в
середовищі етанолу (сполуки 11в-е, рис. 9).

10а R1=Н; 10б R1=феніл; 11а R1=R3=R4=Н; 11б R1=феніл, R3=R4=Н; 11в R1=Н,
R3=(СН2)2ОН, R4=Н; 11г R1=Н, R3=R4=С2Н5; 11д R1=феніл, R3=(СН2)2ОН,
R4=Н; 11е R1=феніл, R3=R4=С2Н5

Рис. 9. Схема синтезу гідразидів та амідів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот.

В ІЧ-спектрах сполук 11а-е наявні смуги “Амід І” в межах 1690-1680см-1,
що характеризують коливання С=О-групи, подвійні смуги “Амід ІІ” в межах
1650-1590см-1, що характеризують коливання NH- i C-N-груп. Для сполук
10а, б виявлено коливання характерні для вільної NН2-групи у межах
3600-3550см-1, для сполук 10а, б, 11а-е виявлені смуги коливання
піридинового циклу у межах 1510-1480см-1.

В ПМР-спектрі
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-N,N-диетилацетаміду (11г)
спостерігаються сигнали протонів метильної групи (1.2 м.ч.), метиленової
групи (3.24 м.ч.), метиленової групи, зв’язаною з атомом сірки (3.82
м.ч.), протонів піридинового циклу (7.44, 7.97, 8.55, 8.81 м.ч.).

Як вихідні речовини для синтезу іліденгідразидів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот (12а-л)
ми використовували отримані раніше гідразиди
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти (10а) та
2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти
(10б).

При взаємодії гідразидів (10а, б) з карбонільними сполуками
(4-хлорбензальдегід, 2-оксибензальдегід, 2-метоксибензальдегід,
4-метоксибензальдегід, 3-нітробензальдегід, 4-нітробензальдегід,
4-диметиламінобензальдегід, 3-метокси-4-оксибензальдегід,
2-окси-5-бромбензальдегід) в концентрованій ацетатній кислоті протягом
12 годин отримували відповідні іліденгідразиди
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот (сполуки
12а-л, рис. 10).

12а-ж завжди R1=H; 12з-л завжди R1=феніл; 12а R2=C6H4Cl-4; 12б
R2=C6H4OH-2; 12в R2=C6H4OCH3-2; 12г R2=C6H4OCH3-4; 12д R2=C6H4NO2-4; 12е
R2=C6H4N(CH3)2-4; 12є R2=C6H3OH-2-Br-5; 12ж R2=C6H3OCH3-3-OH-4; 12з
R2=C6H4Cl-4; 12і R2=C6H4NO2-3; 12к R2=C6H4NO2-4; 12л R2=C6H3OH-2-Br-5

Рис. 10. Схема синтезу іліденгідразидів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот.

Відомо, що перша стадія цієї реакції — приєднання по карбонілу проходить
швидко, після чого наступає друга стадія — дегідратація, яка
каталізується кислотами. У зв’язку з тим, що ми проводили реакцію в
розчині концентрованої ацетатної кислоти, додавання каталізатору було
непотрібним.

В ІЧ-спектрах сполук 12а-л наявні чіткі смуги коливання в межах
1670-1600см-1, що вказує на наявність С=N-груп, коливання груп “Амід І”
в межах 1690-1680см-1, що характеризують С=О-групи, подвійні смуги “Амід
ІІ” в межах 1640-1590см-1, що характеризують коливання NH- i C-N-груп.

n

p

~

?

?

th r

 

4

p

r

t

v

x

z

|

~

?

?

?

?

I

u ue th &

r

¤

ue

AІндивідуальність синтезованих сполук підтверджена нами за допомогою
тонкошарової хроматографії в різних системах розчинників.

Продовжуючи пошук біологічно активних речовин серед похідних
1,2,4-тріазол-3-тіонів, їх S- заміщених і конденсованих систем на основі
1,2,4-тріазолу, ми синтезували ряд нових похідних
5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-ону (13а-з).

При нагріванні 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної
кислоти (7а) з карбонільними сполуками (бензальдегід,
4-бромбензальдегід, 2-оксибензальдегід, 2-метоксибензальдегід,
3-нітробензальдегід, 2,4-динітробензальдегід,
4-диметиламінобензальдегід, 3-метокси-4-оксибензальдегід,
3-метокси-4-окси-5-бромбензальдегід) в середовищі ацетатної кислоти з
додаванням ангідриду ацетатної кислоти. При цьому нами синтезовано ряд
5-ілідентіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів (13а-з, рис. 11).

13а R1=CHC6H5; 13б R1=СНС6Н4Br-4; 13в R1=СНС6Н4ОН-2, 13г
R1=CHC6H4OCH3-2; 13д R1=CHC6H4NO2-3; 13е R1=CHС6Н3(NO2)2-2,4, 13є
R1=CHC6H4N(CH3)2-4; 13ж R1=CHC6H3OCH3-3-ОН-4; 13з
R1=СНС6Н2ОСН3-3-ОН-4-Br-5

Рис. 11. Схема взаємодіі
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з
карбонільними сполуками в середовищі ацетатної кислоти з додаванням
ангідриду ацетатної кислоти.

В ІЧ-спектрах сполук 13а-з відсутні смуги коливання NH-груп в межах
3500-3100см–1, а присутні смуги коливання СО-груп-1720 — 1620см–1,
С=N-груп — 1660-1490 см–1, смуги коливання піридинового циклу в межах
1500-1400см–1, С-S-груп — 600-520см–1.

Розділ 4. Біологічна активність синтезованих сполук.

З метою пошуку біологічно активних сполук, більшість синтезованих нами
речовин було піддано біологічним дослідженням.

Дослідження проводились на гостру токсичність, протимікробну,
діуретичну, протизапальну, депримуючу, а також досліджувався вплив
синтезованих сполук на набряк мозку, обумовлений широкосмуговою
вібрацією.

Досліди проводились на кафедрі мікробіології і вірусології Запорізького
державного медичного університету (завідувач кафедри професор Сіліна
Т.М.), кафедрі клінічної фармакології, фармації та фармакотерапії
Запорізького державного медичного університету (завідувач кафедри
професор Крайдашенко О.В.), кафедрі фармакології з курсом клінічної
фармакології Кримського державного медичного університету імені С.І.
Георгієвського (завідувач кафедри професор Сапєгін І.Д.), кафедрі
клінічної фармакології та фармакотерапії Національного фармацевтичного
університету (професор кафедри Самура Б.А.).

Всього вивчалось 6 видів біологічної активності. Результати досліджень
наведені в табл. 1.

Таблиця 1

Біологічна активність синтезованих сполук

№ з/п Вид активності Кількість вивчених сполук Кількість сполук що
перевищують еталон порівняння Еталон порівняння

1 2 3 4 5

1 Гостра токсичність 36 —

2 Протимікробна 97 — Фурацилін

Етакридину лактат

3 Діуретична 27 9 Гіпотіазид

Фуросемід

4 Депримуюча 30 5 Аміназин

Кофеїн-бензоат натрію

Продовж. табл. 1

1 2 3 4 5

5 Протизапальна 36 9 Індометацин

Бутадіон

6 Протинабрякова

активність

1 1 Морфоліній 2-[5-(4-

нітрофеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо ]ацетат

Встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних
або нетоксичних сполук. Їх LD50 знаходиться в межах 184-1096 мг/кг.
Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу
діуретичну (9 з 27), депримуючу (5 з 30), протизапальну (9 з 36),
протинабрякову щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією
активність.

Встановлені деякі закономірності впливу замісників по атому сірки при
С3-атомі ядра 1,2,4-тріазолу, а також замісників при N4 — та С5-атомах
1,2,4-тріазолового циклу на біологічну активність.

Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано морфоліній
2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений
протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою
вібрацією, діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і низьку
гостру токсичність, а також нескладний в добуванні. Для морфоліній
2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату розроблено і
затверджено лабораторну методику добування, технічні умови та проект
аналітичної нормативної документації.

ВИСНОВКИ

1. Проведено синтез нових сполук —
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону,
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону,
3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів,
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів,
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів,
5-R1-6-R2-2-(піридин-3-іл)-тіазоло[3,2-в]-1,2,4-тріазолів,
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх
солей, естерів, гідразидів, амідів, іліденгідразидів та
5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів, для
яких встановлена будова, розроблені препаративні методи добування,
вивчені фізико-хімічні, біологічні властивості та виявлені деякі
закономірності залежності фармакологічної дії від будови сполук. Для
поглибленого доклінічного дослідження запропоновано морфоліній
2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, що виявляє високу
протинабрякову активність щодо набряку мозку, обумовленого
широкосмуговою вібрацією.

2. Вивчені УФ- спектри поглинання
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону в різних розчинниках, що
дало змогу встановити наявність тіон-тіольної таутомерії. При цьому
встановлено, що знаходження сполук в тіоній або тіольній формі залежить
від будови сполуки та характеру розчинника.

3. На основі квантово-хімічних розрахунків визначено направленість
реакцій 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з галоїдними алканами.
Синтезовано ряд нових 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів.

4. Взаємодією 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з (-галогенкетонами
синтезовано ряд
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, для яких
вивчено реакцію відновлення натрій боргідридом, в результаті чого
отримані відповідні
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетаноли.

5. Циклізацією
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів в
середовищі концентрованої сульфатної кислоти синтезовано ряд біциклічних
похідних 5-R1-6-R2-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазолу.

6. Синтезовані 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні
кислоти взаємодією 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з хлорацетатною кислотою.
Для 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот
отримані водорозчинні солі з органічними і неорганічними основами.

7. Естерифікацією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної
кисло-ти та 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної
кислоти спиртами здійснено синтез естерів
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти та
2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти.

8. Взаємодією відповідних естерів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з
гідразин гідратом та первинними, вторинними амінами синтезовано ряд
гідразидів і амідів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот.
Каталітичною конденсацією гідразидів
2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з
альдегідами отримані відповідні іліденгідразиди. Взаємодією
2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з
карбонільними сполуками синтезовано ряд
5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів.

9. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного
аналізу, ІЧ-, УФ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, зустрічним синтезом,
а їх індивідуальність — методом тонкошарової хроматографії.

10. Фармакологічному скринінгу піддано більшість синтезованих нами
сполук – S-похідних 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону. При цьому встановлено,
що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних або
нетоксичних сполук. Їх LD50 знаходиться в межах 184-1096 мг/кг.

11. Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу
діуретичну (9 з 27), депримуючу (5 з 30), протизапальну (9 з 36),
протинабрякову щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією
активність.

12. Встановлені деякі закономірності впливу замісників по атому сірки
при С3-атомі ядра 1,2,4-тріазолу, а також замісників при N4 –та
С5-атомах 1,2,4-тріазолового циклу на біологічну активність:

? подовження вуглеводневого ланцюгу алкільного радикалу по атому

сірки призводить до зниження токсичності
3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, перехід до
2-(5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(-1-арилетанонів
супроводжується підвищенням токсичності сполук (на величину токсичності
впливають замісники по фенільній групі залишку кетона), солі
2-(5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(ацетатних кислот практично
нетоксичні сполуки.

? 2-(5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(ацетатні кислоти не
проявляють діуретичної активності, перехід до солей
2-(5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(ацетатних кислот
супроводжується значним підвищенням активності сполук;

? заміна гідроксильної групи в карбоксильному залишку кислот на амідну,
гідразидну або іліденгідразидну призводить до зниження активності
сполук;

? 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридини,
2-(5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(ацетатні кислоти, їх
естери, іліденгідразиди не проявляють депримуючої активності, перехід до
солей 2-(5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(ацетатних кислот
супроводжується значним підвищенням активності;

? 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридини не проявляють
протизапальної активності, перехід до
2-(5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо(ацетатних кислот, та їх
солей супроводжується появою високої протизапальної активності.

13. Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано морфоліній
2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений
протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою
вібрацією, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і
низьку гостру токсичність, а також нескладний в добуванні. Для
морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату розроблені
та затверджені лабораторна методика добування, технічні умови, а також
проект аналітичної нормативної документації.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В ПУБЛІКАЦІЯХ:

НАУКОВІ ФАХОВІ ВИДАННЯ

1. Гостра токсичність 5-R1-4-R2-тріазол-3-тіонів та їх S-похідних / А.С.
Гоцуля, Ю.В. Маковик, О.І. Панасенко, Є.Г. Книш // Всеукр. наук.-практ.
конф. з міжнар. участю “Досягнення в галузі аналітичної,
судово-медичної, клінічної токсикології та наркології”. Актуальні
питання фармац. та мед. науки та практики: Зб.наук.ст. – Запоріжжя,
2007. – Вип. ХX. – С. 42-47.

2. Изучение противомикробной и противогрибковой активности некоторых
производных 5-гетерил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов,
2-бензилиден-1,2,4-триазоло-(3,4-в)-тиазол-3-(2Н)-онов и
бензилиденгидразидов-5-гетерил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-меркаптоуксус
ных кислот / В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, Е.Г. Кныш, А.И. Панасенко,
А.Н. Лесничая, В.П. Буряк // Міжнар. наук. конф., присвячена 100-річчю
створ. фарм. факультету Запорізького держ. мед. універ. “Історія та
перспективи розвитку фармацевтичної науки і освіти”. Актуальні питання
фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. – Запоріжжя, 2004. –
Вип. ХІІ, т.ІІ. – С. 72-76. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях,
аналізі отриманих результатів та написанні статті).

3. Маковик Ю.В., Книш Є.Г., Панасенко О.І.
2-(5-Піридин-3-іл)-4-R-тріазол-3-ілтіо)-ацетатні кислоти та їх естери як
біологічно активні сполуки // Актуальні питання фармац. та мед. науки та
практики: Зб.наук.ст. – Запоріжжя, 2007. – Вип. ХІX, т.ІІ. – С. 332-336.
(Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів
та написанні статті).

4. Маковик Ю.В., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Производные
5-бензилиден-2-(пиридин-3-ил)-тиазоло-(3,2в)-1,2,4-триазол-6(5Н)-онов
как биологически активные вещества // Наук.-практ. конф. молодих вчених
“Актуальні питання медицини і фармації”. Актуальні питання фармац. та
мед. науки та практики: Зб.наук.ст. – Запоріжжя, 2004. – Вип. ХІІІ. – С.
223-226. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі отриманих
результатів та написанні статті).

5. Маковик Ю.В., Книш Є.Г., Панасенко О.І. Синтез, перетворення,
протимікробна та протигрибкова активність у ряді
5-(піридин-3-іл)-4-R-1,2,4-триазол-3-тіонів // Медична хімія. – 2007.
–№2, т.9. – С. 95-98. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

6. 5-R-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіооцтові кислоти та їх солі як
біологічно активні сполуки / В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, О.І.
Панасенко, Є.Г. Книш, А.М. Леснича // Запорож. мед. журн. – 2004. – №1,
т.2. – С. 37-39. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів та написанні статті).

7. Деклараційний патент 11341 України, МПК С07D 231/00, А61К31/41.
Морфолінієва сіль 5-(3-піридил)-1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатної кислоти,
яка має упереджувальну дію щодо набряку мозку, викликаного
широкосмуговою вібрацією / Книш Є.Г., Панасенко О.І., Маковик Ю.В.,
Сапєгін І.Д., Мєльнікова В.М. -№ u2005 06312; Заявл. 25.06.05; Опубл.
15.12.05, Бюл.№12 (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі
отриманих результатів, підготовці опису патенту та обґрунтуванні формули
корисної моделі).

ТЕЗИ ДОПОВІДЕЙ

1. Изучение некоторых особенностей синтеза и биологической активности в
ряду замещенных 4-амино, 3-моно (3,5-дибром)-1,2,4-триазолов и
5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов / В.В. Парченко, А.Г.
Каплаушенко, Ю.В. Маковик, В.А. Явдокименко, И.Т. Кшановский, А.А.
Шмалько // Матеріали до ІІ міжвуз. наук. конф. студентів та молодих
вчених: Тези доп. – Вінниця, 2005. – С. 6-7. (Маковик Ю.В. брала участь
у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці
доповіді).

2. Парченко В.В., Маковик Ю.В., Каплаушенко А.Г.
5-Гетерил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионы – основа для поиска
биологически активних веществ // Матеріали до наук. конф. студ. та
молодих вчених з міжнар. участю. – Вінниця, 2004. – С.28. (Маковик Ю.В.
брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та
підготовці доповіді).

3. Парченко В.В., Маковик Ю.В., Каплаушенко А.Г. Пошук біоактивних
сполук серед похідних 5-гетерил-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіонів //
Матеріали наук.-

практ. конф. молодих вчених “Внесок молодих вчених в медичну науку”:
Тези доп. 18-19 листопада 2003р. – Х., 2003. – С.49. (Маковик Ю.В. брала
участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці
доповіді).

4. Перспективное направление поиска биологически активных веществ среди
5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиоуксусных кислот и их солей / В.В.
Парченко, Ю.В. Маковик, А.Г. Каплаушенко, А.Н. Лесничая // Матеріали
всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених “Актуальні проблеми
клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології”
(66 ітог. конф. СНТ ім. М.Д. Довгялло): Тези доп. – Донецьк, 2004. – С.
185-186. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні
отриманих результатів та підготовці доповіді).

5. Перспективы синтеза новых биоактивных производных 4-амино, 3-моно
(3,5-дибром)-1,2,4-триазолов и 5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов /
В.В. Парченко, А.Г. Каплаушенко, Ю.В. Маковик, В.А. Явдокименко, И.Т.
Кшановский, А.А. Шмалько // Материалы всеукр. науч.-прак. конф. с
междунар. участием “Лекарства – человеку. Современные проблемы создания,
исследования и апробации лекарственных средств”. 3 февраля 2005г. – Х.,
2005. – С.316. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні
отриманих результатів та підготовці доповіді).

6. Поиск биологически активных веществ среди производных
3-R-1,2,4-триазолин-5-тионов / А.И. Панасенко, В.В. Парченко, Ю.В.
Маковик, Е.Г. Кныш, В.П. Буряк, М.Г. Бакуменко, А.Н. Лесничая // Міжобл.
наук.-практ. конф. фарм. асоц. “Актуальні проблеми фармації”. Актуальні
питання фармац. та мед. науки та практики: Зб.наук.ст. – Запоріжжя,
2003. – Вип. Х. – С. 77-78. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях,
узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

7. Поиск биологически активных веществ среди S-производных
5-(3-пиридил)- и 5-(3-пиридил)-4-фенил-1,2,4-триазолил-3-тиона / Ю.В.
Маковик, Е.Г. Кныш, А.И. Панасенко, А.Н. Лесничая // Актуальні питання
фармац. та мед. науки та практики: Зб.наук.ст. – Запоріжжя, 2006. – Вип.
ХV, т.1. – С. 223-224. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях,
узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

8. Поиск биологически активных соединений среди
2-[(5-пиридил)-1,2,4-тиазол-3-илтио]-уксусной кислоты и ее производных /
Ю.В. Маковик, А.И. Панасенко, Е.Г. Кныш, А.Н. Лесничая, А.А.
Свинтозельский // Материалы всеукр. науч.-прак. конф. с междунар.
участием “Лекарства — человеку”. 6 декабря 2004г. – Х., 2004. – С.
96-97. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих
результатів та підготовці доповіді).

9. Синтез биологически активных веществ на основе 3-моно и
3,4-дизамещенных 1,2,4-триазолин-5-тионов / А.И. Панасенко, В.В.
Парченко, Ю.В. Маковик, Е.Г. Кныш, В.П. Буряк, М. Г. Бакуменко, А.Н.
Лесничая // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб.
наук. ст. – Запоріжжя, 2003. – Вип. Х. – С.77. (Маковик Ю.В. брала
участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці
доповіді).

10. Синтез и биологическая активность
5-(3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиометил)-2-илиден-1,2,4-триазоло-(3,4-В)-т
иазол-3(2Н)-онов / А.И. Панасенко, В.В. Парченко,

Ю.В. Маковик, Е.Г. Кныш, В.П. Буряк, В.И. Седов, А.Н. Лесничая, М.Г.
Бакуменко, В.И. Гайдаш, Т.В. Панасенко // Материалы науч.-практ. конф.
“Лекарства-челове-

ку”. 20 марта 2003г. – Х., 2003. – С.25. (Маковик Ю.В. брала участь у
дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці
доповіді).

11. Синтез и биологическая активность производных 4-амино,
3-моно-(3,5-дибром)-1,2,4-триазолов и
5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов / В.В. Парченко, Ю.В. Маковик,
А.Г. Каплаушенко, В.А. Явдокименко, И.Т. Кшановский, А.А. Шмалько //

Матеріали ІІІ міжнар. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених.
25-27 квітня 2005р. – Ужгород, 2005. – С.71. (Маковик Ю.В. брала участь
у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці
доповіді).

12. Синтез і біологічна активність
5-R-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіонів та 4Н-1,2,4-триазол-4-амінів /
В.В. Парченко, А.Г. Каплаушенко, Ю.В. Маковик, О.І. Панасенко, Є.Г.
Книш, В.П. Буряк, А.А. Шмалько, І.М. Шевченко // Досягнення та
перспективи розвитку фармац. галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду
фармацевтів України. 28-30 вересня 2005р. – Х., 2005. – С.94. (Маковик
Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та
підготовці доповіді).

13. Синтез, перетворення і біологічна активність серед S-похідних
5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-триазоліл-3-тіона / Ю.В.
Маковик, Є.Г. Книш, О.І. Панасенко, А.М. Леснича // Матеріали 1-ї
Міжнар. наук.-практ. конф. “Науково-технічний прогрес і оптимізація
технологічних процесів створення лікарських препаратів”. 6-7 квітня
2006р. – Тернопіль, 2006. – С.18. (Маковик Ю.В. брала участь у
дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці
доповіді).

14. Синтез, перетворення і біологічна активність у ряді
5-R-2,4-дигідро-1,2,4-триазоліл-5-тіооцтових кислот / А.Г. Каплаушенко,
В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, В.О. Явдокіменко, І.Т. Кшановський //
“Актуальні проблеми сучасної медицини”: Тези доп. 59 міжнар.
наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених. 6-8 квітня 2005р. – К.,
2005. – С.28-29. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні
отриманих результатів та підготовці доповіді).

15. Синтез, фізикохімічні та біологічні властивості у ряду похідних
1,2,4-триазолу / А.Г. Каплаушенко, В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, Є.С.
Пругло, І.Т. Кшановський, В.О, Явдокіменко, Є.Г. Книш, О.І. Панасенко //
Досягнення та перспективи розвитку фармац. галузі України: Матеріали VI
Нац. з’їзду фармацевтів України. 28-30 вересня 2005р. – Х., 2005. – С.
91-92. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих
результатів та підготовці доповіді).

16. Синтез, хімічні перетворення, фізико-хімічні та біологічні
властивості серед похідних 5-R-1,2,4-триазол-3-тіону та
4-феніл-5-R-1,2,4-триазол-3-тіону / С.М. Куліш, Ю.В. Маковик, В.В.
Парченко, А.Г. Каплаушенко // Міжвузівська наук. конф. молодих вчених і
студентів: Тези доп. 19-21 квітня 2006р. – Івано-Франківськ, 2006. –
С.24. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих
результатів та підготовці доповіді).

17. 5-R-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіони, 4-аміно-1,2,4-триазоли та
3-моно-(3,5-дибром)-1,2,4-триазоли як біологічно активні сполуки / В.В.
Парченко, Ю.В. Маковик, А.Г. Каплаушенко, В.О. Явдокіменко, І.Т.
Кшановський //“Актуальні проблеми сучасної медицини”: Тези доп. 59
міжнар. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених. 6-8 квітня 2005р. –
К., 2005. – С.29. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях,
узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

Маковик Ю.В. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних
5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазоліл-3-тіону. –
Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук
за спеціальністю 15.00.02 — фармацевтична хімія та фармакогнозія. —
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика,
МОЗ України, Київ, 2008.

Основною метою роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних
сполук з потенційною протимікробною, діуретичною, депримуючою,
протизапальною, протинабряковою (щодо набряку мозку, обумовленого
широкосмуговою вібрацією) активністю серед S-похідних
5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, встановлення
закономірностей зв’язку „хімічна будова-біологічна дія” та відбір і
рекомендування для поглиблених доклінічних випробувань найбільш активних
сполук.

Будова синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом, методами
УФ- ІЧ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх
індивідуальність — методом тонкошарової хроматографії.

Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано морфоліній
2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений
протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою
вібрацією, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і
низьку гостру токсичність, а також нескладний в добуванні. Для
морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату розроблені
та затверджені лабораторна методика добування, технічні умови, а також
проект аналітичної нормативної документації.

Ключові слова: синтез, перетворення, фізико-хімічні властивості,
S-похідні 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, S-похідні
4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, біологічна активність.

Маковик Ю.В. Синтез, физико-химические и биологические свойства
S-производных 5-(3-пиридил)- и
5-(3-пиридил)-4-фенил-1,2,4-триазолил-3-тиона. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук
по специальности 15.00.02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия. –
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.
Шупика, МЗ Украины, Киев, 2008.

Основной целью работы является синтез новых высокоэффективных и
малотоксичных соединений с потенциальной противомикробной,
диуретической, депримирующей, противовоспалительной, противоотечной
(относительно отека мозга, вызванного широкополосной вибрацией)
активностью среди S-производных
5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-тиона и
4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-тиона, установление
закономерностей связи между химическим строением синтезированных
соединений и биологическим действием, а также отбор и рекомендация
соединений с наиболее высокой биологической активностью для
доклинических испытаний.

Разработаны эффективные методы получения, изучены физико-химические и

биологические свойства 5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-тиона,
3-[5-(алкилтио)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил]пири-динов,
3-[5-(алкилтио)-4-фенил-1,2,4-триазол-3-ил]пиридинов,
2-(5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-илтио(-1-арилэтанонов,
2-(4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триа-зол-3-илтио(-1-арилэтанонов,
2-(5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-илтио(-1-арилэтанолов,
2-(4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио(-1-арилэтанолов,
2-(5-(пиридин-3-ил)-4R1-1,2,4-триазол-3-илтио(ацетатних кислот, их
солей, эфиров, гидразидов, амидов, илиденгидразидов и
5-илиден-2-(пиридин-3-ил)-тиазоло-[3,2-в]-1,2,4-триазол-6(5Н)-онов.
Разработанные методы синтеза имеют препаративное значение.

Изучены УФ-спектры поглощения 5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-тиона
и 4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-тиона в растворителях разной
полярности, что дало возможность установить у них наличие тион-тиольной
таутомерии. При этом установлено, что нахождение соединения в тионой или
тиольной форме зависит от его строения и от характера растворителя.

На основе квантово-химических расчетов определено направление реакций
5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-тиона и
4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-тиона с галоидными алканами,
?-галогенкетонами и хлорацетатной кислотой. Синтезирован ряд новых
3-[5-(алкилтио)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридинов и
3-[5-(алкилтио)-4-фенил-1,2,4-триазол-3-ил]пиридинов.

Взаимодействием 5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-тиона и
4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-тиона с ?-галогенкетонами
синтезирован ряд
2-(5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-илтио(-1-арилэтанонов и
2-(4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио(-1-арилэтанонов
соответственно. Установлено, что последние, реагируя с натрий
боргидридом, образуют соответствующие
2-(5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-илтио(-1-арилэтанолы и
2-(4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио(-1-арилэтанолы.
Изучены реакции циклизации
2-(5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-илтио(-1-арилэтанонов под
действием серной кислоты.

Взаимодействием 5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-тиона и
4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-тиона с хлорацетатной кислотой
синтезированы соответствующие
2-(5-(пиридин-3-ил)-4R1-1,2,4-триазол-3-илтио(ацетатные кисло-ты. Для
2-(5-(пиридин-3-ил)-4R1-1,2,4-триазол-3-илтио(ацетатных кислот получены
водорастворимые соли с органическими и неорганическими основаниями. На
основе кислот синтезированы эфиры. Взаимодействием соответствующих
эфиров 2-(5-(пиридин-3-ил)-4R1-1,2,4-триазол-3-илтио(ацетатных кислот с
гидразин гидратом, первичными, вторичными аминами синтезирован ряд
гидразидов и амидов
2-(5-(пиридин-3-ил)-4R1-1,2,4-триазол-3-илтио(ацетатных кислот.
Каталитической конденсацией гидразидов
2-(5-(пиридин-3-ил)-4R1-1,2,4-триазол-3-илтио(ацетатных кислот с
альдегидами получены соответствующие илиденгидразиды.

Для фармакологического скрининга было передано большинство
синтезированых соединений- S-производных
5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-тиона и
4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазол-3-тиона. При этом установлено,
что исследуемые соединения относятся к классу малотоксичных веществ. Их
LD50 находится в пределах 184-1096 мг/кг. Среди синтезированных
соединений найдены вещества, проявляющие диуретическую (9 из 27),
нейролептическую (5 с 36), противовоспалительную (9 из 36),
противоотечную, относительно отека мозга, вызванного широкополосной
вибрацией активность.

Установлены некоторые закономерности влияния положения заместителей по
атому серы при С3- атома ядра 1,2,4-триазола, а также заместителей при
С5-и N4-атомах 1,2,4-триазолового цикла на биологическую активность.

Строение синтезированных соединений подтверждено элементным анализом,
методами УФ-, ИК-спектроскопии, ПМР-спектрометрии, а в некоторых случаях
встречным синтезом. Индивидуальность доказана методом тонкослойной
хроматографии.

Для дальнейшего доклинического исследования рекомендован морфолиний
2-[5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-илтио]ацетат, который имеет выраженный
противоотечный эффект относительно отека мозга, вызванного
широкополосной вибрацией. Для данного соединения разработаны и
утверждены лабораторная методика получения, технические условия, а также
проект аналитической нормативной документации.

Ключевые слова: синтез, превращения, физико-химические свойства,
S-производные 5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-тиона, S-производные
4-фенил-5-(пиридин-3-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-тиона, биологическая
активность.

Makovik Y.V. Synthesis, physical-chemical and biological properties of
S-derivatives 5-(3-pyridil)- and
5-(3-pyridil)-4-phenil-1,2,4-triazolil-3-thion. – A manuscript.

Dissertation for the Candidates’ scientific degree in Pharmacy on the
speciality 15.00.02 – Pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. –
National Medical Academy of Postgraduate Education by P. L. Shupik,
Ministry of Public Health of Ukraine, Kyiv, 2008.

The main aim of the dissertation is the synthesis of new high
performance and low toxic compounds with potential antimicrobial,
diuretic, analeptic, anti-inflammatory, and antioedem (as to the brain
oedem which is conditioning of the widestrips vibration) activities
among the 5-(pyridin-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3-thion and
4-phenil-5-(pyridin-3-il)-1,2,4-triazol-3-thion, and their
S–derivatives; establishing the ties regularity between chemical
structure and biological effect, recommending of new effective drugs for
before clinical actions.

New effective synthesis methods of
5-(pyridin-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3-thion and
4-phenil-5-(pyridin-3-il)-1,2,4-triazol-3-thion and their S–derivatives
were worked out. The structure of synthesized compounds had been
confirmed by ultimate analysis, methods of ultraviolet, IR-spectroscopy,
PMR-spectrometry analysis and counter synthesis.

Morfolining salt 2-[5-(pyridin-3-il)-1,2,4-triazol-3-ilthio]acetic
acids, which has expressed antioedem effect as to the brain oedem which
is conditioning of the widestrips vibration, are worked out for the
presenting to the pharmacological centre of Ukrainian Health Ministry.

Key words: synthesis, transformation, physical-chemical properties,
S-derivatives of 5-(pyridin-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3-thion,
S-derivatives of 4-phenil-5-(pyridin-3-il)-1,2,4-triazol-3-thion,
biological activity.

PAGE 1

Похожие записи