МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ГОЛОТА СЕРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 615.012.1:547.79

Синтез арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів та їх біологічна
активність

15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Львів — 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної
хімії Львівського національного медичного університету імені Данила
Галицького Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

Владзімірська Олена Василівна

Львівський національний медичний університет

ім. Данила Галицького, професор

кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Новіков Володимир Павлович

Національний університет «Львівська політехніка»,

завідувач кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та
біотехнології;

доктор фармацевтичних наук, професор

Коваленко Сергій Іванович

Запорізький державний медичний університет,

професор кафедри фармацевтичної хімії.

Провідна установа: Національний фармацевтичний університет
МОЗ України, кафедра фармацевтичної хімії (м. Харків)

Захист відбудеться «23» червня 2006 року о 10оо год. на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському національному
медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, м.
Львів, вул. Пекарська, 69.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Львівського національного
медичного університету імені Данила Галицького (79000, м. Львів, вул.
Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий «22» травня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Гасюк Г.Д.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Синтез та систематичне вивчення нових похідних
4-тіазолідону, які представляють інноваційну групу лікарських засобів у
фармакотерапії інсуліннезалежного діабету та його ускладнень, є
актуальним та перспективним завданням фармацевтичної та органічної
хімії. Ряд 4-тіазолідонів знаходяться на різних стадіях клінічних
досліджень як потенційні антитиреоїдні, протизапальні, антимікробні,
противірусні, серцево-судинні та тромболітичні засоби. На сучасному
етапі хімія та фармакологія 4-тіазолідонів зазнала бурхливого розвитку,
що відображено в роботах Б.С. Зіменковського, О.В. Владзімірської, В.П.
Музиченка, Й.Д. Комариці, Р.Б. Лесика, Mui Mui Sim, M. Barecca, K.A.
Kandeel, D.L. Mohler та інших. Серед названих сполук перспективними
об’єктами дослідження є 4-тіазолідони з арильними та гетерильними
фрагментами в молекулах. Комбінація електронних ефектів арильних та
гетерильних замісників з 4-тіазолідоновим ядром є фактором специфічної
хімічної поведінки зазначених сполук. Велика група арил- та
гетерилзаміщених 4-тіазолідонів є високоселективними лігандами до ряду
клітинних біомішеней (PPAR(, Bcl-XL, TNF?, MurB, COX-2, 5-LOX, HIV-1 RT,
JSP-1 та ін.), що зумовлює протидіабетичну, протипухлинну,
протимікробну, протизапальну, противірусну та інші види фармакологічної
активності зазначених сполук. Отже поглиблене вивчення нових арил- та
гетерилзаміщених 4-тіазолідонів, їх синтез, дослідження біологічної
активності та встановлення взаємозв’язку між структурою і дією
представляє безперечний інтерес як з теоретичної точки зору, так і в
плані спрямованого синтезу потенційних лікарських засобів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертаційна робота
виконана згідно з планом проблеми “Фармація” МОЗ України і є фрагментом
комплексної науково-дослідної роботи Львівського національного медичного
університету імені Данила Галицького (№ державної реєстрації
0101U009227, шифр теми ІН 10.06.0001.01). Дослідження протиракової,
протитуберкульозної та протисудомної активностей синтезованих сполук
проводились у рамках міжнародних програм Національного інституту
здоров’я США: Developmental Therapeutics Program (DTP), Tuberculosis
Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility (TAACF) та NIH
Anticonvulsant Drug Development (ADD) Program.

Мета та завдання дослідження. Метою даної роботи був синтез нових арил-
та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів та пошук серед них ефективних та
малотоксичних речовин з протизапальною, протипухлинною,
антиконвульсантною, антимікробною, протигрибковою та протитуберкульозною
активностями як потенційних лікарських засобів.

Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання:

опрацювати методи синтезу та одержати ряд 5-заміщених 4-тіазолідонів з
піразолоновим та тіазольним фрагментами у молекулах;

одержати комбінаторну бібліотеку функціональних похідних
2-(гетериліден)гідразоно-4-тіазолідон-5-ацетатних кислот;

дослідити умови взаємодії гетерилтіосемікарбазонів як S,N-бінуклеофілів
в реакції [2+3]-циклоконденсації з (-бром-(-бутиролактоном;

дослідити у реакції [2+3]-циклоконденсації 3(5)-меркапто-1,2,4-тріазол
як S,N-бінуклеофіл і монохлорацетатну кислоту та малеїніміди в якості
еквівалентів діелектрофільного синтону [С2]2+;

опрацювати ефективні підходи до синтезу 5-ароїлметил-4-тіазолідонів;

вивчити спектральні характеристики синтезованих сполук;

дослідити протизапальну, протипухлинну, антиконвульсантну, антимікробну,
протигрибкову та протитуберкульозну активності синтезованих сполук.

Об’єктами дослідження були реакції [2+3]-циклоконденсації у синтезі
4-тіазолідонів, взаємодія 4-тіазолідонів з оксополуками, кислотний
гідроліз.

Предметом дослідження стали арил- та гетерилзаміщені 4-тіазолідони як
“структурні блоки” для пошуку біологічно активних сполук – потенційних
лікарських засобів.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи аналізу (ІЧ-,
ЯМР-, мас-спектроскопія), рентгеноструктурний аналіз, елементний аналіз,
тонковерствова хроматографія, традиційний та високоефективний
фармакологічний скринінг.

Наукова новизна одержаних результатів:

опрацьовано препаративні методи синтезу та одержано групу неописаних в
літературі 5-заміщених 3-(4-антипірил)-2-(4-антипірил)іміно-,
3-(4-антипірил)-2-оксо-, 2-(4-антипірил)іміно- та
3-аліл-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів;

синтезовано 3-(2-тіазоліл)-2-іміно-, 2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідони
та отримано їх 5-іліденпохідні;

отримано групу неописаних в літературі функціональних похідних
2-(гетериліден)гідразоно-4-тіазолідон-5-ацетатних кислот;

досліджено перебіг реакції гетерилтіосемікарбазонів з
(-бром-(-бутиролактоном в залежності від реакційного середовища;

синтезовано ряд неописаних в літературі ариламідів
тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-он-6-ацетатної кислоти;

опрацьовано новий підхід до синтезу 5-ароїлметил-4-тіазолідонів та
синтезовано велику групу 5-ароїлметил-3-R-2-(арил)іміно- та
5-ароїлметил-3-R-2-(ариліден/гетериліден)гідразоно-4-тіазолідонів;

вивчені протизапальна, протиракова, антиконвульсантна, антимікробна,
протигрибкова та протитуберкульозна активності для групи синтезованих
сполук, виявлено сполуки, які характеризуються високою активністю та
низькою токсичністю.

Наукова новизна роботи підтверджена деклараційним патентом України на
корисну модель №7183 (2005 р.).

Практичне значення одержаних результатів. Представлений у даній роботі
експериментальний матеріал є новим у галузі арил- та гетерилзаміщених
4-тіазолідонів.

Проведено систематичне дослідження фізичних та хімічних властивостей
синтезованих сполук, що важливо для теорії та практики органічного
синтезу.

Ідентифіковано ряд нових перспективних та малотоксичних сполук, що
виявляють протизапальну, протипухлинну, антиконвульсантну, антимікробну,
протигрибкову та протитуберкульозну активності. Сформульовано ряд
критеріїв для пошуку біологічно активних сполук серед арил- та
гетерилзаміщених 4-тіазолідонів.

Фрагменти роботи впроваджено в науковий та навчально-методичний процеси
Національного фармацевтичного університету (акти впровадження від
14.12.2005 та 19.01.2006).

Особистий внесок здобувача. Синтезовано 180 нових сполук в ряду арил- та
гетерилзаміщених 4-тіазолідонів, вивчена їх будова, склад, реакційна
здатність, деякі фізико-хімічні та біологічні властивості.

Розроблено ряд методів синтезу нових арил- та гетерилзаміщених
4-тіазолідонів.

Вивчені ІЧ-, ЯМР- та мас-спектри синтезованих сполук, що дало змогу
підтвердити їх хімічну структуру.

Вивчено біологічну активність синтезованих сполук та виявлено ряд
високоактивних та малотоксичних сполук.

Встановлені деякі закономірності взаємозв’язку ’’структура-дія’’ для
спрямованого синтезу біологічно активних сполук.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної
роботи доповідались на ІV та V Регіональних конференціях молодих вчених
та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2002, 2003), V
Конференції молодих учених та студентів-хіміків південного регіону
України (Одеса, 2002), VII Міжнародному медичному конгресі студентів і
молодих учених (Тернопіль, 2003), Міжнародній конференції «Хімія
азотовмісних гетероциклів» ХАГ-2003 (Харків, 2003), VII Міжнародній
конференції студентів-медиків (Краків, 2003), ІІ та ІІІ Всеукраїнських
конференціях молодих учених з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ,
2004, Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Ліки-людині” (Харків, 2005), засіданні кафедри фармацевтичної,
органічної і біоорганічної хімії ЛНМУ імені Данила Галицького (Львів,
2005).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 16 наукових робіт, з
яких 6 статей у наукових фахових виданнях, 10 тез доповідей. Одержано 1
деклараційний патент на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із
вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку літератури та
додатків (2 с.). Загальний обсяг дисертації 160 сторінок. Робота
ілюстрована 54 таблицями (33 с.) і 11 рисунками (4 с.). Перелік
використаної літератури включає 165 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Синтез 5-заміщених 3-гетерил- та 2-(гетерил)іміно-4-тіазолідонів

Одним з лейтмотивів наших синтетичних досліджень в ряду арил- та
гетерилзаміщених 4- тіазолідонів став факт наявності виразної
протизапальної активності
5-іліден-3-(4-антипірил)-2-тіоксо-4-тіазолідонів (Р.Б. Лесик, 1996).
Взаємодією ді-(4-антипірил)-тіосечовини, монохлорацетатної кислоти та
серії оксополук синтезовано ряд
5-іліден-3-(4-антипірил)-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів 2.1-2.10,
при кислотниму гідролізі яких отримано
5-іліден-3-(4-антипірил)-2,4-тіазолідиндіони 2.11-2.20 (метод А).
Альтернативно запропоновано технологічно оптимізовану схему синтезу
сполук 2.11-2.20 (метод Б) на основі
N-бензоїл-N’-(4-антипірил)-тіосечовини без додаткового розділення і
виділення проміжних продуктів, що дозволяє підвищити кількісний вихід
цільових сполук на 25-30%:

Схема 1

Для синтезу 2-(4-антипірил)іміно- та
3-аліл-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів використано реакції
моно-(4-антипірил)-тіосечовини з монохлорацетатною кислотою та рядом
оксосполук – 2.21-2.29, арилмалеїнімідами – 2.30-2.32, а також
N-аліл-N’-(4-антипірил)-тіосечовини з малеїновим ангідридом – 2.33 та
арилмалеїнімідами – 2.34-2.36:

Схема 2

У спектрах ПМР
5-іліден-3-(4-антипірил)-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів 2.1-2.10
спостерігаються сигнали протонів двох піразолонових фрагментів, зокрема,
протони метильних груп проявляються у вигляді спарених синглетів при
~2,10-2,15, ~2,20-2,25 м.ч. (=С-СH3) та ~2,99-3,22, ~3,22-3,25 м.ч.
(=N-CH3). Протони метильних груп піразолонового фрагменту
5-іліден-3-(4-антипірил)-2,4-тіазолідиндіонів 2.11-2.20 характерні
синглетами при ~2,20-2,43 м.ч. (=С-СH3) та ~3,26-3,38 м.ч. (=N-CH3).
Сигнали протонів фенільного залишку часто накладаються з сигналами
іліденового фрагменту і утворюють мультиплет складної структури в
області ~7,20-7,80 м.ч. Протони групи =СН сполук 2.1-2.20 утворюють
синглет у області ~7,75-8,00 м.ч., що є свідченням Z-конфігурації
іліденового залишку. Методами ПМР-, ІЧ- та мас-спектроскопії
підтверджено існування прототропної аміно-імінної таутомерії у
5-заміщених 2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів 2.21-2.32. Існування
сполук в розчині у вигляді декількох таутомерних форм приводить до
ускладення спектрів ПМР та появи в деяких випадках 4-ох груп сигналів. У
зв’язку з цим спектри ПМР характерні існуванням двох, деколи трьох, а у
випадку сполуки 2.28 — чотирьох субспектрів таутомерів. Співвідношення
таутомерів (аміно-іміно форми) на основі кривої інтегральної
інтенсивності коливається від ~1:1 до ~1:4. Дослідження ІЧ-спектрів
дозволяє встановити наявність аміно-імінної таутомерії у твердому стані.
Так, тіазолідонова форма сполук ідентифікована за валентними коливаннями
груп (NH при 3350-3360 см-1, (С=О при 1660-1670 см-1 і (С=N при
1590-1610 см-1. У мас-спектрі сполуки 2.21 присутній сигнал
молекулярного іону (М+1): m/z 416.

Взаємодією (2-тіазоліл)-хлорацетаміду з роданідом калію в середовищі
ацетону та 2-карбетоксиметилтіо-2-тіазолін-4-ону з 2-амінотіазолом в
середовищі ізопропанолу синтезовано ізомерні 3-(2-тіазоліл)-2-іміно-
2.37 та 2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідони 2.50, які є метиленактивними
гетероциклами і утворюють 5-іліденпохідні 2.38-2.49, 2.51-2.53 в реакції
з оксосполуками в середовищі ацетатної кислоти та в присутності
каталізатора безводного ацетату натрію:

Схема 3

У реакції N-аліл-N’-(2-тіазоліл)-тіосечовини з монохлорацетатною
кислотою і оксополуками, малеїновим ангідридом, арилмалеїнімідами чи
(-бром-(-бутиролактоном синтезовано ряд нових 5-заміщених
3-аліл-2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідонів 2.54-2.73, причому
встановлено, що продуктом взаємодії (-бром-(-бутиролактону з названою
тіосечовиною в середовищі ацетатної кислоти є ацетоксипохідне 2.73:

Схема 4

У спектрах ПМР сполук 2.37-2.73 протони тіазольного фрагменту
проявляються у вигляді двох дублетів в області ~6,75-7,55 м.ч. та
~7,15-7,75 м.ч. Протони групи =СН сполук 2.38-2.49, 2.51-2.53 та
2.54-2.64 характерні синглетом в області ~7,75-8,00 м.ч., що обґрунтовує
стереоселективне утворення виключно Z-іліденпохідних. Атоми водню
етильного фрагменту в положенні 5 сполуки 2.73 є діастереотопними, що
проявляється на спектрі ПМР у вигляді 4-ох мультиплетів при 2,19, 2,36,
4,13 та 4,22 м.ч.

2. Синтез 5-заміщених 4-тіазолідонів, які вміщують тіосемікарбазонний
фрагмент у молекулі

Враховуючи перспективність пошуку нових біологічно активних сполук серед
4-тіазолідон-5-ацетатних кислот, обумовлену, крім цього, відомим
напрямом „оптимізації структури” кислот 4-тіазолідонового ряду за
карбоксильною групою (О.В. Владзімірська, В.Я. Горішній, 1996; О.М.
Роман, 2003), ми здійснили синтез деяких 4-тіазолідон-5-ацетатних кислот
та їх функціональних похідних у реакціях [2+3]-циклоконденсації
тіосемікарбазонів фурфуролу, індол-3- та 2-феніліндол-3-карбальдегідів,
а також ізатину з малеїновим ангідридом, його арилімідами та
N-карбоксіалкілімідами.

Схема 5

При вивченні взаємодії зазначених тіосемікарбазонів з
(-бром-(-бутиролактоном встановлено, що перебіг реакції залежить від
середовища і в етанолі відбувається з утворенням
5-(?-оксіетил)-2-(гетериліден)гідразоно-4-тіазолідонів, тоді як в
ацетатній кислоті приводить до відповідних ацетоксипохідних 3.38-3.41.

Схема 6

В продовження пошуку нових біологічно активних сполук з
тіосемікарбазонним фрагментом в молекулах як 1,3-S,N-бінуклеофіл
апробовано 3(5)-меркапто-1,2,4-тріазол, на основі якого у реакції
[2+3]-циклоконденсації з арилмалеїнімідами синтезовано оригінальні
ариламіди тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-он-6-ацетатної кислоти
3.42-3.47 та у однореакторній взаємодії з монохлорацетатною кислотою та
оксосполуками в присутності ацетату натрію в середовищі ацетатна кислота
— ацетангідрид — 6-ілідентіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6H)-они
3.48-3.53. Встановлено, що в умовах зазначеної реакції відбувається
ацетилювання NH-кислотного центру ізатину сполуки 3.48.

Схема 7

В спектрах ПМР 2-(гетериліден)гідразоно-4-тіазолідон-5-ацетатних кислот
3.1-3.4, їх амідів 3.5-3.24, амінокислотних похідних 3.25-3.33, а також
ариламідів тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-он-6-ацетатної кислоти
3.42-3.47 характеристичними є сигнали протонів групи -CH2-CH-, які за
рахунок діастереотопності та карбонільного ефекту утворюють спінову
систему ABХ, яка реалізується субспектром у вигляді продубльованих двох
дублетів і мультиплету в області 2,60-4,70 м.ч.. Значення хімічних
зміщень сигналів протонів НА та НВ фрагменту CHAHBCHX залежить від
електронних ефектів груп безпосередньо зв’язаних з карбонільним
фрагментом і алгебраїчно зростає в порядку збільшення їх
електроноакцепторного характеру. У той же час на значення величини ? для
протону HX більш вагомим є внесок електронної густини тіазолідинового
ядра і фрагменту в положенні 2 молекули та
тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5-онової системи, а не груп, безпосередньо
зв’язаних з карбонільним фрагментом в положенні 5 чи 6 для сполук
3.42-3.47. Рентгеноструктурним аналізом 3.52 встановлено, що взаємодія
5-меркапто-1,2,4-тріазолу з монохлорацетатною кислотою та оксосполуками
призводить до отримання 6-ілідентіазоло[3,2-с]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-онів
(рис. 1).

3. Синтез та властивості 5-ароїлметил-4-тіазолідонів

На фоні грунтовних синтетичних досліджень різноманітних похідних
4-тіазолідону 5-ароїлметил-4-тіазолідони залишаються маловивченими
об’єктами. Ми опрацювали ефективний підхід до синтезу важкодоступних
5-ароїлметил-2-(арил)іміно-4-тіазолідонів на основі взаємодії
?-ароїлакрилових кислот з моно- та дизаміщеними тіосечовинами.

Схема 8

Правдоподібно, процес взаємодії ?-ароїлакрилових кислот та тіосечовин,
включає приєднання ізоформи тіосечовини по ?-атому вуглецю
?-ароїлакрилових кислот з наступною циклізацією інтермедіату до
похідного 4-тіазолідону:

Схема 9

Зазначений синтетичний підхід адаптовано до отримання
5-ароїлметил-2-(ариліден/гетериліден)гідразоно-4-тіазолідонів та їх
3-аліл-похідних.

Схема 10

Структура ключових синтезованих сполук підтверджена методом
ПМР-спектроскопії. В спектрах ПМР синтезованих
5-ароїлметил-4-тіазолідонів 4.1-4.55 група -CH2-CH- внаслідок
діастереотопності протонів метиленового фрагменту та карбонільного
ефекту утворює характерну систему ABХ у вигляді продубльованих двох
дублетів в межах ~3,35 та ~4,00 м.ч. з відповідними константами
спін-спінової взаємодії (JAB = 16,0-20,0 Гц, JAX = 7,0-10,0 Гц та JBX =
3,2-4,4 Гц) і мультиплету при ~4,30-4,49 м.ч.

4. Скринінг потенційних фармакологічних агентів серед арил- та
гетерилзаміщених

4-тіазолідонів

Напрями фармакологічного скринінгу окреслені результатами систематичних
досліджень біологічної активності 4-тіазолідонів синтезованих на кафедрі
фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії ЛНМУ імені Данила
Галицького (Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик, 2004). Використання раніше
встановлених структурних вимог до дизайну 4-тіазолідонів із заданим
спектром біологічної активності дозволило оптимізувати процес
дослідження, що відображено у достатньо високому відсотку (25,5%)
активних сполук (табл.).

Таблиця

Загальні результати фармакологічного скринінгу

Вид активності Сполуки-кандидати Сполуки-лідери (%)

Антиексудативна активність 11 6 (54,5%)

Протипухлинна активність 41 12 (29,3%)

Протисудомна активність 6 1 (16,7%)

Протимікробна активність 19 4 (21,1%)

Протигрибкова активність 19 3 (15,8%)

Протитуберкульозна активність 20 1 (5,0%)

Загальна кількість сполук 106 27 (25,5%)

Антиексудативна активність

Антиексудативна активність синтезованих сполук вивчалась на основі
формалінової моделі (еталон — вольтарен) запального набряку лапи білих
щурів (наук. співр. І.О. Нєктєгаєв, ЛНМУ імені Данила Галицького). У
результаті фармакологічних досліджень виділено 6 сполук, дія яких в
експерименті еквівалентна або переважає еталонний засіб. Серед
тестованих речовин варто виділити антипірилзаміщені 4-тіазолідони, які
виявляють високу протизапальну активність, причому найвищий ефект
спостерігається для 3-(4-антипірил)-2,4-тіазолідиндіонів з фрагментами
коричних альдегідів у положенні 5 2.11, 2.12, які перевищують ефект
вольтарену на 13% та 21% відповідно. Введення другого піразолонового
фрагменту в положення 2 4-тіазолідонового циклу 2.1, 2.2 та міграція
антипірильного фрагменту з положення 2 в 3 2.21 спричинює незначне
зниження ефекту, який дещо нижчий або еквівалентний еталону. Заміна
фрагментів коричних альдегідів у положенні 5 тіазолідинового циклу на
інші ароматичні альдегіди 2.28 та ацетамідні субституенти 2.31 спричинює
практично зникнення протизапального ефекту. Так само небажаним є
введення карбоксильної групи в положення 5 та алільного залишку в
положення 3 2.33. Високу антиексудативну активність ідентифіковано для
4-тіазолідонів з індольним субституентом в положенні 2 молекули 3.2,
3.13, 4.45. Сполуки 3.13 та 4.45 перевищують ефект вольтарену на 21% та
28% відповідно, що є аргументом для поглибленого дослідження
фармакологічного потенціалу зазначених сполук. На фоні виразного
антиексудативного ефекту, сполуки 2.11, 2.12, 3.13 та 4.45 є
нетоксичними речовинами (LD50 >1000 мг/кг), тому їх можна розглядати як
“структури-лідери” для спрямованого синтезу протизапальних засобів.

Протипухлинна активність

Прескринінг протипухлинної активності сполук проводився на 3 лініях
ракових клітин людини (NCI-H460 – рак легень, MCF7 – рак молочної
залози, SF-268 – рак ЦНС) у концентрації речовини 10-4М. У результаті
прескринінгу 41 сполуки для ІІ фази досліджень відібрано 12 активних
похідних, на фоні яких тотальна мітотична активність хоча б однієї з
ліній ракових клітин відносно контролю становила менше 33%. У ІІ фазі
досліджень проведено тестування сполук у мінімум 5 концентраціях при
10-кратному розведенні на 60 лініях людських ракових клітин: лейкемії (6
ліній), недрібноклітинного раку легень (9 ліній), епітеліального раку (7
ліній), раку ЦНС (6 ліній), меланоми (7 ліній), раку яйників (6 ліній),
раку нирок (8 ліній), раку простати (2 лінії), раку молочної залози (7
ліній). Встановлено, що високу протипухлинну активність виявляють
5-іліден-3-(2-тіазоліл)-2-іміно-4-тіазолідони 2.43-2.45, 2.47, які
характерні цитотоксичним впливом практично на всі лінії ракових клітин.
Визначальним фактором на рівень протипухлинного ефекту сполук 2.43-2.45,
2.47 є природа субституента у іліденовому фрагменті і оптимальними є
фенольна 2.43 або метоксильна групи 2.44, 2.45 та атом флюору 2.47.
Цікаво, що наявність атому хлору 2.48 приводить до суттєвого зниження
ефекту. Ідентифіковано значний протипухлинний потенціал похідних
тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-ону 3.42, 3.44-3.47 та 3.49-3.50, які
на фоні помірного впливу на всі тестовані лінії, виявляють високу
селективність щодо ліній раку нирок, прямої кишки, молочної залози,
лейкемії та меланоми. Зазначені сполуки представляють суттєвий інтерес
для наступної оптимізації структури з метою пошуку перспективних
протипухлинних агентів.

Структури перспективних протипухлинних агентів

Протисудомна активність

Прескринінг протисудомної активності ряду синтезованих сполук проведений
шляхом оцінки запобігання виникнення судом м’язів-розгиначів задньої
кінцівки у піддослідних тварин при пропусканні змінного струму частотою
60 Гц (50 мA для мишей та 150 мA для щурів) протягом 2-ох секунд. За
результатами прескринінгу ідентифіковано
5-(3-нітробензиліден)-3-(2-тіазоліл)-2-іміно-4-тіазолідон 2.49, який
виявив суттєвий протекторний ефект в дозі 300 мг/кг в максимальному
електрошоковому тесті на мишах при двох паралельних дослідженнях та
помірний протекторний ефект в дозі 50 мг/кг в аналогічному тесті на
щурах і є перспективним об’єктом для дизайну потенційних протисудомних
агентів.

Протимікробна та протигрибкова активності

*

,

E

I

A O ue th

T

o

% h

» h

h

h

h

,

.

\

^

Oe O L

o

„@

dAth^„@

o

dAth^„

„@

dAth^„@

&

F

dAth

C„

„A`„Aa$

dAth`„Ae

„Ae`„Aea$

`„Ae

`„Aea$

a$

@&

M

M

M

M

M

M

M

M

M

M

M

M

M

M

M

M

?????бкової та протимікробної активності синтезованих сполук (доц. Р.В.
Куцик, Івано-Франківська медична академія) проведено методом дифузії в
агар на клінічних ізолятах, які характерні
поліантибіотикорезистентністю. Серед синтезованих сполук протимікробну
активність, еквівалентну або нижчу від бетадіну по відношенню до
метицилін-чутливих та метицилін-резистентних штамів St. aureus та St.
еpidermidis, виявляють 4-тіазолідони з залишками індол-3- та
2-феніліндол-3-карбальдегідів в положенні 2 тіазолідонового циклу 3.10,
3.12, 3.14, 3.17, 3.28, 3.29, 4.46, 4.47. Оптимальними для реалізації
ефекту є 2-феніліндол-3-метиліденовий фрагмент в положенні 2 та
ацетамідний субституент в положенні 5. Сполука 3.17, яка вміщує названі
фрагменти, характеризується найвищою активністю і представляє інтерес
для оптимізації структури з метою дизайну потенційних протимікробних
засобів. Висока протимікробна активність ідентифікована для похідних
тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6)-ону – 3.42, 3.45, 3.46. Для зазначених
сполук діаметр зон пригнічення росту стафілококів був на рівні еталонів
(хлоргексидин, бетадін). Для сполук 3.42 та 3.45 проведено поглиблені
вивчення протимікробної активності відносно 25 штамів клінічних ізолятів
St. aureus, St. epidermidis, St. haemolyticus та St. warneri методом
серійних розведень в агарі. При аналізі розподілу чутливості
мікроорганізмів встановлено, що більшість штамів (40%) чутливі до
сполуки 3.42 при МІС 32 мкг/мл. Чутливість решти штамів характеризується
значеннями МІС від 64 до 512 мкг/мл. Для сполуки 3.45 максимальна
кількість штамів (45%) була чутливою при МІС 128 мкг/мл, проте решта
штамів характеризувались як нижчою (МІС=192 мкг/мл – 30% штамів), так і
вищою чутливістю (МІС=32 мкг/мл – 15% штамів). При аналізі результатів
розподілу чутливості метицилін-чутливих та метицилін-резистентних штамів
стафілококів відмічено подібну картину. Для сполуки 3.42 МІС становила
32 мкг/мл для 80% метицилін-чутливих штамів та 30%
метицилін-резистентних штамів, для решти штамів МІС була в межах від 48
до 512 мкг/мл. Для сполуки 3.45 при МІС 32 мкг/мл були чутливі 12%
метицилін-резистентних та 22% метицилін-чутливих штамів, максимальна
кількість метицилін-резистентних штамів була чутливою при МІС 192 мкг/мл
(38%), а метицилін-чутливих — при МІС 128 мкг/мл (64%).

Серед тестованих сполук високу протигрибкову активність по відношенню до
грибів роду Candida виявляють сполуки 3.42, 3.45, 3.46. Таким чином,
сполуки 3.42, 3.45, 3.46 виявляють різнопланову антимікробну та
протигрибкову активність і є перспективними об’єктами для поглиблених
досліджень.

Протитуберкульозна активність

Для групи синтезованих сполук був проведений прескринінг
протитуберкульозної активності на штамі Mycobacterium tuberculosis H37Rv
в одній концентрації 6,25 мг/мл, за результатами якого встановлено, що
помірна протитуберкульозна активність характерна для 4-тіазолідонів з
фрагментом 2-феніліндол-3-карбальдегіду у положенні 2 3.15, 3.16, 3.17,
3.20, 4.47, 4.48. Аналіз результатів прескринінгу у площині кореляції
“структура-дія” зазначених сполук дозволяє встановити критичний вплив на
реалізацію ефекту 4-бром-фенілацетамідного фрагменту у положенні 5
4-тіазолідонового циклу 3.17. Заміна атому брому в сполуці 3.17 на
карбетоксильний фрагмент 3.15 чи атом хлору 3.16 спричинює зниження
протитуберкульозної активності. В той час, як заміна в амідному
фрагменті бромфенільного радикалу на етилкарбоксильний 3.30 та
відсутність фенільного залишку в положенні 2 індольного фрагменту 3.13
призводить до повного зникнення активності. Сполука 3.17, для якої
встановлено 98% інгібування росту колоній мікобактерій в зазначеній
концентрації, є перспективним об’єктом для поглиблених досліджень.

Особливості кореляції “структура — дія”

серед арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Розроблено ефективні методи синтезу і одержано 180 похідних тіазолідину
з арильними та гетерильними фрагментами у молекулах, встановлена їх
будова, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність. На
основі комплексу досліджень кореляції “структура-активність” виділено
ряд високоактивних та малотоксичних сполук з протизапальною,
протираковою, антиконвульсантною, антимікробною, протигрибковою та
протитуберкульозною активностями для поглиблених досліджень та
спрямованого синтезу нових біологічно активних гетероциклів.

Показано, що ди-(4-антипірил)-тіосечовина при взаємодії з
монохлорацетатною кислотою та оксосполуками гетероциклізує до
5-іліден-3-(4-антипірил)-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів, які в
умовах кислотного гідролізу утворюють відповідні
5-іліден-3-(4-антипірил)-2,4-тіазолідиндіони. Запропоновано зустрічний
метод синтезу зазначених сполук на основі однореакторної взаємодії
N-бензоїл-N’-(4-антипірил)-тіосечовини з монохлорацетатною кислотою та
оксосполуками з наступним кислотним гідролізом інтермедіатів, що
дозволяє підвищити кількісний вихід цільових продуктів на 25-30%.

Встановлено, що взаємодія моно-(4-антипірил)-тіосечовини з
арилмалеїнімідами, монохлорацетатною кислотою і оксосполуками
відбувається з селективним утворенням 5-заміщених
2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів, для яких характерна прототропна
аміно-імінна таутомерія, що доведено з використанням комплексу
фізико-хімічних методів аналізу.

Взаємодією (2-тіазоліл)-хлорацетаміду з роданідом калію в середовищі
ацетону та 2-карбетоксиметилтіо-2-тіазолін-4-ону з 2-амінотіазолом в
середовищі ізопропанолу синтезовано ізомерні 3-(2-тіазоліл)-2-іміно- та
2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідони, які є метиленактивними гетероциклами,
що дозволило отримати ряд 5-іліденпохідних в реакції з оксосполуками.

Доведено, що реакція [2+3]-циклоконденсації
N-аліл-N’-(гетерил)-тіосечовин та гетерилтіосемікарбазонів з малеїновим
ангідридом, арилмалеїнімідами, N-карбоксіалкілмалеїнімідами,
монохлорацетатною кислотою та оксополуками, (-бром-(-бутиролактоном, є
зручним методом синтезу 5-заміщених
3-аліл-2-(гетерил)іміно-4-тіазолідонів та функціональних похідних по
карбоксильній групі 2-(гетериліден)гідразоно-4-тіазолідон-5-ацетатних
кислот. Встановлено, що перебіг реакції зазначених S,N-бінуклеофілів з
(-бром-(-бутиролактоном залежить від середовища і в ацетатній кислоті
відбувається з утворенням 5-(?-ацетоксіетил)-4-тіазолідонів.

Показано, що 3(5)-меркапто-1,2,4-тріазол є активним S,N-бінуклеофілом і
зазнає [2+3]-гетероциклізації у реакціях з монохлорацетатною кислотою і
оксосполуками, а також з арилмалеїнімідами, що дозволило отримати ряд
неописаних в літературі 6-заміщених
тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-онів.

Опрацьовано ефективний підхід до синтезу 5-ароїлметил-4-тіазолідонів на
основі реакції [2+3]-циклоконденсації ?-ароїлакрилових кислот та моно- і
дизаміщених тіосечовин та тіосемікарбазонів, що дозволило одержати
комбінаторну бібліотеку 5-ароїлметил-4-тіазолідонів з арильними та
гетерильними фрагментами в молекулах.

Структура синтезованих сполук та інтерпретація проведених хімічних
досліджень доведена комплексом сучасних фізико-хімічних методів – ПМР-,
ІЧ- та мас-спектроскопії. Проходження гетероциклізації по N1, а не по N4
молекули 3(5)-меркапто-1,2,4-тріазолу з утворенням 6-заміщених
тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-онів доведено рентгеноструктурним
аналізом.

На основі фармакологічних досліджень виділено 27 “структур-лідерів”, які
характерні високою антиексудативною (6), протипухлинною (12),
антиконвульсантною (1), протимікробною (4), протигрибковою (3) та
протитуберкульозною (1) активностями та відносяться до малотоксичних або
практично нетоксичних сполук.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Голота С.М., Владзімірська О.В., Субтельна І.Ю. Модифікація синтезу
3-антипірилзаміщених 2,4-діоксотіазолідинів, що виявляють
антиексудативну активність // Фармац. журн. -2003. -№ 3. -С.64-66.
Особистий внесок автора: розробка методу синтезу 3-антипірилзаміщених
2,4-діоксотіазолідинів, інтерпретація спектрів ПМР.

Владзімірська О.В., Голота С.М., Нєктєгаєв І.О. Синтез похідних роданіну
на основі “Ібупрофену” та дослідження їх протизапальної активності //
Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Випуск
ІХ. –Запоріжжя, 2003. –С.314-317. Особистий внесок автора: синтез
5-ариліден-4-тіазолідонів, інтерпретація спектральних характеристик.

Синтез нових похідних 4-тіазолідону як потенційних протимікробних
засобів / О.В. Владзімірська, С.М. Голота, Р.Б. Лесик, О.Г. Демчук //
Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Випуск
ХІІ. -Т.1. –Запоріжжя, 2004. –С.10-14. Особистий внесок автора: синтез
ариламідів 4-тіазолідон-5-ацетатних кислот, інтерпретація спектральних
характеристик та результатів фармакологічних досліджень.

Голота С.М., Владзімірська О.В., Лесик Р.Б. (-Ароїлакрилові кислоти –
перспективні реагенти для синтезу нових біологічно активних арил- та
гетерилзаміщених 4-тіазолідонів // Фармац. журн. -2005. -№ 2. -С. 71-75.
Особистий внесок автора: синтез та інтерпретація спектральних
характеристик 5-ароїлметил-4-тіазолідонів.

Голота С.М., Владзімірська О.В., Лесик Р.Б. Синтез 5-заміщених похідних
3-аліл-2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідону та їх протипухлинна активність
// Фармац.журн. -2005. -№ 6. -С.33-38. Особистий внесок автора: синтез
5-заміщених 3-аліл-2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідонів, інтерпретація
спектрів ПМР та результатів протипухлинного скринінгу.

Голота С.М., Владзімірська О.В., Лесик Р.Б. Синтез та протипухлинна
активність 5-іліден-3-(2-тіазоліл)-2-іміно-4-тіазолідонів // Актуальні
питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Випуск ХV. -Т.1.
–Запоріжжя, 2006. –С.57-60. Особистий внесок автора: синтез
5-іліден-3-(2-тіазоліл)-2-іміно-4-тіазолідонів, інтерпретація
спектральних характеристик.

Голота С.М. Синтез антипірилзаміщених 4-тіазолідонів з прогнозованою
протизапальною активністю // Тези доповідей IV регіональної конференції
молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. -Дніпропетровськ,
2002. -С.42.

Голота С.М., Субтельна І.Ю. Синтез біологічно активних 4-тіазолідонів з
піразолоновим фрагментом в молекулі // Тези доповідей V конференції
молодих вчених та студентів-хіміків південного регіону України. -Одеса,
2002. -С.17. Особистий внесок автора: синтез антипірилзаміщених
4-тіазолідонів, обгрунтування кореляції між структурою та протизапальною
активністю сполук.

Holota S.M., Subtelna I.Yu. Synthesis of novel condensed and
non-condensed 4-thiazolidone derivatives and their biological activity
// Streszczenia. XLI Ogolnopolska і VII Medzynarodowa Konferencja
Studentow Medycyny. –Krakow, 2003. -P.30. Особистий внесок автора:
синтез конденсованих та некондесованих 4-тіазолідонів, обгрунтування
кореляції між структурою та біологічною активністю сполук.

Голота С.М. Синтез нових гетерилзаміщених 4-тіазолідонів з прогнозованою
біологічною активністю // Тези доповідей VII міжнародного конгресу
студентів і молодих учених. -Тернопіль, 2003. -С.246.

Голота С.М., Субтельна І.Ю. Синтез нових гетерилмодифікованих
4-тіазолідонів та їх протимікробна активність // Тези доповідей V
регіональної конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань
хімії. -Дніпропетровськ, 2003. -С.42. Особистий внесок автора: синтез
гетерилзаміщених 4-тіазолідонів, обгрунтування кореляції між структурою
та протимікробною активністю сполук.

Golota S.M., Kutsyk R.V. The synthesis and antimicrobial activity of
novel 4-thiazolidones // Abstract of International Conference Chemistry
of Nitrogen Containing Heterocycles. -Kharkiv, 2003. -P.236. Особистий
внесок автора: синтез 2,5-дизаміщених 4-тіазолідонів, інтерпретація
спектральних характеристик.

Голота С.М., Субтельна І.Ю. Синтез та біологічна активність деяких арил-
та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів // Тези доповідей ІІ Всеукраїнської
конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії.
-Дніпропетровськ, 2004. -С.18. Особистий внесок автора: синтез арил- та
гетерилзаміщених 4-тіазолідонів, обгрунтування кореляції між структурою
та біологічною активністю сполук.

Голота С.М., Владзімірська О.В., Лесик Р.Б. Пошук “сполук-лідерів” серед
арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів // Тези доповідей
Всеукраїнської науково-практичної конференції “Ліки-людині”. -Харків,
2005. -С.186-188. Особистий внесок автора: синтез арил- та
гетерилзаміщених 4-тіазолідонів, інтерпретація результатів
фармакологічних досліджень.

Голота С.М. Арил- та гетерилзаміщені 4-тіазолідони: деякі аспекти хімії
та фармакології // Тези доповідей ІІІ Всеукраїнської конференції молодих
вчених та студентів з актуальних питань хімії. -Харків, 2005. -С.155.

Синтез нових тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5-онів та їх фармакологічна
активність / С.М. Голота, О.В. Владзімірська, Р.Б. Лесик, І.О.
Нєктєгаєв, В.М. Ябчанка // Тези доповідей VI Національного з’їзду
фармацевтів України. –Харків, 2005. –С. 73-74. Особистий внесок автора:
синтез тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5-онів.

5-[2-Хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-3-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл
-2,3-дигідро-1-Н-4-піразоліл)-2,4-діоксотіазолідин, що виявляє
антиексудативну дію / О.В. Владзімірська, С.М. Голота, І.О. Нєктєгаєв,
Р.Б. Лесик // Деклараційний патент на корисну модель. №7183. 15.06.2005.
–Бюл. №6. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи та
узагальнення фармакологічних даних.

Голота С.М. Синтез арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів та їх
біологічна активність. –Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук
за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького,
Міністерство охорони здоров’я України, Львів, 2006.

Дисертація присвячена пошуку нових потенційних біологічно активних
сполук серед 4-тіазолідонів з арильними та гетерильними фрагментами в
молекулі з використанням методології традиційного органічного синтезу та
фармакологічного скринінгу.

Синтезовано комбінаторні ряди 5-заміщених 4-тіазолідонів з
антипірильними та тіазольними субституентами, вивчені деякі особливості
селективності процесів їх утворення, можливості існування таутомерних
форм.

В реакціях [2+3]-циклоконденсації N-аліл-N’-(гетерил)-тіосечовин та
гетерилтіосемікарбазонів з малеїновим ангідридом, малеїнімідами та
?-бром-?-бутиролактоном синтезовано велику групу 5-заміщених
3-аліл-2-(гетерил)іміно-4-тіазолідонів та функціональних похідних
2-(гетериліден)гідразоно-4-тіазолідон-5-ацетатних кислот. Вивчено деякі
особливості перебігу зазначених реакцій.

Взаємодією 3(5)-меркапто-1,2,4-тріазолу, як S,N-бінуклеофілу, з
еквівалентами діелектрофільного синтону [С2]2+ (монохлорацетатна
кислота, арилмалеїніміди) одержано ряд похідних
тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-ону. Регіоселективність процесу
підтверджено рентгеноструктурним аналізом.

Опрацьовано ефективний підхід до синтезу 5-ароїлметил-4-тіазолідонів з
використанням як С2-реагентів ?-ароїлакрилових кислот та синтезовано
відповідні комбінаторні ряди.

Проведений фармакологічний скринінг синтезованих сполук на предмет
антиексудативної, протипухлинної, антиковульсантної, протимікробної,
протигрибкової та протитуберкульозної активностей. Виділено групу
високоактивних та низькотоксичних сполук з зазначеними видами
фармакологічних ефектів для поглиблених дослідженнь. Встановлено певні
закономірності взаємозв’язку “структура – активність”, які можуть бути
використані для дизайну біологічно активних 4-тіазолідонів.

Ключові слова: синтез, арил- та гетерилзаміщені 4-тіазолідони,
тіазолотріазоли, спектральні характеристики, фармакологічні дослідження.

Голота С.Н. Синтез арил- и гетерилзамещённых 4-тиазолидонов и их
биологическая активность. –Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук
по специальности 15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия.
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого,
Министерство здравоохранения Украини, Львов, 2006.

Диссертация посвящена поиску новых потенциальных биологически активных
соединений среди арил- и гетерилзамещённых 4-тиазолидонов с
использованием методологии традиционного органического синтеза и
фармакологического скрининга.

Предложены эффективные синтетические подходы к антипирилзамещённым
4-тиазолидонам. Установлено, что
5-илиден-3-(4-антипирил)-2-(4-антипирил)имино-4-тиазолидоны, полученные
в реакции ди-(4-антипирил)-тиомочевины с монохлоруксусной кислотой и
оксосоединениями, в условиях кислотного гидролиза образуют
соответственные 5-илиден-3-(4-антипирил)-2,4-тиазолидиндионы. Для
синтеза указанных соединений предложен встречный одностадийный метод с
использованием N-бензоил-N’-(4-антипирил)-тиомочевины, который имеет
преимущество в количественном выходе и чистоте целевых продуктов.
Взаимодействием моно-(4-антипирил)-тиомочевины с арилмалеинимидами,
монохлоруксусной кислотой и оксосоединениями получены 5-замещённые
2-(4-антипирил)имино-4-тиазолидоны, которым свойственна прототропная
амино-иминная таутомерия.

Разработаны методы синтеза 4-тиазолидонов с изомерным размещением
тиазольного фрагмента в ядре, которые базируються на взаимодейстивии
(2-тиазолил)-хлорацетамида с роданидом калия и
2-карбэтоксиметилтио-2-тиазолин-4-она с 2-аминотиазолом. За счет
активной метиленовой группы в положении 5 синтезированных
3-(2-тиазолил)-2-имино- и 2-(2-тиазолил)имино-4-тиазолидонов в условиях
реакции конденсации получены соответственные 5-илиденпроизводные.

С использованием реакции [2+3]-циклоконденсации
N-алил-N’-(гетерил)-тиомочевин и гетерилтиосемикарбазонов с малеиновым
ангидридом, арилмалеинимидами, N-карбоксиалкилмалеинимидами,
монохлоруксусной кислотой и оксосоединениями, (-бром-(-бутиролактоном
синтезирован ряд 5-замещённых 3-алил-2-(гетерил)имино-4-тиазолидонов и
функциональных производных по карбоксильной группе
2-(гетерилиден)гидразоно-4-тиазолидон-5-уксусных кислот. Изучено
протекание реакции указанных S,N-бинуклеофилов с (-бром-(-бутиролактоном
в зависимости от реакционной среды.

Исследована активность 3(5)-меркапто-1,2,4-триазола как
S,N-бинуклеофила в реакции [2+3]-гетероциклизации с монохлоруксусной
кислотой и оксосоединениями, а также арилмалеинимидами и синтезирован
ряд неописанных в литературе 6-замещённых
тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазол-5(6Н)-онов. Региоселективность процесса
доказана рентгеноструктурным анализом.

Разработан эффективный подход к синтезу труднодоступных
5-ароилметил-4-тиазолидонов на основе реакции [2+3]-циклоконденсации
?-ароилакриловых кислот и моно-, дизамещённых тиомочевин и
тиосемикарбазонов. Синтезирована комбинаторная библиотека
5-ароилметил-4-тиазолидонов с арильными и гетерильными фрагментами в
молекулах.

Структура синтезированных соединений подтверждена методами ПМР-, ИК- и
масс-спектроскопии.

В результате фармакологического скрининга с использованием формалиновой
модели воспаления выделены 5-илиден-3-(4-антипирил)-2,4-тиазолидиндионы
и производные 2-(индол-3-илметилиден)гидразоно-4-тиазолидон-5-уксусной
кислоты, которые характеризуются высокой антиэкссудативной активностью
по сравнению с эталонным лекарственным средством – вольтарен. Указанные
соединения являются практически нетоксичными веществами (LD50>1000
мг/кг), поэтому их можно рассматривать как “структуры-лидеры” для
целенаправленного синтеза противовоспалительных средств и углублённых
исследований.

На основании изучения противоопухлевого действия синтезированных
соединений установлено, что
5-илиден-3-(2-тиазолил)-2-имино-4-тиазолидоны проявляют высокий
противомитотический эффект на 60 различных линиях раковых клеток
человека. Синтезированные 6-производные
тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазол-5(6Н)-она на фоне умеренного эффекта на
всех линиях раковых клеток выявляют высокую специфичность действия на
линии рака почек, прямой кишки, молочной железы, лейкемии и меланомы и
представляют существенный интерес для последующей оптимизации структуры.

В результате изучения противосудорожной активности синтезированных
соединений выявлено “соединение-лидер” —
5-(3-нитробензилиден)-3-(2-тиазолил)-2-имино-4-тиазолидон, которое
оказывает протекторный эффект в максимальном электрошоковом тесте на
мышах и крысах и предложено для углублённых исследований.

При исследовании антимикробной и антигрибковой активности выявлено
группу производных 2-(гетерилиден)гидразоно-4-тиазолидон-5-уксусных
кислот и тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазол-5(6Н)-она, которым свойственна
высокая активность в отношении полиантибиотикорезистентных штаммов
Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis. Фениламид и
4-хлорфениламид тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазол-5(6Н)-он-6-уксусной
кислоты, проявляющие наиболее выраженный бактерицидный эффект
относительно клинических и коагулазо-отрицательных штаммов
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus
haemolyticus и Staphylococcus warneri, а также грибов рода Candida
предложены для углублённых исследований.

По результатам скрининга противотуберкульозной активности на штамме
Mycobacterium tuberculosis H37Rv выделен 4-бромфениламид
2-(2-фенилиндол-3-метилиден)гидразоно–4–тиазолидон–5-уксусной кислоты,
который ингибирует рост 98 % колоний микобактерий в концентрации 6,25
мг/мл и предложен для углублённых исследований.

Ключевые слова: синтез, арил- и гетерилзамещённые 4-тиазолидоны,
тиазолотриазолы, спектральные характеристики, фармакологические
исследования.

Holota S.M. Synthesis of aryl- and heterylsubstituted 4-thiazolidones
and their biological activity. –Manuscript.

The dissertation for candidate’s degree in pharmaceutical sciences in
the speciality 15.00.02 – pharmaceutical chemistry and pharmacognosy.
Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Public
Health of Ukraine, Lviv. 2006.

The dissertation is dedicated to search of new biologically active
substances among 4-thiazolidones with aryl and hetaryl moieties in
molecules using the methodology of traditional organic synthesis and
pharmacological screening.

The combinatorial rows of 5-substituted 4-thiazolidones with
pyrazolone-5 and thiazole substituents were synthesized. Some
selectivity features of the compounds formation and possibilities of
tautomer forms existing are studied.

Large group of 5-substituted 3-allyl-2-(heteryl)imino-4-thiazolidones
and functional derivatives of
2-hetarylydene(hydrazono)-4-thiazolidone-5-acetic acids were synthesized
based on the [2+3]-cyclocondensation reactions of
N-allyl-N’-(heteryl)-thioureas and hetarylthiosemicarbazones with maleic
anhydride, arylmaleimides and ?-bromo-?-butyrolactone. There were
studied some distinctive features of mentioned reactions processing.

Interaction of 3(5)-mercapto-1,2,4-triazole, as S,N-binucleophile, with
the equivalents of dielectrophile synthon С22+ (chloroacetic acid,
arylmaleimides) yield the row of thiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol-5(6Н)-one
derivatives. Process regioselectivity confirmed by X-Ray analysis.

Effective approach to synthesis of 5-aroylmethyl-4-thiazolidones using
?-aroylacrylic acids as С2-reagents were worked out and appropriate
combinatorial rows were synthesized.

Pharmacological screening of anti-inflammatory, anticancer,
anticonvulsant, antimicrobial, antifungal and antituberculosis
activities of synthesized compounds have been carried out. The group of
highly active and low-toxic substances with mentioned pharmacological
effects types were identified for advanced studies. Certain patterns of
“structure-activity” relationships were established. They could be used
for the design and purposeful synthesis of biologically active
4-thiazolidones.

Keywords: synthesis, aryl and heterylsubstituted 4-thiazolidones,
thiazolotriazoles, spectral data, pharmacological studies.

PAGE 1

Рис. 1. Будова
6-п-диметиламіно-бензилідентіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6H)-ону 3.52

Похожие записи