НАЦІОНАЛЬНий ФАРМАЦЕВТИЧНий Університет

МАСЛІЙ ЮЛІЯ СЕРГІЇВНА

УДК 615.45:616.31

Розробка складу та технології стоматологічних лікувальних дисків для
знеболювання твердих тканин зубів

15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національного
фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

ЄГОРОВ ІВАН АРТЕМОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет,

професор кафедри заводської технології ліків

Офіційні опоненти: заслужений діяч науки і техніки України

доктор фармацевтичних наук, професор

ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри аптечної технології ліків

доктор фармацевтичних наук, доцент

ДАВТЯН ЛЕНА ЛЕВОНІВНА,

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика,
професор кафедри технології ліків та клінічної фармації

Захист відбудеться “25” січня 2008 року о 10.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному
фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул.
Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного
фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “22” грудня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, професор Д.І. Дмитрієвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливим напрямком розвитку сучасної фармацевтичної
технології є удосконалення регулювання та спрямованості дії лікарських
речовин. У зв’язку з цим вже не лікарська речовина, а препарат з
багаточисленними та складними взаємозв’язками між його компонентами стає
об’єктом вивчення та остаточної оцінки. Тобто, особлива роль при цьому
відводиться лікарській формі, яка повинна забезпечувати оптимальну дію
лікарських речовин і їх біологічну доступність.

Однією з основних умов успішного лікування різних стоматологічних
захворювань є ефективне знеболювання. Необхідність зняття больової
чутливості твердих тканин зуба виникає в багатьох випадках, одним із
яких є гіперчутливість емалі (гіперестезія) — підвищена больова
чутливість зубів до різних подразників, що може виникнути при
захворюваннях твердих тканин зубів і на фоні різних захворювань
пародонта. Лікування ортопедичних хворих полягає у виготовленні якісних
зубощелепних протезів, однак процес підготовки зубів під ці протези
включає в себе їх препарування, яке також супроводжується больовими
відчуттями та гіперестезією твердих тканин вже препарованих зубів. Різні
знеболювальні засоби, які використовуються на сьогодні, часто
виявляються малоефективними. Це все свідчить про актуальність пошуку
більш бездоганних засобів і методів знеболювання твердих тканин зубів у
стоматологічній практиці.

Тому нами проводилися дослідження з метою розробки складу лікарської
форми для стоматології у вигляді стоматологічних лікувальних дисків
(СЛД) з лікувальною, знеболювальною та карієспрофілактичною дією для
застосування як у терапевтичній, так і у ортопедичній практиці.

Запропонована лікарська форма дає можливість обробляти тверді тканини
зубів за допомогою бормашини, надаючи лікарському складу обертовий рух.
Це дозволяє створити щільний контакт лікарських речовин із тканинами
зуба й методом притирання та імпрегнації активно нагнітати їх у
міжемалеві простори, де вони й проявляють свою знеболювальну, лікувальну
і профілактичну дію. СЛД дозволяють значно підвищити терапевтичну
ефективність та механізувати процес введення лікарських речовин у
тканини зубів, що надає їм переваги над іншими стоматологічними
лікарськими формами.

Проблема створення комплексного препарату для лікування та профілактики
захворювань твердих тканин зубів, який мав би карієспрофілактичну,
знеболювальну та антибактеріальну терапевтичну дію є важливою та
актуальною. Розробка та впровадження у виробництво такого препарату
дозволить підвищити ефективність лікування стоматологічних захворювань
та розширити асортимент вітчизняних препаратів для застосування у
стоматології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт
Національного фармацевтичного університету (“Хімічний синтез, виділення
та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку
“структура-дія”, створення нових лікарських препаратів”, № державної
реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є розробка та наукове
обґрунтування складу, технології та методик контролю якості лікарського
препарату для стоматології у вигляді лікувальних дисків під умовною
назвою “Нафтатрин” для знеболювання твердих тканин зубів.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

провести аналіз літератури з питань терапії та профілактики захворювань
твердих тканин зубів;

теоретично та експериментально обґрунтувати підхід до розробки
лікарського препарату у вигляді стоматологічних лікувальних дисків;

провести комплексні технологічні, фізико-хімічні, біофармацевтичні,
мікробіологічні та фармакологічні дослідження з метою вибору та
обґрунтування оптимального складу лікарського препарату;

експериментально обґрунтувати та розробити раціональну технологію
стоматологічного препарату;

дослідити методики визначення основних показників якості препарату,
розробити проект аналітичної нормативної документації (АНД);

вивчити специфічну активність та довести нешкідливість розробленого
лікарського засобу;

визначити умови та термін зберігання;

— розробити проект технологічної документації на виробництво СЛД та
провести його апробацію в умовах промислового виробництва.

Об`єкт дослідження – поліетилен-парафінові основи, емульгатори
моногліцерид дистильований (МГД), ОС-20, емульгатор Т2, субстанції
тримекаїну, натрію фториду, стоматологічні лікувальні диски під умовною
назвою “Нафтатрин”.

Предмет дослідження – розробка та наукове обґрунтування складу і
технології стоматологічних лікувальних дисків під умовною назвою
“Нафтатрин” для лікування гіперестезії твердих тканин зубів,
профілактики карієсу та знеболювання зубів при їх підготовці під
незнімні протези. Визначення оптимальної концентрації діючих та
допоміжних речовин, дослідження фізико-хімічних, технологічних та
біофармацевтичних властивостей розробленого складу, розробка методик
контролю якості препарату.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були
використані загальноприйняті органолептичні, технологічні (насипний
об’єм порошку, сипкість, кут природного укосу, вибір показника
абразивності RDA для натрію фториду, стійкість на стираємість,
пенетрація), фізико-хімічні (змочування порошкової суміші лікарських
речовин основою, однорідність змішування діючих речовин і розподіл їх у
масі диска за допомогою флуоресцентної мікроскопії), для вибору
оптимальної температури введення лікарських речовин до складу
стоматологічних лікувальних дисків були застосовані: термогравіметричний
аналіз, визначення температури плавлення (краплепадіння), температури
затвердіння, хімічні (кількісний та якісний аналіз препарату),
математичні (статистична обробка результатів), мікробіологічні
(визначення антимікробної активності та рівня мікробної контамінації
препарату), біофармацевтичні (вивчення глибини проникнення лікарських
речовин у тверді тканини зубів) та фармакологічні (визначення
специфічної активності та нешкідливості препарату) методи досліджень, що
дозволяють об’єктивно і повно оцінити якісні та кількісні показники
розробленого лікарського засобу на підставі експериментально одержаних
результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично обґрунтовано і
експериментально розроблено склад та раціональну технологію
стоматологічного лікарського препарату під умовною назвою “Нафтатрин”,
який містить натрію фторид і тримекаїн, а як основа використовується
суміш поліетилену високого тиску та парафіну твердого з додаванням
поверхнево-активної речовини – моногліцериду дистильованого. За
результатами проведених досліджень отримано патент України на винахід (№
52115А від 16.12.2002 р.). Також розроблено лабораторний пристрій для
виготовлення стоматологічних лікувальних дисків, на який отримано патент
України на корисну модель (№ 27646 від 12.11.2007 р.).

Вивчено технологічні, фізико-хімічні, біофармацевтичні та
мікробіологічні властивості розробленого препарату. Відпрацьовано
методики ідентифікації і кількісного визначення діючих речовин СЛД,
визначено умови зберігання та термін придатності препарату. Досліджено
вплив допоміжних речовин на технологічні властивості основи та
активність діючих компонентів дисків. Вивчено глибину проникнення
лікарських речовин препарату у тверді тканини зубів.

Доклінічними дослідженнями встановлено високу специфічну активність
препарату, вивчено гостру і хронічну токсичність СЛД. Виявлено високу
знеболювальну, карієспрофілактичну та антимікробну дію препарату.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі комплексних
біофармацевтичних, фізико-хімічних, технологічних, мікробіологічних та
фармакологічних досліджень розроблено оптимальний склад, технологію і
методики стандартизації стоматологічних лікувальних дисків для
знеболювання твердих тканин зубів.

Розроблено проекти АНД та технологічного промислового регламенту на
виробництво СЛД “Нафтатрин”. Технологію виготовлення препарату
апробовано в умовах промислового виробництва АТ “Стома” (м. Харків).

Окремі фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри
технології ліків і біофармації Львівського національного медичного
університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 22.03.07 р.),
кафедри фармації Буковинського державного медичного університету (акт
впровадження від 06.04.07 р.), кафедри промислової фармації
Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від
07.05.07 р.), кафедри технології лікарських засобів Одеського державного
медичного університету (акт впровадження від 05.06.07 р.).

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем проведено аналіз і
узагальнення літературних даних з досліджуваної проблеми. Проведено
експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних, технологічних
та біофармацевтичних властивостей модельних зразків, відпрацьовано
методики контролю якості стоматологічних лікувальних дисків. Результати
випробувань статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано.
Теоретично обґрунтовано та розроблено склад і технологію
стоматологічного препарату “Нафтатрин”. Розроблено лабораторний пристрій
для виготовлення стоматологічних лікувальних дисків. Здобувачем також
розроблено проекти АНД і технологічного промислового регламенту на
виробництво СЛД “Нафтатрин”. Персональний внесок у всіх опублікованих
працях зі співавторами (Єгоров І.А., Гризодуб В.І., Дикий І.Л., Рибачук
Д.В., Рибачук В.Д., Спиридонов С.В.) вказується за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні результати досліджень за темою
дисертаційної роботи викладено та обговорено на: Українській
науково-практичній конференції “М’які лікарські засоби в сучасній
фармації і медицині” (Харків, 2002); Всеукраїнській науково-практичній
конференції “Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002); науково-практичній
конференції, присвяченій 65-річчю Ташкентського фармацевтичного
інституту “Інтеграція навчання, науки і виробництва у фармації”
(Ташкент, 2002); ІІІ Всеукраїнській конференції “Клінічна фармація в
Україні” (Харків, 2002); ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції
“Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація,
біотехнологія” (Харків, 2003); науково-практичній конференції з
міжнародною участю, присвяченій пам’яті д.ф.н., професора Г.П. Півненка
“Сучасні проблеми створення та вдосконалення лікарських препаратів”
(Харків, 2006).

Публікації. Основний зміст дисертації висвітлено в 11 наукових працях, а
саме: у 5 статтях у фахових наукових виданнях, 2 патентах, 4 тезах
доповідей на науково-практичних конференціях.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 153
сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, 4
розділів експериментальної частини, загальних висновків, списку
використаних літературних джерел та додатків. Бібліографія включає 170
джерел літератури, у тому числі 56 іноземних. Робота ілюстрована 29
таблицями та 28 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обговорюється актуальність теми, формулюються основні завдання
досліджень, відзначається наукова новизна і практична цінність отриманих
результатів.

У першому розділі розглянуті основні стоматологічні захворювання, їх
етіологія та патогенез, описані існуючі методи і засоби для їх терапії
та охарактеризовані основні напрямки вирішення проблеми знеболювання у
терапевтичній і ортопедичній стоматології.

Проведений аналіз літератури показав, що розробка та впровадження у
виробництво стоматологічних лікувальних дисків дозволить підвищити
ефективність лікування стоматологічних захворювань та розширити
асортимент вітчизняних препаратів для застосування у стоматології.

У другому розділі проведено обґрунтування складу стоматологічних
лікувальних дисків та описана загальна методологія проведення
досліджень.

Враховуючи те, що багато захворювань твердих тканин, а також ортопедичне
лікування зубів супроводжуються больовими відчуттями та гіперестезією,
вибір діючих та допоміжних речовин, які б ефективно впливали на перебіг
хвороби, став одним з першочергових завдань при розробці лікарського
засобу.

Існуючі клінічні та експериментальні дані про високу антикаріозну,
захисну, знеболювальну і протимікробну дію фторидів на тверді тканини
зуба визначили необхідність включення натрію фториду до складу
розробленого стоматологічного препарату в якості діючого компонента.

Для зняття больового синдрому як місцевий анестетик обрано тримекаїн,
який разом з високою анестезуючою дією має низьку токсичність і цим
вигідно відрізняється від інших анестетиків.

У якості носіїв лікарських речовин нами обрано: парафін, моногліцерид
дистильований (МГД) і поліетилен високого тиску, які мають добрі
формотворні властивості та інертні до слизової порожнини рота. Основа
має адгезивні властивості, вона легко підплавляється і стирається при
зіткненні із зубом, утворюючи форму його поверхні, що забезпечує щільний
площинний контакт і можливість імпрегнації лікарської речовини у тверді
тканини зуба.

У третьому розділі наведено результати експериментальних досліджень з
вибору діючих і допоміжних речовин та їх концентрації, а також
результати вибору та обґрунтування оптимальної технології і пристрою для
виготовлення СЛД.

Першим етапом наших досліджень було вивчення властивостей тримекаїну та
вибір його концентрації. Вивчення знеболювальної дії місцевих
анестетиків проводили на базі кафедри ортопедичної стоматології та
ортодонтії ХМАПО під керівництвом проф. В.І. Гризодуба за допомогою
приладу та методики для визначення больової чутливості, розроблених в
Українському інституті вдосконалення лікарів проф. В.А. Нікітіним.

Для вивчення знеболювальної дії ми використовували найбільш поширені
вітчизняні анестетики: дикаїн, лідокаїн, тримекаїн, піромекаїн і
новокаїн. З метою вибору найбільш раціонального з них нами визначено час
початку дії, тривалість та глибина анестезії. Результати досліджень
наведено на рис. 1-3.

Рис. 1. Діаграма залежності часу початку дії анестезії від концентрації

Рис. 2. Діаграма залежності тривалості анестезії від концентрації

Рис. 3. Діаграма залежності глибини анестезії від концентрації

Враховуючи, що за тривалістю та глибиною анестезії лідирує тримекаїн, ми
відібрали його для створення лікарського препарату. Отримані результати
показують, що в концентраціях від 1 до 5% відбувається збільшення
глибини і тривалості анестезії та помітно зменшується час початку дії.
Підвищення вмісту тримекаїну (від 5 до 15%) незначно впливає на
місцевоанестезуючий ефект. Тому нами в якості діючої речовини було
обрано тримекаїн у концентрації 3,5%.

Наступним етапом нашого пошуку був вибір другої діючої речовини – натрію
фториду. Враховуючи те, що лікарська речовина натрію фторид не розчинна
у розплавленій основі, а одержуваний концентрат являє собою суспензію,
нами було вивчено фізико-хімічні та технологічні властивості даного
інгредієнта і можливість його стабілізації. Одержані результати наведено
у табл. 1.

Таблиця 1

Фізико-хімічні та технологічні характеристики порошку натрію фториду

Фізико-хімічні та технологічні властивості Показники натрію фториду

1 2

Насипний об’єм до усадки, V0, мл 75,0(0,1

Насипний об’єм після усадки, V1250, мл 65,0(0,1

Здатність до усадки, V10 – V500, мл 1,0(0,1

Насипна густина до усадки, m/Vo, г/мл 1,33(0,01

Насипна густина після усадки, m/V1250, г/мл 1,54(0,01

Плинність, с/100 г 4,00(0,02

Кут природного скосу, град. 40,0(0,1

Пресуємість, Н 20,00(0,92

Примітка. Кількість вимірювань n=5, Р=95%.

Отримані результати свідчать, що лікарська речовина натрію фторид має
добру плинність, що не викликає грудкування у розплавленій масі основи.

При створенні стоматологічних фторовмісних препаратів велика увага
приділяється оптимальній концентрації в них фтору. Будь-який
стоматологічний препарат, зокрема зубна паста, включає в себе від 20 до
40% абразивних (поліруючих) компонентів. На підставі вищенаведеного в
якості другої діючої речовини нами було обрано натрію фторид у кількості
26% від маси диска, яка складає 0,5 г.

При необхідній трикратній обробці зуба під час його підготовки під
незнімні протези у тверді тканини проникає 0,27% натрію фториду, що не
перевищує дозволену концентрацію (0,22-0,33%) згідно з рекомендаціями
ВОЗ в перерахунку на одиницю готового продукту. Дані аналізу стираємості
препарату «Нафтатрин» наведено у табл. 2.

Таблиця 2

Стираємість дисків «Нафтатрин»

(за допомогою бормашини на інтактних зубах)

Досліджуваний склад Стираємість диска

час повного стиран-ня дис-ка, сек. кількість

диска, що стирається при трикратній обробці зуба, мг кількість нат-рію
фториду, що проникає у тканини зуба, мг кількість нат-рію фториду, що
проникає у тканини зуба, %

1 2 3 4 5

СЛД, отримані методом виливання 380(1 19,80(0,03 5,1(0,2 0,27(0,03

Примітка. Кількість вимірювань n=5, Р=95%.

Ефективна дія лікарських речовин СЛД залежить від багатьох факторів, але
один з найбільш важливих – це їх оптимально підібрана основа.

Обробка зубів стоматологічними лікувальними дисками пов’язана з
поверхнево-активним процесом, тому вони повинні включати у себе
поверхнево-активний агент. При виготовленні дисків важливе значення має
в’язкість основи, так як лікарські речовини вводяться по типу суспензії.
З метою вибору поверхнево-активної речовини для стабілізації суспензії
проведено порівняльну характеристику емульгаторів, які широко
використовуються у фармацевтичній практиці: ОС-20, емульгатор Т2 і МГД.
Було вивчено вплив цих ПАР на в’язкість та стираємість основ. Результати
наведено у табл. 3.

Таблиця 3

Вплив ПАР на в’язкість та стираємість поліетилен-парафінової основи

Вивчаємий об’єкт Час падіння кульки, с Об’ємна густина, г/см-3 Динамічна
в’язкість, Па.с.10-1 Стираємість, %

1 2 3 4 5

Основа 8,4±0,4 800±1 727,03±0,03 3,3±0,1

Основа + МГД 9,0±0,2 805±2 783,88±0,05 3,6±0,3

Основа +ОС-20 12,0±0,4 810±2 1052,73±0,06 2,8±0,2

Основа + емульгатор Т2 8,9±0,3 803±1 781,12±0,03 3,4±0,1

Примітка. Кількість вимірювань n=5, Р=95%.

Отримані експериментальні дані свідчать, що емульгатор ОС-20 значно
підвищує в’язкість основи, що пояснюється більшим ступенем
структуроутворення у системі, порівняно з емульгаторами МГД і Т2. Це
призводить до збільшення міцності системи, що у нашому випадку може
негативно позначитися на якості лікарської форми через незадовільне і
болісне втирання диска у тверді тканини зуба. Тому при виготовленні
лікарської форми у вигляді стоматологічних лікувальних дисків для
збільшення стійкості суспензії раціонально використовувати МГД, який
відзначається стабілізувальною, змочувальною та протимікробною діями.

Відомо, що чим більше ступінь змочування порошку середовищем, тим
стійкіша суспензія. Для визначення змочування порошкової суміші
лікарських речовин основою нами використана методика О.І. Бондаренка за
критичною концентрацією змочування. У розплавлену основу дисків
попередньо поміщали ті ж самі емульгатори у різних концентраціях. Час
занурення порошку натрію фториду в розплавлену основу, тобто час його
зникнення з поверхні, реєстрували в сек. За результатами вимірювання
будували графіки залежності часу занурення від концентрації ПАР, які
наведено на рис. 4.

Рис. 4. Залежність швидкості змочування дисперсної фази від природи ПАР

Аналізуючи результати вивчення фізико-хімічних властивостей
порошкоподібних компонентів складу, робимо висновок, що найбільш
стабільним носієм для розробленої лікарської форми є композиція з
додаванням емульгатора МГД у концентрації 20-25% (у складі СЛД вміст
моногліцериду дистильованого становить 23,5%). Моногліцерид
дистильований додається до складу з метою зниження температури плавлення
дисків при терті із зубною поверхнею, збільшення в’язкості та адгезії
композиції на поверхні зубів. Крім того, він є добрим пенетратором, який
сприяє проникненню діючих речовин у тверді тканини зубів.

Поліетилен високого тиску (в/т) додається до складу СЛД з метою
підвищення міцності диска і, відповідно, для зниження його стираємості
та оптимального вивільнення лікарських речовин. Тому вибір концентрації
поліетилену ми також проводили за стираємістю основи. Результати
наведено у табл. 4.

Отримані результати свідчать, що оптимальна міцність та стираємість СЛД
відбувається при додаванні до основи поліетилену в/т у концентрації
25-30% (нами обрано середнє значення – 28%).

Парафін у стоматології використовується у складі моделюючих, відтискних,
базисних і допоміжних восків як наповнювач, тому він додається до складу
стоматологічних лікувальних дисків до 100%. Використання парафіну як
компонента дисків надає їм пластичність, забезпечує необхідний рівень
когезії препарату в процесі виготовлення та знижує втрату лікувальних
речовин при використанні СЛД.

Таблиця 4

Вплив поліетилену високого тиску на стираємість основи

Вивчаємий об’єкт, % Стираємість, % Твердість (пенетрація), мм

1 2 3

Основа + поліетилен в/т (5%) 6,3±0,1 2,18±0,02

Основа + поліетилен в/т (10%) 5,8±0,2 2,13±0,01

Основа + поліетилен в/т (20%) 5,1±0,2 2,08±0,01

Основа + поліетилен в/т (25%) 3,8±0,1 0,75±0,05

Основа + поліетилен в/т (30%) 3,4±0,1 0,58±0,03

Основа + поліетилен в/т (35%) 2,6±0,2 0,35±0,05

Примітка. Кількість вимірювань n=5, Р=95%.

Для технологічного процесу виготовлення розробленої лікарської форми
важливе значення має температура плавлення (краплепадіння) основи, тому
що вона визначає режим розливу готової маси у форми. Температура її
затвердіння істотно впливає на структуроутворення системи і рівномірний
розподіл лікарських речовин по всій масі. Тому нами розглядалися дев’ять
різних полімерних композицій вивчаємого препарату з метою виявлення
оптимального співвідношення компонентів складу, а також їх
фізико-механічних властивостей.

Отримані результати показали, що оптимальні фізико-механічні властивості
мають композиції № 6 і № 8. Для остаточного вибору носія лікарських
речовин нами були виготовлені зразки лікарської форми на цих основах та
визначено їх температуру плавлення (краплепадіння), температуру
затвердіння та час застигання, результати яких наведено у табл. 5.

Таблиця 5

Фізико-хімічні властивості складів на основах № 6 і № 8

№ п/п

Склад, % Температура краплепадін-ня, °С Температура затвердіння, °С Час
за-стигання, хв

1 2 3 4 5

6. Натрію фторид – 26

Тримекаїн – 3,5

Поліетилен високого тиску – 28

Моногліцерид дистильований – 23,5

Парафін – 19

106±1

63±2

6±1

8. Натрію фторид – 22

Тримекаїн – 3,0

Поліетилен високого тиску – 25

Моногліцерид дистильований – 20

Парафін – 30

101±1

52±2

11±1

Примітка. Кількість вимірювань n=5, Р=95%.

Результати досліджень довели, що основа № 6 вигідно відрізняється від
іншого зразка характером затвердіння, а також коротким періодом
застигання основи (менше 10 хв), що дозволяє отримати стабільну
лікарську форму.

Таким чином, на підставі проведених досліджень обгрунтовано склад
стоматологічних лікувальних дисків під умовною назвою “Нафтатрин”:

Компоненти Кількість на один диск, г

Натрію фторид 0,1300

Тримекаїн 0,0175

Поліетилен високого тиску 0,1400

МГД 0,1175

Парафін твердий 0,0950

Всього 0,5000

З метою розробки оптимальних параметрів ведення технологічного процесу
виготовлення дисків нами досліджені пластичні властивості суміші залежно
від температури нагрівання. Результати наведено на рис. 5.

Рис. 5. Пластичні властивості стоматологічних лікувальних дисків

В інтервалі температур 0 — t1 маса тверда і не формується. При t1 – t2
маса розм’якшується. Вище цієї межі (t2 – t3) маса набуває
в’язко-пластичних властивостей. При температурі t4 маса досягає рідкої
структурно-в’язкої консистенції та може виливатися у форми. Це дозволяє
припустити, що СЛД можуть бути одержані пресуванням (0 – t1),
штампуванням (t2 – t3) або методом виливання (t4 – t5).

Для визначення оптимальної технології виготовлення препарату нами було
проведено термогравіметричне дослідження температури розкладу речовин,
що входять до складу диска. Результати наведено на рис. 6.

При аналізі дериватограм діючих і допоміжних речовин та стоматологічних
лікувальних дисків “Нафтатрин” встановлено, що досліджувані речовини є
термостійкими у ході технологічного процесу і не розкладаються до
температури 200 оС, тому оптимальною температурою ведення технологічного
процесу виготовлення СЛД є температура плавлення основи – 105-110 оС.
Дериватограма стоматологічних лікувальних дисків показала повну
ідентичність їх теплових ефектів ефектам окремих речовин, що свідчить
про відсутність взаємодії між компонентами.

а) б)

\

в) г)

Рис. 6. Дериватограми досліджуваних зразків:

а) натрію фториду; б) тримекаїну; в) основи СЛД; г) СЛД “Нафтатрин”

Стоматологічні лікувальні диски були отримані нами трьома методами, але
оптимальним визнано метод виливання.

Для отримання СЛД методом виливання нами було розроблено лабораторний
пристрій, на який отримано патент України на корисну модель. Принципова
схема та загальний вид пристрою наведено на рис. 7.

Принцип роботи пристрою складається з трьох етапів:

Заповнення матриці розплавом СЛД.

Формування дисків.

@ ? ? j

?

? ?

f

h

j

a

„O

¤ ¤]„Fy^„O

o

o

Ykdo

o

o

o

o

??

o

o

@

@

@

@

@

@

@

@

Oe0”y?

e

Oe0”y?

e

Oe0”y?

e

Oe0”y?

e

Oe0”y?

e

Oe0”y?

e

Oe0”y?

e

????????Одержання готових дисків та звільнення матриці.

а) б)

Рис. 7. Пристрій для виливання СЛД:

а) принципова схема;

б) загальний вигляд

Запропонований нами лабораторний пристрій для виливання стоматологічних
лікувальних дисків не складний за конструкцією, економічний та не
вимагає спеціальної підготовки персоналу для роботи.

Однією з основних технологічних характеристик даної лікарської форми є
стійкість на стираємість, так як принцип введення діючих речовин
лікувальних дисків засновано на втиранні їх у тверді тканини зуба за
допомогою бормашини. Визначення стираємості СЛД, отриманих трьома
методами, проводили на базі кафедри ортопедичної стоматології та
ортодонтії ХМАПО під керівництвом проф. В.І. Гризодуба. Стираємість
визначали за допомогою пристрою та на інтактних зубах за допомогою
бормашини. Результати наведено у табл. 6 і 7.

Таблиця 6

Стираємість дисків «Нафтатрин»

(за допомогою пристрою)

п/п Досліджуваний склад Стираємість диска

на одиницю шляху, мг/см %

1 2 3 4

1. СЛД, отримані методом пресування 2,43(0,03 2,4(0,2

2. СЛД, отримані методом штампування 2,07(0,05 3,3(0,1

3. СЛД, отримані методом виливання 2,15(0,05 3,5(0,1

Примітка. Кількість вимірювань n=5, Р=95%.

Як свідчать дані табл. 6, стираємість зразків дисків, отриманих методами
штампування та виливання, не мають значної різниці між собою.
Максимальна стираємість характерна для дисків, виготовлених методом
пресування, що підтверджує недостатню міцність СЛД і нераціональність
застосування цього методу виготовлення препарату.

Таблиця 7

Стираємість дисків «Нафтатрин»

(за допомогою бормашини)

п/п

Досліджуваний склад Стираємість диска

час повного стиран-

ня дис-

ка, сек. кількість диска, що стирається при три-кратній об-робці зуба,
мг кількість натрію фториду, що проникає у тканини зуба, мг Кількість
натрію фториду, що проникає у тканини зуба, %

1 2 3 4 5 6

1. СЛД, отримані методом пресування 295(2 25,35(0,01 6,6(0,1 0,34(0,01

2. СЛД, отримані методом штампування 365(1 20,55(0,02 5,3(0,2 0,28(0,02

3. СЛД, отримані

методом виливання 380(1 19,80(0,03 5,1(0,2 0,27(0,03

Примітка. Кількість вимірювань n=5, Р=95%.

За допустимою концентрацією фтору у стоматологічних препаратах
(0,22-0,33%) лікувальні диски, отримані методами виливання і
штампування, відповідають цим вимогам і в оптимальній кількості
проникають у зуб. СЛД, отримані методом пресування, трохи перевищують
дозволені межі, що ще раз підтверджує недоцільність цього методу
виготовлення.

При визначенні однорідності змішування твердих речовин і розподілу їх у
масі диска “Нафтатрин” використовували флуоресцентну мікроскопію. З цією
метою попередньо в порошкову масу вводили флуоресціюючу речовину –жовтий
пігмент флуоресціюючий, який адсорбується на частках натрію фториду, не
розчинному в основі диска, та виготовляли стоматологічні лікувальні
диски методом виливання. Картину флуоресценції СЛД, що спостерігалася,
фотографували цифровою фотокамерою. Цей аналіз проводили на кафедрі
медичної ботаніки НФаУ під керівництвом проф. Сербіна А.Г.

Отримані дані показали, що суміш лікарських речовин для виготовлення
препарату досить монодисперсна і однорідна, а лікарська речовина натрію
фторид рівномірно розподіляється по всій масі стоматологічного
лікувального диску.

У четвертому розділі наведено розроблені методики аналізу якості СЛД та
проведено вивчення глибини проникнення лікарських речовин препарату у
тверді тканини зубів.

Визначення глибини проникнення складу стоматологічних лікувальних дисків
“Нафтатрин” у тверді тканини зубів проводили трьома методами: сріблення,
люмінесцентного аналізу та елементного аналізу на пучках іонів.
Дослідження з цього приводу проводили у порівнянні з
препаратами-аналогами – пастою “Нафестезин” і препаратом “Фторлак”,
основною діючою речовиною яких є фтор. Визначення глибини проникнення
фтору в зуби проводили на базі кафедри ортопедичної стоматології та
ортодонтії ХМАПО під керівництвом проф. В.І. Гризодуба.

Метод сріблення ґрунтується на здатності срібла азотнокислого проникати
по міжемалевих просторах і дентинних канальцях твердих тканин зубів.
Одна сторона коронки зуба людини оброблялася препаратом, а інша лишалася
інтактною (без обробки фторовмісним препаратом). Після такої підготовки
коронка зуба занурювалась на 15 хвилин у 10% розчин срібла азотнокислого
з наступним відновленням його у 4% розчині гідрохінону. При цьому
утворюється забарвлена сполука темного кольору, яка дозволяє робити
висновки про глибину його проникнення. Результати досліджень наведено в
табл. 8.

Таблиця 8

Вивчення глибини проникнення натрію фториду у тверді тканини зубів

методом сріблення

Препарати Число оброблених зубів Число виготовлених і вивчених шліфів
Глибина проникнення фтору, мм

1 2 3 4

1. Зуби інтактні 10 30 —

2. Паста “Нафестезин” 10 30 0,010(0,005

3. Стоматологічні лікуваль-ні диски “Нафтатрин” 10 30 1,15(0,01

4. “Фторлак” 10 30 0,02(0,01

Примітка. Кількість вимірювань n=5, Р=95%.

При вивченні методом сріблення інтактного зуба срібло відновлюється лише
на поверхні зуба, про що свідчить чітка темна межа-лінія. Практично
аналогічна картина виявлена також після обробки зубів фтористим лаком і
пастою “Нафестезин” і лише незначне потемніння відзначається на глибині
порядку 0,02(0,01 мм і 0,010(0,005 мм відповідно. Це свідчить про їх
низьку ефективність застосування при введенні фтору у тверді тканини
зубів.

Дані табл. 8 свідчать, що лікарські речовини СЛД на значну глибину
проникають у міжемалеві призми і дентинні канальці (1,15(0,01 мм), а
також у значній кількості розташовуються на поверхні зуба, створюючи
штучний бар’єр для карієсогенних і подразнювальних факторів.

Дослідження глибини проникнення лікарських речовин у тверді тканини
зубів також проводили методом люмінесцентного аналізу. Для цього в
досліджувані лікарські склади нами введена речовина флуоресціюючого типу
– люмінофор трифенілпірозолін (1%), який є люмінесцентом у зеленій
області спектра під дією ультрафіолетового випромінювання. По відбиттю
світла за певних умов і визначалася можлива глибина проникнення різних
препаратів у тверді тканини зубів. Виміри проводилися безпосередньо
після підготовки зразків та через 3, 11 і 37 днів. Результати наведено у
табл. 9.

Таблиця 9

Вивчення глибини проникнення фтору у тверді тканини зубів

методом люмінесцентного аналізу

№ п/п Досліджувані препарати Число оброб-лених зубів Число
виготовле-них і до-сліджува-них шліфів Час дослідження у днях після
обробки зубів Глибина проникнення лі-карських речовин досліджуваних
препаратів, мм

1 2 3 4 5 6

1. “Фторлак” 8 32 1

3

11

37 0,010(0,005

0,02(0,01

0,02(0,01

0,02(0,01

2. Стоматологічні лікувальні диски 1

(зуби інтактні) 8 32 1

3

11

37 0,2(0,1

0,3(0,1

0,5(0,1

0,6(0,1

3. Стоматологічні лікувальні диски 2 (зуби, препаровані під штучні
коронки) 8 32 1

3

11

37 0,4(0,1

0,5(0,1

1,0(0,1

1,1(0,1

Примітка. Кількість вимірювань n=5, P=95%.

При обробці зубів стоматологічними лікувальними дисками швидкість
проникнення лікарських речовин найбільша в перші 7-8 днів і до 10-12 дня
практично досягає свого максимуму. Слід зазначити, що лікарські речовини
в препарованих зубах при обробці їх розробленою лікарською формою
проникають значно глибше, ніж у інтактних.

При застосуванні препарату “Фторлак” натрію фторид практично не проникає
в емаль і дентин зубів, таким чином, ефективність його дії на зуби
незначна. Дослід підтверджує, що при застосуванні стоматологічних
лікувальних дисків лікарські речовини проникають у тверді тканини зубів
на значну глибину (від 0,5 до 1,0 мм) і чинять знеболювальну та
лікувальну дію.

Третій метод дослідження глибини проникнення фтору – метод елементного
аналізу на пучках іонів. Всі підготовлені зуби людини були розділені на
3 групи. У 1 групі вивчали проникнення лікарських речовин при
непошкодженій емалі і дентині (інтактні зуби). У 2-й групі зуби були
препаровані під металеві коронки, у 3-й групі зроблено препарування
твердих тканин під пластмасові коронки. Потім зуби кожної групи
оброблялися досліджуваними лікарськими препаратами – стоматологічними
лікувальними дисками, пастою “Нафестезин” і фтористим лаком. Після
обробки з усіх зубів виготовлялися пошарно по 3 шліфи, в яких
визначалася концентрація фтору.

Виміри шліфів зубів проводилися на прискорювачах ПР-5 Харківського
фізико-технічного інституту під керівництвом проф. Левинця В.В. Енергія
протонів 2 Мев, струм 10 нА. Установка для елементного аналізу містить
три детектори: NaJ (J0) або Ge (Li) для реєстрації (-випромінювання.
Вміст фтору визначався у порівнянні виходів квантів з енергією 6,13 Мев
із реакції 19Р(Р(()16О із досліджуваного зразка і еталону. Еталон
складається із солі Са3(РО4)2 з домішками Те — 10-3 %, Sr — 1,5.10-2 %,
Zn — 2.10-2 %. Концентрація в еталоні склала 9,988.10-2 %. Результати
дослідження наведено у табл. 10.

Таблиця 10

Вивчення глибини проникнення фтору у тверді тканини зубів методом
елементного аналізу на пучках іонів

Глибина виміру, мм Зуби інтактні

(І гр.), ваг. % Зуби, препаров. під метал. коронки

(II гр.), ваг. % Зуби, препаров. під пластмас. і фарфор. коронки (III
гр.), ваг. %

1 2 3 4

СЛД “Нафтатрин”

Поверхня зуба

(I шліф) 3,16 (-1)* (0,003 1,021(0,005 5,00 (-1) (0,002

1,1 мм (II шліф) 3,11 (-1) (0,003 3,2 (-2) (0,004 9,35 (-1) (0,001

2,1 мм (III шліф) 1,11 (-1) (0,005 1,23 (-1) (0,005 8,84 (-1) (0,001

Паста “Нафестезин”

Поверхня зуба

(I шліф) 1,54 (-1) (0,005 2,92 (-1) (0,005 4,06 (-1) (0,003

1,1 мм (II шліф) 4,9 (-2) (0,004 4,4 (-2) (0,003 8,2 (-2) (0,001

2,1 мм (III шліф) 1,1 (-2) (0,005 4,4 (-2) (0,003 9,5 (-2) (0,001

“Фторлак”

Поверхня зуба

(I шліф) 1,461(0,005 1,345(0,005 1,950(0,005

1,1 мм (II шліф) 3,5 (-2) (0,003 6,3 (-2) (0,003 1,11 (-1) (0,005

2,1 мм (III шліф) 4,8 (-2) (0,003 8,6 (-2) (0,001 2,89 (-1) (0,005

* 3,16 (-1) = 3,16.10-1

Примітка. Кількість вимірювань n=5, Р=95%.

Дані таблиці показують, що при обробці зубів препаратом “Фторлак” на
його поверхні утворюється плівка, однак у глибину зуба препарат
практично не проникає. Паста “Нафестезин” також дуже слабко проникає у
тверді тканини. Найбільш рівномірний розподіл фтору у твердих тканинах
зубів виявлено при обробці зубів стоматологічними лікувальними дисками.

На основі вищевикладеного ми можемо зробити висновок, що використання
способу імпрегнації для введення препарату у формі стоматологічного
лікувального диска, у порівнянні з аплікаціями фтористого лаку і пасти
“Нафестезин”, дозволяє досягти найбільшого рівня пошарового накопичення
фтору у твердих тканинах зубів та його рівномірного розподілу в них.

Ідентифікація діючих речовин, що входять до складу препарату «Нафтатрин»
(натрію фторид і тримекаїн), та їх кількісне визначення проведено за
об’єктивними методиками аналізу, які розроблені зав. лаб. хроматографії
ДНЦЛЗ проф. О.І. Гризодубом.

Для визначення основних показників якості розробленого препарату були
використані хімічні та фізико-хімічні методи аналізу, зокрема якісні
хімічні реакції на діючі речовини, що входять до складу препарату.
Згідно з розробленою АНД на препарат кількісний аналіз натрію фториду та
тримекаїну проводили методом неводного титрування.

Отримані дані свідчать, що препарат “Нафтатрин” відповідає вимогам
проекту АНД за всіма показниками при двох температурних режимах
15,0-25,0 оС (кімнатна температура) та 8,0-15,0 оС (прохолодне місце)
впродовж 24 місяців зберігання.

У п’ятому розділі наведені результати мікробіологічних і фармакологічних
досліджень стоматологічних лікувальних дисків.

Вивчення антимікробних властивостей та рівня мікробіологічної чистоти
стоматологічних лікувальних дисків “Нафтатрин” проводилось нами спільно
з фахівцями кафедри мікробіології, вірусології та імунології НФаУ під
керівництвом зав. кафедри проф. Дикого І.Л.

Отримані результати довели, що розроблений препарат “Нафтатрин”
відрізняється суттєвою антимікробною активністю не тільки відносно
окремих видів мікроорганізмів, але й їх асоціативних взаємозв’язків у
середовищі ротової порожнини. Останнє підтверджує перспективність
застосування СЛД “Нафтарин” як ефективного засобу антимікробної санації
ротової порожнини при відповідних стоматологічних маніпуляціях. У
зразках дисків відсутній ріст бактерій родини Enterobacteriaceae,
Pseudomonas aeruginosa і Staphylococcus aureus, а загальна кількість
мікроорганізмів у 1 г препарату лежить у межах визначених норм та
відповідає вимогам ДФУ.

Доклінічні фармакологічні дослідження були проведені на базі лабораторії
загальної фармакології ДП “ДНЦЛЗ” під керівництвом завідувача
лабораторією канд. мед. наук Л.О. Чайки.

Специфічну знеболювальну дію досліджуваного препарату вивчали методом
реєстрації больових відчуттів, який проведено на інтактних зубах 6-ти
собак. Больову чутливість емалі і дентину викликали електроподразненням
твердих тканин зубів (іклів), для чого використовували
електростимулятор. Отримані дані свідчать про значне зниження порога
больової чутливості інтактних зубів собак після обробки їх
стоматологічними лікувальними дисками “Нафтатрин”, що підтверджує їх
високу знеболювальну дію на тверді тканини зубів. Застосування в тих же
умовах пасти “Нафестезин” не викликало достовірних розбіжностей у зміні
порога больової чутливості у порівнянні із знеболювальною дією СЛД
“Нафтатрин”.

У процесі препарування зубів показники артеріального тиску, частота
пульсу і температура тіла залишалися незмінними у порівнянні з фоном, що
свідчить про нормальну діяльність організму при проведенні препарування
зубів із застосуванням для знеболювання стоматологічних лікувальних
дисків.

Результати “гострого” та “хронічного” дослідів з вивчення токсичності
препарату показали, що багаторазове нанесення СЛД не супроводжується
змінами з боку організму тварин. Не виявлено змін у їх поведінковому
стані, порушень у формулі крові, а також патоморфологічних змін з боку
внутрішніх органів. Розроблені стоматологічні лікувальні диски
“Нафтатрин” є нешкідливими при місцевому застосуванні.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Узагальнено і вирішено наукове завдання, що полягає у розробці та
обґрунтуванні складу, технології і методик контролю якості
стоматологічного лікарського препарату у формі лікувальних дисків для
знеболювання твердих тканин зубів.

Теоретично та експериментально на підставі біофармацевтичних,
фізико-хімічних, мікробіологічних, технологічних та фармакологічних
досліджень розроблено стоматологічний препарат під умовною назвою
“Нафтатрин”, який містить натрію фторид і тримекаїн, а як основа
використовується суміш поліетилену високого тиску та парафіну твердого з
додаванням поверхнево-активної речовини – моногліцериду дистильованого.
На створену фармацевтичну композицію “Нафтатрин” отримано патент України
на винахід (№ 52115А від 16.12.2002 р.).

За допомогою термогравіметричного аналізу доведено термічну стабільність
компонентів при температурі плавлення основи 105-110 оС, завдяки чому
обрано оптимальний температурний режим ведення технологічного процесу
отримання дисків.

Проведена порівняльна характеристика методів отримання СЛД та обрано
метод виливання, відповідно до якого розроблено технологію виготовлення
препарату “Нафтатрин”. Розроблено лабораторний пристрій для виготовлення
стоматологічних лікувальних дисків, на який отримано патент України на
корисну модель (№ 27646 від 12.11.2007 р.).

Вивчено фізико-хімічні та технологічні властивості препарату. Доведено,
що стоматологічні лікувальні диски мають оптимальні споживчі та
експлуатаційні якості.

Розроблено та відпрацьовано методики ідентифікації та кількісного
визначення компонентів препарату, експериментально доведено його
стабільність при двох температурних режимах 15,0-25,0 оС (кімнатна
температура) та 8,0-15,0 оС (прохолодне місце) впродовж 24 місяців
зберігання у герметично закритій тарі. За результатами досліджень
розроблено проект аналітичної нормативної документації.

Біологічними та мікробіологічними дослідженнями виявлено високу
знеболювальну та антибактеріальну активність СЛД “Нафтатрин”. За
допомогою фармакологічних досліджень доведено ефективність і
нешкідливість засобу, встановлено відсутність алергізувальної та
місцевоподразнювальної дії.

Розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво
лікарського засобу “Нафтатрин” та проведено апробацію розробленої
технології в умовах АТ “Стома”, м. Харків.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Маслій Ю.С. Дослідження по створенню лікарських форм для ортопедичної та
терапевтичної стоматології / Ю.С. Маслій, І.А. Єгоров, В.Д. Рибачук //
Вісник фармації. – 2002. – вип. 2 (30). – С. 24-25. (Особистий внесок –
вивчення літературних джерел, планування експерименту, аналіз
результатів, оформлення статті).

Стоматологічні лікувальні диски “Нафтатрин”. Технологія виготовлення та
фармацевтичні дослідження / Ю.С. Маслій, І.А. Єгоров, В.І. Гризодуб,
С.В. Спиридонов // Фармаком. – 2003. – № 1. – С. 71-75. (Особистий
внесок – планування та проведення експерименту, аналіз та узагальнення
результатів досліджень, статистична обробка результатів, оформлення
статті).

Маслій Ю.С. Фармакологічні дослідження стоматологічних лікувальних
дисків “Нафтатрин” / Ю.С. Маслій, І.А. Єгоров, В.І. Гризодуб // Клінічна
фармація. – 2003. – Т. 7, № 2. – С. 55-58. (Особистий внесок –
планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та
узагальнення результатів, оформлення статті).

Мікробіологічне дослідження стоматологічних лікувальних дисків
“Нафтатрин” / Ю.С. Маслій, І.А. Єгоров, І.Л. Дикий, В.І. Гризодуб //
Вісник фармації. – 2006. – вип. 4 (48). – С. 27-30. (Особистий внесок –
планування експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення
результатів, оформлення статті).

Маслій Ю.С. Підхід до питання знеболювання твердих тканин зубів / Ю.С.
Маслій, І.А. Єгоров, В.І. Гризодуб // Вісник фармації. – 2007. – вип. 4
(52). – С. 42-45. (Особистий внесок – аналіз літературних джерел,
планування та проведення експериментальних досліджень, аналіз та
узагальнення результатів, оформлення статті).

Пат. на винахід № 52115А, Україна, МПК (2002) А61К6/02, 9/54.
Фармацевтична композиція “Нафтатрин” у формі стоматологічних лікувальних
дисків / Ю.С. Маслій, І.А. Єгоров, В.І. Гризодуб. Заявл. 25.02.2002.
Опубл. 16.12.2002. Бюл. № 12. (Особистий внесок – здійснення патентного
пошуку, розробка складу стоматологічних лікувальних дисків “Нафтатрин”,
оформлення формули винаходу, опису до патенту).

Пат. на корисну модель № 27646, Україна, МПК (2006) А61J 3/00. Пристрій
для виготовлення стоматологічних лікувальних дисків / Ю.С. Маслій, Г.В.
Маслій, І.А. Єгоров. Заявл. 25.06.2007. Опубл. 12.11.2007. Бюл. № 17.
(Особистий внесок – здійснення патентного пошуку, розробка пристрою для
виготовлення стоматологічних лікувальних дисків “Нафтатрин”, оформлення
формули винаходу, опису до патенту).

Маслій Ю.С. До проблеми знеболювання у сучасній стоматології / Ю.С.
Маслій, І.А. Єгоров, Д.В. Рибачук // Тез. доп. Всеукр. наук.-практ.
конф. “Фармація ХХІ століття ”. – Х.: НФаУ, 2002. – С. 55-56.

Маслий Ю.С. Разработка состава и технологии новых лекарственных
препаратов для стоматологии / Ю.С. Маслий, И.А. Егоров, В.И. Гризодуб //
Сб. тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 65-летию Ташкентского фарм.
ин-та. – Ташкент, 2002. – С. 49.

Маслий Ю.С. К вопросу о специфическом действии стоматологических
лечебных дисков “Нафтатрин” / Ю.С. Маслий, И.А. Егоров, В.И. Гризодуб //
Клінічна фармація. – 2002. – Т.6, №3. – С. 46.

Маслій Ю.С. Перспективність використання СЛД у стоматології / Ю.С.
Маслій, І.А. Єгоров // Тез. доп. ІІІ Міжнар. наук.-практ. конф. “Наука і
соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. – Х:
НФаУ, 2003 (1 част.) – С. 203.

АНОТАЦІЯ

Маслій Ю.С. Розробка складу та технології стоматологічних лікувальних
дисків для знеболювання твердих тканин зубів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук
зі спеціальності 15.00.01. – “Технологія ліків та організація
фармацевтичної справи”. – Національний фармацевтичний університет,
Харків, 2007.

Розроблено науково-методичний підхід до створення дисків комплексної дії
для застосування в стоматології. Теоретично та експериментально
обґрунтовано склад комбінованого препарату у вигляді стоматологічних
лікувальних дисків (СЛД) “Нафтатрин”.

На підставі комплексних біофармацевтичних, фізико-хімічних,
технологічних і біологічних досліджень розроблено оптимальну технологію
та методики стандартизації дисків для лікування, профілактики та
знеболювання твердих тканин зубів при стоматологічних захворюваннях.
Досліджена стабільність препарату під час зберігання. Проведено повний
цикл доклінічних випробувань.

Ключові слова: натрію фторид, тримекаїн, основа СЛД, стоматологічні
лікувальні диски, технологія.

АННОТАЦИЯ

Маслий Ю.С. Разработка состава и технологии стоматологических лечебных
дисков для обезболивания твердых тканей зубов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
по специальности 15.00.01. – “Технология лекарств и организация
фармацевтического дела”. – Национальный фармацевтический университет,
Харьков, 2007.

Разработан научно-методический подход к созданию дисков комплексного
действия для применения в стоматологии. Теоретически и экспериментально
обоснован состав комбинированного препарата в виде стоматологических
лечебных дисков (СЛД) “Нафтатрин”.

Проведенные физико-химические, технологические, микробиологические и
фармакологические исследования позволили определить оптимальную
концентрацию действующих веществ: натрия фторида 0,13 г, тримекаина
0,0175 г на стоматологический лечебный диск массой 0,5 г.

С целью определения оптимальной основы препарата были проведены
фармакологические, биофармацевтические и микробиологические
исследования, которые показали, что оптимальными вспомогательными
веществами СЛД являются полиэтилен высокого давления, моноглицерид
дистиллированный и парафин твердый, которые имеют хорошие
формообразующие свойства и обладают инертностью к слизистой оболочке
рта.

Для определения оптимальной технологии получения СЛД нами был проведен
термогравиметрический анализ всех действующих и вспомогательных веществ,
входящих в состав препарата. Анализ полученных данных показал, что все
вещества являются термостойкими в ходе технологического процесса
стоматологических лечебных дисков и не разлагаются при температуре 200
оС. Оптимальной температурой приготовления СЛД была выбрана температура
плавления основы — 105-110 оС. Дериватограмма стоматологических лечебных
дисков показала полную идентичность их тепловых эффектов эффектам
отдельных веществ, что свидетельствует об отсутствии взаимодействия
между компонентами и доказывает, что диски являются механической смесью
исходных ингредиентов лекарственного средства.

При определении однородности смешивания твердых веществ и распределения
их в массе диска использовали флуоресцентную микроскопию.

В результате проведения сравнительной оценки методов получения СЛД
выбран метод выливания, для реализации которого разработано лабораторное
устройство для изготовления дисков.

Разработанная схема производства стоматологических лечебных дисков была
положена в основу проекта технологического регламента. Технология
получения препарата “Нафтатрин” апробирована в условиях промышленного
производства на базе АО “Стома”, г. Харьков.

В связи с тем, что принцип введения действующих веществ лечебных дисков
основан на втирании их в твердые ткани зуба, были проведены исследования
с целью изучения их истираемости. Истираемость определяли с помощью
специального прибора и на интактных зубах с помощью бормашины.

Изучение глубины проникновения состава стоматологических лечебных дисков
“Нафтатрин” в твердые ткани зубов проводили в сравнении с
препаратами-аналогами тремя методами: методом серебрения, методом
люминесцентного анализа и методом элементного анализа на пучках ионов.

Разработаны методики определения качественного и количественного
содержания действующих веществ в предложенных стоматологических лечебных
дисках, которые заложены в основу проекта АНД. Для идентификации
действующих веществ предложено комбинацию химических и физико-химических
методов анализа. Их количественное определение рекомендовано проводить
методом неводного титрования.

Установлены оптимальные условия хранения и подобрана рациональная
упаковка стоматологических лечебных дисков, что обеспечивает их
стабильность в течение 2 лет.

Экспериментальная оценка микробиологических свойств стоматологических
лечебных дисков показала, что разработанный препарат “Нафтатрин”
отличается значительной противомикробной активностью не только по
отношению к отдельным видам микроорганизмов, но и к их ассоциативным
взаимосвязям в составе ротовой полости. Последнее подтверждает
перспективность применения СЛД “Нафтарин” как эффективного средства
противомикробной санации полости рта при соответствующих
стоматологических манипуляциях.

Проведение доклинических испытаний подтвердило эффективность и
безвредность стоматологических лечебных дисков “Нафтатрин”.

Препарат предложен в качестве обезболивающего средства при лечении
гиперестезии твердых тканей зубов и при их препарировании под несъемные
протезы, а также для профилактики кариеса.

Ключевые слова: натрия фторид, тримекаин, основа СЛД, стоматологические
лечебные диски, технология.

SUMMARY

Masliy Ju.S. Composition and formulation of the dental medicinal disks
for anesthetizing of tooth solid substances. – Manuscript.

The thesis for the Candidate of Pharmacy Degree in speciality 15.00.01.
– Technology of Drugs and Organization of Pharmacy. – National
University of Pharmacy, Kharkiv, 2007.

Scientific-methodical approach for disks creation of complex action for
their application in stomatology has been developed. The composition of
a complex preparation in a form of dental medicinal disks (DMD)
“Naphtatrin” has been theoretically and experimentally grounded.

On the basis of complex biopharmaceutical, physical-chemical,
technological and biological studies, optimal technology and disks
standardization methodic for treatment, prophylaxis and anesthetizing of
stomatologic diseases have been developed. The stability of the
preparation during the process of its storing has been studied. The
complete cycle of preclinical studies have been carried out.

Key words: natrii fluoridum, trimecainum, basis of DMD, dental medicinal
disks, technology.

Підписано до друку 17.12.2007 р. Формат 60х84 1/16

Папір офсетний. Друк ризо.

Умов. друк. арк. 1,0. Тираж 100 пр. Зам. № 215.

Віддруковано з оригінал-макету на ПП “Азамаєв В.Р.”

Україна, 61111, м. Харків, вул. Познанська, 6, к. 84. Тел.: 761-25-84

PAGE 22

Похожие записи