МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім.М.ГОРЬКОГО

ШУМIЛО IЛЛЯ ОЛЕГОВИЧ

УДК 618.14-006.3.04-07-071-08-039

Саркома матки: особливостi клiнiко-морфологiчної дiагностики i тактики
лiкування

14.01.07 — онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті
ім.М.Горького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук професор Семикоз Наталія
Григоріївна, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького,
професор кафедри онкології, променевих методів діагностики і лікування
факультету післядипломної освіти.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук професор Коссе Валентин Анатолійович,
Дніпропетровська державна медична академія, професор кафедри онкології.

Доктор медичних наук професор Вінник Юрій Олексійович, Харківська
медична академія післядипломної освіти, професор кафедри онкохірургії та
онкогінекології.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти
ім.П.Л.Шупика, кафедра онкології, МОЗ України, м. Київ.

Захист відбудеться „ 30 ” вересня 2005р. об 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному
медичному університеті ім.М.Горького за адресою: 83003, Україна,
м.Донецьк, пр.Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного
медичного університету ім.М.Горького за адресою: 83003, Україна,
м.Донецьк, пр.Ілліча, 16.

Автореферат розісланий „ 29 ” серпня 2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

д.мед.н. професор І.І.Солдак

Загальна характеристика роботи

В практиці онкогінеколога саркома матки виявляється відносно рідко, а
для лікарів загальної гінекологічної мережі ця патологія розцінюється як
казуїстика. У той же час, досвід показує, що саме в гінекологічних
відділеннях загального профілю первісно проходить лікування близько
половини хворих на саркому матки. Відсутність достатньо повних даних про
клініку, особливості діагностики і тактики лікування маткових сарком
призводить до великої кількості як діагностичних, так і подальших
тактичних лікувальних помилок під час ведення цих пацієнток (Урманчеєва
А.Ф., 1994).

Актуальність теми. Через низьку ефективність діагностичних тестів, якi
використовуються у сучасній онкогінекології, ні при жодній злоякісній
пухлині жіночих геніталій не зустрічається такої великої кількості
діагностичних помилок, як при саркомах матки (Бохман Я.В., 1996). В
результаті, близько половини пацієнток із саркомою тіла матки першої
стадії піддаються нерадикальному оперативному лікуванню в обсязі
надпіхвової ампутації (Вишневська О.Є., 1994). Виконання подібних
втручань, при недіагностованих саркомах, формує велику групу хворих на
саркому матки після нерадикальних операцій, які потребують надалі
лікування. Незважаючи на велику питому вагу хворих на саркому після
нерадикальних операцій, серед загальної кількості хворих на саркому, на
сьогоднішній день в онкогінекологів стандартна аргументована тактика
лікування цих хворих відсутня. В літературі, присвяченій саркомам матки,
існує ряд досліджень, в яких був вивчений вплив гістотипу пухлини і
стадії на прогноз захворювання (Prayson, 1997; Nola, 1999). Однак,
прогностичне значення адекватності лікувального впливу і факторів, які
характеризують біологічні властивості пухлини при саркомах матки, на
даний час не вивчено.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота
виконана в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри онкології
Донецького державного медичного університету ім. М.Горького “Розробка
методів, якi підвищують ефективність комбінованого і комплексного
лікування злоякісних пухлин основних локалізацій на основі
рандомізованих досліджень” (державний реєстраційний номер: 0101U007973,
шифр теми УН 02.04.08).

Автор брав безпосередню участь у плануванні, розробці і впровадженні
методів лiкування хворих на саркому матки.

Мета дослідження – розробити клініко-морфологічні критерії діагностики і
лікувальну тактику для пiдвищення ефективностi лікування хворих на
саркому матки.

Для досягнення поставленої мети сформульовані такі задачі дослідження:

Виявити клініко-морфологічні особливості хворих на саркому матки.

Виявити основні фактори ризику розвитку і прогнозу захворювання.

Вивчити морфофункціональний стан різних тканинних компонентів кукси
матки у хворих на саркому в різний термін після нерадикальних операцій з
використанням сучасних гістохімічних, імуногістохімічних, морфометричних
методик і поляризаційно-оптичного методу дослідження.

4. Установити характер і структуру найтиповіших діагностичних і
тактичних помилок, допущених при обстеженні і лікуванні хворих на
саркому матки.

Розробити оптимальну тактику лікування хворих на саркому матки після
нерадикальних операцій.

Об’єкт дослідження: хворі на саркому матки.

Предмет дослідження: клінічні і біологічні особливості саркоми матки.

Методи дослідження: загальноклінічні – для вивчення стану хворих на
саркому матки після радикальних і нерадикальних методів лікування;
морфологічні, включаючи гістохімічні, імуногістохімічні, морфометричні
методики і поляризаційно-оптичний метод дослідження; статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатiв. Уперше на підставі результатів
клініко-морфологічного дослідження подано теоретичне обґрунтування
адекватності і доцільності кольпоцервікоектомії у хворих на саркому
матки після нерадикальних операцій. Показано, що виконання
кольпоцервікоектомії в пацієнток із саркомою матки після нерадикальних
операцій поліпшує 5-річне виживання хворих у середньому на 20%, у
порівнянні з променевою або хіміотерапією.

Уперше наведені клінічні і морфологічні обґрунтування доцільності і
необхідності виконання кольпоцервікоектомії у хворих на саркому матки
різного гістогенезу і ступеня диференціювання після нерадикальних
операцій.

Установлено, що факторами, які впливають на прогноз захворювання при
саркомах матки, є похилий вік (понад 50 років), неадекватне оперативне
лікування, низький ступінь катаплазії пухлини, інвазія пухлини в шийку
матки, пухлинна інвазія судин мiкрогемоциркуляторного русла (МГЦР).

Показано, що факторами ризику, котрі сприяють розвитку саркоми матки, є
первинна і вторинна безплідність, наявність міоми матки і
проліферативних процесів ендометрію.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблений і впроваджений у
практичну охорону здоров’я метод лікування саркоми матки після
нерадикальних операцій. Запропонований метод комплексного лікування
саркоми матки може бути широко використаний в умовах онкологічних
центрів і диспансерів, а також у програмах викладання на кафедрах
онкології, гінекології і патологічної анатомії. Розроблений метод
лiкування хворих з саркомою пiсля нерадикальних операцiй застосовується
в Донецькому мiському онкологiчному диспансерi, Горлiвському мiському
онкологiчному диспансерi, Єнакiєвському мiському онкологiчному
диспансерi, що пiдтверджується актами впровадження вiд 5.10.04.,
19.11.04.,22.11.04.

Особистий внесок здобувача. Автору належить оригінальна ідея
клініко-морфологічного дослідження саркоми матки при різних методах
хірургічного лікування. Самостійно проведені:

патентний та інформаційний пошук з використанням пошукових систем
інтернету;

збір, вивчення й аналіз клінічного матеріалу, статистична обробка
отриманих результатів, написання усіх розділів і формулювання висновків
дисертаційної роботи;

вивчення особливостей клінічної картини, зіставлення даних клінічного і
морфологічного досліджень, оцінка отриманих результатів;

вивчення й оцінка результатів комплексного лікування хворих на саркому
матки.

У роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї
здобувача. Співавторами здійснювалася допомога в діагностиці і лікуванні
хворих. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів
публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації та її фрагментів
були повідомлені й обговорені на III науково-практичній конференції
“Злоякісні пухлини матки і трофобласта. Патогенез, діагностика і
лікування” (Київ, 1999), засіданні товариства онкологів м. Донецька і
Донецької області, спільній конференції відділень – радіологічного й
онкогінекологічного Донецького обласного протипухлинного центру.

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані в 6 статтях наукових
журналів.

Структура дисертації. Дисертація складається зi вступу, 6 роздiлiв,
заключення, висновкiв i списку лiтератури, який мiстить 261 джерело на
23 сторінках, представлена на 169 сторінках комп’ютерного тексту,
iлюстрована 44 рисунками на 22 сторінках i 23 таблицями на 11
сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Матеріалом для даного дослідження
послужили дані про 201 хвору на саркому матки, що склало 3,2% стосовно
всіх пацієнток з пухлинами жіночих внутрішніх статевих органів, які
знаходилися на лікуванні в Донецькому обласному протипухлинному центрі
(ДОПЦ) за період з 1976 по 2002 рр. Пацієнтки були розподілені на 2
досліджувані групи. У першу досліджувану групу ввійшли 97 (48,3%)
пацієнток із саркомою матки після нерадикальних операцій, яким на
початковому етапі в гінекологічних відділеннях загального профілю була
виконана надпіхвова ампутація матки (НАМ) з приводу припущеної
доброякісної патології матки або її придатків. Надалі, в умовах ДОПЦ, 61
(30,3%) хворій була виконана кольпоцервікоектомія, а 36 (17,9%) хворим
була проведена променева або хіміотерапія, без повторного оперативного
втручання. До другої досліджуваної групи були включені 104 (51,74%)
хворих на саркому матки, яким у ДОПЦ було первісно проведене стандартне
хірургічне лікування в обсязі екстирпації матки з придатками.

Відповідно до класифікації FIGO, розподіл хворих на саркому матки,
незалежно від гістогенезу, був таким: пацієнтки з I стадією склали
81,1%, з II – 7,4%, з III – 9,45%, з IV – 2,0%.

Нами проведено ретроспективне вивчення архівного гістологічного
матеріалу прозектури Донецького обласного протипухлинного центру за
період з 1976 по 2002 роки, що включає 201 спостереження сарком матки
різного гістогенезу. Рівень гістопатологічного диференціювання пухлинної
тканини лейоміосарком (ЛМС) матки оцінювався відповідно до критеріїв,
запропонованих Elston, Ellis (1991). Для детального морфологічного і
морфометричного вивчення були відібрані 59 випадків лейоміосарком, які
відповідно до цієї класифікації були розподілені таким чином:
високодиференційовані (ЛМС G1) – 16, помірнодиференційовані (ЛМС G2) –
15, низько- (ЛМС G3) – 14, і недиференційовані (ЛМС G4) лейоміосаркоми –
14 спостережень; а також 22 випадки ендометріальних стромальних сарком,
серед яких були виділені дві групи: високодиференційовані (ЕСС G1) – 12
спостережень і низькодиференційовані (ЕСС G2) – 10 спостережень.

Для уточнення гістогенезу сарком і верифікації діагнозу “лейоміосаркома”
нами використаний метод поляризаційної мікроскопії. Аналіз зображення
здійснювався на універсальному мікроскопі Hund H 500 з телевізійною
системою, з’єднаною з персональним комп’ютером 486 DX4 120.
Морфометричне вивчення здійснене за допомогою комп’ютерної програми
“Cruiz“, розробленої в Донецькому інституті штучного інтелекту.
Статистична обробка отриманих даних здійснювалася за допомогою програми
Excel на комп’ютері ОЕМ IBM PC/АT Pentium.

Морфологічне і морфометричне дослідження автором проведено самостійно на
базі відділу патоморфології ЦНДЛ Донецького державного медичного
університету ім. М.Горького (зав. відділом – професор Шлопов В.Г.).

Результати дослідження і їх обговорення. Встановлено, що найбільша
кількість клінічних помилок при діагностиці саркоми припадає на хворих,
які знаходяться в репродуктивному і передменопаузальному періодах:
велика частина (68,0%) хворих з недіагностованою саркомою були молодші
50 років. Більшість пацієнток (76,9%), в яких саркома була діагностована
клінічно або підтверджена гістологічно, були в менопаузі. Труднощі
клінічної діагностики сарком у хворих репродуктивного і
передменопаузального періоду обумовлені їх схожою клінічною картиною з
різними доброякісними захворюваннями матки, які часто зустрічаються в
цьому віці. У постменопаузі діагностика сарком значно полегшена,
оскільки такі симптоми як ріст матки і кровотечі в цьому віці традиційно
розглядаються як прояви злоякісного процесу.

Первинна і вторинна безплідність була виявлена у 24 (21,1%) хворих на
лейоміосаркому, 10 (16,1%) хворих на ендометріальну саркому, 3 (12,0%)
хворих з іншими гістотипами сарком, сполучення саркоми з міомою було
відзначено у 109 (54,2%) пацієнток, з них у 79 (69,3%) хворих з
лейоміосаркомою, у 26 (41,9%) з ендометріальною стромальною саркомою й у
4 (16,0%) з іншими гістотипами сарком. У 19,4% хворих з лейоміосаркомою
були виявлені проліферативні процеси ендометрію у вигляді поліпів,
залозистої, залозисто-кістозної і атипової гіперплазії ендометрію.
Наведені дані дають підставу розглядати первинну і вторинну
безплідність, міому матки і проліферативні процеси ендометрію, як
фактори ризику, що сприяють розвитку саркоми матки.

Симптоми матки мають певну залежність від гістологічної будови пухлини.
Патогномонічних симптомів для сарком матки нами не виявлено, але деякі з
них можуть вказувати на можливий пухлинний ріст. Провідними клінічними
проявами сарком були ациклічні маткові кровотечі – 83 (41,3%) і болі
внизу живота і попереку – 79 (39,3%). При лейоміосаркомах провідним був
больовий синдром, що мав місце в 58 (50,9%) хворих, у той час, як
ендометріальні стромальні саркоми в більшості випадків маніфестували
матковими кровотечами – 45 (72,6%). При інших гістотипах сарком також
переважали маткові кровотечі – 25 (84,0%), що пояснюється перевагою в
цій групі споріднених аденокарциномі ендометрію пухлин: карциносаркоми і
мезодермальної змішаної пухлини.

Швидкий ріст пухлини спостерігався у 22 (19,3%) із 114 хворих з
лейоміосаркомою обох досліджуваних груп. Часте трапляння швидкого росту
матки у хворих з лейоміосаркомою досліджуваної групи підкреслює
очевидність того, що цей симптом заслуговує на особливу увагу в плані
діагностики лейоміосаркоми.

Діагностичне вискоблювання порожнини матки (ДВПМ) дозволило запідозрити
або верифікувати пухлинний процес у 27,9% випадків. При цьому необхідно
відзначити, що найбільша ефективність ДВПМ відзначена при проведенні
диференціального морфологічного діагнозу цих пухлин з аденокарциномою
ендометрію, ендометріальною стромальною саркомою, карциносаркомою і
мезодермальною змішаною пухлиною, тому що ці пухлини найчастіше
представлені екзофітними поліповидними розростаннями. Враховуючи
інтрамуральне розташування вузлів лейоміосаркоми, яке зустрічається у
більшості випадків, ДВПМ не має великої діагностичної цінності при
цьому гістотипі сарком. УЗД геніталій дозволило запідозрити саркому
матки лише в 4,8% випадків, що свідчить про неефективність даного
методу при діагностиці цієї пухлини.

Аналіз розподілу хворих на саркому, в залежності від етапу встановлення
діагнозу, дозволив установити, що в 48,2%, тобто в кожної другої хворої
досліджуваної групи, саркома не була діагностована на клінічному етапі.
Особливо великі труднощі передопераційної діагностики при
лейоміосаркомах: тільки в 36,8% випадках діагноз був запідозрений до
операції. При ендометріальній стромальній саркомі передопераційна
діагностика була більш ефективною: правильний діагноз до операції був
виставлений у 59,7% випадків.

Макроскопічний вид пухлини дозволив запідозрити саркому в 35 (17,4%).
Лейоміосаркома інтраопераційно була запідозрена в 21 (28,4%) випадку,
тоді як у 51 (44,7%) зовнішній вигляд пухлини трактувався як міома і не
викликав у хірурга підозру у плані саркоматозного переродження. У 9
(14,5%) випадках при переважно низькодиференційованих глибокоінвазивних
формах ендометріальних стромальних сарком, що мали вигляд пухлинних
розростань, часто з вторинними зміненнями, інтраопераційна діагностика
не викликала труднощів. У той же час, у 16 (25,8%) випадках при
високодиференційованих варіантах пухлини в молодих жінок зміни в
ендометрії трактувалися як поліпоз або гіперплазія.

У хворих на саркому після НАМ злоякісний процес матки був запідозрений у
35 (17,4%) випадках під час первинного нерадикального оперативного
втручання. Однак, незважаючи на це, обсяг операції не був розширений до
гістеректомії.

Ряд авторів відзначає, що кольпоцервікоектомія у хворих на саркому після
нерадикальних операцій підвищує шанси на лікування в операбельних хворих
(Бохман Я.В., 1996; Рязанцев Е.Л., 1987). Результати проведеного
дослідження свідчать про те, що кольпоцервікоектомія є травматичним
хірургічним втручанням, яке характеризується великою кількістю інтра- і
післяопераційних ускладнень. Найбільша кількість інтраопераційних
ускладнень припала на пошкодження сечовивідних шляхів. З 61 хворої, якій
була виконана кольпоцервікоектомія, пошкодження сечовивідних шляхів
відзначене в 6 (9,8%) хворих: у 4 (6,5%) мало місце поранення сечового
міхура, у – 2 (3,3%) сечоводу. Висока травматичність
кольпоцервікоектомії обумовлює підвищену крововтрату, яка зустрічається
при цій операції. У зв’язку з підвищеною крововтратою, гемотрансфузії
під час операцій були проведені у 8 (13,1%) хворих. В 1 (1,6%) хворої, у
зв’язку з профузною кровотечею, була виконана перев’язка внутрішньої
клубової артерії.

Найбільша кількість післяопераційних ускладнень припадає на сечовивідні
шляхи, котрі знаходяться в зоні підвищеного ризику під час оперативного
втручання. Запальні захворювання і дисфункція сечовивідних шляхів були
відзначені у 24 (39,3%). Післяопераційні цистити спостерігалися в 13
(21,3%) випадках, висхідний пієлонефрит – у 5 (8,2%), атонія сечового
міхура – у 6 (9,8%) випадках. При проведенні променевої терапії у хворих
на саркому після нерадикальних операцій був виявлений високий відсоток
променевих реакцій і порушень функції сечового міхура і прямої кишки. У
процесі опромінення ранні променеві реакції спостерігалися в більшої
половини – 11 (55,0%) хворих. При цьому в 7 хворих був відзначений
цистит, у 1- ректит, у 3 — сполучення циститу і ректиту.

Показники виживання у хворих на саркому матки, за нашими даними, після
нерадикальних операцій, яким згодом була проведена кольпоцервікоектомія,
були значно вищими, ніж у хворих, що одержували тільки хіміо- чи
променеву терапію, і склали 68,8 ± 1,9% і 47,7 ± 2,2% (р<0,05) відповідно (табл. 1). Таблиця 1 Результати лiкування хворих на саркому матки пiсля нерадикальних операцiй Група хворих Кiлькicть хворих 3-рiчне виживання, % 5-рiчне виживання, % Кольпоцервiкоeктомiя 61 77,0±2,1 68,8±1,9 Надпiхвова ампутацiя матки 36 58,3±1,5 47,7±2,2 Всього 97 70,1±1,9 61,8±1,7 При аналізі впливу гістотипу пухлини на виживання у хворих на саркому після нерадикальних операцій простежується та ж закономірність, що і при стандартному лікуванні. Найвищі показники виживання відзначені у хворих з лейоміосаркомою – 73,8 ± 0,9% і 54,2 ± 1,4%, потім слідує ендометріальна стромальна саркома – 64,3 ± 1,3% і 40,0 ± 1,1%. Аналіз динаміки 5-річного виживання хворих з саркомою після нерадикальних операцій показує, що більшість несприятливих завершень захворювань як у хворих після кольпоцервікоектомії (68,4 ± 4,8%), так і в пацієнток після променевої або хіміотерапії (73,7 ± 4,1%), припадає на перші 2 роки після лікування. При виборі тактики лікування хворих на саркому матки після нерадикальних операцій принциповим моментом, на наш погляд, є можливість поширення сарком тіла матки на зону перешийка і шийки. Для цього було проведено ретроспективне вивчення тканин зони перешийка і шийки матки в 29 пацієнток із саркомою матки після нерадикальних операцій (з них 20 пацієнток з лейоміосаркомою, 7 – з ендометріальною стромальною саркомою і 2 з ботріоїдною саркомою) після НАМ, яким згодом була виконана кольпоцервікоектомія. При цьому стан тканин кукси шийки матки після кольпоцервікоектомії в пацієнток з лейоміосаркомою розглядався у двох аспектах. Перший належив до спостережень (9 випадків), в яких кольпоцервікоектомія виконувалася у найближчий (до двох місяців) період після нерадикально виконаних надпіхвових ампутацій матки із збереженням або без збереження зони перешийка. І другий аспект, пов'язаний зі структурними зміненнями, що відбуваються в куксі шийки матки після НАМ через два і більше місяців (11 випадків). У тканинах перешийка матки, видалених під час кольпоцервікоектомії, виконаної в перші два місяці після НАМ, у 2-х випадках при гістологічному вивченні серійних зрізів виявлена наявність низькодиференційованої ЛМС і в одному спостереженні мова йшла про проростання перешийка матки і верхньої третини шийки матки високодиференційованої ЛМС. Детальне вивчення стану тканин у куксi шийки матки після її екстирпації через 2 і більше місяців практично в усіх 11 випадках дозволило знайти наявність великих ділянок гладком’язової гіперплазії, частіше нодулярного, рідше дифузного типу, морфологічні характеристики яких дозволяють їх розглядати як клітинні лейоміоми. При вивченні тканин шийки матки в 7 хворих з ендометріальною стромальною саркомою, яким була виконана кольпоцервікоектомія, у 2 випадках на фоні дифузного хронічного запалення була виявлена низькодиференційована ендометріальна саркома. З 2 пацієнток з ботріоїдною саркомою після кольпоцервікоектомії, в одному випадку в зоні перешийка були виявлені елементи злоякісної пухлини. Результати комплексного гістохімічного, імуногістохімічного, морфометричного і поляризаційно-оптичного дослідження сарком матки дозволили установити об'єктивні критерії диференціальної діагностики найчастіших злоякісних новоутворень матки, таких як лейоміосаркоми та ендометріальні стромальні саркоми. ? $ O $ O O O h] ? ????????¤???????чно всі основні показники тканинних параметрів пухлинної тканини, такі як щільність розподілу ядер гладком’язових клітин вiд 3261,6 до 4653,1 мм-2, мітотичний індекс вiд 18,9?1,7% до 27,1?2,6%, кiлькiсть патологічних форм мітозів вiд 28,8% до 64,7%, питомний обсяг осередків некрозу вiд 0,0607 до 0,0862(p<0,05). Формально збільшується також і питомий обсяг судин, однак, із-за неадекватного вираження проліферації лейоміобластів, значно знижується коефіцієнт васкуляризації пухлинної тканини, що супроводжується збільшенням питомого обсягу осередків некрозу. Ряд авторів вважають, що аналіз мітотичного режиму клітин новоутворень варто розглядати як один з найважливіших критеріїв диференціальної діагностики швидкозростаючих лейоміом і лейоміосарком (Казанцева I.A.,1981). Наші результати узгоджуються з даними Т.І.Шевченко (1985) у тому, що наявність коагуляційного некрозу в міогенних новоутвореннях у сполученні з вираженою клітинною атипією при будь-якому мітотичному індексі варто розглядати як лейоміосаркому. Морфологiчно при ендометрiальнiй стромальнiй саркомi (G1-G2) зниження ступеню клітинного диференціювання проявляється збiльшенням питомного обсягу ядер пухлинних клітин вiд 0,3351 до 0,3981, мітотичного індексу вiд 17,8?1,9% до 23,4?1,6%, кiлькiстi патологічних форм мітозів вiд 37,6% до 49,4%, обсягу осередків некрозу вiд 0,0607 до 0,0862 (p<0,05). Для швидкої верифікації діагнозу лейоміосаркоми і, таким чином, установлення гістогенезу злоякісних неепітеліальних пухлин матки, безумовно, найпростішим і найдоступнішим треба вважати поляризаційно-оптичний метод. Однак, як показало наше дослідження, позитивним і достовірним критерієм варто вважати не всі випадки верифікованих лейоміосарком, в яких відсутня подвійна променезаломлюваність після попередньої обробки зрізів розчином сірчаної кислоти. Негативну реакцію не можна розглядати як підтвердження діагнозу лейоміосаркоми. У таких випадках необхідне застосування імуногістохімічного типування (ІГХТ) з моноклональними антитілами (МАТ) до актину, десміну, віментину і цитокератинів. У низькодиференційованих лейоміосаркомах матки позитивна реакція МАТ до десміну зберігається в більш диференційованих лейоміобластах, у недиференційованих вона практично відсутня. Наш досвід свідчить про те, що сполучення поляризаційно-оптичного та імуногістохімічного методів зводить до мінімуму відсоток імовірних помилок під час встановлення гістогенезу низко- і недиференційованих злоякісних пухлин матки. Ряд авторів указують на можливий вплив віку на прогноз захворювання (Bell, 1994; Berchuck, 1988; Duran-Reville, 1996). У вікових групах до 40 років і від 40 до 49 років 5-річне виживання досягало 70%, а після 50 років знижувалося до 50%. Найбільш низькі результати лікування були отримані у хворих понад 60 років – 42,5%. Відносно сприятливий прогноз у молодих пацієнток можна пояснити тим фактом, що в більшості хворих на саркому в молодому і середньому віці виявляються субклінічні локалізовані форми пухлини. Так, найвища частота лейоміосарком у міоматозному вузлі (73,5%) відзначена у хворих до 50 років. В похилому віці зростає кількість глибокоінвазивних форм сарком (81,4%), що значно погіршує прогноз. Таким чином, молодий вік хворих на саркому матки є сприятливою прогностичною ознакою. У хворих, яким була виконана гістеректомія, відсоток низькодиференційованих і недиференційованих (G3- і G4-ЛМС) форм пухлини склав 41,7%. 5-ти річне виживання хворих цієї групи було низьким (60,4±1,6% ), незважаючи на те, що у більшості випадків оперативне втручання було виконано в радикальному обсязі. 5-ти річне виживання хворих після кольпоцервікоектомії (73,8±0,9%) було значно вищим, ніж у хворих після НАМ (54,2±1,4%), хоча відсоток високодиференційованих форм пухлини у цих груп хворих не мав міжгрупових вірогідних відмінностей. Досить високий показник 5-ти річного виживання отриманий в хворих із ЛМС матки, яким виконана кольпоцервікоектомія ми схильні пояснювати рядом позитивних факторів: по-перше, більшість пацієнток цієї групи (92,9%) були оперовані в 1-й стадії захворювання, по-друге, у 71,4% був ступінь катаплазії G1- G2, і по-третє, що, на наш погляд, є дуже важливим, це те, що кольпоцервікоектомія здійснювалася в переважній більшості випадків (73,76%) у найкоротший термін (до 2 місяців) після НАМ. Для вивчення прогностичного значення морфологічних критеріїв основного осередку саркоми тіла матки, що визначають можливість інвазії пухлини в зону перешийка і шийку, було проведено ретроспективне вивчення тканин перешийка і шийки матки в 7 пацієнток, оперованих з приводу ЛМС матки. У 4 спостереженнях у пацієнток після гістеректомії, де було виявлено проростання пухлинною тканиною зони перешийка і верхньої третини шийки матки, залежність між ступенем катаплазії основного пухлинного осередку ЛМС і глибиною інвазії пухлини в зону істмічного відділу або шийку матки, була відсутня. Так, з 4-х спостережень, у 3-х випадках у пацієнток з G2 гістологічним типом ЛМС мало місце практично повне проростання пухлинною тканиною тіла і шийки матки, у 1 випадку з G3 ЛМС пухлина інфільтрувала тільки перешийок, але не поширювалася на шийку матки. Пухлинна тканина ЛМС, інфільтруюча зону перешийка, у 3-х з 4-х випадків вірогідно відрізнялася за ступенем катаплазії від основного пухлинного вузла убік наростання її злоякісності. Якщо в основному вузлі це були ЛМС G2 типи, то в 3-х випадках пухлина перешийка за морфометричними характеристиками відповідала G3 і в одному – G4 гістологічному типу ЛМС. В одному з 4-х спостережень у центральному вузлі і по периферії росту (в зоні перешийка) пухлинна тканина за своїми морфометричними характеристиками не мала вірогідних морфологічних відмінностей і відповідала G3 ЛМС. До важливих факторів, які впливають на прогноз ЛМС матки, варто віднести такі морфологічні ознаки, як руйнування або формування пухлинними клітинами стінок судин МГЦР у тканині первинної пухлини і наявність мікротромбів і мікроемболів, що складаються з пухлинних м'язових клітин і навіть симпластів у просвіті кровоносних і лімфатичних судин. Проростання лейоміобластами як стінок судин МГЦР, так і лімфатичних судин, має місце, незалежно від ступеня клітинного диференціювання ЛМС, починаючи від G1 і закінчуючи G4. Однак частота пошкодження, що супроводжується судинною пухлинною інвазією, різна. Так, при G1 типі ЛМС ми практично не спостерігали пухлинних тромбоемболів. Однак, у 6,2 ± 1,9% спостережень у стінці судин МГЦР синусоїдного типу й у периваскулярній зоні виявлялися дуже великі лейоміобласти, що при подальшій пухлинній прогресії не виключало їх інтраваскулярну інвазію і розвиток гематогенних метастазів. При G2 типі ЛМС альтерація стінок судин МГЦР пухлинними клітинами з формуванням пристінкових тканинних тромбів склала 18,4 ± 3,7%. А при G3- G4 типах ЛМС матки цей відсоток пухлинної інтраваскулярної інвазії коливався від 59,9 ± 4,5% до 72,3 ± 6,1%. При G4 гістологічному типі ЛМС матки кількість патологічних форм мітозу в інтра- і периваскулярній зоні практично в два рази вища, ніж в іншій, менш васкуляризованій частині пухлини. Тому, на наш погляд, до важливих і суттєвих факторів, що визначають прогноз ЛМС матки, варто також віднести відсоток пухлинної інтраваскулярної інвазії. При ЕСС, так само як і при ЛМС, виявлений вплив ступеня диференціювання пухлини й обсягу проведеного лікування на віддалені результати. 5- ти рiчне виживання хворих у групі пацієнток, яким виконувалася тільки НАМ, без подальшої кольпоцервікоектомії, було низьким (40,0 ± 1,1%), незважаючи на те, що в цій групі переважали пацієнтки з 1-ю стадією хвороби (90%). Досить низький показник 5-ти річного виживання у групі хворих з ЕСС після гістеректомії (52,6 ± 1,4%) ми схильні пояснювати тією обставиною, що серед пацієнток цієї групи був виявлений високий відсоток низькодиференційованих (G2) типів пухлини (71,1%). Про необхідність виконання при ЕСС кольпоцервікоектомії, особливо в ранній строк (до 1 місяця), свідчить той факт, що в пацієнток, які мають однакову стадію хвороби (1 стадія) і практично ідентичний гістологічний тип пухлини, 5-ти річне виживання було значно вищим (64,3 ± 1,3%), ніж у пацієнток після НАМ ( 40,0 ± 1,1%). Прогностичне значення при ЕСС має не тільки ступінь деструкції й інвазії судин МГЦР пухлинними клітинами в тканини самої пухлини, але й альтерація стінок судин по периферії пухлинного росту в міометрії, виявлені як при G1-, так і при G2 ступеня катаплазії. Однак достовірної залежності між ступенем клітинного диференціювання ЕСС і характером пошкодження інтрапухлинних судин нами не виявлено, оскільки ці зміни при обох типах ендометріальних сарком зустрічалися з однаковою частотою. Наявність пухлинної інвазії в судини з формуванням пристінкових тканинних тромбів при G1 типі ЕСС склала 31,9 ± 4,2%, а при G2 – 62,5 ± 7,3%. Мабуть, такий високий відсоток пухлинної інвазії в кровоносні і лімфатичні судини міг обумовити відносно низький відсоток 5-ти річного виживання не тільки після нерадикальних операцій (після НАМ – 40,0 ± 1,1%), але і після радикальної гістеректомії (52,6±1,4%) і кольпоцервікоектомії (64,3 ± 1,3%), хоча цей відсоток виживання вищий або знаходиться на рівні європейських стандартів (Gaducci, 2002). У 2-х спостереженнях (одне після гістеректомії, одне після кольпоцервікоектомії) у пацієнток з G1- і в 3-х (одне після гістеректомії і два після кольпоцервікоектомії) з G2- типами ЕСС, що загинули в строки до 3 років, при ретроспективному вивченні гістологічних препаратів мала місце деструкція інтрамуральних маткових судин з пухлинною інвазією. Разом з тим, з 5-ти випадків (2 пацієнтки після гістеректомії і 3 після кольпоцервікоектомії), незважаючи на пухлинну інвазію судин міометрію, 4-ри хворі прожили 3 роки, а одна хвора – 4,5 року. В останньому спостереженні мікроскопічно була відзначена значна інфільтрація тканини пухлини імунокомпетентними клітинами. Наведені вище дані не дозволяють однозначно стверджувати, що наявність пухлинної деструкції внутрішньопухлинних судин при ЕСС є прогностично фатальним, однак вона, безсумнівно, є негативним чинником, що скорочує тривалість життя пацієнток з ЕСС. ВИСНОВКИ В дисертації подано нове наукове рішення актуальної задачі сучасної онкогінекології, яке полягає у визначенні адекватного методу лікування хворих на саркому матки після нерадикальних операцій. 2. При лейомioсаркомах провiдним є больовий синдром (50,9% випадкiв); морфологiчно при лейомiосаркомах (G1-G4) зi зниженням ступеню клітинного диференціювання збiльшуються щільність розподілу ядер гладком’язових клітин вiд 3261,6 до 4653,1 мм-2, кiлькiсть патологічних форм мітозів вiд 28,8% до 64,7%, питомний обсяг осередків некрозу вiд 0,0261 до 0,0958 (p<0,05). 3. Провідним симптомом ендометрiальної стромальної саркоми є маткові кровотечі (72,6% випадкiв); морфологiчно при ендометрiальнiй стромальнiй саркомi (G1-G2) зниження ступеню клітинного диференціювання проявляється збiльшенням питомного обсягу ядер пухлинних клітин вiд 0,3351 до 0,3981, кiлькiстi патологічних форм мітозів вiд 37,6% до 49,4%, питомного обсягу осередків некрозу вiд 0,0607 до 0,0862 (p<0,05). 4. Факторами ризику, котрі сприяють розвитку саркоми матки, треба вважати первинне і вторинне безпліддя, наявність міоми матки і проліферативних процесів ендометрію; факторами, які погіршують прогноз при саркомах, є похилий вік (понад 50 років), неадекватне оперативне лікування, низький ступінь катаплазії пухлини, пухлинна інвазія судин МГЦР. 5. Причинами помилок в дiагностицi саркоми матки є: неповне обстеження пацiєнток в передоперацiйному перiодi, невиконання або помилкова iнтерпретацiя цитологiчного чи гiстологiчного обстеження ендометрiю; виконання надпихвової ампутацiї у хворих з припущеною мiомою в пременопаузi є неадекватним iз-за можливостi наступного виявлення саркоми; стандартним обсягом оперативного втручання у хворих на мiому матки в пременопаузi є гiстеректомiя. 6. Шляхом використання серiйних зрiзiв кукси шийки матки у хворих на саркому пiсля нерадикальних операцій встановлено проростання пухлиною збережених тканин кукси шийки матки, а також дiлянки нодулярної пролiферацiї гладкм’язової тканини, якi за морфологiчними характеристиками наближаються до клiтинних лейомiом. Адекватним методом лікування пацієнток на саркому матки після нерадикальних операцій є кольпоцервікоектомія, яка покращує показники безрецидивного виживання хворих в середньому на 20% порівняно з променевою або хіміотерапією: 68,8±1,9% i 47,7±2,2% вiдповiдно (p<0,05). Запропонований метод лікування саркоми матки після нерадикальних операцій може бути широко використаний в умовах онкологічних центрів і диспансерів, а також у програмах викладання на кафедрах онкології, гінекології і патологічної анатомії. СПИСОК ОПУБЛIКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦIЇ Бондарь Г.В., Шлопов В.Г., Белецкий Г.Л., Шумило И.О., Бухтеев С.В. Морфология и морфогенез сосудистого русла культи шейки матки после надвлагалищной ампутации по поводу новообразований тела матки и придатков // Архив клин. и эксперим. медицины. - 1999. - Т.8, №1. - С.8-11.(Автором вивченi патоморфологiчнi змiни у куксi шийки матки пiсля надпiхвовоi ампутацiп). Шумило И.О., Белецкий Г.Л., Бухтеев С.В. Саркома культи шейки матки // Вiсник проблем бiологiп i медицини. - 1999. - № 12. - С. 100 -101.(Автором вивченi клiнiчнi аспекти i результати лiкування хворих на саркому шийки матки). Шумило И.О., Шумило А.О. Результаты лечения больных саркомой матки после нерадикальных операций // Архив клин. и эксперим. медицины. - 2000. - Т.9, №4. - С 501-503.(Автором вивченi показники виживання хворих на саркому матки пiсля нерадикальних операцiй з викоростуванням рiзних методiв лiкування). Шумило И.О. Саркома матки: проблемы диагностики, классификации и лечения //Медико-соцiальнi проблеми сiм?п. - 2003. - Т.8, № 1. - C.100-106. Шуміло I.O. Морфометричнi параметри лейомiосарком матки рiзного ступеня клiтинної диференцiацiп // Медико-соцiальнi проблеми сiм?п. -2003. - Т.8, № 4. - C. 71-75. 6. Семикоз Н.Г., Куприенко Н.В., Шумило И.О., Бондарь А.В. Пальпация прямой кишки в гинекологической практике //Вiсник проблем бiологiп i медицини. - 2004. - № 3. - С. 26-30.(Автором вивчена эфективнiсть ректального обстеження у хворих на саркому матки). Шумiло I.O. Cаркома матки: особливостi клiнiко-морфологiчноi дiагностики та тактики лiкування. – Рукопис. Дисертацiя на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спецiальнiстю 14.01.07 - онкологiя. - Донецький державний медичний унiверситет iм.М.Горького, Донецьк, 2005. Дисертація присвячена одному з актуальних питань онкогінекології – виявленню причин помилкової діагностики, вибору методу адекватного лікування і пошукам факторів прогнозу у хворих на саркому матки. Уперше на підставі результатів клініко-морфологічного дослідження подано теоретичне обгрунтування адекватності і доцільності кольпоцервікоектомії у хворих на саркому матки після нерадикальних операцій. Показано, що виконання кольпоцервікоектомії у пацієнток з саркомою матки після нерадикальних операцій покращує 5-річне виживання хворих в середньому на 20%, у порівнянні з променевою або хіміотерапією. Уперше наведені клінічні і морфологічні обгрунтування доцільності й необхідності виконання кольпоцервікоектомії у хворих на саркому матки різного гістогенезу і ступеня диференціювання після нерадикальних операцій. Ключові слова: саркома матки, клініка, морфологія, діагностика, прогноз. Шумило И.O. Cаркома матки: особенности клинико-морфологической диагностики и тактики лечения. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Донецкий государственный медицинский университет им. М.Горького, Донецк, 2005. Диссертация посвящена одному из актуальных вопросов онкогинекологии – выявлению причин ошибочной диагностики, выбору метода адекватного лечения и поискам факторов прогноза у больных саркомой матки. Проанализированы данные 201 больной саркомой матки. 97 больным изначально была выполнена нерадикальная операция – надвлагалищная ампутация. Впоследствии 61 больной выполнено повторное оперативное вмешательство в объеме кольпоцервикоэктомии, 36 пациенткам проведена лучевая или химиотерапия. 104 больным произведена гистерэктомия. Симптомы сарком матки имеют определенную зависимость от гистологического строения опухоли. Патогномоничных симптомов для сарком матки не выявлено, но они могут указывать на возможный опухолевый рост. Ведущими клиническими проявлениями сарком были ациклические маточные кровотечения 83(41,3%), и боли внизу живота и пояснице – 79(39,3%). При лейомиосаркомах ведущим был болевой синдром, имевший место у 58(50,9%) больных, в то время как эндометриальные стромальные саркомы в большинстве случаев манифестировали маточными кровотечениями – 45(72,6%). При других гистотипах сарком так же преобладали маточные кровотечения -25(84,0%), что объясняется преобладанием среди них родственных аденокарциноме эндометрия опухолей: карциносаркоме и мезодермальной смешанной опухоли. Быстрый рост опухоли наблюдался у 22 (19,3%) из 114 больных лейомиосаркомой обеих исследуемых групп. Частая встречаемость быстрого роста матки у больных лейомиосаркомой исследуемой группы подчеркивает очевидность того, что этот симптом заслуживает особого внимания в плане диагностики лейомиосаркомы. Установлено, что наибольшее количество клинических ошибок при диагностике сарком приходится на больных, находящихся в репродуктивном и предменопаузальном периодах. У этого возрастного контингента больных в большинстве случаев (69,6%) саркомы диагностировались как патоморфологические “находки”. Трудности клинической диагностики сарком у женщин репродуктивного и пременопаузального периодов обусловлены их сходной клинической картиной различных с доброкачественными заболеваниями матки, часто встречающихся в этом возрасте. В постменопаузе диагностика сарком значительно облегчена (в 80,4% саркома заподозрена клинически или подтверждена гистологически), поскольку такие симптомы как рост матки и кровотечения в менопаузе традиционно рассматриваются как проявления злокачественного процесса. Доказано, что факторами риска по развитию саркомы матки являются первичное и вторичное бесплодие, наличие миомы матки, а также пролиферативные процессы эндометрия, являющиеся следствием гормонального дисбаланса. К причинам неадекватной диагностики и лечения сарком относятся: неполноценное обследование больных в предоперационном периоде, отсутствие цитологических или гистологических исследований эндометрия, либо неправильная их интерпретация, необоснованно частое выполнение сберегательных операций по поводу миом матки в гинекологических клиниках. Показатели выживаемости у больных саркомой матки после нерадикальных операций, которым впоследствии была проведена кольпоцервикоэктомия, были значительно выше, чем у больных, получавших только химио- или лучевую терапию, и составили 73,8± 0,9% и 54,2±1,4% при лейомиосаркоме, 64,3±1,3% и 40,0±1,1% при эндометриальной стромальной саркоме. Морфологическим обоснованием кольпоцервикоэктомии является доказанная возможность распространения сарком тела матки на область шейки, подтвержденная выявлением в тканях “оставленной” культи элементов саркомы у больных с различными гистотипами опухоли (3 с лейомиосаркомой, 2 с эндометриальной стромальной саркомой, 1 с ботриоидной саркомой). Доказано, что в культе шейки матки в поздние сроки после НАМ (спустя 2 и более месяцев) выявляются участки гладкомышечной гиперплазии нодулярного типа, служащие структурной основой для развития клеточных лейомиом и лейомиосарком. Установлено, что факторами, ухудшающими прогноз при саркомах матки являются пожилой возраст больных (старше 50 лет): в возрастных группах до 40 лет и от 40 до 49 лет 5- летняя выживаемость достигала 70%, а после 50 лет снижалась до 50%; нерадикальное оперативное лечение: 5-летняя выживаемость больных после НАМ и кольпоцервикоэктомии составила 47,7 ± 2,2% и 68,8 ± 1,9% соответственно; низкая степень катаплазии опухоли; опухолевая инвазия сосудов МГЦР. Ключевые слова: саркома матки, клиника, морфология, диагностика, прогноз. Shumilo I.O. Uterine sarcoma: peculiarities of clinical morphological diagnosis and tactics of treatment. – Manuscript. The thesis is submitted for a Candidate' s Degree of Medicine (Speciality 14.00.07- Oncology).- Donetsk State Medical University after M.Gorky, Donetsk, 2005. The thesis is devoted to one of the actual problems in oncology to revealing of the causes of misdiagnosis, the choice of an adequate method of treatment and searching of factors for prognosis in patients with uterine sarcoma. For the first time the theoretical substantiation of an adequacy and expedience of colpocervixectomy in patients with uterine sarcoma after non-radical operations on the basis of results of clinic morphological investigation is given. It is shown that colpocervixectomy in patients with uterine sarcoma after non-radical operations improves 5-year survival of patients in average at 20% in comparison with radiotherapy or chemotherapy. For the first time clinical and morphological substantiation of an expedience and necessity of colpocervixectomy in patients with uterine sarcoma of different histogenesis and the degree of differentiation after non-radical operations are described. Key words: uterine sarcoma, clinic, morphology, diagnosis, prognosis.

Похожие записи