МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М. ГОРЬКОГО

СЄДАКОВ ІГОР ЄВГЕНОВИЧ

УДК 618.19-006.6+615.28.032.13

Селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія в комплексному
лікуванні первинно-неоперабельного раку молочної залози

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Донецьк – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М.Горького МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, академік АМН України,
професор Бондар Григорій Васильович, Донецький державний медичний
університет ім. М.Горького, завідувач кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, член-кореспондент НАН та АМН України, професор
Ганул Валентин Леонідович, Інститут онкології АМН України, завідувач
науково-дослідного відділення торакальної онкології;

доктор медичних наук, професор Білинський Борис Тарасович, Львівський
національний медичний університет ім.Данила Галицького МОЗ України,
професор кафедри онкології та медичної радіології;

доктор медичних наук, професор Старіков Володимир Іванович, Харківський
державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

Провідна установа: Інститут експериментальної патології, онкології і
радіобіології ім.Р.Є.Кавецького, відділ механізмів протипухлинної
терапії, НАН України, м.Київ.

Захист відбудеться “22” грудня 2004р. об 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному
медичному університеті ім.М.Горького за адресою: 83003, Донецьк,
пр.Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного
медичного університету ім.М.Горького за адресою: 83003, Донецьк,
пр.Ілліча, 16.

Автореферат розісланий “18” листопада 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор
Солдак І.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) займає провідне місце в
структурі онкологічних захворювань серед жіночого населення в усіх
економічно розвинених країнах. Щорічно у світі реєструється майже 1 млн.
нових випадків раку молочної залози. У країнах СНД рак молочної залози
займає перше місце в структурі смертності від онкологічних захворювань у
жінок працездатного віку (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001). В
Україні відзначається неухильний ріст захворюваності на рак молочної
залози (РМЗ). З 1992 по 2003 рр. цей показник збільшився більш, ніж на
10% і в 2003 р. склав 58,8 випадків на 100 000 жіночого населення, при
щорічному прирості в 1-2%. У структурі захворюваності на злоякісні
новоутворення жіночого населення України захворюваність на рак молочної
залози в 2002 році займала перше місце і складала 18,8%. Смертність від
злоякісних новоутворень молочної залози у світі складає 17,9 на 100 тис.
жіночого населення, а в Україні – 27,0 на 100 тис. жіночого населення.

Особливу актуальність проблема раку молочної залози має в промислово
розвинених регіонах України (Шалімов С.О. та ін., 1999). Дані
популяційного канцер-реєстру Донецького обласного протипухлинного центру
свідчать про погіршення епідеміологічної ситуації в регіоні щодо раку
молочної залози. Тільки за останні 10 років захворюваність зросла з 51,3
до 64,5 на 100 тис. жіночого населення. Впровадження сучасних методів
діагностики суттєво не вплинуло на кількість пацієнток з уперше
виявленими запущеними формами захворювання: 44,9% у 1993 р. і 35,9% у
2003 р. Як і раніше, високими залишаються показники однорічної
летальності (17-19%) і смертності – 30-36 пацієнток на 100 тис. жіночого
населення.

Стурбованість захворюваністю на рак молочної залози в Україні знайшла
відображення в Державній програмі “Онкологія 2002-2006”, затвердженій
наказом МОЗ і АМН України від 12.06.2002 № 211/47. Вже в грудні того ж
року був затверджений комплекс “Першочергових заходів МОЗ України й АМН
України щодо профілактики і лікування передраку і раку молочної залози
на 2003-2006 роки” (наказ МОЗ України й АМН України від 28.12.2002 №
497/113). Ключові проблеми онкологічної патології знаходяться під
контролем вищих органів влади. Постановою Верховної Ради України від
05.02.2004 № 1439-IV проведені парламентські слухання “Онкологічні
захворювання в Україні. Проблеми і шляхи подолання”.

Ріст захворюваності на рак молочної залози, висока питома вага пацієнток
з місцево-розповсюдженими пухлинними процесами, існуючі відомості про
високу ефективність внутрішньоартеріальних інфузій хіміопрепаратів
обґрунтовують необхідність і доцільність розробки і впровадження
селективних, малоінвазивних, безпечних, малозатратних програм
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у комплексному лікуванні хворих
на рак молочної залози.

Існує думка, що внутрішньоартеріальна хіміотерапія забезпечує високу
інтенсивність дози препаратів і надає максимального терапевтичного
ефекту (Ichikawa W. et al., 1998; Kitagawa K. et al., 2002) при більш
низькій частоті розвитку побічних явищ (Koga Y. et al., 2003). Широке
впровадження в клінічну практику рентгенендоваскулярних способів
доставки хіміопрепаратів обмежується відсутністю дорогого устаткування,
його низькою пропускною здатністю, високим ризиком розвитку
тромбоемболічних ускладнень. Проте, останнім десятиріччям відзначається
зростаючий інтерес онкологів до використання даної технології в
лікуванні раку молочної залози.

Прогрес медичної промисловості, успіхи в конструюванні наукомісткого,
високотехнологічного устаткування забезпечили можливості селективної
контрольованої доставки фармакологічних препаратів в артерії середнього
і малого діаметрів. Це стало пусковим моментом для розробки
малоінвазивних методик внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії
злоякісних новоутворень (Grosso M. et al., 2000; Berg A.O. et al., 2003)
.

Разом з тим, дослідження, присвячені лікувальному патоморфозу РМЗ під
впливом хіміо-, гормоно- і променевої терапії, носять епізодичний
характер. Узагальнюючі роботи з лікувального патоморфозу РМЗ під впливом
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії при інфільтративних формах
часточкового раку, засновані на достатньому клінічному матеріалі, в
літературі практично відсутні (Tokura H. et al, 2002).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри онкології Донецького
державного медичного університету ім. М. Горького “Розробити методи, які
підвищують ефективність комбінованого та комплексного лікування
злоякісних пухлин на підставі рандомізованих досліджень” (УДК
616-002.5:616-036.22, № держреєстрації 0197U018401), що виконується на
кафедрі онкології Донецького державного медичного університету,
клінічною базою якого є Донецький обласний протипухлинний центр.

Мета дослідження. Розробити і впровадити в клінічну практику програму
комплексного лікування хворих з первинно-неоперабельним і метастатичним
раком молочної залози, яка включає проведення селективної
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, променевої терапії та
гормонотерапії і забезпечує покращання найближчих та віддалених
результатів.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані такі задачі
дослідження:

Обґрунтувати оптимальні хірургічні доступи до артерій, які
кровопостачають молочні залози на підставі топографо-анатомічних і
клінічних досліджень.

Розробити і впровадити в клінічну практику методи і режими проведення
неоад’ювантної і паліативної селективної внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії, а також схеми медикаментозної супровідної і
підтримуючої терапії.

Оцінити вплив селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії на
стан гомеостазу хворих з використанням клініко-лабораторних і
біохімічних методів.

Вивчити морфологічні зміни в тканинах інфільтративних форм часточкового
раку молочної залози, що розвиваються під впливом внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії, променевої терапії і гормонотерапії.

Провести порівняльний аналіз ефективності лікування хворих з
первинно-неоперабельним раком молочної залози з використанням
селективної неоад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і
променевої терапії при катетеризації різних артеріальних судин.

Розширити показання до виконання радикальних хірургічних втручань у
хворих з первинно-неоперабельним раком молочної залози за рахунок
впровадження в програму комплексного лікування неоад’ювантної
селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, променевої
терапії і гормонотерапії.

Оцінити ефективність паліативної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії
в комплексному лікуванні хворих з рецидивуючим і метастатичним раком
молочної залози.

Оцінити найближчі і віддалені результати лікування хворих з
первинно-неоперабельним і метастатичним раком молочної залози, що
одержували селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію, променеву
і гормонотерапію.

Об’єкт дослідження. Хворі на первинно-неоперабельний та метастатичний
рак молочної залози, котрі одержали селективну внутрішньоартеріальну
поліхіміотерапію в програмі комплексного лікування.

Предмет дослідження. Анатомія, топографія і синтопія артеріальних судин,
які кровопостачають молочні залози, м’які тканини грудної клітки і
первинні осередки пухлини, експресія рецепторів стероїдних гормонів,
біохімічний гомеостаз, лікувальний патоморфоз пухлини, клінічний перебіг
захворювання, найближчі і віддалені результати комплексного лікування.

Методи дослідження. З використанням анатомічних, морфометричних,
рентгенконтрастних методів дослідження вивчені оптимальні хірургічні
доступи до артерій, кровопостачаючих молочні залози. Для оцінки
поширеності пухлинного процесу, ефективності проведеної терапії і
виявлення віддалених метастазів використовувалися ультразвукові,
рентгенологічні, радіоізотопні дослідження. Для вивчення експресії
рецепторів естрогенів і прогестерону, генів р53, Ki-67, онкобілка
HER-2neu, призначення адекватної ендокринної терапії, для контролю за
перебігом захворювання й ефективністю лікування використовувалися
імуногістохімічні і клініко-лабораторні методи дослідження. Оцінку
вираження лікувального патоморфозу в пухлині після проведення
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і променевої терапії вивчали за
допомогою гістохімічних, імуноморфологічних і морфометричних методів.
Статистична обробка одержаних даних проводилася з використанням
параметричних, непараметричних показників та інших програм з пакета
“Statistica 5.5”.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше обґрунтовані оптимальні
хірургічні доступи для катетеризації магістральних артерій,
кровопостачаючих молочні залози і м’які тканини грудної клітки;
розроблена практично-орієнтовна класифікація типів розгалуження судин
басейну внутрішньої грудної артерії.

Вперше на клінічному матеріалі подано теоретичне обґрунтування і
доведена висока ефективність використання внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії в неоад’ювантному (патенти UA № 29318 А, № 29354 А, №
54001 А, патент РФ №2169014) і паліативному (патент UA № 60120 А)
режимах у програмі комплексного лікування хворих на рак молочної залози.
Доведено низьку токсичність внутрішньоартеріального введення
хіміопрепаратів.

Розроблений оптимальний комплекс морфометричних параметрів, які
дозволяють об’єктивно оцінити ступінь злоякісності і прогноз перебігу
раку молочної залози, механізми і вираженість лікувального патоморфозу
пухлини під впливом внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і променевої
терапії.

Вперше доведено, що селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія у
сполученні з променевою терапією у хворих з первинно-неоперабельним
раком молочної залози забезпечує не тільки субтотальну загибель
пухлинної паренхіми, але і знижує ступінь катаплазії пухлинних клітин,
інтенсифікацію процесів утворення і дозрівання сполучної тканини,
зростання ступеня васкуляризації, оптимізує популяційний склад і
функціональну повноцінність імунокомпетентних клітин.

Вперше встановлена залежність віддалених результатів лікування від
особливостей реакцій систем гомеостазу пацієнток на проведену
внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені, апробовані і
впроваджені в практичну охорону здоров’я оригінальні способи проведення
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії первинно-неоперабельного раку
молочної залози, що дозволили розширити показання до виконання
хірургічних втручань у радикальному обсязі при реалізації програм
неоад’ювантного лікування і збільшити період безрецидивного перебігу і
загального кумулятивного виживання у пацієнток з віддаленими метастазами
і локо-регіонарними рецидивами.

Запропоновані схеми комплексного лікування з включенням
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії можуть бути широко використані в
умовах онкологічних центрів і диспансерів, а також у програмах
викладання на кафедрах онкології, гінекології, патологічної анатомії і
фізіології.

Результати клінічного застосування технології внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії переконливо доводять її високу ефективність, дозволяють
вирішити ряд важливих практичних проблем у лікуванні хворих з
первинно-неоперабельним і метастатичним раком молочної залози,
забезпечують поліпшення медичної, трудової і соціальної реабілітації.

Розроблена методика лікування хворих на первинно-неоперабельний та
метастатичний рак молочної залози з застосуванням селективної
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, променевої терапії та
гормонотерапії застосовується у Донецькому обласному протипухлинному
центрі, в Маріупольському, Горлівському, Стаханівському онкологічних
диспансерах, Одеському, Харківському, Дніпропетровському обласних
онкологічних диспансерах, Київській міській онкологічній лікарні,
Дніпропетровській міській багатопрофільній лікарні, Інституті онкології
АМН України, що підтверджується актами впровадження від 04.09.01, 20.03.
03, 05.06.03, 11.08.03, 03.06.04, 30.11.03, 10.09.03, 18.10.03,
02.06.04, 20.11.03 і 11.12.03 рр.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблена методологія
дослідження ефективності внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в
комплексному лікуванні раку молочної залози, визначені мета і задачі
дослідження, розроблений протокол його виконання, проведений збір,
вивчення, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу дослідження.
Автором здійснювався безпосередній контроль за реалізацією протоколу
дослідження, самостійно виконано більше 45% хірургічних втручань.
Статистична обробка й аналіз одержаних результатів, їх описання та
ілюстрації, формулювання основних положень, теоретичних узагальнень,
практичних рекомендацій і висновків виконані здобувачем самостійно.

Розділи роботи, присвячені патогістологічним і біохімічним аспектам
дослідження, виконані при консультативно-методичній допомозі
співробітників ЦНДЛ Донецького державного медичного університету
ім.М.Горького. В роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові
ідеї здобувача. Дисертантом не були використані результати та ідеї
співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації
доповідалися на Х з’їзді онкологів України (Київ, 1995), I з’їзді
онкологів країн СНД (Москва, 1996), конференції “Сучасні проблеми
променевої діагностики, променевого лікування передраку та раку молочної
залози, раку легень” (Кіровоград-Харків, 1996), I Республіканській
науково-практичній конференції “Нове в медикаментозній терапії раку”
(Київ, 1998), II з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000), X з’їзді
онкологів України (Крим, 2001), науково-практичній конференції
“Лікування онкологічних хворих похилого віку” (Київ,2002),
науково-практичній конференції “Сучасні аспекти комплексного лікування
раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та
реконструктивних операцій” (Ужгород, 2002), науково-практичній
конференції з міжнародною участю «Онкологія XXI» (Київ, 2003), ІІІ
з’їзді онкологів країн СНД (Мінськ, 2004), IV національному конгресі
патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004),
науково-практичній конференції “Актуальні питання діагностики і
лікування раку молочної залози” (Запоріжжя, 2004).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 24 статтях фахових
наукових журналів, у 31 матеріалі та тезах з’їздів, наукових конференцій
і конгресів, в 11 деклараційних патентах України на винахід, основні з
яких наведені в кінці автореферату.

Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, 11 розділів,
висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота
викладена на 371 сторінці, з них 137 рисунків на 65 сторінках, 62
таблиці на 32 сторінках. Список літератури містить 291 найменування
вітчизняної і зарубіжної літератури на 34 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. В основу даного дослідження покладені
відомості з історій хвороб, амбулаторних карт диспансерного
спостереження про 410 хворих, які одержували лікування в Донецькому
обласному протипухлинному центрі з 1989 по 2001 роки. У 260 (63,4%)
пацієнток діагностовані первинно-неоперабельні форми раку молочної
залози (Т4a-dN0-2M0), такі як дифузно-інфільтративна,
вторинно-інфільтративна, запальна, набрякла, пухлини з розпадом і
проростанням в анатомічні структури передньої грудної стінки. У
дослідження також включені 98 (23,9%) жінок з IV стадією захворювання,
які мали на момент первинного огляду віддалені метастази (Т1-4N0-2M1) і
52 (12,7%) пацієнтки, які одержали паліативну внутрішньоартеріальну
поліхіміотерапію з приводу розвинених у різний термін після закінчення
спеціального лікування локо-регіонарних рецидивів і віддалених
метастазів.

Курси поліхіміотерапії вивченому контингенту пацієнток проводили шляхом
тривалого внутрішньоартеріального введення препаратів за відомими й
оригінальними, розробленими нами, методиками. Доступи до артеріальних
судин також здійснювали переважно за розробленими нами оперативними
методиками.

У залежності від режиму застосування селективної внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії, усі хворі, включені до протоколу даного дослідження,
були розподілені на дві групи.

До першої групи увійшли 260 пацієнток з первинно-неоперабельним раком
молочної залози – Т4a-d (рис.1), які одержали неоад’ювантну селективну
внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію з використанням для катетеризації
гілок плечової і підключичної артерій, зокрема внутрішньої грудної
артерії.

У 80 з них катетеризація підключичної артерії виконана через гілки
плечової артерії, у 62 – через грудоакроміальну артерію, і у 118 —
катетеризація внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну
артерію. Середній вік хворих даної групи склав 50,9±2,3 років. Основна
питома вага 76,9% (інтервальна оцінка 71,6%?D?81,8%) у цій групі
припадала на жінок працездатного віку – від 30 до 55 років.

Рис. 1. Розподіл пацієнток, які одержували внутрішньоартеріальну
поліхіміотерапію в неоад’ювантному режимі, за стадіями

У 137 (52,7%) хворих цієї групи лікування почато з двосторонньої
тубоваріектомії і внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, причому
обидва втручання виконувалися одномоментно після визначення рецепторів
естрогенів і прогестерону в матеріалі, одержаному при товстоголковій
трепан-біопсії пухлини до початку лікування.

До другої дослідної групи віднесені 150 пацієнток із середнім віком
48,7±1,84 років, які одержали паліативну селективну
внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію. У 98 із них при первинній
верифікації діагнозу були виявлені віддалені метастази (М1) у
шийно-надключичні лімфатичні вузли, легені, печінку, а також
метастатичне ураження плевральних порожнин (перша підгрупа). У 52
пацієнток селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія проведена з
приводу розвинених у різний термін після закінчення комплексного
лікування локо-регіонарних рецидивів і віддалених метастазів (друга
підгрупа). Найбільша кількість захворілих (78,7%, 71,8%?D?84,8%)
припадала на працездатний вік, відмінність від першої групи не являється
статистично значущою, p=0,77. Розподіл хворих 2-ої підгрупи за стадіями
захворювання представлений на рис. 2.

Усім хворим на момент госпіталізації в стаціонар і на етапах
комплексного лікування виконували загальноклінічні і біохімічні аналізи
крові і сечі. Особливу увагу приділяли стану скипаючої системи крові.
При виявленні супутньої патології пацієнток обов’язково консультували
фахівці відповідного профілю.

Вибір оперативних доступів для катетеризації артеріального русла
здійснювали в залежності від віку пацієнток, їх конституціонального типу
будови тіла, локалізації і розмірів первинного осередку або його
метастазів, наявності чи відсутності післяопераційних або
посттравматичних рубцевих змін чи інших утворень в анатомічних зонах
передбачуваної катетеризації, характеру і вираженості супутньої
соматичної патології, стану скипаючої системи крові. Усі пацієнтки,
включені до протоколу даного дослідження, дали письмову інформовану
згоду на планований вид лікування.

Рис. 2. Розподіл за стадіями захворювання пацієнток другої підгрупи,
які одержували паліативну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію

Курси внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії проводили за модифікованою
нами схемою CMF. Кількість курсів визначали, виходячи з оцінки
ефективності лікування, загального стану пацієнток, наявності і ступеня
вираженості місцевих і системних ускладнень.

Відповідно до протоколу даного дослідження, у схеми комплексного
лікування всіх пацієнток була включена променева терапія. Опромінення
первинного осередку і регіонарних зон проводили на гамма-терапевтичних
установках “Рокус” і “Агат” у різних режимах фракціонування дози.

Оперативний етап лікування застосований у 83,5% пацієнток з
первинно-неоперабельними формами раку молочної залози і у 51,3% хворих з
рецидивним та метастатичним раком. У пацієнток з
первинно-неоперабельним або рецидивним раком хірургічний етап лікування
використовували тільки після досягнення повної чи часткової регресії
первинного, рецидивного або метастатичного осередків. Перевагу віддавали
функціонально-зберігаючим, модифікованим нами, радикальним мастектоміям
за Мадденом-Очиклоссом та Пейті. Рідше виконували мастектомії за
Холстедом.

Гормональне лікування проводили відповідно до сучасних поглядів і
підходів до цієї проблеми. Хірургічну кастрацію виконували пацієнткам зі
збереженою менструальною функцією і наявністю в пухлинах рецепторів
стероїдних гормонів. Цим пацієнткам після виконання втручання
рекомендували прийом антиестрогенних препаратів або інгібіторів
ароматази протягом п’яти років. Антиестрогенні препарати призначали
також усім пацієнткам у постменопаузі.

Для оцінки безпосереднього лікувального ефекту використовували
запропоновані ВООЗ критерії об’єктивної відповіді первинної пухлини та
метастатичних осередків на проведену терапію: повна регресія, часткова
регресія, стабілізація, прогресування.

При оцінці терапевтичного ефекту враховували динаміку об’єктивного стану
пацієнток, результати клініко-лабораторних та інструментальних
обстежень.

Характеристику клінічного перебігу захворювання і віддалених результатів
лікування оцінювали за: 1) тривалістю життя без рецидивів і метастазів;
2) частотою лімфогенного і гематогенного метастазування; 3)
скоректованим п’ятирічним виживанням.

Перераховані показники розраховували в цілому за усім вивченим
контингентом хворих і окремо за кожною виділеною групою, у залежності
від проведеного режиму внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.

У 78 пацієнток додатково проводили біохімічну оцінку стану гомеостазу та
адаптаційних можливостей організму. За об’єкт дослідження була обрана
периферична венозна кров пацієнток. Інтенсивність перекисного
окислювання ліпідів (ПОЛ) оцінювали за величиною перекисного гемолізу
еритроцитів (ПГЕ) і за рівнем продуктів ліпопероксидації – дієнових
кон’югатів (ДК) і малонового діальдегіду (МД). Антиокисний потенціал
оцінювали за показником загальної антиокисної активності (АОА) плазми
крові, кількістю в ній (-токоферолу, активностями супероксиддисмутази
(СОД) і каталази.

Порушення проникності клітинних і субклітинних мембран на фоні
проведеної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії досліджували за
активностями лізосомальних ензимів – катепсину-Д і кислої фосфатази. За
маркери ендогенної інтоксикації використовували показники рівня молекул
середньої маси (МСМ), які визначались спектрофотометрично на різних
довжинах хвиль.

Імуногістохімічні визначення гормонального статусу пухлин молочної
залози проводили на кріостатних зрізах замороженої тканини і парафінових
блоках з використанням комерційних наборів реактивів фірм “Dako” (Данія)
і “Новокастра” (Великобританія). Матеріал для дослідження одержували за
допомогою виконання товстоголкової трепан-біопсії пухлинного вузла до
початку спеціального лікування або інтраопераційно.

У 217 пацієнток, які одержували селективну неоад’ювантну
внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію і променеву терапію, проведена
якісна і кількісна оцінка морфологічних змін у пухлинній тканині.
Гістологічні препарати забарвлювали гематоксиліном і еозином, за ван
Гізоном, за Вергоффом, толуїдиновим синім, ставили ШИК-реакцію з
обробкою контрольних зрізів амілазою. Частину серійних гістологічних
зрізів, депарафінованих за стандартною методикою, обробляли
моноклональними антитілами до поверхневих антигенів р53, Ki67 і
EDFR-протеази, до цитокератинів, віментину, а також до антигенів
епітеліальних мембран (PharMingen, USA).

У 48 випадках часточкового інвазивного раку молочної залози біоптати з
тканини пухлини вивчали до і після завершення курсу
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і після проведення променевої
терапії. Кількісно визначали рівень стереохімічної організації
колагенових волокон, питомий обсяг строми і паренхіми пухлини, судин і
осередків некрозу, обчислювали коефіцієнт васкуляризації, показники
проліферативної активності пухлинних клітин (мітотичний, амітотичний
індекси, сумарний індекс проліферації, величину ядерно-цитоплазматичного
відношення), характеристики клітинних інфільтратів строми (щільність
розподілу імунокомпетентних клітин, відсоткове співвідношення
лімфоцитів, плазмоцитів, еозинофільних і нейтрофільних поліморфноядерних
лейкоцитів, макрофагів, тканинних базофілів).

Топографію основних артеріальних судин, які кровопостачають молочні
залози, органи грудної порожнини, передніх грудної і черевної стінок
досліджували методами препарування, рентген- і хромоангіографії на 27
жіночих нефіксованих і 12 фіксованих трупах у віці від 30 до 69 років і
в 116 пацієнток під час виконання катетеризацій артерій.

Аналіз результатів дослідження побудовано на принципах доказової
медицини (Флетчер, 1998). Статистичний аналіз одержаних результатів
проводили методами параметричної і непараметричної статистики з
використанням ліцензійної прикладної програми Statistica 5.5 (Stat Soft
Rus). У таблицях і в тексті кількісні результати дослідження
представлені значеннями середньої арифметичної величини, її помилки або
середнього квадратичного відхилення (?). Оцінка долі (DL?D?DR) випадків
наведена у відсотках; наводиться також вірогідний інтервал долі (на
рівні значущості p=0,05).

Результати дослідження і їх обговорення. Аналіз проведених
топографо-анатомічних і морфометричних досліджень варіантної анатомії
передньої черевної стінки показав, що топографія і синтопія верхньої
надчеревної артерії і її кінцевих гілок ніяк не взаємозалежні з
особливостями будови, вираженістю асиметрії, довжиною, товщиною прямих
м’язів живота і їх сухожильних перемичок. Виявлені нами варіації
розташування і розгалуження внутрішніх грудних артерій, морфометричні
характеристики міжреберних проміжків варто враховувати при плануванні
варіантів катетеризації судин.

У більшості зарубіжних клінік у даний час для внутрішньоартеріальних
інфузій хіміопрепаратів використовують внутрішні і латеральні грудні, а
також підключичні артерії (Murakami M. et al., 2001; Harada T. et al.,
2002). Одержані нами результати дозволили розробити і запропонувати
практично-орієнтовну класифікацію типів розгалуження внутрішньої грудної
і верхньої надчеревної артерій, які повинні враховуватися при розробці
способів катетеризації артеріальних стовбурів. Показаний нерівномірний
розподіл різних типів розгалуження у вивченій популяції (рис. 3).

Рис. 3. Частота виявлених варіантів розгалуження внутрішньої грудної і
верхньої надчеревної артерій

Накопичений досвід дозволяє вважати стовбуровий тип розгалуження
внутрішньої грудної артерії абсолютним показанням до її катетеризації.
При стовбурово-звитому типі розгалуження внутрішньої грудної артерії
успішне проведення катетера також можливе у більшості випадків.

Виявлена на секційному і клінічному матеріалі наявність виражених
судинних анастомозів між основними артеріями грудної порожнини і
передньої грудної стінки (рис.4) обґрунтовує правомочність використання
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії не тільки для лікування
первинного раку молочної залози.

Рис. 4. Виражені артеріальні анастомози в басейнах верхньої і нижньої
надчеревних артерій

Посмертна наливка судинного русла водним розчином свинцевого сурику.

Рентгенівська ангіографія.

При невдалій катетеризації внутрішньої грудної артерії в хворих з
розсипним типом розгалуження внутрішньої грудної артерії варто вдаватися
до альтернативних шляхів катетеризації гілок першого порядку з басейну
підключичної або плечової артерій.

Даний варіант лікування може бути активно застосований у хворих з
метастазами в лімфатичні вузли середостіння і шийно-надключичної зони,
паренхіму легень, місцевими рецидивами в м’яких тканинах грудної стінки
і шкіри.

Доведено, що широко виражені артеріальні анастомози забезпечують
можливість внутрішньоартеріальної доставки лікарських препаратів до
органа–“мішені” і оточуючих тканин через одну з основних гілок плечової
чи підключичної артерій.

Одержані дані про ангіоархітектоніку судин, кровопостачаючих молочні
залози і зони регіонарного метастазування лягли в основу розробки і
впровадження в клінічну практику оригінальних способів катетеризації
артерій (патент України №29318 від 1.07.2000, патент Росії № 2169014 від
20.06.2001). Накопичений досвід застосування даних способів дозволив
відмовитися від катетеризації підключичної артерії через глибоку артерію
плеча внаслідок травматичності маніпуляцій на судинно-нервовому пучку
плеча, необхідності короткочасного перекриття кровотоку, неможливості
забезпечення рівномірного розподілу протипухлинних препаратів у зоні їх
інфузії.

Основним обмеженням при проведенні селективної внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії з використанням рентгенендоваскулярного доступу за
Сельдингером є протяжне (близько 1м) розташування катетера в отворі
магістральних судин з високим ризиком розвитку тромботичних ускладнень
(Tatsuta M. et al., 1998), що обмежує строки проведення
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії декількома днями (Тарутинов
В.І., 1998).

Найбільш перспективним, як з технічної точки зору, так і за одержаними
даними про клінічну ефективність, є розроблений нами спосіб
катетеризації внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну, який
характеризується малою травматичністю, не вимагає введення додаткових
інструментальних і медикаментозних впливів, тромбобезпечний, має
абсолютну економічну доступність у своїй реалізації в порівнянні з
відомими рентгенендоваскулярними способами селективної катетеризації
судин. Досвід використання даного способу свідчить про його
перспективність у плані забезпечення режиму безперервної тривалої
інфузії медикаментозних засобів. Накопичений нами досвід свідчить про
безпеку перебування катетера в артеріальному руслі протягом 3-6 місяців
без розвитку вітальних ускладнень. Перев’язка дистального кінця верхньої
надчеревної артерії дозволяє депонувати кровотік і створювати
максимальні терапевтичні концентрації препаратів як у пухлинному
осередку, так і в зонах регіонарного метастазування.

При виконанні катетеризації внутрішньої грудної артерії необхідно
враховувати, що проведення катетера в пацієнток з розсипним типом
розгалуження верхньої надчеревної артерії здійснюють після мобілізації і
відведення мечовидного відростка груднини латерально, що дозволяє
візуалізувати основний стовбур дистального відділу внутрішньої грудної
артерії і продовжити проведення катетера в проксимальному напрямку до
рівня другого міжребер’я.

Раніше використовувані в клініці доступи до басейну підключичної артерії
через гілки плечової артерії в 31% випадків супроводжувалися як
місцевими, так і системними ускладненнями. Розроблені і впроваджені нами
способи катетеризації внутрішньої грудної артерії дозволили знизити
частоту локальних і системних ускладнень до 17,2% (12,9%?D?21,9%),
виключити ішемічні і тромботичні ускладнення (p=0,016).

Впровадження в клінічну практику розробленої технології селективної
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в басейні внутрішньої грудної
артерії в програмі комплексного лікування місцеворозповсюдженого раку
молочної залози дозволило досягти повного і часткового лікувального
патоморфозу пухлини в 24,4% (19,0%?D?30,3%) пацієнток. Одержані
результати демонструють безперечні переваги внутрішньоартеріального
шляху введення хіміопрепаратів. За даними зарубіжних клінік, питома вага
реєстрованого повного патоморфозу пухлини при проведенні системної
поліхіміотерапії з використанням таксанів і антрациклінів складає лише
3-13% (Faneyte I.F. et al., 2003; Ganem G. et al., 2003).

Локо-регіонарна поширеність пухлинного процесу і його ускладнений
перебіг (розпад, вторинне інфікування, набряк, вузлова форма) не були
протипоказанням для проведення внутрішньоартеріальної неоад’ювантної
поліхіміотерапії, а навпаки, дозволяли забезпечити селективну доставку
лікарських препаратів як до первинного пухлинного осередку, так і до зон
метастазування.

Для забезпечення найбільшої терапевтичної концентрації лікарських
засобів у пухлинній тканині і максимально очікуваного ефекту, найкращим
є катетеризація внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну.

Найменшу кількість механічних, локальних, системних і сполучених
ускладнень, а також ступінь їх вираження реєстрували в пацієнток, яким
внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію проводили в басейні внутрішньої
грудної артерії. Так, у цій групі хворих ускладнення виявлені лише в
17,2% (12,9%?D?21,9%) випадків, тоді як у групі жінок, яким
катетеризацію виконували через гілки плечової артерії, ускладнення
зареєстровані в 33,8% (23,9%?D?44,4%), а при проведенні
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії через грудо-акроміальну артерію
– у 27,4% (17,1%?D?39,1%) випадків. Для попередження і лікування
локальних хіміотоксичних ускладнень нами запропоновані схеми
підтримуючої терапії, що включають внутрішньоартеріальне введення
протизапальних, місцевоанельгезуючих, дезагрегаційних, ліпосомальних,
гіперосмолярних препаратів і засобів, які підвищують оксигенацію в
перфузованій зоні (патент України №.63156А від 15.01.2004). Впровадження
зазначених схем дозволило скоротити частоту локальних хіміотоксичних
ускладнень при тривалому введенні хіміопрепаратів з 7,5% до 4,4%.

Застосування розроблених програм комплексного лікування первинно-
неоперабельного раку молочної залози дозволило виконати хірургічні
втручання в радикальному обсязі в 83,5% (78,7%?D?87,7%) пацієнток (табл.
1). Питома вага травматичних хірургічних втручань за Холстедом у
пацієнток, які одержували неоад’ювантну селективну внутрішньоартеріальну
поліхіміотерапію в басейні внутрішньої грудної артерії, склала всього
38,2% (28,4%?D?48,5%). Післяопераційна летальність після радикальних
мастектомій склала 0,9%.

Таблиця 1

Розподіл пацієнток, які одержували внутрішньоартеріальну
поліхіміотерапію в неоад’ювантному режимі, за видами виконаного
оперативного втручання в залежності від катетеризованих артерій

Оперативне

втручання Катетеризовані артерії

Усього

гілки плечової грудо-акроміальна внутрішня грудна

кіль-кість питома вага, % кіль-кість питома вага, % кіль-кість питома
вага, % кіль-кість питома вага, %

Мастектомія за Мадденом — — 2 3,4 35 39,3 37 17,1

Мастектомія за Пейті 5 7,1 3 5,2 20 22,5 28 12,9

Мастектомія за Холстедом 65 92,9 53 91,4 34 38,2 152

70,0

Усього 70 32,3 58 26,7 89 41,0 217 100

Ранні післяопераційні ускладнення діагностовані в 53 (24,4%,
19,0%?D?30,3%) пацієнток. Структура і частота ускладнень у цілому
відповідали специфіці і складності втручань (рис. 5).

Післяопераційні ускладнення в основному реєстрували в групі пацієнток,
яким виконана радикальна мастектомія за Холстедом. Питома вага
післяопераційних ускладнень у хворих, які перенесли модифіковані
мастектомії за Пейті і за Мадденом, склала лише 17,0%.

Найбільша кількість (34,3%, 23,7%?D?45,7%) післяопераційних ускладнень
зареєстрована в групі хворих, яким неоад’ювантну внутрішньоартеріальну
поліхіміотерапію проводили через гілки плечової артерії. У пацієнток з
катетеризацією підключичної артерії через її грудо-акроміальну гілку
питома вага післяопераційних ускладнень склала 25,9% (15,5%?D?37,8%), а
у хворих з катетеризацією внутрішньої грудної артерії через верхню
надчеревну – 15,7% (9,0%?D?24,0%), відмінність статистично значуща,
p=0,025.

Рис. 5. Структура післяопераційних ускладнень у групі хворих, які
одержували неоад’ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію

При гістологічному дослідженні видалених препаратів у переважній
більшості випадків (89,9%) нами виявлені різні варіанти інфільтруючих
карцином. Внутрішньопротоковий рак виявлений у 4,1% випадків. Інші, так
звані особливі гістологічні варіанти карцином (тубулярний,
аденокістозний, папілярний, медулярний і слизовий раки) зареєстровані в
5,9% хворих. У 14,7% випадків при гістологічному дослідженні
операційного матеріалу виявлений частковий лікувальний патоморфоз, а в
9,7% — повний лікувальний патоморфоз пухлини.

Гістологічна структура пухлини не впливала на реалізацію програми
комплексного лікування з використанням внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії, променевої терапії і гормонотерапії.

Відомо, що більш точне уявлення про ступінь поширеності пухлинного
процесу дає постхірургічна, патологогістологічна класифікація рTNМ.

При морфологічному дослідженні регіонарних лімфатичних вузлів наявність
метастазів у них підтверджена в 201 (92,6%) пацієнтки. Розподіл хворих,
які одержували внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в неоад’ювантному
режимі, на групи за критерієм рN міжнародної класифікації рTNM
представлений в таблиці 2.

Найчастіше, у 68,2% (61,9%?D?74,2%) випадків, реєструвалися метастази в
конгломератах спаяних між собою пахвових і підключичних лімфатичних
вузлів і лише в 7,4% спостережень при гістологічному дослідженні
регіонарних лімфатичних вузлів нами не виявлене їх метастатичне
ураження.

Таблиця 2

Розподіл пацієнток, які одержували внутрішньоартеріальну
поліхіміотерапію в неоад’ювантному режимі, за критерієм рN

Критерій рN Кількість спостережень Питома вага, (%)

рN0 16 7,4

рN1 53 24,4

рN2 148 68,2

Усього 217 100%

Одержані результати дозволили уперше впровадити в клінічну практику
внутрішньоартеріальний шлях введення протипухлинних препаратів для
лікування 98 хворих першої підгрупи з віддаленими метастазами (М1) у
паренхіму легень, плевру, шийно-надключичні, середостінні лімфатичні
вузли (табл.3).

Таблиця 3

Розподіл пацієнток першої підгрупи за локалізацією метастазів

Локалізація віддалених метастазів Кількість спостережень

абс. %

Надключичні лімфовузли 72 73,5

Кістки 7 7,1

Легені 8 8,2

Плевра 6 6,1

Печінка 5 5,1

Даний варіант лікування використаний також у 52 пацієнток другої
підгрупи з розвиненими в різний термін після закінчення комплексного
лікування локо-регіонарними рецидивами і метастазами основного
захворювання (табл. 4).

Таблиця 4

Розподіл пацієнток другої підгрупи за локалізацією метастазів

Локалізація місцевих рецидивів та віддалених метастазів Кількість
спостережень

абс. %

Шкіра, післяопераційний рубець, великий грудний м’яз 26 50,0

Плевральні порожнини 13 25,0

Надключичні лімфатичні вузли 7 13,5

Лімфатичні вузли середостіння 3 5,8

Пахвові лімфатичні вузли 2 3,8

Легені 1 1,9

Внутрішньошкірні та імплантаційні метастази у великому грудному м’язі
діагностовані в середньому на 22 місяці спостереження, рецидиви в зоні
післяопераційного рубця – на 30 місяці, метастази в контрлатеральні
пахвові лімфатичні вузли – на 28 місяці, у лімфатичні вузли середостіння
– на 33 місяці, а в легені – на 54 місяці спостереження. Метастатичні
плеврити виявлені на 41 місяці, а метастази в надключичні лімфатичні
вузли на 53 місяці спостереження.

Перед включенням до протоколу даного дослідження пацієнтки другої
підгрупи одержали різні варіанти комплексного лікування. Консервативна
хіміопроменева і гормонотерапія були проведені у 5 хворих, у 18 жінок –
комбіноване, у 21 – комплексне, у 2 – хірургічне лікування в
радикальному обсязі і в 6 жінок – секторальна резекція молочної залози.

У структурі раніше виконаних хірургічних втручань у пацієнток другої
підгрупи переважали радикальні мастектомії за Пейті – у 15 (31,9%)
випадках, за Холстедом – в 11 (23,4%), за Мадденом – у 8 (17,2%), а
радикальні квадрантектомії з регіонарною лімфатичною диссекцією були
виконані в 7 (14,9%) спостереженнях.

Проведений аналіз найближчих і віддалених результатів лікування показав,
що ефективність паліативної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії не
пов’язана з віком пацієнток, локалізацією первинного пухлинного осередку
і його рецидивів, характеристикою пухлинного процесу і з гістологічною
структурою пухлини. Селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія в
паліативному режимі забезпечила одержання об’єктивних відповідей у
вигляді повної і часткової регресії первинної пухлини та осередків
метастазування у 61,2% (51,4%?D?70,6%) пацієнток першої підгрупи з
наявністю віддалених метастазів і у 73,1% (60,3%?D?84,1%) хворих другої
підгрупи з локо-регіонарними рецидивами і метастазами (табл. 5).

Таблиця 5

Безпосередня ефективність паліативного комплексного лікування

Ефективність лікування Кількість спостережень

1 підгрупа 2 підгрупа

абс. % абс. %

Повна регресія 22 22,4 26 50,0

Часткова регресія 38 38,8 12 23,0

Стабілізація процесу 27 27,6 7 13,5

Прогресування процесу 11 11,2 7 13,5

Накопичений нами досвід показав, що проведення паліативної
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії недоцільне лише в пацієнток з
генералізацією пухлинного процесу.

Структура і частота розвитку ускладнень, зареєстрованих у пацієнток, які
одержували внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в паліативному режимі,
в цілому відповідали описаним вище у хворих з неоад’ювантною
поліхіміотерапією. Ускладнень, пов’язаних з тривалим (від 2 до 4
місяців) перебуванням катетера в просвіті внутрішньої грудної артерії,
не відзначено в жодному випадку. У 17 (17,4%, 10,5%?D?25,4%) пацієнток
першої підгрупи реєстрували ізольовані і сполучені ускладнення,
пов’язані з проведенням паліативної внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії. Найчастіше, у 5,1%, відзначали системні
гастроентерологічні і гематологічні ускладнення. Локальні хіміотоксичні
ускладнення у вигляді сухого лікарського епідерміту й асептичного
медіастеніту реєстрували в 3,1% і в 1,0% спостережень, відповідно.

У 8 (15,4%, 7,0%?D?26,3%) пацієнток другої підгрупи діагностовані
ізольо-вані і сполучені хіміотоксичні ускладнення. Однаково часто
реєстрували системні гематологічні і гастроентерологічні прояви і
локальні хіміотоксичні ускладнення.

Усі, розвинені в процесі лікування, ускладнення в пацієнток даної групи
були купійовані консервативними заходами і не були причиною припинення
програми паліативної комплексної терапії.

Незважаючи на те, що наявність віддалених метастазів переважно
розглядається як протипоказання до виконання хірургічних втручань
(Білинський Б.Т., 2002), накопичений нами досвід сполученого
використання внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії та променевої
терапії у паліативному режимі вперше дозволив встановити показання до
виконання хірургічних втручань. Паліативні хірургічні втручання в
радикальному обсязі виконані в 61,2% пацієнток першої й у 65,9% — другої
підгруп. Рішення про хірургічний етап лікування приймали ad consilium у
пацієнток з доведеною клініко-інструментальними методами повною
регресією віддалених метастазів і відсутністю ознак прогресування
основного захворювання.

У 60 пацієнток першої підгрупи з досягнутою повною і частковою регресією
пухлини було виконано паліативне хірургічне втручання в радикальному
обсязі (табл. 6).

Таблиця 6

Розподіл пацієнток першої підгрупи за видами виконаного

оперативного втручання

Вид оперативного втручання Кількість спостережень

абс. %

Мастектомія за Мадденом 7 11,7

Мастектомія за Пейті 8 13,3

Мастектомія за Холстедом 42 70,0

Квадрантектомія з лімфатичною диссекцією 3 5,0

Варто підкреслити, що використаний нами режим внутрішньоартеріальної
доставки хіміопрепаратів дозволив не тільки забезпечити виконання
паліативної операції в радикальному обсязі, але й обґрунтувати у 3
хворих вибір органо-зберігаючого хірургічного втручання.

При наявності вузлових форм рецидивів або внутрішньошкірних метастазів у
пацієнток другої підгрупи внутрішньоартеріальну паліативну
поліхіміотерапію і променеву терапію доповнювали хірургічним етапом
лікування: у 12 (46,2%) пацієнток виконано зсічення рецидивних осередків
пухлини, у 5 (19,2%) хворих з рецидивами раку в молочній залозі після
квадрантектомій і секторальних резекцій – паліативні мастектомії в
радикальному обсязі. При інфільтративних і панцирних формах
локо-регіонарного рецидування хірургічний етап лікування виключали.

Серед прооперованих пацієнток першої підгрупи ранні післяопераційні
ускладнення діагностовані у 18,3% (9,7%?D?29,0%) спостережень.
Найчастіше, у 13,3% випадків, реєстрували лімфорею. Нагноєння
післяопераційної рани відзначене у 3 (5,0%) пацієнток. Найбільша
кількість післяопераційних ускладнень (72,7%) зустрічалася в хворих,
яким була виконана радикальна мастектомія за Холстедом.

При патогістологічному дослідженні пухлини в переважній більшості
випадків (71,7%) виявлені різні варіанти інфільтруючих карцином, а
внутрішньопротоковий рак – лише в 3,3% спостережень. Повний лікувальний
патоморфоз пухлини зареєстрований у 25,0% випадків.

У даному дослідженні хворі на рак молочної залози поряд з хірургічним,
променевим, хіміотерапевтичним видами лікування одержували і гормональну
терапію: антиестрогени, хірургічну абляцію яєчників. Для призначення
адекватної ендокринної терапії і підвищення її ефективності
імуногістохімічним методом визначали експресію рецепторів естрогенів і
прогестерону в пухлинах. Використання високочутливого
імуногістохімічного стрептавідин-біотиново-імунопероксидазного методу
дозволило в більшості випадків визначити рецепторний статус пухлини вже
на етапі первинної верифікації діагнозу і виконати, у разі необхідності,
двосторонню тубоваріектомію одночасно з хірургічним втручанням на
молочній залозі.

Одержані результати свідчать, що найбільша кількість пацієнток (68,5%) з
рецепторпозитивним статусом пухлини мала можливість адекватної відповіді
на застосовувану системну гормонотерапію, що свідчить про більш
сприятливий прогноз перебігу захворювання. Аналогічні дані одержані й
іншими дослідниками. Вважається, що 75-85% усіх раків молочної залози є
позитивними за наявністю в клітинах рецепторів стероїдних гормонів
(Волченко Н.Н., 1999; Raabe N., 1997). Поряд з віком хворих, їх
менструальним статусом рівень рецепторів стероїдних гормонів у клітинах
пухлини є одним з основних прогностичних факторів (Герштейн Е.С. і
співавт., 1998). Інтенсивність забарвлення імунокомпетентних клітин у
пухлинах молочної залози прямо пропорційна очікуваній відповіді на
гормонотерапію.

За нашими даними, кількість рецепторпозитивних пухлин має тенденцію до
росту зі збільшенням віку пацієнток. Відсутність експресії стероїдних
гормонів, виявлена нами у 39,7% спостережень у пацієнток вікової групи
до 40 років, є одним з основних несприятливих прогностичних факторів.

Ендокринна терапія найбільш ефективна у хворих з первинно-неоперабельним
раком молочної залози з високим рівнем експресії рецепторів стероїдних
гормонів – трирічне виживання у цій групі пацієнток склало 83,7%
(77,2%?D?89,3%).

При відсутності рецепторів стероїдних гормонів у клітинах раку молочної
залози ендокринна терапія ефективна лише в 6-11% випадків, а трирічне
виживання у цій групі пацієнток склало 51,4% (42,3%?D?60,3%).
Відмінність між групами статистично значуща на рівні p<0,001. Проведений на 84 пацієнтках у віці від 35 до 60 років аналіз параметрів біохімічного гомеостазу забезпечував контроль тяжкості їх стану, ефективності проведеного лікування і дозволяв оцінити системні впливи на організм застосованих схем внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. До протоколу біохімічного дослідження не включали пацієнток, які мали явища розпаду пухлини, з вторинним інфікуванням. Після оцінки віддалених результатів лікування всі обстежені хворі ретроспективно розділені на дві групи. У першу групу ввійшли 50 (59,5%) пацієнток, у яких протягом трирічного спостереження не виявлено прогресування захворювання – сприятливий перебіг. Другу групу склали 34 (40,5%) жінки з несприятливим перебігом, в яких у різний термін після закінчення комплексного лікування було діагностовано продовження хвороби у вигляді локо-регіонарних рецидивів або віддалених метастазів. Результати біохімічного дослідження показали, що, незважаючи на проведену стандартизацію досліджуваного контингенту пацієнток за віком, давністю захворювання і перебігом захворювання, значення біохімічних показників свідчили про високу внутрішньогрупову варіабельність стану оксидативного гомеостазу (рис.7). Наявність злоякісного новоутворення в молочній залозі супроводжувалася вираженим, статистично достовірним системним ростом інтенсивності ліпопероксидації. Навпаки, майже всі показники, які характеризували антирадикальний потенціал організму, статистично вірогідно знижувалися. Такі дані узгоджуються з існуючими уявленнями про роль і участь компонентів про- і антиокисних метаболічних систем організму в онкологічному процесі (Прохорова В.І. і співавт., 2001; Шарипов Ф.К. і співавт., 2003; Huang Y.L. et al., 1999). При цьому, ступінь зниження потужності антиоксидантної системи в 1,5-2 рази менший, ніж ступінь активації вільно-радикальних окисних реакцій. Такий дисбаланс окислювально-відновного потенціалу відзначений у деяких інших фундаментальних і клінічних дослідженнях (Abiaka C. et al., 2001; Kumaragurupa- ran R. et al., 2002) і вважається характерною системною реакцією організму на наявність злоякісного новоутворення (Іванків О.Л., 1998; Phillips M. et al., 2003; Subapriya R. et al., 2002). Рис. 7. Нормовані до контрольного рівня показники інтенсивності ПОЛ і потужності антирадикального потенціалу в крові хворих на рак молочної залози при первинному обстеженні ДК – дієнові кон’югати, МДА – малоновий діальдегід, ПГЕ – перекисний гемоліз еритроцитів, СОД – супероксиддисмутаза, АОА – антиокисна активність. Пухлинний процес нівелював пов'язані з віком відмінності в показниках оксидативного гомеостазу, характерні для умовно здорового контингенту жінок. Нами виявлений статистично вірогідний позитивний кореляційний зв'язок між рівнем у крові ендогенного антиоксиданту (-токоферолу і давністю захворювання. Результати дослідження показали, що неоад’ювантна селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія практично не впливала на середні значення параметрів оксидативного гомеостазу, заміряні через 3-4 тижні після завершення курсу терапії. З іншого боку, аналіз змін вивчених параметрів у процесі лікування свідчив про наявність індивідуальних особливостей реагування збоку компонентів про- і антиоксидантної систем організму хворих (рис. 8). Рис. 8. Кількість дієнових кон’югатів у сироватці крові пацієнток на момент первинного обстеження (1) і через 3 тижні після завершення курсу внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії (2) Доведено, що в пацієнток, які характеризуються інгібуванням вільно-радикального окислювання ліпідів у відповідь на проведену внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію, статистично вірогідно (p=0,008) частіше відзначені випадки сприятливого перебігу захворювання (рис. 9). Рис. 9. Розподіл пацієнток за віддаленими результатами лікування в залежності від спрямованості динаміки рівня малонового діальдегіду після проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії Такий же зв'язок ефективності лікування виявлений і у хворих, в яких реєстрували зниження в сироватці крові рівня ендогенного антиоксиданту ?-токоферолу у відповідь на проведену поліхіміотерапію. Результати даного дослідження свідчать про те, що параметри оксидативного гомеостазу хворих на рак молочної залози статистично пов'язані зі станом їх репродуктивної функції. На момент первинного обстеження всі пацієнтки в менопаузі характеризувалися як більшою інтенсивністю ліпопероксидації, так і більш високою кількістю у сироватці крові ендогенного антиоксиданту ?-токоферолу. " c Oe ° „@ „?^„@ " R T O ? ° dh & & „L ^„L & ` AY AY AY ?????kd} AY AY ” ~?? ?????? ???? ???? ???0????? ???F?????? ?r???????? ?r???????? ?r???????? ?r???????? ?r???????? `„?a$ ?????kd ”&`+O.e2O5oiooooooooccoccooccoUcUUc 5 також особливості реактивності системи перекисного окислювання ліпідів на проведені курси неоад’ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, дозволяє рекомендувати проведення обов'язкового моніторингу стану системи перекисного окислювання ліпідів і потужності антирадикального потенціалу онкологічних хворих. Результати такого моніторингу особливо важливі в оцінці ефективності комплексної терапії раку молочної залози. Виявлені в даному дослідженні закономірності стану й особливості реакцій на проведену терапію збоку показників інтенсивності ліпопероксидації та потужності антирадикального захисту однозначно підтверджують важливу роль даних метаболічних систем як у генезі, так і в механізмах зворотнього, індукованого факторами терапії розвитку пухлини в організмі пацієнток (Brown N.S. et al., 2001; Kang D.H., 2002). Одержані дані свідчать, що у хворих на рак молочної залози статистично вірогідно підвищується рівень усіх вивчених фракцій молекул середньої маси й активність у крові лізосомальних ферментів. Виявлені зміни сполучалися з більш низькою кількістю аденозинтрифосфорної кислоти, що характеризує наявність у пацієнток стану ендогенної інтоксикації, обумовленої пухлинним процесом. Вираження вивчених біохімічних маркерів інтоксикації, пошкодження клітинних мембран та енергетичного забезпечення не залежало ні від розмірів первинного пухлинного осередку, ні від поширеності ураження регіонарних лімфатичних колекторів. Нами встановлено також, що у вивченого контингенту хворих маркери ендогенної інтоксикації і деструкції клітинних мембран позитивно корелювали з показниками інтенсивності ліпопероксидації і негативно – з потужністю антирадикального захисту організму. Причому ступінь пов'язання між параметрами цих двох систем статистично вірогідно зростав після проведення пацієнткам курсів неоад’ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Проведений аналіз змін параметрів периферичної крові пацієнток з раком молочної залози показав помірне пригнічення обох ростків кровотворення – практично у всіх випадках відзначена статистично більш низька кількість еритроцитів і лейкоцитів. Виявлені характеристики клінічного аналізу периферичної крові не залежали від віку хворих і давності захворювання. Ми змогли встановити вірогідний кореляційний зв'язок між деякими показниками гемограми периферичної крові і метастатичним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів. Індивідуальні значення показників периферичної крові пацієнток з первинно-неоперабельним раком молочної залози корелювали з біохімічними параметрами, які відображують стан оксидативного гомеостазу. Спрямованість і ступінь вираження цих зв'язків розрізнялися як при первинному обстеженні, так і через три тижні після закінчення курсу внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Для оцінки ефективності селективної неоад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміо- і променевої терапії вивчений ступінь лікувального патоморфозу в 48 пацієнток з різним ступенем клітинного диференціювання часточкових інфільтративних карцином молочної залози: помірнодиференційовані карциноми (G2) – 16 випадків, низькодиференційовані (G3) – 17 і недиференційовані (G4) – 15. Пухлини високого ступеня диференціювання (високодиференційовані інвазивні часточкові карциноми G1), як малочутливі до хіміо- і радіотерапії (Faneyte I.F. et al, 2003), не включали в дослідження. Показано, що ні макро-, ні мікроскопічна оцінка структурних змін новоутворень, які відрізнялись до лікування ступенем катаплазії, не дозволяє виявити об'єктивні морфологічні ознаки лікувального патоморфозу. Тільки морфометричні параметри тканинної організації пухлин з різним ступенем диференціювання мали суттєві розходження, що дозволило установити певні закономірності лікувального патоморфозу під впливом як неоад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, так і її сполучення з променевою терапією. Встановлена односпрямована тенденція патоморфозу пухлини, яка не залежала від характеру терапії (хіміо- або променевої) і проявлялась зменшенням частки паренхіматозного компонента, рівня проліферації пухлинних клітин, збільшенням коефіцієнта васкуляризації і частки осередків некрозу та зниженням питомого обсягу судинного русла. Перераховані показники вважаються надійними й об'єктивними критеріями оцінки ефективності проведеної терапії злоякісних пухлин (Г.Г. Автандилов і співавт., 2001; Ogston K.N.et al., 2003). Так, після проведення селективної неоад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії питомий обсяг пухлинної паренхіми статистично вірогідно знижувався при G2 карциномах, в середньому, на 53,1% , при G3 – на 57,2%, а при G4 – на 64,2% (зниження статистично значуще на рівні р<0,05) (рис. 10). Редукція паренхіми пухлини набувала характеру статистично достовірного явища і досягала максимуму при сполученому використанні внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і променевої терапії: при G2 – в середньому, на 77,8%, при G3 – на 81,4% і при G4 – на 83,4% (р < 0,001). Удалося довести, що зменшення питомого обсягу паренхіматозного компонента після внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії обумовлено високим питомим обсягом осередків некрозу. Рис. 10. Питомий обсяг паренхіми в інфільтративних формах РМЗ із різним ступенем катаплазії до і після проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії ізольовано та у сполученні з променевою терапією Сполучене ж використання поліхіміотерапії і променевої терапії характери-зувалося низькими значеннями цього показника, що обумовлено більшою інтенсивністю некробіотичних процесів і більш високою швидкістю заміщення загиблої пухлинної паренхіми сполучною тканиною. Поряд з перебудовою паренхіматозно-стромальних відношень змінювалися і параметри васкуляризації пухлини – спостерігалося зменшення питомого обсягу судинного русла за рахунок переваги масивних полів рубцевої сполучної тканини. Внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія призвела до вираженої якісної і кількісної перебудови макро- і мікроциркуляції пухлини. Різке і достовірне зниження питомого обсягу судинного русла спостерігалося після завершення курсу внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, що, безсумнівно, є додатковим фактором загибелі пухлинних клітин. Найбільший інтерес для оцінки лікувального патоморфозу представляли маркери проліферативної активності пухлинних клітин: мітотичний, амітотичний і, особливо, сумарний індекс проліферації, що є в два рази більш інформативним, ніж мітотичний індекс. Явища лікувального патоморфозу також відзначалися й у стромальному компоненті пухлини, що виявлялося зміною рівня стереохімічної організації колагенових волокон. Виявлені зміни наростали після проведення неоад’ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у всіх карциномах молочної залози, незалежно від ступеня їх гістологічного диференціювання. При визначенні ступеня катаплазії показана важлива роль кількісних і якісних характеристик клітинних інфільтратів строми пухлини. Щільність інфільтрації і ступінь поліморфізму її клітинного складу прямо корелювали з несприятливим перебігом захворювання. Виявлене виразне, статистично значиме (р<0,001) зменшення щільності і зростання рівномірності розподілу клітин інфільтрату, поряд зі зменшенням якісного поліморфізму і вираженою перевагою лімфоцитів, є додатковим доказом високої ефективності внутрішньоартеріального шляху введення хіміопрепаратів. Зміни кількісно-якісних параметрів інфільтрації після проведення променевої терапії були додатковим показником вираження лікувального патоморфозу раку молочної залози. Одержані результати патоморфологічного дослідження свідчать, що лікувальний патоморфоз у пухлинах молочної залози різного ступеня диференціювання відбувається за однотипною схемою. Вплив хіміопрепаратів і променевої терапії призводить до росту питомої ваги осередків некрозу, зниження рівня проліферації пухлинних клітин, редукції паренхіми і до збільшення частки стромального компонента. Сумарний індекс проліферації і середня довжина січення ядер пухлинних клітин є найбільш інформативними діагностичними і прогностичними критеріями. Результати дослідження незаперечно свідчать про максимальну ефективність сполученого використання неоад’ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і променевої терапії в лікуванні первинно-неоперабельного раку молочної залози. Незалежно від ступеня диференціювання паренхіми пухлини, розроблена програма лікування забезпечує не тільки редукцію пухлинної паренхіми, але і знижує рівень катаплазії збережених одиничних пухлинних комплексів. Одержані результати лікування хворих виявили високу ефективність запропонованих і впроваджених у клінічну практику програм комплексного лікування первинно-неоперабельного і метастатичного раку молочної залози, заснованих на використанні технології високоселективної внутрішньоартеріальної доставки хіміопрепаратів до первинного осередку пухлини і зон регіонарного метастазування. Віддалені результати лікування пацієнток оцінювали за скорегованим три- і п'ятирічним виживанням, тривалістю життя без рецидивів і метастазів і за частотою лімфогенного і гематогенного метастазування. Віддалені результати лікування хворих, що одержували внутрішньо-артеріальну поліхіміотерапію в неоад’ювантному режимі. Продовження хвороби зареєстровано в 69 (26,9%) з 260 хворих цієї групи. Локо-регіонарні рецидиви в зоні післяопераційного рубця виявлені у 12 (4,6%) хворих. Лімфогенне і гематогенне метастазування пухлини – у 12 (4,6%) жінок, причому метастази в надключичні гомо- і контрлатеральні лімфатичні вузли – у шести (2,3%), у контрлатеральні пахвові – у двох (0,8%), у шийні – у двох (0,8%) і в лімфатичні вузли середостіння – у двох пацієнток (0,8%). Метастатичне ураження кісток скелета діагностовано в 19 (7,3%) пацієнток, а легень на гомолатеральному боці – у 7 (2,7%) хворих. Метастатичні плеврити на гомолатеральному боці діагностовані в 7 жінок (2,7%), а на контрлатеральному боці – у 5 (1,9%) пацієнток. Ураження обох часток печінки з реєстрованими множинними вузлами від 1 до 4 см у діаметрі зафіксоване в 5 (1,9%) пацієнток. Метастази в яєчники, також як і метастази в головний мозок, діагностовані лише в 0,4% випадків. В аналізованій групі спостереження несприятливий перебіг залежав не тільки від поширеності пухлинного процесу. Результати дослідження показали статистично вірогідний зв'язок між частотою розвитку рецидивів і метастазів пухлини і застосованим хірургічним доступом до катетеризованої артерії (рис.11). Рис. 11. Частота розвитку локо-регіонарних рецидивів і віддалених метастазів у хворих, які одержували неоад’ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію, у залежності від катетеризованої артерії У хворих з катетеризацією грудо-акроміальної артерії найчастіше виявляли метастатичне ураження надключичних, пахвових і шийних лімфатичних вузлів – 7 пацієнток (11,3%), кісток скелета – 6 спостережень (9,7%), легень – 4 хворих (6,5%) і плеври – 3 хворих (4,8%). Локо-регіонарні рецидиви виявлені в 4 (6,5%) жінок. У хворих, яким неоад’ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію проводили, використовуючи доступ через гілки плечової артерії, найчастіше реєстрували ураження кісток скелета – 11 спостережень (13,8%), легень і плеври – 9 хворих (11,3%), місцеві рецидиви – 6 випадків (7,5%). Метастази в лімфатичні вузли й у печінку зустрічалися однаково часто – у 3 випадках (3,8%). Найбільш сприятливі результати отримані в групі хворих, які одержували неоад’ювантну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в басейні внутрішньої грудної артерії. З 9 (7,6%) пацієнток, в яких у процесі спостереження виявлене продовження хвороби, лише в 3 (2,5%) виявлені метастатичні плеврити. Ураження лімфатичних вузлів, місцеві рецидиви та метастази в кістки скелета зустрічалися однаково часто – 1,7% випадків. Примітно, що в жодної із 118 пацієнток даної групи не діагностовано метастатичне ураження печінки і легень. На наш погляд, даний феномен обумовлений наявністю широкої мережі артеріальних анастомозів між внутрішньою грудною та артеріями грудної і черевної порожнин. Продовження хвороби реєстрували в строки від 2,5 до 42 місяців після завершення комплексного лікування. Найчастіше розвиток віддалених метастазів і місцевих рецидивів захворювання відзначений в перші 9 місяців (36,2%) і на третьому році спостереження (23,2%). У перші 2,5 місяці виявлені метастази в головний мозок (1 пацієнтка), у кістки, надключичні лімфатичні вузли та в яєчники (по 1 пацієнтці). У строки спостереження від 3 до 6 місяців у 5 пацієнток зареєстровано метастатичне ураження кісток скелета, в однієї – надключичних лімфатичних вузлів, у 4 – легень і плеври, і в 2 – печінки. У строки від 6 до 9 місяців у 4 пацієнток з катетеризацією грудо-акроміальної артерії діагностовані локо-регіонарні рецидиви. Метастатичне ураження скелета відзначено у 3 жінок. Ураження надключичних лімфатичних вузлів і плеври зустрічалися однаково часто – по одному випадку. У 29 (11,2%) жінок продовження хвороби реєстрували в строки спостереження від 9 до 24 місяців. Найчастіше, у 10 пацієнток, виявили метастатичне ураження легень і плеври. Наступне за частотою – метастазування в шийно-надключичні і середостінні лімфатичні вузли (7 хворих) та в кістки скелета (6 спостережень). Локо-регіонарні рецидиви спостерігали в 4 випадках, ураження печінки – у 3 жінок. У строки спостереження більше 24 місяців у 6 пацієнток (2,3%) діагностовано метастатичне ураження кісток скелета. Метастази в шийно-надключичні лімфатичні вузли і в плевру, а також місцеві рецидиви зустрічалися однаково часто – по три спостереження. У однієї пацієнтки діагностовані метастази в легені. Результати дослідження показали, що строки виникнення продовження хвороби залежать від вибору використаних для катетеризації артеріальних судин. Серед пацієнток, у яких катетеризацію підключичної артерії здійснювали через гілки плечової артерії, віддалене метастазування і місцеве рецидування найчастіше реєстрували в строки від 9 до 18 місяців після закінчення спеціального лікування. На цей період припадає більше 40% усіх метастатичних уражень. Другий пік частоти розвитку рецидивів і метастазів відзначений на третьому році спостереження – 26,5%. Середня тривалість життя після проведеного паліативного комплексного лікування з приводу розвинених рецидивів і метастазів у цій групі пацієнток склала 8,5±0,17 місяців. Інший характер розподілу за строками розвитку віддалених метастазів і локо-регіонарних рецидивів відзначений у хворих, які одержували неоад’ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію через грудо-акроміальну артерію. Найчастіше (42,3%) продовження хвороби зареєстровано в перші 9 місяців після закінчення спеціального лікування. У період спостереження від 9 до 18 місяців відзначена мінімальна частота розвитку метастазів – 11,5%. У період від 18 до 24 місяців віддалені метастази діагностовані в 19,2% випадків, а на третьому році спостереження – у 26,9%. У даній групі пацієнток середня тривалість життя після проведеного паліативного комплексного лікування з приводу розвинених рецидивів і метастазів склала 8,7±0,18 місяців. У хворих, які одержували неоад’ювантну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в басейні внутрішньої грудної артерії, половина випадків продовження хвороби зафіксована в перші 9 місяців спостереження. У двох хворих виявлене метастатичне ураження кісток скелета, у двох – контрлатеральні метастатичні плеврити, в однієї – метастази в лімфатичні вузли середостіння і в однієї пацієнтки – місцевий рецидив. Виявлений нами факт розвитку продовження хвороби в перші дев'ять місяців спостереження після закінчення спеціального лікування у хворих, яким неоад’ювантну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію проводили в басейні внутрішньої грудної артерії, обумовлений біологічними особливостями пухлини, включенням до протоколу дослідження пацієнток з несприятливим прогнозом перебігу пухлинного процесу, а також можливою наявністю в них субклінічних, не діагностованих при первинному обстеженні, метастазів. В міру збільшення строків спостереження частота виникнення рецидивів і метастазів у пацієнток, що одержували неоад’ювантну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в басейні внутрішньої грудної артерії, значно зменшувалася. Лімфогенне і гематогенне метастазування пухлини в строки спостереження від 9 до 18 місяців зареєстровано лише у двох випадках, а в строки від 18 до 24 місяців – усього в одному спостереженні. Заслуговує на особливу увагу той факт, що в жодної з пацієнток із проведенням неоад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в басейні внутрішньої грудної артерії в період спостереження більше 24 місяців після закінчення комплексного лікування не зареєстровано продовження хвороби. Середня тривалість життя у хворих даної групи після проведеного паліативного лікування практично в 2 рази перевищувала таку в пацієнток, які одержували внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію через гілки плечової і підключичної артерій і склала 14,7±0,15 місяців (p<0,01). Проведений статистичний аналіз показав, що характер розподілу хворих, які одержували неоад’ювантну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в басейні внутрішньої грудної артерії, за строками розвитку рецидивів і віддалених метастазів вірогідно відрізняється від такого для пацієнток, яким внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію здійснювали в басейнах підключичної і грудо-акроміальної артерій. Зіставлення середніх строків розвитку продовження хвороби в пацієнток з катетеризацією внутрішньої грудної артерії, у порівнянні з хворими при катетеризації підключичної і грудо-акроміальної артерій, показало, що значення U-критерію Манна-Уїтні склали 61,2 (p<0,01) і 58,0 (p<0,03), відповідно. Характер розподілу за строками продовження хвороби пацієнток двох останніх груп статистично не відрізнявся: значення U-критерію при порівнянні цих підгруп склало 410,5 (p=0,64). Показник трирічного виживання хворих, які одержували неоад’ювантну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію і променеву терапію, склав 61,7% (55,6%?D?67,4%), а п'ятирічного – 50,7% (44,7%?D?56,8%) з середньою тривалістю життя 3,48±0,18 років. За даними зарубіжних клінік, при проведенні системної поліхіміотерапії з використанням таксанів і антрациклінів тривалість життя пацієнток не перевищує 18-23 місяці (Luoma M.L., 2003). За даними Аркадьєвої Т.В. (2002), медіана тривалості життя при системному введенні хіміопрепаратів складає від 9 до 12 місяців. Наші ж результати одержані при використанні тільки економічно доступних хіміопрепаратів першої лінії. У пацієнток, які одержували неоад’ювантну селективну внутрішньо-артеріальну поліхіміотерапію в басейні внутрішньої грудної артерії, виживання має тенденцію до стабілізації після трьох років спостереження. Показник п'ятирічного кумулятивного виживання склав 58,1% з середньою тривалістю життя – 4,1±0,2 роки перевищував такий для пацієнток, які одержували неоад’ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в басейні підключичної і грудо-акроміальної артерій – 44,2% і 50,2% відповідно. Середня тривалість життя в пацієнток останніх двох груп була приблизно однаковою і склала 3,6±0,2 роки. Цікавою, на наш погляд, була динаміка показників п'ятирічного кумулятивного виживання в 188 (72,3%, 66,7%?D?77,6%) пацієнток з досягнутою повною і 54 (20,8%, 16,1%?D?25,9%) – з частковою регресією первинної пухлини після проведення неоад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії та променевої терапії. Так, трирічне виживання у хворих з повною регресією склало 63,2% (56,3%?D?70,0%), а п'ятирічне – 53,4% (46,1%?D?60,3%). У хворих з частковою регресією показники трьох- і п'ятирічного виживання були трохи нижчими і склали, відповідно 55,5% (42,3%?D?68,5%) і 44,6% (31,5%?D?57,7%). Аналогічна тенденція простежується й у пацієнток з досягнутим повним лікувальним патоморфозом пухлини. Трирічне виживання у цій групі хворих склало 62,0% (48,1%?D?74,2%), а п'ятирічне – 55,3% (42,2%?D?68,3%). Доведено, що показники кумулятивного виживання не залежать від гістологічної структури пухлини. При високодиференційованих (G1) і помірнодиференційованих (G2) пухлинах п'ятирічне виживання склало 44,0% (32,9%?D?54,1%), а при низькодиференційованих (G3) – 43,5% (31,7%?D?55,2%). Інший розподіл відзначений нами при розрахунку показників п'ятирічного кумулятивного виживання від критерію N. Якщо в групі хворих з відсутністю регіонарних метастазів (N0) трирічне виживання було – 79,0% (64,6%?D?88,6%), то у хворих з ураженням одиничних зміщуваних пахвових лімфатичних вузлів цей показник був значно нижчим – 59,3% (45,1%?D?71,3%). П'ятирічне кумулятивне виживання у пацієнток з відсутністю метастазів у лімфатичні вузли не відрізнялося від такого для пацієнток з одиничним ураженням лімфатичних вузлів і склало, відповідно, 55,1% (41,0%?D?69,6%) і 54,9% (41,3%?D?67,8%). При наявності конгломератів фіксованих між собою пахвових і підключичних лімфатичних вузлів (N2) виживання мало тенденцію до вираженого зниження. Якщо трирічне виживання у цій групі хворих склало 54,5% (46,0%?D?61,3%), то вже до п'ятого року спостереження цей показник був найнижчим і дорівнював 36,7% (29,2%?D?44,0%). Така ж закономірність відзначена і при оцінці показників п'ятирічного кумулятивного виживання від рівнів метастатичного ураження лімфатичних вузлів. Якщо при метастатичному ураженні лімфатичних вузлів першого або другого рівнів показники три- і п'ятирічного виживання склали, відповідно, 68,1% (54,1%?D?79,3%), і 47,5% (34,7%?D?61,6%), то при сполученому метастатичному ураженні лімфатичних вузлів першого, другого і третього рівнів вони склали усього 38,7% (31,3%?D?46,9%) і 22,4% (15,9%?D?29,1%) (відмінності статистично значущі на рівні p<0,001). Віддалені результати лікування хворих, які одержували селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в паліативному режимі. Комплексна внутрішньоартеріальна паліативна поліхіміотерапія в басейні внутрішньої грудної артерії з її катетеризацією через верхню надчеревну артерію проведена в 98 пацієнток (підгрупа 1) з наявністю віддалених метастазів, виявлених при первинному обстеженні, і в 52 пацієнток (підгрупа 2) з приводу розвинених у різний строк після закінчення комплексного лікування місцевих рецидивів і віддалених метастазів захворювання. Продовження хвороби відзначено приблизно однаково часто в пацієнток обох підгруп і виражалося в переважному метастатичному ураженні кісток скелета, лімфатичних вузлів, печінки, органів грудної порожнини і розвитком місцевих рецидивів. Локалізація віддалених метастазів була приблизно однаковою в порівнюваних підгрупах хворих. Найчастіше уражалися кістки скелета (16,0%), шийно-надключичні та іпсилолатеральні пахвові лімфатичні вузли (10,7%), легені і плевра (4,1% у першій і 9,6% - у другій підгрупі). У 2,7% спостережень віддалені метастази локалізувалися в печінці. Відносно часто, у 8,7% спостережень, виявлені локо-регіонарні рецидиви захворювання. Ознаки продовження хвороби реєстрували в строки від 1,6 до 53,4 місяців після завершення паліативного комплексного лікування. Найбільша кількість випадків розвитку продовження хвороби припадала на перший рік спостереження. У цей період реєстрували метастатичне ураження кісток скелета у 15 пацієнток першої підгрупи та у 5 – другої. Метастази в лімфатичні вузли – у 6 хворих першої підгрупи і у 5 – другої, метастатичні плеврити в 4 жінок першої підгрупи і у 3 – другої, місцеві рецидиви в 6 пацієнток першої підгрупи та у 2 – другої. Значно рідше діагностували ураження печінки (у 2 хворих першої підгрупи і в 1 – другої) і головного мозку – 2 пацієнтки з першої підгрупи. На другому році спостереження в 3 пацієнток першої підгрупи також переважали метастатичні ураження кісткової системи. В другій підгрупі цей варіант метастазування не відзначений в жодної хворої. Зіставлення строків розвитку продовження хвороби в пацієнток першої і другої підгруп показало відсутність статистично вірогідних розходжень: U-критерій Манна-Уїтні склав 535, при імовірності р=0,95. Причиною відсутності розходжень, на наш погляд, стало використання одного артеріального басейну для проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в пацієнток обох підгруп. Після закінчення паліативного комплексного лікування усі хворі знаходилися під диспансерним спостереженням. У випадках генералізації хвороби в них, продовжували хіміогормонотерапію і симптоматичне лікування. Середня тривалість життя хворих першої підгрупи після реєстрації генералізації хвороби склала 6,3±0,11 місяці. В другій підгрупі цей показник дорівнював 4,7±0,13 місяців. Протягом п'ятирічного періоду спостереження від генералізації хвороби загинуло 47 (31,3%) із 150 хворих. Більша частина летальних завершень припадала на перші 12 місяців спостереження. Порівняльний аналіз термінів настання летальних завершень у досліджуваних підгрупах пацієнток показав, що в ранній період спостереження найбільшу питому вагу складають хворі першої підгрупи, у яких паліативне комплексне лікування застосовували у зв'язку з наявністю віддалених метастазів при первинному звертанні. Якщо на перший рік спостереження в пацієнток першої підгрупи припадало 27 (27,6%) летальних завершень, то на другому році спостереження їх кількість значно нижча – 6 (6,1%). Аналогічна тенденція простежується і при вивченні термінів настання летальних завершень у хворих другої підгрупи. У перші 12 місяців від генералізації хвороби загинуло 8 (15,4%) чоловік, на другому році спостереження зареєстровано 4 (7,7%) летальних завершення. Незважаючи на те, що усі пацієнтки даної групи дослідження вже до моменту початку паліативної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, власне кажучи, мали інкурабельні форми захворювання, показник однорічного виживання в них склав 78,8% (71,8%?D?84,8%), його значення на 3-му році спостереження знижувалося до 45,6% (37,5%?D?53,5%), а 5-річне виживання склало усього 30,4% (23,6%?D?38,3%), з середньою тривалістю життя 2,8±0,2 роки. Аналогічна тенденція зниження показників п'ятирічного кумулятивного виживання, що враховується з моменту включення хворих до протоколу даного дослідження, виявлена як у пацієнток, які одержували паліативну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію у зв'язку з наявністю віддалених метастазів при первинному звертанні (підгрупа 1), так і в пацієнток, які одержували паліативну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію з приводу продовження хвороби (підгрупа 2). У пацієнток першої підгрупи в усі строки спостереження значення даного показника були трохи вищими. Так, п’ятирічне виживання у цих хворих склало 30,6% (21,9%?D?40,1%), з середньою тривалістю життя – 2,8±0,4 років. П'ятирічне виживання у пацієнток другої підгрупи склало 30,3% (19,1%?D?43,4%), з середньою тривалістю життя 2,78±0,5 років. ВИСНОВКИ В дисертації подано теоретичне обґрунтування і нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної онкомамології – поліпшення найближчих і віддалених результатів комплексного лікування хворих з первинно-неоперабельним та метастатичним раком молочної залози шляхом впровадження селективної неоад’ювантної і паліативної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у сполученні з променевою і гормонотерапією. Селективна неоад’ювантна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія в басейні внутрішньої грудної артерії в сполученні з променевою і гормонотерапією дозволяє перевести в операбельний стан 83,5% (78,7%?D?87,7%) пацієнток з первинно-неоперабельним раком молочної залози, забезпечує досягнення повного і часткового лікувального патоморфозу пухлини в 24,4% (19,0%?D?30,3%) випадків, зниження питомої ваги радикальних мастектомій за Холстедом з 92,2% до 38,2% і розширення показань до виконання функціонально-зберігаючих операцій за Мадденом. Селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія в поєднані з променевою та гормонотерапією в паліативному режимі забезпечує одержання повної і часткової регресії первинної пухлини та осередків метастазування у 61,2% (51,4%?D?70,6%) пацієнток з наявністю віддалених метастазів і в 73,1% (60,3%?D?84,1%) хворих з локо-регіонарними рецидивами, досягнення повної регресії метастатичних плевритів у 84,6% (73,1%?D?93,6%) хворих і дозволяє виконати паліативні хірургічні втручання у радикальному обсязі, які здійснені в 51,3% випадків. На підставі встановлених типів кровопостачання молочних залоз, передньої грудної стінки й органів грудної порожнини запропонована класифікація варіантів розгалуження внутрішньої грудної і верхньої надчеревної артерій, що дозволило використовувати басейн внутрішньої грудної артерії для проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в комплексному лікуванні хворих з первинно-неоперабельним і метастатичним раком молочної залози. Розроблені хірургічні способи катетеризації основних гілок плечової і підключичної артерій забезпечують зниження частоти капіляроангіоспазмів, хіміотоксичних і тромботичних ускладнень до 4,8%; спосіб катетеризації внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну артерію дозволяє здійснити високоселективну, безперервну, тривалу інфузію хіміопрепаратів до пухлинного осередку і зон регіонарного метастазування, а також достовірно знизити частоту локальних і системних ускладнень внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії з 31% до 17,2%. Імуногістохімічна оцінка гормонального статусу пухлин молочної залози до початку комплексного лікування дозволяє в 68,7% (61,7%?D?75,3%) хворих з виявленою гіперекспресією рецепторів стероїдних гормонів обґрунтувати виключення функції яєчників та застосування антиестрогенних препаратів. Висока ефективність неоад’ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і променевої терапії в комплексному лікуванні первинно-неоперабельного раку молочної залози підтверджується морфологічними ознаками субтотальної загибелі пухлинної паренхіми, прискоренням формування і дозрівання сполучної тканини в зонах некрозів пухлини, пригніченням ангіогенезу, оптимізацією популяційного складу і функціональної активності імунокомпетентних клітин. Характер змін показників периферичної крові і стану пероксидативного гомеостазу після проведення неоад’ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії доводять її низьку токсичність і розцінюються як критерії ефективності лікування – продовження хвороби вірогідно рідше відзначається у хворих з інгібуванням вільно-радикального окислення ліпідів та зниженням рівня сироваткового ?-токоферолу. Сполучене використання неоад’ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в басейні внутрішньої грудної артерії з променевою терапією та адекватною ендокринною терапією забезпечує підвищення п'ятирічного кумулятивного виживання в хворих з первинно-неоперабельним раком молочної залози до 58,1% (45,2%?D?63,9%), зниження частоти локо-регіонарних рецидивів до 1,7% (0,2%?D?4,8%), віддалених метастазів– до 7,6% (3,6%?D?13,1%), метастатичних плевритів – до 2,5% (0,5%?D?6,1%). Включення в програму паліативного комплексного лікування селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в басейні внутрішньої грудної артерії, променевої терапії і гормонотерапії дозволять домогтися підвищення трирічного виживання у хворих з віддаленими метастазами до 43,4% (33,2%?D?54,1%), а в пацієнток з локо-регіонарними рецидивами – до 53,0% (37,2%?D?67,6%). П'ятирічне кумулятивне виживання у групі хворих з паліативною внутрішньоартеріальною поліхіміотерапією склало 30,4% (21,1%?D?40,8%). Розроблені і впроваджені в клінічну практику методи лікування хворих з первинно-неоперабельним і метастатичним раком молочної залози з включенням селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, променевої терапії та гормонотерапії дозволяють забезпечити задовільні безпосередні і віддалені результати лікування та використовуються у повсякденній практиці онкологічних диспансерів, спеціалізованих клінік та інститутів. СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Смирнов В.Н. Пути совершенствования радикальной мастэктомии // Клиническая хирургия. - 1995. - №5. - С.6-8. Автором запропоновані модифікації радикальних мастектомій за Пейті та Мадденом. Иваницкая Н.Ф., Бондарь Г.В., Кайряк О.В., Седаков И.Е. Эколого-гигиенические аспекты заболеваемости населения злокачественными новообразованиями в районах крупного промышленного города // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 1998. - Т.2, №3. - С. 32-35. Автором вивчена частота захворюваності на рак молочної залози в еконебезпечному регіоні України. Седаков И.Е., Помазан В.О. Возможности послеоперационной регионарной химиотерапии в комплексном лечении рака молочной железы // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2000. - Т.9, №4. - С.538-539. Автором запропонована методика проведення післяопераційної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Бондарь Г.В., Иваницкая Н.Ф., Скочиляс Т.Л., Седаков И.Е. Использование иммуногистохимического метода для определения рецепторов эстрогенов и прогестеронов в злокачественных опухолях молочной железы //Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2002. - Т.6, №1. - С.44-46. Автором проведений аналіз можливостей імуногістохімічного методу для визначення рецепторів естрогенів та прогестерону у хворих на рак молочної залози. Бондарь Г.В., Скочиляс Т.Л., Седаков И.Е. Маркеры прогноза, гормональной и лекарственной чувствительности рака молочной железы // Запорожский медицинский журнал. - 2002. - №5. - С.58-61. Автором проведений аналіз клінічної важливості сучасних молекулярно-біологічних прогностичних факторів у хворих на рак молочної залози. Бондар Г.В., Думанський Ю.В., Семикоз Н.Г., Сєдаков І.Є., Халецький І.В. Поєднання променевої терапії і внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в комплексному лікуванні раку грудної залози // Український радіологічний журнал. - 2003. - №2. - С.147-149. Автором запропонована методика лікування хворих на місцеворозповсюджений рак молочної залози, яка включає в себе проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії та променевої терапії. Бондарь Г.В., Скочиляс Т.Л., Седаков И.Е. Гормонотерапия рака молочной железы // Международный медицинский журнал. - 2003. - Т.9, №2. - С.108-111. Автором дана оцінка сучасних схем ендокринної терапії в залежності від рецепторного статусу пухлин молочної залози. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Смирнов В.Н., Алиева С.О. Эволюция методов лечения рака молочной железы // Международный медицинский журнал. - 2003. - Т.9, №4. - С.94-98. Автором проведений аналіз сучасних методів лікування раку молочної залози. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Якубенко Е.Д. Роль перекисного окисления липидов в опухолевом процессе // Запорожский медицинский журнал. - 2004. -Т.1, №1. - С.55-60. Автором показана важливість вивчення параметрів перекисного окислення ліпідів при проведенні внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Думанский Ю.В., Седаков И.Е, Алиева С.О. Антиэстрогенная терапия больных раком молочной железы с использованием фарестона // Онкология. - 2004.-Т.6, №1.- С.1-3. Автором представлений досвід застосування тореміфену в Донець-кому обласному протипухлинному центрі. Сєдаков І.Є. Лікувальний патоморфоз інфільтративних форм часточкового раку молочної залози під впливом внутрішньоартеріальної хіміотерапії // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2003. -Т.4, №4. - С.590-595. Якубенко Е.Д., Седаков И.Е., Зинкович И.И., Оленич В.В. Перекисное окисление липидов и эффективность лечения рака молочной железы // Клінічна та експериментальна патологія. - 2004. - Т.3, №2, Ч.2. - С.487-488. Автором доведений ріст інтенсивності продуктів ліпопероксидації у хворих, які одержували внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію. Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., Алієва С.О. Локо-регіонарні рецидиви і метастази раку молочної залози: сучасні методи лікування // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2004. -Т.5, №2. - С.394-397. Автором запропонована методика селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у комплексному лікуванні хворих з локо-регіонарними рецидивами при раку молочної залози. Сєдаков І.Є. Місцевопоширений, первинно-неоперабельний рак молочної залози: патоморфологічна оцінка ефективності комбінованого лікування // Медико-соціальні проблеми сім’ї. - 2003. - Т.8, №4. - С.55-61. Бондарь Г.В., Седаков И.Е. Вариантная анатомия внутренней грудной артерии // Травма. - 2004. - Т.5, №2. - С.180-188. Автором запропонована і впроваджена в клінічну практику класифікація варіантів розгалуження внутрішньої грудної артерії для проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Семикоз Н.Г., Трухин Д.В., Александров А.И., Седаков И.Е., Болобан Г.В., Хлопушин Е.Ю. Тактика лечения больных с местнораспространенным раком молочной железы // Запорожский медицинский журнал. - 2004. - №3. - С.115-117. Автором розроблена методика лікування хворих з первинно-неоперабельним раком молочної залози. Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., Бутенко Є.В. Нові підходи в лікуванні метастатичних плевритів у хворих на рак молочної залози // Медико-соціальні проблеми сім’ї. - 2004. - Т.9, №3. - С.15-19. Автором проведений аналіз сучасних методів лікування метастатичних плевритів та розроблена нова методика застосування внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії для лікування цієї патології. Седаков И.Е., Якубенко Е.Д., Зинкович И.И. Влияние липопероксидации на эффективность неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапии рака молочной железы // Вісник Харківського національного університету ім.В.Н.Каразіна. - 2004. - №617. - Вип.8. - С.38-42. Автором доведено, що віддалені результати лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози корелюють з інгібуванням перекисного окислення ліпідів у процесі проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Семикоз Н.Г., Сєдаков І.Є., Смирнов В.М., Фефелова І.І., Бондар О.В. Роль радіохіміотерапії в лікуванні раку грудної залози IV ступеня // Український радіологічний журнал. - 2004. - Т.ХІІ, Вип.2. - С.202-204. Автором доведена висока ефективність сполученої хіміопроменевої терапії у хворих на місцевопоширений рак молочної залози. Сєдаков І.Є. Морфологічні критерії діагностики, оцінка ефективності і прогноз при комбінованому лікуванні місцевопоширеного первинно- неоперабельного раку молочної залози // Український медичний альманах. – 2004. – Т.7, №3. – С.133-137. Грищенко С.В., Чистяков А.А., Сєдаков І.Є. Сучасні закономірності формування онкологічної патології молочної залози в жінок Донецької області // Питання експериментальної та клінічної медицини.– 2004. - Вип. 8, Т.1. – С.223-227. Автором сформовані групи ризику захворювання на рак молочної залози у жінок Донецької області. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шалькова А.Ю. Факторы риска развития рецидивов и прогрессирования рака молочной железы (РМЖ) // Запорожский медицинский журнал.- 2004.- №4.- С.58-61. Автором сформовані групи ризику розвитку рецидивів та метастазів у хворих, які одержали лікування з приводу раку молочної залози. Седаков И.Е., Шалькова А.Ю. Рак молочной железы: факторы риска, закономерности прогрессирования заболевания // Харківська хірургічна школа.- 2003.- №4.- С.71-74. Автором розроблений діагностичний алгоритм щодо прогнозування розвитку рецидивів і метастазів у хворих на рак молочної залози. Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., Смирнов В.М., Іщенко Р.В. Консервативне лікування неоперабельного раку молочної залози // Питання експериментальної та клінічної медицини. – 2004. - Вип. 8, Т.2. – С.153-156. Автором запропонована методика консервативного лікування хворих на рак молочної залози. Бондарь Г.В., Думанский Ю.В., Седаков И.Е., Александров А.И., Смир- нов В.Н., Трухин Д.В. Ближайшие и отдаленные результаты внутриартериальной полихимиотерапии при раке молочной железы // Азербайджанский журнал онкологии и смежных наук.- 2003.- Т.10, №1.- С.108. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Смирнов В.Н., Алиева С.О. Развитие методов лечения рака молочной железы //3 съезд онкологов стран СНГ.-Минск, 2004.-С.100-103. Bondar G.V, Sedakov I. E., Smirnov V.N., Trukhin D.V. Efficiency of the regional intra-arterial and endolymphatic neoadjuvant chemotherapy in the treatment of the destructive forms a breast cancer // Оnkologie.-2001.- Vol.24.- P. 141. Бондарь Г.В., Семикоз Н.Г., Седаков И.Е., Смирнов В.Н., Алиева С.О., Александров А.И., Шепляков М.Н., Кузьменко М.А. О лечении местных рецидивов рака молочной железы // Науково-практична конференція з міжнародною участю „Онкологія ХХІ”.- Київ, 2003. – С.83-85. Пат. 29318 Україна, МКИ А61В 17/00. Спосіб лікування раку молочної залози/ Бондар Г.В., Сєдаков І.Є. (Україна); Донецький обласний протипухлинний центр (UA).- № 98052476; Заявл. 13.05.98; Опубл. 16.10.2000; Бюл. № 5. Автором розроблений спосіб лікування місцевопоширеного раку молочної залози шляхом впровадження селективної неоад’ювантної поліхіміотерапії в басейні внутрішньої грудної артерії. Пат. 54001 Україна, МКИ А61В 17/00. Спосіб неоад’ювантної внутрішньоартеріальної хіміотерапії при захворюванні на рак молочної залози / Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., Смирнов В.М., Шепляков М.М. (Україна); Донецький обласний протипухлинний центр (UA).- № 2002043109; Заявл.16.04.2002; Опубл. 17.02.2003; Бюл. №2. Автором розроблений спосіб внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії первинно-неоперабельного раку молочної залози, який полягає в катетеризації дистальної та проксимальної гілок грудо-акроміальної артерії. Пат. 60120 Україна МКИ А61М1/36. Спосіб лікування метастатичних ускладнень раку молочної залози / Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., Смирнов В.М., Бутенко Є.В., Алієва С.О. (Україна); Донецький обласний протипухлинний центр (UA).- №2003020907; Заявл.03.02.2003; Опубл.15.09.2003; Бюл. № 9. Автором розроблений спосіб лікування метастатичних ускладнень раку молочної залози, який полягає у внутрішньоартеріальному введенні подвійних доз цитостатиків. Пат. 29354 Україна МКИ А61В 17/00. Спосіб лікування раку молочної залози / Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., Максименко І.І. (Україна); Донецький обласний протипухлинний центр (UA).- № 980162865; Заявл. 02.06.98; Опубл. 16.10.2000; Бюл. № 5. Автором запропонована катетеризація басейну підключичної артерії через м’язову гілку плечової артерії. Пат. 63156 Україна МКИ А61М1/36 Спосіб профілактики і лікування ускладнень внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії при захворюванні на рак молочної залози / Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., Смирнов В.М., Болобан Г.В. (Україна); Донецький обласний протипухлинний центр (UA).- № 2003021008; Заявл. 05.02.2003; Опубл. 15.01.2004; Бюл.№1. Автором розроблений спосіб профілактики і лікування ускладнень внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, який полягає у внутрішньоартеріальному введенні антибіотиків, антигістамінних препаратів, антикоагулянтів, кортикостероїдів. Сєдаков І.Є. Селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія в комплексному лікуванні первинно-неоперабельного раку молочної залози. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія.- Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, Донецьк, 2004. На великому клінічному матеріалі (410 хворих на рак молочної залози) оптимізовані хірургічні доступи для катетеризації магістральних артерій, подано теоретичне обґрунтування і доведена висока ефективність використання внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в неоад’ювантному і паліативному режимах у програмі комплексного лікування хворих з первинно-неоперабельним та метастатичним раком молочної залози. Розроблені, апробовані і впроваджені в практичну охорону здоров'я оригінальні способи проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії раку молочної залози, що дозволили розширити показання до виконання хірургічних втручань у радикальному обсязі при реалізації програм неоад’ювантного лікування і збільшити період безрецидивного перебігу і загального кумулятивного виживання в пацієнток з віддаленими метастазами і локо-регіонарними рецидивами. Доведено, що застосування селективної неоад’ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в сполученні з променевою і гормонотерапією дозволяє перевести в операбельний стан 83,5% (78,7%?D?87,7%) пацієнток з первинно-неоперабельним раком молочної залози та підвищити п'ятирічне виживання до 58,1% (45,2%?D?63,9%), знизити частоту локо-регіонарних рецидивів до 1,7% (0,2%?D?4,8%), віддалених метастазів–до 7,6% (3,6%?D?13,1%). Застосування розроблених схем внутрішньо-артеріальної поліхіміотерапії в паліативному режимі забезпечує одержання повної і часткової регресії первинної пухлини та осередків метастазування в 61,2% (51,4%?D?70,6%) пацієнток з наявністю віддалених метастазів і в 73,1% (60,3%?D?84,1%) хворих з локо-регіонарними рецидивами. П'ятирічне кумулятивне виживання у цієї групи хворих склало 30,4% (21,1%?D?40,8%). Ключові слова: рак молочної залози, внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія, комплексне лікування. Седаков И.Е. Селективная внутриартериальная полихимиотерапия в комплексном лечении первично-неоперабельного рака молочной железы.- Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкология. - Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, 2004. В диссертации дано клинико-экспериментальное обоснование актуальной проблемы современной онкомаммологии, заключающейся в улучшении ближайших и отдаленных результатов комплексного лечения больных первично-неоперабельным и метастатическим раком молочной железы путем разработки и внедрения схем неоадъювантной и паллиативной селективной внутриартериальной полихимиотерапии в сочетании с лучевой и гормонотерапией. Объектом настоящего исследования послужили 410 больных раком молочной железы, получивших селективную внутриартериальную полихимиотерапию в программе комплексного лечения. Проведенное клинико-топографоанатомическое исследование магистральных артерий, кровоснабжающих молочные железы и мягкие ткани грудной клетки явилось основой для разработки практически-ориентированной классификации типов ветвления сосудов бассейна внутренней грудной и верхней надчревной артерий на стволовой (51 %), стволовой-извитой (34 %) и рассыпной (15 % случаев). Выявленные особенности позволили обосновать оптимальные хирургические доступы к бассейну внутренней грудной артерии для проведения селективной внутриартериальной полихимиотерапии в комплексном лечении больных с первично-неоперабельным и метастатическим раком молочной железы. Доказано, что разработанные хирургические способы катетеризации основных ветвей плечевой и подключичной артерий обеспечивают снижение частоты капилляроангиоспазмов, химиотоксических и тромботических осложнений до 4,8%. Использование катетеризации внутренней грудной артерии через верхнюю надчревную артерию позволяет осуществить высокоселективную, непрерывную, длительную инфузию химиопрепаратов к опухолевому очагу и зонам регионарного метастазирования, а также достоверно снизить частоту локальных и системных осложнений внутриартериальной полихимиотерапии с 31% до 17,2%. Теоретически обоснована и доказана высокая эффективность использования внутриартериальной полихимиотерапии в неоадъювантном и паллиативном режимах в программе комплексного лечения больных раком молочной железы. На основе клинико-морфологических сопоставлений разработан оптимальный комплекс морфометрических параметров, позволяющих объективно оценить степень злокачественности и прогноз течения рака молочной железы, механизмы и выраженность лечебного патоморфоза опухоли под воздействием внутриартериальной полихимиотерапии. Доказано, что селективная внутриартериальная полихимиотерапия в сочетании с лучевой терапией в комплексном лечении больных раком молочной железы обеспечивает субтотальную гибель опухолевой паренхимы, снижает степень катаплазии опухолевых клеток, интенсификацию процессов образования и созревания соединительной ткани, оптимизирует популяционный состав и функциональную полноценность иммунокомпетентных клеток. На основании полученных данных клинико-лабораторных и биохимических исследований доказана низкая токсичность внутриартериального введения химиопрепаратов. Установлена зависимость отдаленных результатов лечения от особенностей реакций систем биохимического гомеостаза пациенток на проводимую внутриартериальную полихимиотерапию. Доказано, что состояние пероксидативного гомеостаза больных, характер изменений уровней маркеров эндогенной интоксикации и лабильности клеточных мембран являются одними из критериев, отражающими эффективность селективной внутриартериальной полихимиотерапии больных с первично-неоперабельным раком молочной железы. Разработаны, апробированы и внедрены в практическое здравоохранение оригинальные способы лечения рака молочной железы с использованием внутриартериальной полихимиотерапии в сочетании с лучевой и гормонотерапией, позволяющие перевести в операбельное состояние 83,5% (78,7%?D?87,7%) пациенток с первично-неоперабельным раком молочной железы, обеспечить достижение полного и частичного лечебного патоморфоза опухоли в 24,4% (19,0%?D?30,3%) случаев, снизить удельный вес калечащих радикальных мастэктомий по Холстеду с 92,2 % до 38,2% и расширить показания к выполнению функционально-щадящих операций по Маддену. Доказано, что использование неоадъювантной селективной внутриартериальной полихимиотерапии у больных с первично-неоперабельным раком молочной железы повышает пятилетнюю кумулятивную выживаемость до 58,1% (45,2%?D?63,9%), снижает частоту локо-регионарных рецидивов до 1,7% (0,2%?D?4,8%), отдаленных метастазов – до 7,6% (3,6%?D?13,1%), метастатических плевритов – до 2,5% (0,5%?D?6,1%). Способы селективной внутриартериальной полихимиотерапии рака молочной железы в паллиативном режиме обеспечивают достижение полной и частичной регрессии первичной опухоли и метастатических очагов у 61,2% (51,4%?D?70,6%) пациенток с наличием отдаленных метастазов и у 73,1% (60,3%?D?84,1%) больных с локо-регионарными рецидивами, полного исчезновения метастатических плевритов у 84,6% (73,1%?D?93,6%) больных. Определены показания к выполнению паллиативных хирургических вмешательств в радикальном объеме. Включение в программу паллиативного комплексного лечения селективной внутриартериальной полихимиотерапии в бассейне внутренней грудной артерии, лучевой терапии и гормонотерапии позволяют добиться повышения трехлетней выживаемости у больных с отдаленными метастазами до 43,4% (33,2%?D?54,1%), а у пациенток с локо-регионарными рецидивами до 53,0% (37,2%?D?67,6%). Пятилетняя кумулятивная выживаемость в этой группе больных составила 30,4% (21,1%?D?40,8%). Полученные результаты клинического внедрения селективной внутриарте-риальной полихимиотерапии в сочетании с лучевой и гормонотерапией убедительно доказывают их высокую эффективность, позволяют решить ряд важных практических проблем в лечении больных первично-неоперабельным и метастатическим раком молочной железы. Ключевые слова: рак молочной железы, внутриартериальная полихимиотерапия, комплексное лечение. Sedakov I.E. Selective intra-arterial polychemotherapy in combined treatment of primary inoperable breast cancer.- Manuscript. The dissertation for Doctor's Degree in Medical sciences, speciality 14.01.07 –Oncology. - Donetsk State Medical University of M.Gorky, Donetsk, 2004. The thesis is devoted to theoretical basis and new scientific approach for solving actual problem of current oncomammology - improvement of immediate and follow-up results of combined treatment by elaboration and application of new regimens of neoadjuvant and palliative selective intra-arterial polychemotherapy in patients with primary inoperable and metastatic breast cancer. Optimal surgical approach for catheterization of main arteries as well as efficiency of elaborated technique in neoadjuvant and palliative mode as part of combined treatment were studied in 410 patients. Original technique of intra-arterial polychemotherapy in patients with breast cancer was elaborated, studied, introduced into clinical practice. Application of such approach allows widening of indications for radical surgical treatment due to increase in recurrence-free period and higher total survival rate. Results of clinical application of intra-arterial polychemotherapy technique proved its high efficiency in patients with primary inoperable and metastatic breast cancer, providing improvements in medical, labor and social rehabilitation. It was proved that with application of selective intra-arterial polychemotherapy combined with radiational and hormonal therapy 83,5% (78,7%?D?87,7%) patients with primary inoperable breast cancer were transformed into operable condition. It was noted that 5-year survival rate increased up to 58,1% (45,2%?D?63,9%), loco-regional recurrence rate decreased to 1,7% (0,2%?D?4,8%), distant metastases rate - to 7,6% (3,6%?D?13,1%). Application of elaborated regimens of intra-arterial polychemotherapy as palliative therapy provides complete or partial regression of primary tumor in 61,2% (51,4%?D?70,6%) patients with distant metastases and in 73,1% (60,3%?D?84,1%) patients with loco-regional recurrences. 5-year survival rate in that group of patients was 30,4% (21,1%?D?40,8%). Key words: breast cancer, intra-arterial polychemotherapy, combined treatment.

Похожие записи