ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ЯЩЕНКО ЮРІЙ БОРИСОВИЧ

УДК 616.24.-003.823-053.31-092-085.835.3-07

Синдром гострого пошкодження легень у новонароджених (патогенез,
діагностика, прогнозування перебігу)

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ — 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ
України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Безруков Леонід Олексійович,

Буковинський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри педіатрії та дитячих інфекційних хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Кривопустов Сергій Петрович,

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України,
професор кафедри педіатрії №2 з курсом медичної генетики та
неонатології;

доктор медичних наук, професор Добрянський Дмитро Олександрович,

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ
України, професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії;

доктор медичних наук, професор Біляєв Андрій Вікторович,

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ
України (м.Київ), професор кафедри дитячої анестезіології та інтенсивної
терапії

Провідна установа:

Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра
пропедевтики дитячих хвороб

Захист дисертації відбудеться “29” травня 2007 року о 1300 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.553.01 по захисту дисертацій
на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю
“Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії,
акушерства і гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського,
8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства і гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.
Мануїльського,8).

Автореферат розісланий “7” березня 2007 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Синдром дихальної недостатності у новонароджених,
недивлячись на достатнє висвітлення причин його виникнення, основних
патогенетичних ланок розвитку та діагностичних критеріїв, залишається
однією з головних причин захворюваності та смертності новонароджених, а
також віддалених наслідків постгіпоксичного ураження органів та систем
(С.П.Кривопустов, 2005, Є.Є.Шунько, 2005). Украй тяжкою формою гострої
дихальної недостатності є синдром гострого пошкодження легень (ГПЛ),
який представляє собою загрозливу форму дихальної недостатності, що
розвивається як неспецифічна реакція інтактних легень на фоні ряду
критичних станів (асфіксія, сепсис, пологова травма, крововтрата тощо)
(В.Л.Кассиль, Е.С.Золотокрылина, 2000, А.В.Бєляєв, 2001). Крайнім
проявом синдрому гострого пошкодження легень є гострий респіраторний
дистрес-синдром за типом дорослого (ГРДС) — клінічний синдром
неспецифічного ураження легень, спричинений ушкодженням ендотелію
мікросудин легень активними медіаторами запалення та дефіцитом
сурфактанту, що призводить до прогресуючої киснезалежної гіпоксемії, яка
виникає внаслідок зниження податливості легень, блоку дифузії кисню
через альвеоло-капілярну мембрану, венозно-артеріального шунтування
крові, що потребує респіраторної підтримки та інших методів корекції
киснево-транспортної функції крові (Ф.С.Глумчер, 2001).

В Україні немає офіційних статистичних даних про поширеність даного
синдрому серед новонароджених, залишаються не вивченими основні ланки
патогенезу розвитку гострого пошкодження легень в даній віковій групі
дітей. Найбільш досліджений серед даної групи дітей є респіраторний
дистрес синдром, який розвивається у недоношених новонароджених на фоні
первинного дефіциту сурфактанта внаслідок морфофункіональної незрілості
легень (Д.О.Добрянський, 2004). В багатьох випадках розвиток гострої
дихальної недостатності в новонароджених, як правило, вторинний по
відношенню до основного захворювання. Тому, в більшості випадків,
статистично причиною смерті виступає основне захворювання, а не критична
гіпоксемія. За даними літератури, гострий респіраторний дистрес-синдром
за типом дорослого у дітей найчастіше ускладнює перебіг сепсису,
аспіраційного синдрому, шоку різної етіології, пневмонії, отруєнь, є
постійним супутником синдрому поліорганної недостатності (S.L.Davis та
співавт., 1993; H. R.Flori та співавт., 2005). У новонароджених гострий
респіраторний дистрес-синдром може виникати на фоні тяжкої пологової
травми в 25-30% новонароджених, при асфіксії – у 18-25%, при аспірації –
у 25-30%, при сепсисі – 30-40%, при гемолітичній хворобі новонароджених
– 10-25% та, більш того, при будь-якій патології, що ініціює синдром
системної запальної відповіді (F.Beaufils та співавт., 1997;
А.Е.Вермель, 2003).

Гострий респіраторний дистрес синдром (найважча форма гострого
пошкодження легень) в США станом на 1996 рік став причиною розвитку
дихальної недостаності у понад 150 тис. випадків на рік (O.Lesur та
співавт., 1999). За даними Скандинавських дослідників (O.R.Luchr та
співавт., 1999) частота гострого пошкодження легень складає 17,9 на
100000 населення, а гострого респіраторного дистрес-синдрому – 13,5 на
100000 населення. Крім того, летальність хворих, навіть незважаючи на
організацію інтенсивного лікування в спеціалізованих центрах, досягає
40-60% (J.A.Milberg та співавт., 1995; S.J.C.Abel та співавт., 1998;
А.А.Власенко, И.О.Закс, 2001; D.Steel, 2002).

Сучасне визначення синдрому гострого пошкодження легень було прийнято в
1992 році (The American-European consensus conference of ARDS.
Definitions, mechanism, relevant outcomes and clinical trial
coordination). Погоджувальна конференція прийняла критерії діагностики
синдрому, проте була відмічена їх недосконалість та необхідність пошуку
специфічних біологічних маркерів синдрому — імунних, біохімічних та
клітинних медіаторів, кількість яких динамічно змінюється на ранніх
стадіях розвитку гострого пошкодження легень. Вивчення нових критеріїв
оцінки гострого пошкодження легень дозволить виділити більш однорідні
популяції пацієнтів, а призначення патогенетично обгрунтованої терапії в
таких популяціях буде більш ефективним внаслідок спрямованості на
специфічні компоненти запального процесу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри
госпітальної педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинської
державної медичної академії (зараз Буковинського державного медичного
університету) на тему: “Вивчити ефективність антилібераторних препаратів
при гострому токсикозі та імуностимулятора ТР-1 при токсико-дистрофічних
станах у дітей грудного віку” (номер державної реєстрації 0197U015110).

Мета дослідження: підвищити ефективність діагностики та лікування
гострого респіраторного дистрес-синдрому за типом дорослого в
новонароджених на підставі дослідження змін системного та легеневого
гомеостазу та визначення клініко-біохімічних критеріїв гострого
пошкодження легень.

Основні задачі дослідження:

Вивчити клінічні та рентгенологічні дані в новонароджених з синдромом
гострого пошкодження легень та у хворих з гострим респіраторним
дистрес-синдромом.

Дослідити системні та регіонарні (легеневі) показники порушення
гомеостазу під час розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому
дорослого в новонароджених на підставі визначення активності нейтрофілів
крові та цитокіногенезу, показників необмеженого протеолізу та
фібринолізу, рівнів метаболітів оксиду азоту, змін системи зсідання
крові, показників окисної модифікації білків та оцінити їх діагностичне
значення.

Розробити діагностичні критерії синдрому гострого пошкодження легень у
новонароджених та діагностичні критерії реалізації його в гострий
респіраторний дистрес-синдром із застосуванням багатопараметричних
статистичних та клініко-епідеміологічних методів аналізу на підставі
показників порушень біохімічного та імунологічного гомеостазу в
конденсаті видихуваного повітря.

На підставі встановлених змін легеневого гомеостазу при розвитку
гострого пошкодження легень патогенетично обґрунтувати індивідуалізовану
тактику лікування синдрому.

Впровадити та оцінити ефективність заходів з діагностики та лікування
синдрому гострого пошкодження легень.

Об’єкт дослідження: перебіг у новонароджених критичних станів різного
етіологічного генезу з розвитком тяжкої дихальної недостатності
паренхіматозного типу.

Предмет дослідження: біомаркери ризику розвитку гострого респіраторного
дистрес-синдрому в новонароджених при критичних станах.

Методи дослідження: загальноклінічні, імунологічні, біохімічні,
статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Проведено вивчення клінічного
перебігу гострого респіраторного дистрес-синдрома за типом доролого у
новонароджених з різною патологією та показано, що незалежно від
основного захворювання, що призвело до розвитку критичної гіпоксемії,
клінічна картина синдрому неспецифічна та обумовлена вираженістю
респіраторної недостатності, гемодинамічних порушень, неврологічною
симптоматикою та геморагічними проявами.

Уперше на підставі дослідження показників активності нейтрофілів крові,
системи протеолізу та фібринолізу, вмісту метаболітів оксиду азоту,
медіаторів запалення інтерлейкінів-6 та -8 в сироватці крові та
конденсаті повітря, що видихує дитина, вивчені системні та легеневі
патофізіологічні зміни у новонароджених при розвитку гострого
пошкодження легень.

На основі виявлених патофізіологічних особливостей розроблений
діагностичний комплекс виявлення початкових стадій розвитку гострого
респіраторного дистрес-синдрому дорослого в новонароджених (гострого
пошкодження легень), обґрунтовані імунологічні та біологічні
діагностичні критерії синдрому гострого пошкодження легень та прогнозу
реалізації його в гострий респіраторний дистрес-синдром. Показано, що у
новонароджених з синдромом гострого пошкодження легень відмічається
дисбаланс в системі легеневої протеїназно-антипротеїназної активності
внаслідок нейтрофільної системної активації. Встановлені діагностичні
маркери синдрому гострого пошкодження легень, вивчена їх чутливість та
специфічність.

Уперше визначена діагностична цінність регіонарних біомаркерів синдрому
гострого неспецифічного паренхіматозного пошкодження легень в
новонароджених, зокрема, рівнів метаболітів оксиду азоту,
інтерлейкінів-6 та -8, продуктів пероксидного окиснення білків,
показників активності фібринолізу та необмеженого протеолізу на підставі
оцінки їх вмісту в конденсаті повітря, що видихує дитина.

Уперше створена математична модель легеневої ендотеліальної дисфункції,
як основної патогенетичної ланки синдрому гострого пошкодження легень на
підставі легеневих біомаркерів синдрому.

Практичне значення отриманих результатів. Запропонований неінвазивний
спосіб дослідження порушення легеневого гомеостазу в новонароджених при
критичних станах. Вивчення в легеневих експіратах новонароджених рівнів
метаболітів оксиду азоту, інтерлейкінів-6 та -8, продуктів пероксидного
окиснення білків, показників активності фібринолізу та необмеженого
протеолізу дозволяє проводити не тільки діагностику гострого пошкодження
легень, але й моніторинг метаболічних легеневих порушень в процесі
лікування та клінічного спостереження. Доведено, що запропоновані
діагностичні критерії володіють достатньою специфічністю та позитивною
передбачуваною цінністю як для діагностики синдрому, так і для оцінки
його прогнозу.

Дослідження патофізіологічних змін на рівні альвеологематичного бар’єру
при розвитку гострого пошкодження легень у новонароджених за даними
біохімічних та імунологічних змін в легеневих експіратах дозволяє
впровадити патогенетично обгрунтовані та індивідуалізовані напрямки
лікування, що підвищує ефективність базової інтенсивної терапії
новонароджених при критичних станах з розвитком гострого респіраторного
дистрес-синдрому. Так, проведення базової інфузійної терапії
кристалоїдо-колоїдними розчинами сприяє більш швидкій стабілізації
загального стану дітей з критичною гіпоксемією за рахунок відновлення
легеневого балансу фібринолітичної активності, а призначення з перших
днів розвитку респіраторного дистресу амброксолу мінімізує терміни
оксигенотерапії дитини в 2 рази.

Метод дослідження метаболітів оксиду азоту в легеневому експіраті
новонароджених при критичних станах в якості маркера розвитку гострого
пошкодження легень, а також застосування дексаметазону в лікуванні
дебюту гострого токсикозу в дітей впроваджені в практику охорони
здоров’я в одинадцяти областях України у вигляді інформаційних листів:
“Лікування дексазоном дебюту гострого токсикозу при інфекційних
захворюваннях у дітей раннього віку” № 78-2001 та “Метод діагностики
синдрому гострого пошкодження легень у новонароджених при критичних
станах” № 69-2005.

Результати дослідження впроваджені в практику діяльності дитячих
лікарень України різного рівню (Чернівці, Івано-Франківськ, Харків,
Тернопіль, Суми, Київ) та в центральних районних лікарнях Чернівецької,
Миколаївської та Івано-Франківської областей. Окрім того, отримані
результати дослідження впроваджено в навчальний процес Буковинського
державного медичного університету на до- та післядипломному етапах
підготовки лікарів-педіатрів. Запропоновані нововведення дозволили
підвищити ефективність лікувально-діагностичних заходів серед
новонароджених, які знаходилися на лікуванні у відділеннях інтенсивної
терапії новонароджених із загрозою розвитку та реалізацією гострого
респіраторного дистрес-синдрому.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною працею
автора. Здобувачем самостійно опрацьовані дані літератури з проблеми, що
вивчалася, обрана тема науково-дослідницької роботи, визначені мета та
задачі дослідження, розроблені програма та методологія дослідження. Всі
хворі були під особистим спостереженням автора, який приймав участь в їх
лікуванні разом із співробітниками відділення реанімації та інтенсивної
терапії новонароджних Обласної дитячої клінічної лікарні м.Чернівці.
Самостійно проведені підбір та опрацювання необхідної медичної
документації, проаналізовані результати клінічних та лабораторних
досліджень серед новонароджених, які знаходилися на лікуванні з приводу
гострої дихальної недостатності паренхіматозного типу на фоні
поліетіологічного критичного стану.

Автором особисто створена комп’ютерна база даних, проведений
статистичний аналіз результатів дослідження, узагальнені результати
роботи, на підставі чого підготовлені до друку всі наукові праці,
написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і розроблені
практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в практику охорони
здоров’я України.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та
практичні рекомендації дисертаційної роботи доповідались та
обговорювались на: регіональній науково-практичній конференції
“Актуальні питання неонатології та дитячого харчування” (Вінниця, 2002),
науково-практичній конференції “Сучасні досягнення в дихальній підтримці
новонароджених і споріднені проблеми неонатології” (Львів, 2003),
Конгресі педіатрів України “Актуальні проблеми і напрямки розвитку
педіатрії на сучасному етапі” (Київ, 2003), Х конгресі Світової
Федерації Українських Лікарських Товариств (Чернівці-Київ-Чикаго, 2004),
Всеукраїнській науково-практичній конференції “Проблеми діагностики,
профілактики та лікування екзогенних та ендогенних інтоксикацій”
(Чернівці, 2004), 11 з’їзді педіатрів України (Київ, 2005),
науково-практичній конференції „Актуальні проблеми ведення тяжкохворих
дітей у стаціонарі” (Чернівці, 2005), ювілейному VIII з’їзді ВУЛТ
(Івано-Франківськ, 2005), науково-практичній конференції присвяченій
25-річчю створення кафедри дитячих і підліткових захворювань КМАПО ім
П.Л.Шупика “Метаболічні розлади у дітей та підлітків: діагностика,
профілактика, лікування” (Київ, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 36 наукових праць (в
авторефераті наведено 25). З них 21 стаття, 3 деклараційних патенти, 1
нововведення в системі охорони здоров’я; 9 – тези матеріалів конгресів,
конференцій та симпозіумів.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу,
огляду літератури, описання матеріалів і методів дослідження, 4 розділів
власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів,
висновків, практичних рекомендацій та покажчика літератури. Дисертація
викладена на 275 сторінках, ілюстрована 36 таблицями та 20 рисунками, що
займають 2 сторінки. Бібліографія включає 323 літературних джерела, з
них 248 іноземних авторів, що займають 36 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. З метою вирішення поставлених в роботі
задач досліджено 98 немовлят з синдромом дихальних розладів на фоні
різної неонатальної патології, які лікувалися у відділенні інтенсивної
терапії та реанімації новонароджених обласної дитячої клінічної лікарні
№1 м.Чернівці. Критеріями включення дітей у дослідження були: 1) маса
тіла при народженні більша ніж 2500 г та/або гестаційний вік дитини
більший ніж 37 тижнів; 2) клінічні, рентгенологічні та лабораторні
ознаки дихального дистресу; 3) потреба лікувати дихальну недостатність з
використанням штучної вентиляції легень в “жорстких” режимах; 4)
відсутність вроджених вад розвитку.

До основної групи спостереження ввійшли 73 новонароджені дитини з тяжкою
гіпоксемією. Термін “гостре пошкодження легень” застосовували на
підставі наступних критеріїв: наявність тригерних факторів (сепсис,
пологова травма, асфіксія в пологах тяжкого ступеня та постасфіктичний
синдром з розвитком тяжкої дихальної недостатності, шок-синдром,
пневмонія, поліорганна дисфункція); клінічних та параклінічних проявів
синдрому системної запальної відповіді, а також рентгенологічних
характеристик паренхіматозного легеневого пошкодження; зниження
резистентності до оксигенотерапії та необхідність проведення механічного
протезування вентиляційної функції легень із застосуванням “жорстких”
режимів штучної вентиляції легень. До даної групи новонароджених ввійшло
62 дитини. Термін “гострий респіраторний дистрес-синдром” застосовували
щодо найбільш тяжкої групи хворих, які знаходилися в термінальній стадії
та клінічно мали виражену кисневу резистентість (11 новонароджених). Ці
діти померли внаслідок критичної гіпоксемії на фоні поліорганної
недостатності. Гострий респіраторний дистрес-синдром у даній групі дітей
був підтверджений патоморфологічно при патогістологічному дослідженні.

Групою контролю в нашому дослідженні стали діти (15 новонароджених), які
знаходилися під реабілітаційним спостереженням у відділенні патології
новонароджених в зв’язку з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної
нервової системи легкого ступеня. На час обстеження діти були соматично
та неврологічно в задовільному стані.

Порівняння клінічних, біохімічних, імунологічних та рентгенологічних
показників новонароджених із синдромом неспецифічного ураження легень
проводили з показниками групи новонароджених (25 дітей), у яких клінічно
спостерігали дихальну недостатність гострого ступеню на фоні різної
патології, але серед яких синдром гострого пошкодження легень був
відсутній.

Клінічне спостереження за новонародженими та моніторування вітальних
функцій проводилося в напрямках оцінки тяжкості респіраторної
недостатності, вираженості гемодинамічних і неврологічних порушень та
геморагічного синдрому з використанням специфічних ознак, що були
поділені на число градацій, які повністю відображали вираженість
спостерігаємого клінічного симптому. Стандарний моніторинг стану
новонародженого включав спостереження за життєвоважливими функціями
організма — частота серцевих скорочень та насичення гемоглобіну киснем
за даними цілодобової пульсоксиметрії, артеріальний тиск, температура
тіла (ректальна та аксилярна), оцінка периферичної гемодинаміки
(вираженість симптому “білої плями”, наявність мотлінгу), погодинний
діурез, динаміка ваги тіла, толерантність до їжі; а також за
параклінічними показниками та результатами інструментального обстеження.
Новонародженим проводили клінічний аналіз крові, визначали електролітний
склад крові, білірубінові фракції, вміст глюкози, сечовини та
креатиніну, білку. Рентгенологічне дослідження грудної клітки,
ультразвукове обстеження (в тому числі нейросонографія), ехокардіографія
проводилися ситуаційно в залежності від конкретної клінічної ситуації та
необхідності проведення даного дослідження.

Головною ланкою патогенезу синдрому пошкодження легень є неспецифічна
запальна реакція на рівні мікросудин легень з порушенням легеневого
гомеостазу, що ініціюється активацією нейтрофільних гранулоцитів крові.
Тому, нами була досліджена активність нейтрофілів крові за показниками
фагоцитарної активності та фагоцитарного числа нейтрофілів крові за
Мосягіною Є.Н., а також їх оксидазна мікробіцидність за даними
спонтанного та стимульованого НСТ-тестів за методом Park B.N. та
співавт. (1968) в модифікації Клімова В.В. та співавт. (1982).

Окисну модифікацію білків в плазмі крові та конденсаті видихуваного
повітря досліджено спектрофотометричним аналізом карбонільних груп, що
утворюються при взаємодії активних форм кисню з залишками амінокислот із
використанням 2,4-динітрофенілгідразину (Е.Е.Дубинина и соавт., 1995).

При дослідженні маркерів запальної відповіді при проведенні роботи
перевага була віддана хемокіну-інтерлейкіну-8, який вважається потужним
атрактантом для поліморфноядерних лейкоцитів, а також інтерлейкіну-6,
системні ефекти якого включають ініціювання лихоманки, вплив на
продукцію білків гострої фази в печінці, таких як С-реактивний білок, та
регуляцію імунної відповіді, а надмірне надходження якого сприяє
пошкодженню тканин. Дослідження рівнів інтерлейкінів в плазмі крові та
легеневих експіратах проводилося методом імуноферментного аналізу з
використанням для визначення інтерлейкіну-6 набору реагентів ProCon Il-6
виробництва “Протеиновый контур”, Санкт-Петербург (Росія),
інтерлейкіну-8 – “ИЛ-8-ИФА-БЕСТ” виробництва “Вектор-Бест”
(м.Новосибірськ, Росія).

С-реактивний протеїн визначали в плазмі крові та конденсаті видихуваного
повітря за допомогою реактивів CRP-Latex фірми DAC-Spectro Med s.r.l.
напівкількісним методом латекс-аглютинації на основі реакції аглютинації
сенсибілізованого латексу анти-СРП антитілами та утворенням комплексу
“антиген-антитіло”, що можна спостерігати макроскопічно.

Стан необмеженого протеолізу оцінювали фотоколориметричним методом
(К.Н.Веремеенко и соавт., 1988) за лізисом азоальбуміну (лізис
низькодисперсних білків), азоказеїну (лізис високомолекулярних білків)
та азоколу (лізис колагену) використовуючи реактиви фірми “Simko Ltd.”
(Україна). Використовуючи реактиви цієї ж фірми, досліджували
фібринолітичну активність. Інтенсивність фібринолізу оцінювали за
ступенем забарвлення розчину в присутності е-амінокапронової кислоти
(неферментний фібриноліз) або без неї (сумарна фібринолітична
активність). Різниця між ними відповідає інтенсивності ферментативного
фібринолізу (О.Л.Кухарчук, 1996). Визначення протеолітичної та
фібринолітичної активності проводилося в плазмі крові та в конденсаті
повітря, що видихувала дитина.

В периферичній крові та в легеневих експіратах вивчали сумарний вміст
метаболітів оксиду азоту (нітрат-аніон — NO-3; та нітрит-аніон — NO-2)
методом фотометрії, використовуючи реактив Грейса (розчин сульфаніламіду
та N-нафтил-етилендіаміндигідрохлорид у 30% крижаній оцтовій кислоті),
який використовували в якості кольорового реагенту, що дає малинове
забарвлення за наявності метаболітів оксиду азоту в рідині
(Р.Дж.Фланаган и соавт., 1997).

Проведення біохімічного дослідження крові також включало визначення
концентрації фібриногену та антитромбіну ІІІ, а також визначення
активності фактору ХІІІ (фібринстабілізуючого фактору). Концентрацію
фібриногену визначали за калібровочною кривою після утворення
фібринового згустку на фоні додавання до цитратної плазми розчину
тромбіну (Е.Д.Гольдберг, 1980). Антитромбіновий тест полягав у
інкубуванні цитратної плазми зі стандартною кількістю тромбіну (частка
тромбіну при цьому зв’язується з антитромбіном ІІІ), а потім по часу
згортання фібриногену визначалася залишкова активність тромбіну
(Ю.В.Магеровский и соавт., 1991). Активність фактору ХІІІ визначали за
часом лізису згустку плазми в розчині кислої щавлевокислої сечовини
після інкубації плазми з монойодоцетовою кислотою (В.В.Меньшиков, 1987).

Кількісне визначення інтерлейкінів, продуктів пероксидного окиснення
білків, метаболітів оксиду азоту, показників протеолізу та
фібринолітичної активності проводили в плазмі крові новонароджених, а
також в конденсаті повітря, що видихує дитина. Це дозволило визначити
особливості гомеостатичного дисбалансу при розвитку гострого
респіраторного дистрес-синдрому в легенях та порівняти системні
показники метаболічних порушень із регіонарними (легеневими).

Конденсат видихуваного повітря в новонароджених основної групи, які
знаходилися на керованій механічній вентиляції легень, збирали з
дихального контуру апарату штучної вентиляції легень на видиху. Серед
контрольної групи дітей легеневі експірати збирали за методом Г.І.
Сидоренко та співавт. (1978).

Статистична обробка отриманих результатів дослідження проводилася на
персональному комп’ютері з використанням статистичної програми
Statistica v5.5A в статистичних модулях “Основи статистики”, “Факторний
аналіз”, “Непараметрична статистика”. Вірогідність відмінностей
відносних величин вивчалась за допомогою “t” критерію Ст’юдента, а при
порівнянні малих виборок застосовували непараметричний метод ( (кутового
перетворення Фішера) та критерій u Вілконсона-Манна-Уітні (Е.В.Гублер,
1978).

Для оцінки діагностичної цінності тестів визначали їх чутливість,
специфічність, а також прогностичну цінність негативного і позитивного
результатів. Оцінка ризику реалізації події проводилася з урахуванням
вірогідності величин відносного, атрибутивного ризиків та співвідношення
шансів, а також визначення їх довірчих інтервалів. Ефективність
лікування оцінювали за зниженням абсолютного та відносного ризиків з
урахуванням мінімальної кількості хворих, яких необхідно пролікувати для
одержання одного позитивного результату (R.H. Fletcher, 1982,
D.L.Sackett, 1991).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Дослідження клінічних
характеристик новонароджених з синдромом гострого пошкодження легень
показало, що початкова стадія кисневорезистентної гіпоксемії (гострого
респіраторного дистрес-синдрому) характеризувалася синдромом дихальної
недостатності, порушенням периферичної гемодинаміки, неврологічними
розладами та геморагічними проявами. Також було встановлено, що у всіх
новонароджених клінічна симптоматика основної патології, яка ініціювала
ГПЛ, обтяжувалася розвитком поліорганної дисфункції, що вимагало
спрямувати лікування дитини на стабілізацію та підтримку вітальних
функцій, проте, клінічно втрачалася специфічність основної нозологічної
патології новонародженого.

Неспецифічність клінічної картини синдрому гострого пошкодження легень
обумовило пошук нових діагностичних критерієв синдрому на підставі
виявлення характерних маркерів патогенетичних порушень системного та
легеневого гомеостазу у новонароджених при критичних станах з ризиком
розвитку ГПЛ.

Вважається, що основою синдрому пошкодження легень є неспецифічна
запальна реакція на рівні мікросудин легень з порушенням легеневого
гомеостазу, що ініціюється активацією нейтрофільних гранулоцитів крові.
Дослідження активності нейтрофілів крові за показниками фагоцитарної
активності та фагоцитарного числа нейтрофілів крові, а також їх
оксидазної мікробіцидності за даними спонтанного та стимульованого
НСТ-тестів показала, що при розвитку синдрому гострого ушкодження легень
активація нейтрофілів крові відбувається неспецифічно та незалежно від
основного патологічного фону. Це також знайшло підтвердження при
дослідженні показників активності нейтрофілів крові в більш однорідних
та полярних групах порівняння — у новонароджених на фоні сепсису та на
фоні постасфіктичного синдрому (табл.1).

Наведені в таблиці дані показують, що як при внутрішньоутробному
інфікуванні, так і при постасфіктичному синдромі, реакція нейтрофілів
крові щодо спонтанного відновлення нітросинього тетразолію підвищується
в 2 рази (39,1±5,1% та 30,5±4,5% відповідно; група контролю –
16,29±0,7%). Це свідчить про неспецифічну активацію киснезалежного
метаболізму нейтрофілів крові при критичному стані у дитини та
підвищення їхньої здатності до утворення біооксидантів, що призводить до
окисної модифікації білків. Підвищення фагоцитуючої активності
нейтрофілів крові (збільшення майже в 3 рази фагоцитарного числа
нейтрофілів крові 12,3±1,7 проти 3,7±0,2) вказує про активацію
ферментативної функції нейтрофілів in vivo під впливом бактеріального
запального процесу, а зменшення метаболічного резерву нейтрофілів вказує
на виснаження метаболічного профілю нейтрофілів в групі дітей з
реалізацією внутрішньоутробного інфікування. Зниження резервних
можливостей гранулоцитів крові у дітей основної групи може вказувати
також на зменшення кількості активних форм нейтрофілів в периферичній
крові за рахунок надмірного регіонарного їх споживання, в тому числі і в
мікросудинному руслі легень.

Дослідження нейтрофіл-ініційованого порушення системного гомеостазу
показало, що в новонароджених при розвитку гострого пошкодження легень
активується цитокіногенез – підвищується вміст в крові нейтрофільного
хемоатрактанту інтерлейкіну-8 (Іл-8) та регулятора імунної відповіді
інтерлейкіну-6 (Іл-6); підвищується необмежений протеоліз (рис.1).

Встановлені достатньої сили зв’язки між рівнями в плазмі крові Іл-6 та
Іл-8 з одного боку та показниками спонтанного НСТ-тесту
поліморфноядерних гранулоцитів крові (r=0,75; р=0,0036 та r=0,82;
р=0,025 відповідно), між показниками НСТ-тесту, як спонтанного, так і
стимульованого, та активністю плазми крові щодо лізису азоальбуміну
(r=0,79; p=0,03), а також між протеолітичною активністю плазми крові
(лізисом високомолекулярних білків) та рівнем у плазмі крові Іл-6
(r=0,87; р=0,03).

Дослідження Іл-6 та Іл-8 було проведено впродовж першої доби розвитку
критичної дихальної недостатності та на 3-5 добу лікування критичної
гіпоксемії. Виявлені зміни рівнів досліджених цитокінів показали, що при
критичному стані у новонароджених вже в першу добу розвитку гострого
пошкодження легень мало місце підвищення в системному кровотоці Іл-6 та
Іл-8.

Порівнюючи рівні Іл-6 та Іл-8 у плазмі крові дітей із постасфіктичним
синдромом та дітьми, у яких був діагностований неонатальний сепсис,
встановлено, що суттєвих відмінностей у даних підгрупах щодо вмісту в
крові Іл-8 виявлено не було (201,0±16,8 та 210,3±20,2 пг/мл відповідно).
Вміст Іл-6 в плазмі крові дітей з гострим пошкодженням легень на фоні
неонатального сепсису був меншим, ніж у новонароджених з постасфіктичним
синдромом (120,3±7,6 та 82,0±7,3 нг/мл відповідно; р<0,05). Результати спостереження за дітьми з даними нозологічними формами показали, що при неонатальному сепсисі на 3-5-у доби клінічного спостереження майже 80% дітей вже мали синдром поліорганної дисфункції з розвитком тяжкої резистентної до кисню дихальної недостатності, яка потребувала проведення штучної вентиляції легень. Враховуючи цей факт, було припущено, що зниження Іл-6 в системному кровотоці свідчить про споживання Іл-6 в запальних процесах у легенях або про виснаження регуляторних можливостей імунної системи організму, що може слугувати маркером тяжкого перебігу генералізованого інфекційного процесу та оцінюватися як несприятливий прогноз перебігу захворювання. Для перевірки даного припущення нами було проведено дослідження рівнів вказаних цитокінів у легеневому експіраті. Проведене порівняння змін вмісту Іл-6 та Іл-8 в легеневих експіратах та системному кровотоці показало, що для синдрому гострого пошкодження легень характерно збільшення вмісту Іл-6 та Іл-8 в легеневих експіратах в порівнянні з їх рівнями в системному кровотоці. Особливо велика різниця між рівнями інтерлейкінів в даних біосередовищах відмічена у новонароджених з постасфіктичним синдромом. Так, серед даної групи дітей вміст Іл-6 в легеневих експіратах перевищували вміст Іл-6 в плазмі крові в 1,5 рази (130,6±22,4 нг/мл та 82,0±7,3 нг/мл відповідно). Для новонароджених з сепсисом характерним було перевищення в конденсаті видихуваного повітря рівню Іл-8 (210,0±20,2 пг/мл в плазмі крові та 297,6±37,5 пг/мл в легеневому експіраті). Вивчення діагностичної цінності змін рівнів Іл-6 та Іл-8 в конденсаті видихуваного повітря для діагностики розвитку синдрому гострого пошкодження легень показало, що для Іл-6 при діагностичній межі 70 нг/мл чутливість тесту для діагностики розвитку гострого пошкодження легень склала 94%, специфічність тесту – 88%. Передбачувана позитивна цінність тесту дослідження Іл-6 в легеневому конденсаті для діагностики початкової стадії розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому становить за нашими даними 87%, а передбачувана негативна цінність – 85%. Для Іл-8 при діагностичній межі 180 пг/мл чутливість тесту для діагностики гострого пошкодження легень становить 92%, специфічність тесту – 86%. Передбачувана позитивна цінність тесту дослідження Іл-8 в легеневому конденсаті для діагностики дебюту гострого респіраторного дистрес-синдрому становить за нашими даними 84%, а передбачувана негативна цінність – 87%. Регіонарна (легенева) протеолітична активність у новонароджених із синдромом гострого пошкодження легень за результатами дослідження рівнів показників необмеженого протеолізу конденсату видихуваного повітря була достовірно збільшена в порівнянні з групою контролю, особливо за рахунок колагенолітичної активності: лізис азоальбуміну - 1,94±0,21 проти 1,15±0,06 Е440/мл?год; Р<0,05, азоказеїну - 2,45±0,13 проти 1,5±0,06 Е440/мл?год; Р<0,05, та азоколу - 0,46±0,11 проти 0,23±0,01 Е440/мл?год; Р<0,05. Про нейтрофіл-ініційоване підвищення легеневої колагенолітичної активності свідчить достовірний зв’язок між показниками НСТ-тесту нейтрофілів периферичної крові та колагенолітичною активністю конденсату видихуваного повітря (r= (-)0,71; p<0,05). Колагеназа нейтрофілів вибірково розщеплює колаген на фрагменти, впливаючи на базальну мембрану та призводить до некрозу епітеліальних клітин. Це пошкоджує судини та порушує периферичний кровообіг на рівні мікроциркуляції в легенях, що формує так звану “кризу мікроциркуляції”. Наявність від’ємного кореляційного зв’язку вказує на те, що в системному кровотоці при розвитку гострого пошкодження легень відбувається зменшення пулу активних нейтрофілів за рахунок їх споживання в мікросудинах легень. Дане припущення було підтверджено результатами патогістологічних досліджень, що проводилися серед померлих новонароджених (рис. 4). Проведення аналізу активності легеневого протеолізу показало доцільність використання в якості діагностичного маркеру гострого пошкодження легень дослідження колагенолітичної активності легеневого експірату. Чутливість діагностичного тесту (діагностична межа лізису азоколу 0,46 мкмоль/мл год.) складає 50%, специфічність – 85,7%. Позитивна передбачувана цінність даного тесту 85,7%, негативна – 50%. Абсолютний ризик розвитку гострого пошкодження легень у дитини з підвищеним показником лізису колагену в легеневому експіраті складає 50%, а відносний ризик - 3,5 (95%ДІ: 0,52-23,4). Реакції підвищення необмеженого протеолізу відбуваються із залученням до каскаду системи протеолізу білків-регуляторів даного патологічного процесу, а саме антитромбіну ІІІ, який виконує роль тимчасової “пастки” для протеаз. Але, крім активації протеолізу та ендотоксикозу продуктами протеолітичних реакцій, на мембрани клітин (зокрема ендотеліоцитів легеневих капілярів) впливають й інші системні метаболічні зрушення – зміни фібринолітичної активності, продукція ендотелін релаксуючого фактору тощо. Спостереження за основною групою новонароджених дітей показало вірогідне збільшення активності фібринолізу в плазмі крові у дітей, що знаходилися в критичному стані з ознаками респіраторної декомпесації в порівнянні з групою практично здорових дітей. Відмічена тенденція до збільшення показників інтенсивності фібринолізу залежно від тяжкості стану дитини (табл. 2). При наростанні гіпоксії та резистентності до оксигенотерапії (новонароджені з гострим респіраторним дистрес-синдромом) відмічалось збільшення сумарної фібринолітичної активності за рахунок як плазмінзалежного, так і клітинного фібринолізу. Дана тенденція була підтверджена встановленими достовірними кореляційними зв’язками між ФФА та середньодобовим показником насиченням гемоглобіну киснем (r= (-)0,58; p=0,004), а також між ФФА та фракцією кисню в газовій суміші, яку вдихує дитина (r=0,65; p=0,02). Тобто, при поглибленні респіраторної недостатності в новонароджених з гострим пошкодженням легень, що клінічно характеризувалося порушенням оксигенації крові не дивлячись на проведення примусової механічної вентиляції легень та збільшення для зменшення гіпоксемії концентрації кисню в газовій суміші, що вдихується, підвищувалася роль процесів активації фібринолізу. Дану активацію можна пов’язати з саногенезом, що спрямований на елімінацію фібрину, який при пошкодженні легень закономірно випадає з ексудату та заповнює альвеоли та дрібні бронхи, що порушує вентиляційно-перфузійні процеси в альвеолярному просторі. Рівень фібринстабілізувального фактору плазми крові, навпаки, мав тенденцію до зменшення з динамічним зниженням залежно від ступеня тяжкості дихальної недостатності, що вказувало на його споживання при формуванні фібрину. Спостереження за динамікою величини антитромбіну ІІІ плазми крові показало тенденцію до збільшення рівнів АТ ІІІ в новонароджених з гострим пошкодженням легень, що можна розцінити як наслідок стимуляції його синтезу в результаті активації антифібринолітичної системи (регулювання антитромбіном ІІІ інгібування плазмину). Слід зазначити, що антитромбін ІІІ синтезується в печінці, нирках та судинною стінкою легень. При патології нирок (за рахунок порушення фільтрації), печінки (зниження білково-синтетичної функції) його рівень знижується, як і при дисемінованому внутрішньосудинному згортанні крові (ДВЗ-синдромі) за рахунок надмірного споживання. У новонароджених з гострим респіраторним дистрес-синдромом прослідковується тенденція до нормалізації вмісту в крові АТ ІІІ, а подальше спостереження за даною групою дітей виявило зниження АТ ІІІ при погіршенні загального стану дитини, що асоціювалося з розвитком ДВЗ-синдрому, який був підтверджений при патологоанатомічному дослідженні померлих дітей. Результати проведеного дослідження легеневого експірату в дітей груп спостереження показало дисбаланс у показниках фібринолітичної активності легеневого експірату в новонароджених, які перебували в критичному стані в порівнянні з новонародженими групи контролю: СФА 0,70±0,06 проти 0,91±0,05 Е440/мл?год; Р>0,05, НФА 0,35±0,03 проти 0,23±0,02
Е440/мл?год; Р<0,05) та ФФА 0,40±0,03 проти 0,68±0,04 Е440/мл?год; Р<0,05). Отримані дані показують, що на початкових стадіях розвитку гострого респіраторнорго дистрес-синдрому (на стадії гострого пошкодження легень) відбувається активація клітинного фібринолізу та пригнічення ферментативного – хагеманзалежного фібринолізу. Пригнічення ферментативного фібринолізу в даному випадку можна розцінити як компенсаторну реакцію на відповідь активації клітинного фібринолізу в легенях. Проте, зростання неферментативного фібринолізу без суттєвого підвищення ферментативного компоненту фібринолітичної активності створює певні передумови щодо утворення мікроскопічних тромбоцитарних і фібринових згустків у системі гемомікроциркуляції, що призводить до порушення локального кровообігу, дифузійно-вентиляційних порушень в альвеоло-капілярних мембранах із подальшим наростанням гіпоксії резистентної до оксигенотерапії. Проведений корелятивний аналіз між показниками фібринолізу плазми крові та конденсату видихуваного повітря не показав достовірного зв’язку між показниками ферментативної та неферментативної активності легеневого експірату та фібринолітичною активністю плазми крові. Це свідчить про те, що активацію фібринолізу в легенях можна розцінювати як самостійний процесс, що вказує на неспецифічне ураження легеневої паренхіми на фоні основного захворювання дитини. Встановлені середньої сили зв’язки між фагоцитарною активністю нейтрофілів крові та підвищенням сумарної фібринолітичної активності легеневого експірату, більше за рахунок ферментативного фібринолізу (r=0,67; p=0,047), свідчать більше про те, що пусковим фактором активації легеневого фібринолізу слугує активований нейтрофільний пул лейкоцитів системного кровообігу. Підвищення фібринолітичної активності, як наслідок активації ініційованого нейтрофілами протеїназного каскаду, в даному випадку, можна розглядати як захисну реакцію організму на пошкодження легеневих судин. Чутливість діагностичного тесту дослідження показника сумарної фібринолітичної активності легеневого експірату в діагностиці синдрому гострого пошкодження легень у новонароджених (діагностична межа 0,7 мкмоль азофібрину/мл год.) складає 60%, специфічність – 61,5%. Позитивна передбачувана цінність даного тесту 37,5%, негативна – 80%. Абсолютний ризик наявності гострого пошкодження легень у дитини з показником сумарної фібринолітичної активності в легеневому експіраті понад 0,7 мкмоль азофібрину/мл год складає 60%, відносний ризик - 1,56 (95%ДІ: 0,58-4,19) з коефіцієнтом співвідношення шансів 2,4 (95%ДІ: 0,29-19,7). На підставі отриманих результатів можна стверджувати, що гомеостатичні порушення в легенях можуть бути не тільки первинними по відношенню до системних, але й ініціювати зміни системного гомеостазу, бути джерелом надходження до системного кровоплину медіаторів запалення, продуктів протеолітичного ендотоксикозу, модифікованих білків та активних форм кисню. Виявлені гомеостатичні порушення мають тісний взаємозв’язок, що вказує на те, що система каскадних реакцій легеневого ушкодження поліфакторна. ? ae " Z F l ? a ? ae ^ O F l ae & ? ;З метою узагальнення отриманих результатів було проведено багатофакторний аналіз показників системного та легеневого гомеостазу методом головних компонентів. Розрахунок проводився на показник ендотеліальної дисфункції – рівень метаболітів оксиду азоту (табл. 3 та 4). За результатами багатофакторного аналізу у новонароджених при критичних станах з розвитком синдрому гострого пошкодження легень математична модель системної ендотеліальної дисфункції за показником вмісту в периферичній крові метаболітів оксиду азоту (NO) має наступний вигляд: NO = 0,37f1+0,15f2+0,14f3+0,64f4 Дана модель достатньо повно описує системні зміни гомеостазу при розвитку поліорганних дисфункцій при критичних станах, в тому числі й при гострому пошкодженні легень. На початкових стадіях запального процесу оксид азоту стимулює адгезію, міграцію та хемотаксис нейтрофілів. Тому саме підвищення метаболічної активності нейтрофільних гранулоцитів крові, а також підвищення протеолітичної активності, як наслідок нейтрофільного протеазного вибуху, знаходиться в прямій залежності від NO-сигнальної молекули. Про це свідчить фактор 2, який включив два компоненти – показник спонтанного НСТ-тесту нейтрофілів крові та активність необмеженого протеолізу. З підвищенням активності індуцибельної NO-синтази, яка експресується під дією медіаторів запалення вже у вогнищі запального процесу, в даному випадку ендотеліоцитами легеневих капілярів, оксид азоту починає виступати в ролі медіатора запалення та виконувати цитотоксичну та регуляторну функції. Результатом дії NO в цьому випадку є вазодилятація, накопичення ексудату та утримання активованих нейтрофілів у мікроциркуляторному руслі легень, фагоцитоз. Тому фактор 4, який містить в собі показник навантаження фагоцитарного числа та Іл-8 в розвитку ендотеліальної дисфункції, найбільш значимий в даній математичній моделі. Активація нейтрофіл-ініційованого системного протеолізу сприяє розвитку дисбалансу в фібринолітично-антипротеазній системі про що свідчить фактор 1. Факторні навантаження показників фібринолітичної активності крові, як ферментативної так і неферментативної активностей склали достатньо високі значення. Крім того, протеолітична деструкція білків базальних мембран підвищує судинну проникливість внаслідок пошкодження ендотеліоцитів, що призводить до активації згортальної системи (фактор 3). Факторне навантаження фібринстабілізуючого фактору (0,80) свідчить про активацію його синтезу для залучення в процесах тромбоутворення. Про учать Іл-6 в даному патофізіологічному каскаді вказує показник його факторного навантаження 0,78. Іл-6 підсилює продукцію факторів зсідання, інгібує фібриноліз, а також сприяє підсиленню синтезу тканьового прокоагулянта. Математична модель порушення легеневої ендотеліальної фізіології за показником зміни рівнів метаболітів оксиду азоту в легеневих експіратах за нашими даними набула такого вигляду: NO = 0,47f1-0,20f2+0,30f3+0,62f4+0,12f5 Проведений аналіз показав, що найбільш значимим показником гострого пошкодження легень (фактор 4) є рівень в легеневому експіраті інтерлейкіну-6 та активність КВП щодо лізису високомолекулярнипх білків. До фактора 1 ввійшли показники протеїназно-фібринолітичної активності легеневого експірату – сумарна фібринолітична активність за рахунок клітинного фібринолізу та показник активності лізису азоколу. Підвищення колагенолітичної активності призводить до вибіркового розщеплення альвеолярного колагену на фрагменти, що впливає на базальну мембрану та призводить до некрозу епітеліальних клітин. Це пошкоджує судини та порушує периферичний кровообіг на рівні мікроциркуляції в легенях. Третій фактор узагальнив в собі стан окисного, а другий та п’ятий фактори об’єднали показники активності нейтрофілів периферичної крові та згортальної системи крові. Від’ємні факторні навантаження імунологічних показників активності нейтрофілів крові можуть бути обумовлені зменшенням кількості активних нейтрофілів в системному кровотоці за рахунок їх споживання в легеневих капілярах та зменшенням внаслідок цього активної фракції нейтрофілів в периферичній крові. Таким чином, отримані результати показали, що діагностичні можливості дослідження показників легеневого гомеостазу в конденсаті видихуваного повітря виявилися достатньо інформативними щодо характеристики патофізіологічних змін в легенях у новонароджених на фоні критичних станів з розвитком синдрому гострого пошкодження легень. Крім того, вони змінюються в процесі лікування та спостереження та можуть бути використані для оцінки ефективності терапії. Дослідження легеневих експіратів у пацієнтів при критичних станах дозволяє оцінити запальний процес в легенях на будь-якому етапі проведення штучної вентиляції легень, при цьому не пошкоджуючи стану хворої дитини, що обумовлено неінвазивністю даного методу діагностики. Основні напрямки лікування новонароджених з гострим пошкодженням легень базувалися на стабілізації вітальних функцій (усунення респіраторно-гемодинамічної недостатності). Контролем ефективності терапії виступали клінічні симптоми захворювання (адекватність периферичної та центральної гемодинаміки, периферичної перфузії тканин, оксигенації крові), динаміка системних і регіональних гомеостатичних показників, а також показники летальності. Основним в лікуванні даної групи дітей було проведення механічного вентиляції легень із застосуванням оптимальних індивідуалізованих параметрів штучної вентиляції легень. Проведення інфузійної терапії новонародженим передбачало отримання наступних ефектів – дезінтоксикації (усунення ендотоксикозу внаслідок неконтрольованої окисної модифікації білків, активації протеолізу, надмірного утворення продуктів порушеного метаболізму), нормалізації центральної та периферичної гемодинаміки, а також підтримання водного балансу та дотації калорій серед новонароджених із зниженою толерантністю до їжі. Базовими розчинами інфузійної терапії були глюкозо-сольові розчини (розчин 10% глюкози та розчин 0,9% хлориду натрію у співвідношенні 3:1 та розчин 7,5% хлориду калію з розрахунку 4 мл на 100 мл інфузату), що дозволяло поповнювати добову потребу новонародженого в основних електролітах та рідині. Добовий об’єм рідини розраховувався з врахуванням об’ємів фізіологічної потреби новонародженої дитини в рідині та патологічних втрат. Новонародженим з синдромом олігоанурії та порушенням азотовидільної функції нирок інфузійна терапія проводилася 10% розчином глюкози, а при нормалізації рівнів сечовини та креатиніну плазми крові до інфузійного середовища титровано додавали сольові розчини. Проведення інфузійної терапії проводилося під контролем погодинного діурезу, ваги тіла та моніторингу гемодинаміки. Складовою частиною інфузійної терапії новонародженим з ознаками порушення гемодинаміки була інотропна підтримка гемодинаміки вазоактивними амінами. У всіх випадках терапевтична доза препарату підбиралася індивідуально та титровано. Враховуючи порушення в системі коагуляційного каскаду серед новонароджених основної групи спостережень - активація процесів мікротромбоутворення в мікросудинах легень, локальний гіперфібриноліз, зміна рівнів антитромбіну ІІІ та фібринстабілізувального фактору в плазмі крові внаслідок їх споживання у каскаді моніторування згортальної (ХІІІ фактор – формування фібринового згустку) та фібринолітичної активності (інгібування антитромбіном ІІІ підвищеного фібринолізу), зниження тромбоцитів в периферичній крові, та приймаючи до уваги притаманну для новонароджених фізіологічну недостатність антитромбіну ІІІ, серед дітей з геморагічним синдромом проводили дотаційну трасфузійну терапію свіжозамороженою плазмою в дозі 8-10 мл/кг на введення. Дослідження ефективності кристалоїдно-колоїдної інфузійної терапії (базової кристалоїдної терапії з дотацією природного колоїду свіжозамороженої плазми) проводилося при порівнянні клініко-біохімічних показників в двох підгрупах спостереження. І підгрупу (34 дитини) склали новонароджені, які були тільки на базовій кристалоїдній інфузійній терапії. У ІІ підгрупу (21 дитина) ввійшли діти, які отримували крім кристалоїдних розчинів замісну терапію свіжозамороженою плазмою. Вивчення таких клінічних показників, як тривалість механічної вентиляції легень (І підгрупа – 5,1±0,3 діб, ІІ підгрупа – 7,1±0,4 діб), строки виходу на більш низькі, менші ніж 30%, концентрації кисню у вдихуваній газовій суміші (І підгрупа – 3,5±0,4 доби, ІІ підгрупа – 4,8±0,7 доби), тривалість оксигенотерапії після припинення механічної вентиляції легень (І підгрупа – 3,2±0,3 діб, ІІ підгрупа – 6,5±0,5 діб) показали відсутність суттєвих відмінностей між групами порівняння. Але, враховуючи, що загальний стан новонароджених ІІ підгрупи був первісно більш тяжким (26,5±2,1 бали проти 19,4±1,02 бали; Pt,u<0,05), то можна припустити, що проведення комплексної інфузійної терапії сприяло більш швидкій стабілізації загального стану дітей ІІ підгрупи спостереження. Дослідження показників легеневого гомеостазу на фоні комплексів інфузійної терапії показало, що вже на 5 добу лікування в новонароджених ІІ підгрупи спостереження спостерігалася більш виражена тенденція до нормалізації фібринолітичної активності конденсату видихуваного повітря. Щодо ефективності застосування базової кристалоїдної інфузійної терапії з внутрішньовенним уведенням свіжозамороженої плазми, то проведений аналіз показав, що для досягнення позитивного ефекту (зменшення активності неферментативного фібринолізу легеневого експірату, менш ніж 0,30 мл/год, та підвищення активності ферментативного фібринолізу понад 0,60 мл/год) на фоні даної терапії впродовж 5-и днів хоча б у одного хворого, необхідно пролікувати біля 4-ох дітей (95%ДІ: 1,75-6,31). Різниця можливості виникнення несприятливого наслідку лікування між групами порівняння за нашими даними становить 15%, а відносне збільшення частоти несприятливого вихіду в групі лікування новонароджених застосованим інфузійним комплексом в порівнянні з групою контролю склало 24% (95%ДІ: 19-68). Іншим напрямком патогенетичного лікування гострого пошкодження легень можна вважати застосування препаратів, які впливають на активність системної запальної відповіді та мають антиоксидантні властивості. На підставі літературних даних нами була віддана перевага дексаметазону та амброксолу. Дексаметазон новонарожденим з клініко-параклінічними факторами ризику розвитку гострого пошкодження легень та з критичною гіпоксемією (група спостереження - 19 дітей) призначали одразу при надходженні в дозі 0,6 мг/кг/добу, який продовжували уводити впродовж перших трьох діб у підтримуючій дозі 0,3 мг/кг кожні 12 годин. Вивчення ефективності застосування дексаметазону в дебюті розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому в новонароджених показало суттєве зниження ризику збереження клінічних проявів тяжкості загального стану та підвищення ефективності базової терапії (показники відношення шансів склали більше ніж 1,0). Для отримання хоча б одного позитивного результату в клінічній динаміці синдрому на 3-у добу лікування при призначенні дексаметазону необхідно пролікувати 4-5 дітей, а на 7-у – 6 дітей. Це дало підстави вважати, що дексаметазон зменшує прояви гострих ознак ендотоксикозу при розвитку гострого пошкодження легень, тобто безпосередньо впливає на ланки патогенезу синдрому. Дане припущення підтвердилося результатами динамічного спостереження за показниками киснезалежного метаболізму нейтрофільних гранулоцитів крові. Отримані результати показали, що у дітей, які отримували в стартовій терапії дексаметазон, відмічалася тенденція до зниження показників киснезалежного метаболізму нейтрофілів крові в порівнянні з групою новонароджених, яким дексаметазон не призначався: НСТ-тест спонтаний 36,4±5,6% та 27,2±4,3% відповідно; НСТ-тест стимульований 46,8±5,4% та 37,2±3,4% відповідно. Таким чином, результати клінічних проявів синдрому гострого пошкодження легень у новонароджених в процесі лікування з призначенням в початковій стадії розвитку синдрому дексаметазону в цілому сприятливо впливає на зникнення життєвонебезпечних синдромів та симптомів в перші дні лікування. Дослідження ефективності амброксолу серед дітей з гострим пошкодженням легень проведено серед 23 новонароджених. У цій групі дітей на фоні основного базового лікування призначали амброксол у добовій дозі 30 мг/кг внутрішньовенно через 6 годин (7,5 мг/кг pro dosi). Курс лікування становив 7 днів. Оцінка клінічної динаміки новонароджених на фоні лікування амброксолом впродовж перших 10-ти днів лікування показала, що тривалість проводимої штучної вентиляції легень в режимах “жорстких” параметрів серед немовлят даної групи була дещо меншою в порівнянні з дітьми, які склали контрольну групу (127,12±72,21 годин проти 109,24±82,12 годин; p>0,05).
Проте загальна тривалість респіраторної підтримки (апаратне протезування
дихання в режимі примусової вентиляції + респіраторна підтримка в режимі
спонтанного дихання з постійним позитивним тиском) мала статистично
достовірну відмінність (131,14±31,12 годин у новонароджених, які
отримували на фоні базової терапії амброксол, та 285,72±40,23 годин у
немовлят, що лікувалися тільки базовою терапією; p<0,05). Проведене порівняння тривалості апаратної респіраторної підтримки серед пролікованих амброксолом виживших дітей показало суттєву різницю з групою новонароджених, які не отримували амброксол (91,23±30,42 годин проти 241,78±41,35 годин; p<0,05). Проте, загальна тривалість госпіталізації (перебування немовлят у відділенні інтенсивної терапії до моменту переведення до відділення патології новонароджених для подальшого лікування) у дітей груп порівняння суттєво не відрізнялася, що можливо було обумовлено тяжкістю основного захворювання, яке вимогало продовження спостереження дітей у відділенні інтенсивної терапії. Для оцінки клінічної динаміки новонароджених з тяжкою дихальною недостатністю нами також використовувалися наступні дані моніторнигу: ефективність оксигенації (за показниками середньодобового насичення гемоглобіну киснем) та вентиляції (за показниками вентиляційного індексу). Вентиляційний індекс (ВІ) розраховували за формулою: Аналіз отриманих результатів показав (рис.6), що у дітей, які на фоні основної терапії отримували амброксол, перебіг синдрому гострого ураження легень характеризувався кращими показниками ефективності оксигенації та вентиляції (менші показники вентиляційного індексу та вищі показники сатурації крові). Збільшення вентиляційного індексу у новонароджених дітей контрольної групи вказує на недостатню ефективність вентиляції та необхідність більш тривалого застосування “жорстких” параметрів апаратної вентиляції легень, що й підтвердив аналіз клінічного спостереження за тривалістю проведення оксигенотерапії. Зменшення індексу вентиляції при позитивній динаміці оксигенації крові на фоні терапії амброксолом вказує на позитивний вплив препарату на дихальну функцію легень, що створює сприятливі передумови для більш швидкого переходу дихальної підтримки до м’яких режимів вентиляції, і, відповідно, зменшенню ризику розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому. Щодо ефективності застосування амброксолу, то проведений аналіз показав, що для досягнення позитивного ефекту на фоні лікування амброксолом впродовж 7 днів хоча б у одного хворого, необхідно пролікувати біля 3-ох дітей. Аналізуючи ефективність препарату щодо виживання дітей, то результати дослідження не показали суттєвого впливу терапії амброксолом на прогноз гострого ушкодження легень у новонароджених. Так, абсолютні ризики сприятливого прогнозу синдрому в групах порівняння за нашими даними мали майже однакові величини (абсолютний ризик в основній групі – 69%, а в групі контролю – 0,56), а значення відносного ризику склало 1,3. Значення відносного ризику біля 1,0 вказує на те, що статистична значимість щодо прогнозу захворювання між групами порівняння відсутня. Таким чином, проведене дослідження показало, що дослідження біомаркерів гострого пошкодження легень в конденсаті видихуваного повітря в новонароджених при критичних станах ще на доклінічних стадіях може дозволити прогнозувати розвиток у новонароджених гострого респіраторного дистрес-синдрому за типом дорослого, а моніторинг гомеостатичних змін в конденсаті видихуваного повітря дозволяє оцінювати ефективність призначеної терапії. ВИСНОВКИ У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення важливої науково-практичної проблеми – діагностики початкової стадії розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому в новонароджених при критичних станах, моніторингу змін легеневого гомеостазу при неспецифічному паренхіматозному пошкодженні легень у процесі лікування та оцінки його ефективності на підставі дослідження в конденсаті видихуваного повітря патогенетично обумовлених біологічних маркерів легеневого паренхіматозного пошкодження. 1. Клінічна картина синдрому гострого пошкодження легень у новонароджених не є специфічною. Основними клінічними синдромами, які формують гострий респіраторний дистрес-синдром, виступають респіраторно-гемодинамічна недостатність, неврологічні порушення та геморагічний синдром з формуванням синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, які виходять на перший план при клінічному спостереженні за дитиною при переході основного захворювання в критичний стан та лежать в основі розвитку синдрому поліорганної недостатності. 2. При синдромі гострого пошкодження легень в системному кровотоці незалежно від нозологічної провідної патології підвищується в 2 рази оксидазна мікробіцидність нейтрофільних гранулоцитів крові, активується цитокіногенез інтерлейкінів-6 та інтерлейкінів-8 (діагностична межа при ГПЛ понад 40 нг/мл та понад 80 пг/мл відповідно). Наслідком нейтрофільної активації при ГПЛ виступає підвищення в 1,5-2 рази активності необмеженого протеолізу (зростання показників лізису білків та колагену), окисної модифікації білків (збільшення продуктів окиснення білків, що реагують з 2,4-динітрофенілгідразином), надмірна фібринолітична активність крові (особливо за рахунок підвищення майже в 2 рази ферментативної активності). 3. Адгезивна секвестрація неспецифічно активованих нейтрофілів крові в мікросудинному руслі легень при розвитку гострого пошкодження легень ініцює внутрішньолегеневий цитокіногенез, що проявляється дисбалансом регіонарних та системних рівнів Іл-6 та Іл-8. Діагностична чутливість тесту дослідження Іл-6 в легеневому експіраті для діагностики розвитку гострого пошкодження легень при діагностичній межі 70 нг/мл становить 94%, при специфічності тесту – 88%. Передбачувана позитивна цінність даного тесту становить 87%, а передбачувана негативна цінність – 85%. Для Іл-8 при діагностичній межі 180 пг/мл діагностична чутливість тесту при діагностиці гострого пошкодження легень становить 92%, при специфічності тесту – 86%. Передбачувана позитивна цінність тесту дослідження Іл-8 в легеневому експіраті для діагностики дебюту гострого респіраторного дистрес-синдрому становить 84%, а передбачувана негативна цінність – 87%. 4. Чутливим показником порушення легеневої ендотеліальної фізіології при гостому пошкодженні легень є оксид азоту метаболіти якого підвищуються при розвитку синдрому внаслідок цитокінового стимулу на фоні системної запальної відповіді. Підвищення в легеневому експіраті метаболітів NO більше 2 мкмоль/л є діагностичним маркером синдрому гострого пошкодження легень, а перевищення рівню метаболітів NO більш ніж 4 мкмоль/л свідчить про реалізацію гострого респіраторного дистрес-синдрому. Варіабельність рівню метаболітів NO в конденсаті видихуваного повітря можна використовувати для діагностики стадій розвитку ГРДС та моніторингу перебігу даного синдрому. Специфічність даного тесту - 83,3%; чутливість – 80%. Позитивна передбачувана цінність проведення дослідження вмісту метаболітів NO в легеневому експіраті для діагностики гострого пошкодження легень становить 83%, а негативна – 80%. 5. При розвитку синдрому гострого пошкодження легень відбувається колагенолітичний лізис білків базальних мембран на рівні бронхо-альвеолярного простору та окисна їх модифікація. Дослідження в легеневих експіратах інтенсивності окисної модифікації білків за показниками вмісту динітрофенілгідразонів є достатньо специфічним (85,7%) та чутливим (80%) діагностичним тестом в діагностиці розвитку гострого пошкодження легень у новонароджених за умов діагностичної межі рівню нейтральних динітрофенілгідразонів у конденсаті видихуваного повітря більше 2 ммоль/г білку. 6. При реалізації гострого пошкодження легень в гострий респіраторний дистрес-синдром спостерігається поглиблення дисбалансу в системі фібринолітичної активності внаслідок збільшення сумарного фібринолізу за рахунок неферментативного поряд з підвищенням колагенолітичної активності легеневого експірату. Дослідження констеляції даних протеїназно-антипротеїназних показників (діагностична межа лізису азоколу 0,46 мкмоль/мл год та сумарної фібринолітичної активності 0,7 мкмоль азофібрину/мл год) є достатньо чутливими (50%) та специфічними (92%) діагностичними тестами реалізації в новонароджених гострого пошкодження легень в гострий респіраторний дистрес-синдром. Позитивна передбачувана цінність даного тесту становить 90%, негативна – 50%. 7. Враховуючи неінвазивність способу дослідження в конденсаті видихуваного повітря показників порушень легеневого гомеостазу в новонароджених з синдромом неспецифічного ураження легень, оцінка динамічних змін вищенаведених біомаркерів в легеневих експіратах у новонароджених при критичних станах може бути застосована як пріоритетний напрямок діагностичного моніторингу за даною групою дітей. Крім того, неінвазивністю отримання конденсату видихуваного повітря в новонароджених обумовлена також перевага даного способу діагностики над методиками досліждення аналогічних порушень гомеостазу в крові, кількість якої при заборі для дослідження у новонароджених обмежена. 8. При лікуванні гострого пошкодження легень базова кристалоїдно-колоїдна інфузійна терапія відновлює фібринолітичний легеневий дисбаланс, зменшуючи активність неферментативного фібринолізу легеневого експірату та підвищуючи активність ферментативного фібринолізу. Призначення амброксолу в початкових стадіях розвитку синдрому мінімізує терміни оксигенотерапії в 2 рази. 9. Біологічним маркером розвитку гострого пошкодження легень у новонароджених при критичних станах виступає дисбаланс в показниках системного та легеневого метаболізму. Гомеостатичні порушення в легенях при гострому пошкодженні легень у новонароджених при критичних станах можуть бути не тільки первинними по відношенню до системних, але й ініціювати зміни системного гомеостазу, бути джерелом надходження до системного кровотоку медіаторів запалення, продуктів протеолітичного ендотоксикозу, модифікованих білків та активних форм кисню. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ При спостереженні за новонародженими при критичних станах з ознаками розвитку тяжкої гіпоксії незалежно від основної нозологічної патології з метою ранньої діагностики розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому доцільно дослідження в конденсаті видихуваного повітря показників легеневого гомеостазу: активності необмеженого протеолізу, дисбалансу фібринолітичної активності, рівнів метаболітів оксиду азота, показників окисної модифікації білків базальних мембран, імунологічних маркерів запалення. 2. Діагностичними маркерами розвитку гострого пошкодження легень у новонароджених є підвищення в конденсаті видихуваного повітря вмісту метаболітів оксиду азоту більше 2 мкмоль/л, рівнів інтерлейкіну-6 понад 70 нг/мл, а інтерлейкіну-8 понад 180 пг/мл, фенілгідразонів понад 2 мМ/г білку при довжині хвилі спектрофотометру 370 нм, збільшення активностей сумарної фібринолітичної активності більше 0,7 мкмоль азофібрину/мл год, та лізису азоколу понад 0,46 мкмоль/мл год. 3. Несприятливими маркерами летального прогнозу синдрому гострого пошкодження легень є зменшення вмісту метаболітів оксиду азоту в легеневих експіратах менше ніж 1,0 мкмоль/л в умовах наростання неконтрольованої гіпоксемії, а також зниження ферментативної активності легеневого експірату на фоні наростання клінічної картини дихальної недостатності, що свідчить про виснаження активності фібринолітичних систем в процесах відновлення легеневого гомеостазу. 4. При розвитку паренхіматозної дихальної недостатності на фоні неспецифічного пошкодження легень з метою покращення секретолітичного та мукокінетичного ефектів, стимуляції продукції ендогенного сурфактанту, регіонарної блокади активації фосфоліпази А2, стимуляції антиоксидантної та протизапальної властивостей доцільно призначення амброксолу (Лазолвану) в добовій дозі 30 мг/кг внутрішньовенно через 6 годин (7,5 мг/кг pro dosi). Курс лікування 7 днів. СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Підходи до виявлення бактеріальної інфекції у дітей з гострими респіраторними захворюваннями // Український медичний часопис. – 2000. - №1 (15). – С.126-129 (співавт. Колюбакіна Л.В., Безруков Л.О. – Набір матеріалу, статистична обробка результатів дослідження, підготовка статті до друку). Застосування дексазону у початковій фазі лікування гострого токсикозу в дітей раннього віку // Буковинський медичний вісник.- 2002.- №1.- С. 24-25 (співавт. Безруков Л.О., Богуцька Н.К., Колоскова О.К. – Набір матеріалу, сатистична обробка результатів дослідження, написання тексту статті). Гостре отруєння нітратами у дітей. Тактика лікування // Буковинський медичний вісник. – 2002. – Т.6, №3. – С. 238-240 (співавт. Безруков Л.О., Щасливий Ю.В. – Набір матеріалу, узагальнення результатів дослідження, публікація статті). Діагностичні клініко-лабораторні показники бактеріальної пневмонії у дітей грудного віку // Львівський медичний часопис. – 2003, Т.9, №3. – С. 27-29 (співавт. Іванова Л.А, Ященко Л.В. – Статистична обробка результатів дослідження, узагальнення, написання тексту статті). Синдром гострого пошкодження легень у дітей при критичних станах // Буковинський медичний вісник. – 2003. –Т.7, №4. – С. 185-190 (співавт. Безруков Л.О. – Літературний пошук, узагальнення результатів, написання тексту статті). Метаболіти оксиду азота, як діагностичний маркер гострого пошкодження легень у новонароджених при критичних станах // Клінічна та експериментальна патологія. – 2004. - Т.ІІІ, №3. – С. 90-92 (співавт. Безруков Л.О., Гоженко А.І. – Набір матеріалу, статистична обробка, публікація статті). Особливості показників фібринолітичної активності у новонароджених дітей при синдромі гострого пошкодження легень // Галицький лікарський вісник. – 2004. - Т. 11, №4. – С.87-88. Особливості показників протеолітичної активності у новонароджених дітей при синдромі гострого ушкодження легень // Одеський медичний журнал. – 2005. - №1(87). – С. 83-85. Патогенетична участь нейтрофільних гранулоцитів крові у розвиток гострого ушкодження легень у новонароджених при критичних станах // Одеський медичний журнал. – 2005. - №3 (89). – С. 79-81. Окисний стрес та порушення регіонарного (легеневого) гомеостазу у новонароджених при критичних станах // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. - №4 (410). – С. 31-33. Окисна модифікація білків легеневого експірату у новонароджених при критичних станах // Современная педиатрия. – 2005. - №3 (8). – С. 202-204. Зміни регіонарного (легеневого) гомеостазу у новонароджених при критичних станах // Український медичний альманах. – 2005. – Том 8, № 1(додаток). – С. 50-52. Неспецифічне ураження легень у новонароджених при критичних станах на фоні постасфіктичного синдрому та реалізації внутрішньоутробного інфікування // Клінічна та експериментальна патологія. – 2006. – Т.V, №1. – С. 103-107 (співавт. Ященко Л.В. - Набір матеріалу, статистична обробка, узагальнення результатів додслідження, публікація статті). Факторний аналіз та діагностична значущість показників легеневого гомеостазу у новонароджених при синдромі гострого ураження легень // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2005. - №6. – С. 9-12. Використання амброксолу в лікуванні синдрому гострого ураження легень у новонароджених при критичних станах // Современная педиатрия. – 2006. - №1 (10). – С. 152-154. Біомаркери синдрому гострого пошкодження легень у новонароджених при сепсисі // Буковинський медичний вісник. – 2006. - Т. 10, №2. – С.86-90. Метаболіти оксиду азота в плазмі крові новонароджених, як діагностичний маркер ендотеліальної дисфункції при розвитку гострого пошкодження легень // Клінічна та експериментальна патологія. – 2006. – Т.V, №2. – С. 99-103 (співавт. Ященко Л.В. - Набір матеріалу, статистична обробка, узагальнення результатів додслідження, публікація статті). Метаболіти оксиду азоту як діагностичний маркер легеневої ендотеліальної дисфункції при гострому ураженні легень у новонароджених // Перинатология и педиатрия. – 2006. - №2 (26). – С. 26-30. Біомаркери гострого пошкодження легень у новонароджених при асфіксії // Буковинський медичний вісник. – 2006. – Т.10, № 3. – С. 101-104. Порушення системного та легеневого гомеостазу в новонароджених у дебюті розвитку гострого ушкодження легень // Клінічна та експериментальна патологія. – 2006. – Т.V, №3. – С. 102-105 (співавт. Ященко Л.В. - Набір матеріалу, статистична обробка, узагальнення результатів додслідження, публікація статті) Особливості інфузійної терапії новонароджених з гострим ушкодженням легень // Перинатология и педиатрия. – 2006. - №4 (26). – С. 53-56. Деклараційний патент на винахід №48385А Україна, МКВ 7А61К38/35. Спосіб лікування гострого інфекційного токсикозу у дітей грудного віку з використанням дексазону: патент 4835А Україна, МКВ 7А61К38/35. Безруков Л.О., Богуцька Н.К., Колюбакіна Л.В., Колоскова О.К. Буковинська державна медична академія МОЗ України. – Заявл. 28.05.2001; Опубл. 15.08.2002. Бюл. №8. – 6 с. Деклараційний патент на винахід №6853 Україна, МКВ 7А61В5/00. Спосіб діагностики синдрому гострого пошкодження легень у новонароджених: патент 6853 Україна, МКВ 7А61В5/00. Буковинський державний медичний університет МОЗ України. – Заявл. 13.12.2004; Опубл. 16.05.2005. Бюл.№5. – 6 с. Деклараційний патент на винахід №8847 Україна, МКВ 7G01N33/497. Спосіб діагностики синдрому гострого пошкодження легень у новонароджених: патент 8847 Україна, МКВ 7G01N33/497. Власик Л.І., Мусурівська М.М. Буковинський державний медичний університет МОЗ України, НДІ Медико-екологічних проблем МОЗ України. – Заявл. 15.03.2005; Опубл. 15.08.2005. Бюл.№8. – 6с. Методика застосування дексазону у дебюті гострого токсикозу при інфекційних захворюваннях у дітей раннього віку. Безруков Л.О., Колюбакіна Л.В. - Реєстр галузевих нововведень. - Вип. № 14-15. Київ. – 2001. - № 128/15/01. – С. 64. АНОТАЦІЯ Ященко Ю.Б. Синдром гострого пошкодження легень у новонароджених (патогенез, діагностика, прогнозування перебігу). – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеню доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Київ, 2007. Дисертаційна робота присвячена теоретичному обгрунтуванню та новому вирішенню актуальної проблеми неонатології – створенню сучасної концепції діагностики та лікування синдрому гострого пошкодження легень у новонароджених при різних критичних станах. Визначені біохімічні та імунологічні маркери початкових стадій гострого респіраторного дистрес-синдрому, їх діагностична значимість в діагностиці гострого пошкодження легень та напрямки медикаментозного впливу на основні ланки патогенезу розвитку неспецифічного ураження легень у новонароджених на фоні різної патології. В роботі показано, що у новонароджених в критичних станах з розвитком синдрому гострого пошкодження легень незалежно від основного нозологічного фону клінічна характеристика загального стану є неспецифічною, а тяжкість стану дитини обумовлена синдромом респіраторної недостатності, порушенням периферичної гемодинаміки, неврологічними розладами та геморагічними проявами. Доведено, що розвиток неспецифічного паренхіматозного пошкодження легень відбувається внаслідок адгезивної секвестрації неспецифічно ативованих нейтрофілів крові в мікросудинному руслі легень. Наслідком нейтрофільної агресії виступає порушення легеневої внутрішньокапілярної протеолітично-фібринолітичної активності, окисна модифікація та протеолітичне пошкодження білків на рівні альвеоло-бронхіолярного простору. Доведено, що гомеостатичні порушення в легенях можуть бути не тільки первинними по відношенню до системних, але й ініціювати зміни системного гомеостазу, бути джерелом надходження до системного кровоплину медіаторів запалення, продуктів протеолітичного ендотоксикозу, модифікованних білків та активних форм кисню. Враховуючи дане твердження, з метою вивчення особливостей легеневого гомеостазу в умовах легеневого пошкодження, запропоновано дослідження конденсату повітря, що видихує новонароджена дитина. Даний метод дослідження біохімічних та імунологічних показників легеневого гомеостазу в легеневих експіратах був обраний в зв’язку з тим, що він є практично єдиним доступним способом всебічного вивчення мікросередовища та граничних мембран аерогематичного бар’єру. Дослідження легеневих експіратів у новонароджених при критичних станах дозволило оцінити патогенез розвитку запального процесу в легенях на різних етапах проведення штучної вентиляції легень, при цьому не пошкоджуючи стану хворої дитини. Діагностичні можливості дослідження показників легеневого гомеостазу в конденсаті видихуваного повітря виявилися достатньо інформативними щодо діагностики синдрому гострого пошкодження легень та прогнозу його реалізації в гострий респіраторний дистрес-синдром за типом дорослого. Крім того, досліджені біомаркери гострого пошкодження легень динамічно змінювалися в процесі лікування та спостереження, що було використано для оцінки ефективності призначеного лікування. Ключові слова: новонароджені, синдром гострого пошкодження легень, діагностика, інтенсивна терапія. АННОТАЦИЯ Ященко Ю.Б. Синдром острого повреждения легких у новорожденных (патогенез, диагностика, прогнозирование). – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. Киев, 2007. Диссертация посвящена теоретическому обоснованию и новому решению актуальной проблемы неонатологии – созданию современной концепции диагностики и лечения синдрома острого повреждения легких у новрожденных при критических состояниях. Определены биохимические и иммунологические маркеры начальных стадий острого респираторного дистресс синдрома, их диагностическая значимость при диагностике острого повреждения легких и обоснованы направления медикаментозного воздействия на основные звенья патогенеза развития неспецифического повреждения легких у новорожденных при критических состояниях на фоне разной патологии. В работе показано, что у новорожденных при критических состояниях с развитием синдрома острого повреждения легких независимо от основного нозологического фона клиническая характеристика общего состояния неспецифическая, а тяжесть состояния ребенка обусловлена синдромом респираторной недостаточности, нарушением периферической гемодинамики, неврологическими расстройствами и геморрагическими проявлениями. Изучены основные звенья патогенеза развития синдрома острого повреждения легких и доказано, что развитие неспецифического паренхиматозного повреждения легких возникает вследствии адгезивной секвестрации неспецифически активированных нейтрофилов крови в микрососудистом русле легких, что инициирует воспалительный процесс в легочных капиллярах. Следствием нейтрофил-инициированного воспаления является нарушение в легких внутрисосудистой протеолитически-фибринолитической активности, окислительная модификация и протеолитическое повреждение белков на уровне альвеоло-бронхиального пространства. Доказано, что гомеостатические нарушения в легких могут быть не только первичными по отношению к системным, но и сами запускать изменения системного гомеостаза, быть источником медиаторов воспаления, продуктов протеолитического эндотоксикоза, модифицированных белков и активных форм кислорода. Поэтому, с целью изучения особенностей легочного гомеостаза у новорожденных в условиях легочного повреждения, предложено исследование показателей гомеостаза в конденсате выдыхаемого воздуха. Данный метод исследования биохимических и иммунологических показателей легочного гомеостаза в легочных экспиратах был выбран в связи с тем, что является практически единственным доступным способом всестороннего изучения микросред и пограничных мембран аэрогематического баръера. Анализ легочных экспиратов при сопоставлении с другими биосредами позволил более полно исследовать физиологию дыхания и патогенез развития заболеваний легких. Диагностические возможности исследования показателей легочного гомеостаза в конденсате выдыхаемого воздуха оказались достаточно информативными в диагностике синдрома острого повреждения легких и прогноза его реализации в острый респираторный дистресс синдром. Кроме того, исследованные биомаркеры острого повреждения легких динамически изменялись в процессе лечения и наблюдения за детьми. Данный факт был использован для оценки эффективности назначенного лечения. На основании полученных результатов о патогенезе развития синдрома сформулированы основные направления лечебной тактики синдрома острого повреждения легких у новорожденных: коррекция и поддержка адекватного газообмена с использованием оптимальных параметров искусственной вентиляции легких; назначение рациональной антибиотикотерапии; проведение дезинтоксикационной терапии (преимущество при инфузионной терапии целесообразно отдавать базовым кристаллоидным расстворам); инотропная поддержка гемодинамики допамином в диуретической дозе (2,5-5 мкг/кг/мин), а при депрессии сердечной деятельности – в кардиотонической (6-15 мкг/кг/мин); при дефиците факторов свертывания крови и при развитии геморрагического синдрома, а также для ликвидации клинических проявлений синдрома капиллярной утечки – внутривенное введение свежезамороженной плазмы 10-20 мл/кг; антиоксидантная терапия амброксолом 7,5 мг/кг pro dosi внутривенно через 6 часов; ингибирование медиаторных провоспалительных реакций и угнетение фосфолипазы А-2 назначениями в дебюте развития синдрома дексаметазона 0,6-0,8 мг/кг/дн, а в последующем - в поддерживающей дозе 0,3 мг/кг/дн каждые 12 часов в течении 3 дней. Ключевые слова: новорожденные, синдром острого повреждения легких, диагностика, интенсивная терапия. SUMMARY Yashchenko Yu.B. Syndrome of acute lung injury in newborns (pathogenesis, diagnostics, prognosis). – Manuscript. Thesis for obtaining the academic degree of a Doctor of Medical Sciences in speciality 14.01.10 – Pediatry. – Institute of Pediatry, Obstetrics and Gynecology of Ukraine’s AMS. Kyiv, 2007. The dissertation research deals with a theoretical substantiation and a new solution of the topical problem of neonatology – the creation of a modern concept of diagnostics and treatment of the syndrome of acute lung injury in newborns in different critical conditions. The author has defined biochemical and immunologic markers of the initial stages of acute respiratory distress-syndrome, their diagnostic value in diagnosing acute lung injury and the directions of the medicamental influence on the basic components of the pathogenesis of the development of a nonspecific lung injury in neonates against a background of diverse pathology. The research demonstrates, that the clinical characteristic of the general condition is nonspecific and the severity of a baby’s condition is due to the syndrome of respiratory compromise, disturbances of peripheral hemodynamics, neural disorders and hemorrhagic manifestatitions in neonates in critical conditions with the development of the syndrome of acute lung injury, irrespective of its basic nosologic background. The development of nonspecific parenchymatous lung injury has proved to occur in consequence of adhesive sequestration of nonspecifically activated blood neutrophils in the microvascular bloodstream. The consequence of neutrophilic aggression is a disturbance of the pulmonary intracapillary proteolytic-fibrinolytic activity, oxidative modification and proteolytic protein damage at the level of the alveolar-bronchiolar space. It has been corroborated that hemostatic abnormalities in the lungs may be not only primary in regard for systemic changes, but can initiate changes of systemic homeostasis, be the source of the arrival of inflammatory mediators, products of proteolytic endotoxicosis, modification proteins and active forms of oxygen to the systemic blood flow. Taking into account the given statement for the purpose of studying the specific characteristics of pulmonary homeostasis under conditions of lung injury a study of air condensate expired by a newborn infant has been proposed. This particular method of investigation of biochemical and immunologic parameters of pulmonary homeostasis in pulmonary expirates has been chosen in view of its being the only available means of comprehensive studying a micromedium and boundary membranes of the aerohematic barrier. The study of pulmonary expirates in neonates in critical conditions has made it possible to evaluated the pathogenesis of the development of an inflammatory process in the lungs at different stages of performing artificial lung ventilation, without damaging the condition of sick infants. The diagnostic possibilities of studying the parameters of pulmonary homeostasis in the expired air condensate turns out to be sufficiently informative pertaining to the diagnosis of acute lung injury and prognosis of its transition into acute respiratory distress-syndrome after the adult type. Furthermore, the investigated biomarkers of acute lung injury changed dynamically in the process of treatment and monitoring, the latter having been used for the purpose of estimating the efficacy of the prescribed treatment. Key words: newborns, syndrome acute lung injury, diagnostic, intensive care.

Похожие записи