МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

національнИЙ фармацевтичнИЙ УнІВЕРСИТЕТ

Макарова Ольга Євгенівна

УДК: 615.453.2.014.21:638.135]001.8

Розробка складу і технології присипки з настойкою прополісу та її
дослідження

15.00.01 — технологія ліків та організація

фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків — 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Національного
фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоров’я України

(м. Харків).

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

ТИХОНОВА СВІТЛАНА ОЛЕКСАНДРІВНА

Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри
фармацевтичної технології та клінічної фармації ІПКСФ.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

ПАШНЄВ ПЕТРО ДМИТРОВИЧ

Національний фармацевтичний університет,

професор кафедри заводської технології ліків

доктор фармацевтичних наук, професор

ДІХТЯРЬОВ СЕРГІЙ ІВАНОВИЧ,

Державний науковий центр лікарських засобів, завідувач лабораторією
хімії та технології біополімерів.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.
П.Л.Шупика, кафедра технології ліків та клінічної фармації

Захист відбудеться “ 12 ” березня 2004 року о 12 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному
фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул.
Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного
фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “ 11 ” березня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради, професор МАЛОШТАН
Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Необхідність проведення досліджень з метою розробки
нових дерматологічних лікарських препаратів викликана тим, що невпинне
зростання кількості захворювань є важливою проблемою медицини та
фармації. Переважна більшість засобів для лікування захворювань шкіри –
це препарати на основі сполук синтетичного походження, досить часто не
позбавлені небажаних наслідків при використанні.

Враховуючи обмежений асортимент присипок, представлений загалом
імпортними препаратами, дослідження, присвячені розробці складу та
технології нового комбінованого препарату – присипки на основі природної
сировини – набувають актуальності. У ряді випадків широко застосовувані
трансдермальні готові лікарські засоби (мазі, гелі, розчини) є
недостатньо прийнятними або малоефективними порівняно з присипками для
лікування таких розповсюджених захворювань, як опрілості або мокнучі
екземи.

Тому актуальною є задача створення вітчизняної присипки на основі
оригінальної комбінації діючих речовин, з високою терапевтичною
активністю та нешкідливістю при використанні, доступної споживачеві.
Окрім того, впровадження розробленої присипки надасть змогу більш
ефективного використання комплексу біологічно активних сполук прополісу
для комплексної терапії шкірних захворювань, забезпечить можливість
екстемпорального приготування дерматологічного лікарського засобу з
м’якою та ефективною дією в умовах аптек, та відкриває перспективу для
вирішення задач насичення фармацевтичного ринку високоефективними
дерматологічними препаратами.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт НФаУ
„Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної
сировини, зокрема продуктів бджільництва для дорослих і дітей” (№
держреєстрації 0198U007008) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ
України.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка складу, технології
присипки на основі настойки прополісу, та методик контролю якості
препарату для місцевої терапії дерматологічних захворювань.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

проаналізувати та узагальнити дані сучасних літературних джерел щодо
профілактики та фармакотерапії дерматологічних захворювань;

провести комплекс фізико-хімічних, технологічних та біофармацевтичних
досліджень з метою вибору оптимального складу препарату у вигляді
присипки для лікування дерматологічних захворювань;

провести дослідження зі стандартизації показників якості розробленої
присипки, дослідження умов зберігання та визначити терміни придатності
препарату;

дослідити біологічні властивості створеного препарату;

розробити та апробувати технологію виготовлення присипки з настойкою
прополісу в умовах аптек;

розробити проект технологічного тимчасового регламенту та апробувати
технологію промислового виробництва присипки;

розробити проект аналітичної нормативної документації (АНД) на
запропонований препарат.

Об’єкт дослідження – присипка для лікування запальних захворювань шкіри
(дерматитів, опрілостей).

Предмет дослідження – розробка складу, технології виготовлення,
стандартизація та вивчення біологічних властивостей присипки з настойкою
прополісу.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених завдань і вивченні
властивостей розроблюваної присипки застосовані фармакопейні методи
органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних,
мікробіологічних досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінювати якісні
характеристики препарату на підставі експериментально одержаних та
статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі результатів
фізико-хімічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень розроблено
склад та технологію нової лікарської форми на основі оригінальної
комбінації діючих та допоміжних речовин.

З використанням сучасних методів дослідження вивчено властивості
препарату. Запропоновано методики ідентифікації та визначення
кількісного вмісту діючих речовин у препараті, які стали обґрунтуванням
розділів аналітично-нормативної документації, що регламентує якість,
умови зберігання та термін придатності препарату. Біологічними
дослідженнями доведено, що розроблена присипка виявляє високу специфічну
активність поряд з відсутністю токсичності.

За одержаними результатами подано заявку на винахід до Українського
інституту промислової власності за № 2002119119 від 15.11.2002 та
одержано деклараційний патент на винахід №59680А від 15.09.2003 р.
(Бюл. №9).

Практичне значення одержаних результатів. На підставі експериментальних
досліджень створено новий оригінальний комбінований препарат у формі
присипки для лікування запальних захворювань шкіри, під умовною назвою
“Пропоцид”.

Розроблено проект АНД на створену лікарську форму.

Розроблено проект технологічної інструкції та апробовано технологію
виготовлення присипки в умовах аптек (акт від 27.11.2002 р. ).
Розроблено проект технологічного тимчасового регламенту на промислове
виготовлення присипки “Пропоцид” та апробовано технологію виготовлення
присипки в умовах промислового виробництва ДЗ ДНЦЛЗ (акт від 12.11.2002
р.).

Окремі фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу ряду
фармацевтичних та медичних ВНЗ-ів України: Львівського державного
медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від
18.10.2002 р.), Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця
(акт впровадження від 26.11.2002 р.), Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (акт впровадження від 10.12.2002
р.), Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я Горбачевського
(акт впровадження від 18.10.2002 р.), Національного фармацевтичного
університету (акт впровадження від 14.11.2002 року).

Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні зі створення
нового комбінованого препарату у формі присипки для місцевої терапії
запальних захворювань шкіри особисто здобувачем: проведено пошук та
аналіз літературних даних щодо етіології, патогенезу, принципів
фармакотерапії запальних захворювань шкіри та забезпечення
фармацевтичного ринку України препаратами для лікування дерматологічних
захворювань; на підставі результатів проведених дисертантом
технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних досліджень
розроблено, та науково обґрунтовано склад нової лікарської форми на
основі оригінальної комбінації діючих речовин: настойки прополісу та
стрептоциду; розроблено, теоретично та експериментально обґрунтовано
технологію виготовлення препарату в умовах аптек та промислового
виробництва. Розроблено проекти АНД та тимчасового технологічного
регламенту на присипку „Пропоцид”. У наукових працях, опублікованих зі
співавторами Тихоновим О.І., Тихоновою С.О., Жуковою Т.В., Дмитрієвським
Д.І., дисертантом висвітлені питання наукового обґрунтування складу,
технології виготовлення та методик аналізу розроблюваного препарату.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
викладені та обговорені на V Національному з’їзді фармацевтів України
(Харків, 1999), II Міжнародній науково-практичній конференції
“Апитерапия сегодня – с биологической аптекой пчел в XXI век” (Росія,
Уфа, 2000), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Вчені України
– вітчизняній фармації” (Харків, 2000), Республіканській науковій
конференції “Научные направления в создании лекарственных средств в
фармацевтическом секторе Украины” (Харків, 2000), Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Сучасні проблеми фармацевтичної науки і
практики” (Харків, 2001), ІІ Національному з’їзді фармакологів України
«Фармакологія 2001 – крок у майбутнє» (Дніпропетровськ, 2001),
Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених “Вчені
майбутнього” (Одеса, 2002), Всеукраїнській науково-практичній
конференції “Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002), ІІ з’їзді
апітерапевтів України “Апітерапія – погляд у майбутнє” (Харків, 2002),
Міжнародній науково-практичній конференції “Здобутки та перспективи
розвитку управління фармацевтичними організаціями в умовах ринкової
економіки (Харків, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 20 наукових
робіт, у тому числі 5 статей (4 з яких у фахових виданнях,
рекомендованих ВАК), 14 тез доповідей та 1 патент.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 144
сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, 4
розділів експериментальної частини, загальних висновків, списку
використаних джерел, додатків. Робота ілюстрована 19 таблицями та 16
рисунками. Бібліографія включає 147 джерел літератури, з яких 38
іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розробка складу і технології присипки з настойкою прополісу та
стрептоцидом

Для забезпечення фармакотерапевтичного ефекту при розробці складу
присипки була використана настойка прополісу, яка має антимікробну,
протизапальну, капілярозміцнюючу, репаративну дію і виявляє широкий
спектр терапевтичної та антимікробної активності, не викликаючи розвитку
резистентності до неї патогенних мікроорганізмів. З огляду на технологію
отримання присипки, зволоження порошкової суміші настойкою прополісу
дозволяє досягти рівномірного розподілу екстрактивних речовин прополісу,
що містяться в настойці, на часточках порошкової маси, а завдяки впливу
70% спирту етилового досягається зниження мікробної контамінації
допоміжних речовин.

Враховуючи перебіг дерматологічних захворювань та принципи їх
фармакотерапії, як друга діюча речовина використаний стрептоцид, що
широко застосовується як антимікробний засіб для лікування та
профілактики раньових інфекцій. Цинку оксид до складу присипки введено
як речовину, що виявляє підсушуючу та в’яжучу дію.

Лікарський препарат у вигляді присипки дає можливість безболісного
нанесення лікарських речовин на поверхню ушкодженої чи запаленої шкіри,
коли немає глибоких пошкоджень тканин, рівномірно розподіляючись по
поверхні, забезпечуючи адсорбування надлишку вологи, ексудату і
вивільнення діючих речовин.

Як допоміжну речовину (основу) для виготовлення присипки, було
використано тальк медичний. Для підвищення сипкості суміші та як
вологорегулятор до складу препарату введено аеросил. З метою
обгрунтування складу присипки, нами проводилося вивчення технологічних
властивостей діючих і допоміжних речовин та фізико-хімічні дослідження
ряду експериментальних зразків препарату (табл. 1), а також
мікроскопічні дослідження допоміжних речовин та зразків препарату за
допомогою мікроскопа МБІ-15, при збільшенні у 60, 200 та 400 разів.

Для всебічного вивчення зразків препарату нами були застосовані
загальноприйняті методики досліджень. За отриманими результатами для
подальшого вивчення відібрані склади №1 та №2.

Дослідження швидкості вивільнення терапевтично активних сполук
проводилося нами за методиками, в основі яких лежить здатність до
дифузії речовин в агаровий гель. Встановлено, що вивільнення фенольних
сполук зі

Таблиця 1

Технологічні властивості експериментальних зразків присипки

№ п/п Склад Органолептичні показники Плинність,

с/100 г Насипна маса,

г/см3 Кут при-родного відхилу, ° Втрата маси при вису-шуванні, %

1 Наст. прополісу 20 мл

Стрептоциду 10,0

Цинку оксиду 20,0

Тальку 68,2

Аеросилу 1,0 Тонкий “шовко-вистий” порошок світло-жовтого кольору, зі
слабким запахом прополісу 26,25±0,3 1,09±0,02 41±0,5 0,26±0,02

2 Наст. прополісу 20 мл

Стрептоциду 10,0

Тальку 89,2 Світло- жовтий порошок, “масний” на дотик 42,11±0,4
0,93±0,02 39±0,5 0,29±0,04

3 Наст. прополісу 12 мл

Стрептоциду 4,0

Магн.карбон. осн. 60,0

Тальку 35,52 Світло- жовтий порошок, “масний” на дотик 43,48±0,4
0,51±0,05 41±0,5 2,43±0,02

4 Наст. прополісу 25 мл

Стрептоциду 4,0

Магн.карбон. осн. 93,0

Аеросилу 2,0 Те ж 33,55±0,4 0,63±0,04 40±0,5 0,73±0,04

5 Наст. прополісу 25 мл

Цинку оксиду 16,0

Магнію оксиду 24,0

Тальку 59,0 Те ж 111,10±0,5 0,63±0,05 43±0,5 0,99±0,02

6 Наст. прополісу20 мл

Цинку оксиду 20,0

Крохмалю 10,0

Тальку 69,2 Те ж 56,20±0,5 1,02±0,05 42±0,5 1,02±0,02

7 Наст. прополісу 15 мл

Стрептоциду 10,0

Цинку оксиду 10,0

Тальку 79,5 Те ж 140,84±0,5 1,11±0,02 44±0,5 0,14±0,03

8 Наст. прополісу 20 мл

Стрептоциду 10,0

Магн. карбон. осн. 39,2

Цеоліту 50,0 Порошок сірувато-жовтуватого кольору 62,11±0,5 0,71±0,02
43±0,5 2,95±0,02

9 Наст. прополісу 25 мл

Стрептоциду 10,0

Тальку 55,0

Бентоніту 32,0

Аеросилу 2,0 Тонкий порошок кремово-жовтуватого кольору зі слабким
запахом прополісу 54,05±0,4 0,84±0,02 41±0,5 3,23±0,04

10 Наст. прополісу 25 мл Стрептоциду 10,0

Магнію оксиду 89,0 Світло-жовт. пор., легкий, зі слабким специфіч.
запахом 114,94±0,5 0,71±0,05 40±0,5 0,76±0,02

11 Наст. прополісу 25 мл

Левоміцетину 10,0

Цинку оксиду 10,0

Тальку 79,0 Тонкий порошок кремово-жовтуват. кольору зі слабким запахом
прополісу 240,54±0,5 1,01±0,02 44±0,5 3,41±0,03

12 Наст. прополісу 25 мл

Сульфацилу- натрію10,0

Цинку оксиду 10,0

Тальку 79,0 Світло-жовтий порошок, легкий, зі слабким специфічним
запахом 198,68±0,5 0,98±0,02 43±0,5 3,54±0,02

13 “Присипка дитяча” (Луганський хімфармз-д) Білий легкий поро-шок,
“масний” 250,0±0,5 1,11±0,02 43±0,5 1,49±0,02

14 “Puder propolisowy 3%”, (“Apipol Farma”) Світло-жовт. легкий, зі
слабким запахом 132,56±0,4 0,83±0,02 45±0,5 0,17±0,04

Примітка: n=5; Р=95%

зразків присипки проходить найбільш інтенсивно протягом перших 3 годин,
що надає змогу прогнозувати настання терапевтичного ефекту та тривалість
дії препарату (табл. 2.).

Таблиця 2

Залежність діаметру зон забарвлення агарового гелю від часу експозиції
при вивільненні фенольних сполук з присипки

Час, годин

Склад 0,5 1 1,5 2 2,5 3 5 12

Зразок №1

настойки прополісу 20 мл

стрептоциду 10,0 г

аеросилу 1,0 г

цинку оксиду 20,0 г

тальку 68,2 г

Зразок №2

настойки прополісу 20 мл

стрептоциду 10,0 г

тальку 89,2 г

15 мм

±1 мм

14 мм

±1 мм

17,5 мм

±1 мм

17 мм

±1 мм

25 мм

±1 мм

24 мм

±1 мм

29 мм

±1мм

28 мм

±2 мм

32 мм

±2 мм

32 мм

±1 мм

38 мм

±1мм

37 мм

±1мм

39 мм

±1мм

37 мм

±2 мм

39,5 мм

±2 мм

39 мм

±1мм

Примітка : n=5; Р=95%

Діаметр лунки дорівнює 12 мм.

Таблиця 3

Антимікробна активність зразків присипки з настойкою прополісу та
стрептоцидом, відносно препаратів специфічного призначення

№ п/п Зразок склад, г Діаметр зон затримки росту мікроорганізмів, мм

S. aureus E. coli Pseud. aeruginosa B. subtilis C. albicans

1 №1 настойки прополісу 10% — 20,0 мл

стрептоциду 10,0

аеросилу 1,0 г

цинку оксиду 20,0 г

тальку 73,2 г 19,0(0,1 19,0(0,1 20,0(0,1 19,0(0,1 20,0(0,1

2 №2 настойки прополісу 10% — 20,0 мл

стрептоциду 10,0 г

тальку 89,2 г 18,0(0,1 16,0(0,1 16,0(0,1 17,0(0,1 18,0(0,1

3 “Puder pro-polisovy 3%” екстракту прополісу 3,0 г

тальку 97,0 г 20,0(0,1 20,0(0,1 18,0(0,1 19,0(0,1 20,0(0,1

4 “Дитяча присипка” крохмалю 20,0 г

цинку оксиду 10,0 г

тальку 70,0 г 12,0(0,1 12(0,1 12(0,1 12(0,1 12(0,1

Примітка: n=5; Р=95%.

Мікробіологічні дослідження препарату проводилися на базі кафедри
мікробіології НФаУ під керівництвом доктора біол. н., професора Дикого
І.Л.

З метою визначення антимікробної активності експериментальних зразків,
обґрунтування оптимального складу за мікробіологічними показниками, та
порівняльної оцінки спектру та рівня антимікробної активності зразків,
нами проведено дослідження in vitro у порівнянні з препаратами
специфічного призначення. Виходячи з отриманих результатів можна
стверджувати, що поєднання двох діючих речовин дозволяє досягти більш
повного та вираженого ефекту за рахунок різного механізму впливу на
мікробну клітину завдяки взаємопідсиленню антимікробної дії настойки
прополісу та стрептоциду. Встановлено, що зразок №1 виявляє вищу
антимікробну активність по відношенню до широкого спектру
мікроорганізмів (табл.3.).

Враховуючи той факт, що стрептоциду притаманні деякі побічні ефекти,
нами розглянута доцільність зниження його вмісту у складі препарату.
Встановлено, що зменшення його вмісту з 10% до 5% показало незначне
зниження активності зразка по відношенню до культур S. aureus та P.
aeruginosa поряд зі збереженням рівня активності по відношенню до усіх
інших досліджуваних культур. Таким чином, з урахуванням запобігання
можливого токсичного впливу при тривалому застосуванні, поряд зі
збереженням антимікробної активності відносно широкого спектру
мікроорганізмів, перспективним для подальшого вивчення з метою розробки
технології визнано зразок з наступним складом:

настойки прополісу 10% — 20,0 мл

стрептоциду 5,0 г

цинку оксиду 20,0 г

аеросилу 1,0 г

тальку 73,2 г

Нами була розроблена технологія виготовлення присипки в умовах аптек та
промислового виробництва. Оскільки інгредієнти добре змішуються між
собою, технологічний процес отримання препарату не передбачає
застосування допоміжних специфічних технологічних операцій, і
техно-логія виробництва присипки ґрунтується на дотриманні загальних
правил приготування твердих лікарських форм (порошків). З метою вибору
найбільш оптимального способу виготовлення нами були випробувані кілька
варіантів:

1 — настойку додавали до суміші всіх сипких компонентів, зразок
висушували та розтирали;

2 — настойкою зволожували суміш цинку оксиду з тальком, після
висушування та розтирання додавали до суміші розтертих стрептоциду з
аеросилом і змішували до однорідності;

3 — настойку додавали до суміші цинку оксиду з тальком та аеросилом,
після висушування та подрібнення додавали розтертий стрептоцид і
змішували до однорідності.

У таблиці 4 представлені дані досліджень зразків присипки, одержаних за
різними способами виготовлення.

Таблиця 4.

Технологічні характеристики зразків присипки, отриманих за різними
способами виготовлення

способу

Органолептичні показники

Плин-ність, с/100 г Насип-на маса, г/см3 Кут природного

відхилу Вміст вологи % Вміст фенольних сполук, %

1 Тонкий порошок, зі слабким специ-фічним запахом, жовто-кремового
кольору 29,25±

0,9 0,89±

0,03 30±0,5 0,29±

0,05 0,46±

0,04

2 Тонкий порошок, зі слабким специ-фічним запахом, світло-жовтого
кольору 26,25±

0,4 0,89±

0,02 31±0,5 0,26±

0,02 0,49±

0,04

3 Тонкий порошок, зі слабким специ-фічним запахом, світло-жовтого
кольору 28,98±

0,8 0,89±

0,05 31±0,5 0,26±

0,04 0,45±

0,05

Примітка: n=5; Р=95%

Як видно з таблиці, зразок, отриманий за способом №2, має оптимальні
технологічні показники.

Загальна блок-схема промислового виробництва присипки представлена на
рисунку 1.

t ? ? ae $

(

????th???$??

???????

?x?x???????

???????

H

X r t ae &

??????????th?$????

???

?????

???????

???th???$

??

??

??

?ті методики якісних реакцій, модифіковані нами для даного препарату.
Якість присипки визначають за такими показниками: однорідність
змішування, здрібненість, якісний аналіз та кількісне визначення суми
фенольних сполук, стрептоциду та цинку оксиду у препараті. Дослідження
якісного складу присипки проводили класичними реакціями тотожності
(табл.5.), та методом висхідної паперової та тонкошарової хроматографії.

Рис. 1. Блок-схема технологічного процесу промислового виробництва
присипки.

При розробці методики кількісного визначення фенольних сполук у
препараті за основу обрано спектрофотометричний метод згідно ФС
42У-34-19-95 “Настойка прополісу”. Визначення проводили на приладі
“Specord M-40” в інтервалі довжини хвиль 220-320 нм.

Експериментальними дослідженнями встановлено, що жодна з допоміжних
речовин, використаних при виготовленні присипки не має спектрів
поглинання в області 220-320 нм, і не впливає на отримані значення.

Таблиця 5

Якісний аналіз фенольних сполук у зразках присипки

№ п/п Досліджува-ний об’єкт Якісні реакції на фенольні сполуки

Ціанідинова проба З хлоридом окисного заліза Зі спиртов. розчином NaOH
З нейтральн. ацетатом свинцю Зі спиртовим розчином амонію хлориду

1 Настойка

прополісу Забарвлення октанольного шару у темно-рожевий колір
Буро-зелене забарв. Інтенсивне жовте забарв. Яскраво-жовтий осад Жовте
забарв.

2 Присипка + + + + +

Примітка: (+) — позитивна реакція на фенольні сполуки.

Встановлено, що вміст фенольних сполук в препараті повинен складати не
менше 0,45%.

Для визначення кількісного вмісту стрептоциду застосовували метод
нітритометричного титрування. Стрептоциду в препараті повинно міститись
не менше, ніж 4,95%. Кількісний вміст цинку оксиду в присипці повинен
становити не менше 19,80%.

Встановлено стабільність препарату при зберіганні у банках з темного
скла, та банках з пластмаси з нагвинчуваними кришками, у звичайних
умовах протягом двох років. Результати досліджень наведені в таблиці 6.

Як видно з даних таблиці, зразки присипки мають стабільні показники всіх
досліджуваних параметрів, дають чіткі позитивні результати якісних
реакцій на суму фенольних сполук прополісу та стрептоциду на всіх
контрольних етапах експериментів. Кількісний вміст діючих речовин
коливається у межах похибки вимірювань.

Біологічні дослідження присипки

Дослідження біологічних властивостей препарату проведено в ЦНДЛ НФаУ під
керівництвом професора Л.В. Яковлевої.

Визначення протизапальної дії присипки проводили на морських свинках, на
моделі алергійного контактного дерматиту, дослідження репаративної
активності – на моделі запалення шкіри у лабораторних щурів.

З метою визначення гострої токсичності та можливої

Таблиця 6

Результати дослідження стабільності присипки “Пропоцид” у процесі
зберігання

Показники

(серія №051000) Початковий етап зберігання Зберігання при температурі
+15 – (+25) °С Зберігання при температурі +8 – (+15) °С

6 міс. 12 міс. 18 міс. 24 міс. 27 міс. 6 міс. 12 міс. 18 міс. 24 міс. 27
міс.

Зовнішній вигляд Порошок світло-жовтого кольору зі слабким
специфічним запахом прополісу

Реакції ідентифікації на фенольні сполуки:

– з розчином заліза окисного хлориду (ІІІ) буро-зелене забарвлення
позитив.+ позитив.+ позитив.+ позитив.+ позитив+ позитив.+ позитив.+
позитив.+ позитив.+ позитив.+

– – з нейтральним розчи-

ном свинцю ацетату жовтий

осад позитив.+ позитив.+ позитив.+ позитив.+ позитив+ позитив.+
позитив.+ позитив.+ позитив.+ позитив.+

на стрептоцид:

— з лужн. розч. ?-нафтолу червоне

забарвлення позитив.+ позитив.+ позитив.+ позитив.+ позитив+ позитив.+
позитив.+ позитив.+ позитив.+ позитив.+

Втрата в масі при висушуванні, %

0,26±0,02

0,26±0,04

0,24±0,03

0,26±0,02

0,25±0,02

0,26±0,02

0,28±0,04

0,28±0,04

0,28±0,03

0,28±0,04

0,29±0,02

Кількісний вміст суми

фенольних сполук, %

0,51±0,03

0,50±0,03

0,49±0,03

0,49±0,04

0,46±0,04

0,45±0,03

0,50±0,03

0,50±0,04

0,49±0,04

0,48±0,04

0,46±0,05

Кількісний вміст стрептоциду, %

4,99±0,06

5,00±0,08

4,96±0,11

4,96±0,09

4,97±0,10

4,89±0,08

4,99±0,12

4,99±0,09

4,97±0,10

4,95±0,12

4,93±0,11

Кількісний вміст цинку оксиду, %

19,83±0,03 19,80

±0,06 19,91

±0,05 19,90

±0,04 19,86

±0,07 20,01

±0,03 19,95

±0,05 19,90

±0,04 19,87

±0,06 20,06

±0,02 19,83

±0,07

Дослідження мікробної забрудненості:

бактерії, плісняві, дріжджові гриби (сума) не більше 10 <10 <10 <10 <10 <20 <10 <10 <10 <10 <20 бактерії родин Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. aureus відсутність росту колоній відсут-ність росту відсут-ність росту відсут-ність росту відсут-ність росту відсут-ність росту відсут-ність росту відсут-ність росту відсут-ність росту відсут-ність росту відсут-ність росту Примітка: n=5, Р=95%. алергізуючої дії при місцевому застосуванні був проведений експеримент на морських свинках, методом нашкірних аплікацій. В результаті були отримані дані, які свідчать, що розроблена присипка виявляє виражену протизапальну та репаративну дію, поряд з відсутністю алергізуючої дії та токсичності, що є підставою для запропонування препарату до використання у комплексній терапії дерматологічних захворювань. ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ Теоретично та експериментально обґрунтовано склад та технологію виготовлення присипки з настойкою прополісу та стрептоцидом під умовною назвою “Пропоцид”. Розроблено системний науково-методичний підхід до створення нового комбінованого препарату – присипки з настойкою прополісу та стрептоцидом, з застосуванням у технології виготовлення рідкого лікарського засобу. З метою поліпшення технологічних властивостей розробленої присипки досліджено залежність показників сипкості від наявності ковзких речовин (тальку, аеросилу) у складі виготовлених зразків препарату. Експериментальним шляхом підібрано оптимальне співвідношення інгредієнтів. Вивчені фізико-хімічні та технологічні характеристики розробленої присипки: зовнішній вигляд, плинність – 26,25 с/100 г, кут природного відхилу - 41(, вологопоглинання – 0,26%. Досліджений вплив допоміжних речовин на швидкість та повноту вивільнення діючих сполук, з метою оптимізації біофармацевтичних та споживчих властивостей розроблюваного препарату. Запропоновано методики якісного аналізу діючих речовин та кількісного визначення фенольних сполук прополісу у препараті за допомогою спектрофотометричного методу, кількісного визначення вмісту стрептоциду, та вмісту цинку оксиду. Встановлено, що вміст фенольних сполук в препараті повинен складати не менше 0,45%, вміст стрептоциду – не менше 4,95%, вміст цинку оксиду – не менше 19,80%. Біологічними дослідженнями встановлено протизапальну і репаративну дію препарату поряд з відсутністю алергізуючого впливу та місцевоподразнюючої дії. За результатами вивчення гострої та хронічної токсичності доведена нешкідливість препарату. На основі проведеного комплексу теоретичних та експериментальних досліджень встановлено оптимальний технологічний режим отримання присипки “Пропоцид”. Розроблено проект технологічної інструкції та апробовано технологію виготовлення присипки в умовах аптек. Розроблено проект технологічного тимчасового регламенту на отримання присипки “Пропоцид”, та апробовано технологію виготовлення препарату в умовах промислового виробництва. Фізико-хімічними та мікробіологічними методами дослідження доведена стабільність препарату в процесі зберігання протягом 2 років у звичайних умовах. Список опублікованих праць за темою дисертації Макарова О.Є., Тихонов О.І., Тихонова С.О. Розробка складу присипки “Пропоцид”// Фармацевтичний журн.-2001.-№3.-С. 72-79. (Особисто здобувачем проведено планування експерименту, виготовлення зразків, експериментальна частина досліджень, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті). Макарова О.Є., Тихонов О.І., Тихонова С.О. Створення дерматологічного засобу (присипки) на основі настойки прополісу та стрептоциду. // Вісник фармації – 2001. - №3(27). – С. 61. (Особистий внесок: експериментальна частина досліджень, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті). Макарова О.Є., Тихонова С.О., Жукова Т.В. Фізико-хімічні дослідження присипки з настойкою прополісу і стрептоцидом, під умовною назвою “Пропоцид”// Вісник фармації - 2001.- №4(28).- С. 33-38. (Особистий внесок: експериментальна частина досліджень, виготовлення експериментальних зразків, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті). Макарова О.Є., Тихонова С.О., Тихонов О.І. Біофармацевтичні дослідження та якісний аналіз препарату “Пропоцид”.// Вісник фармації - 2002.- №4.- С. 28-32. (Особистий внесок: виготовлення зразків, експериментальна частина досліджень, узагальнення експериментальних даних, підготовка статті). Макарова О.Є. Розробка нового дерматологічного засобу на основі природної сировини. // Матеріали ІІ з’їзду апітерапевтів України “Апітерапія – погляд у майбутнє” – Х., вид-во НФаУ “Золоті сторінки”, 2002. – С. 100-105. Макарова О.Є., Тихонов О.І., Тихонова С.О. Розробка складу і технології присипки з настойкою прополісу // Матер. Республ. наук. конфер. “Научные направления в создании лек. средств в фармацевтич. секторе Украины”. – Харків, 2000. – С.96-97. Макарова О.Е., Тихонов А.И. Разработка состава и технологии присыпки с прополисом. // Тез. докл. ІІ Междунар. научн. практ. конфер. “Апитера-пия сегодня – с биологической аптекой пчел в ХХІ век”; 5-6 июля 2000 года, г. Уфа, Россия. – С. 42-46. Макарова О.Є., Тихонов О.І. Дослідження у напрямку розробки нового дерматологічного засобу: присипки з настойкою прополісу. // Тез. доп. наук. практ. конфер. “Вчені України – вітчизняній фармації”. – Харків, 2000. – С. 92-94. Макарова О.Є., Тихонов О.І. Розробка нового лікарського препарату: присипки з настойкою прополісу. // Тез. доп. наук. конфер. молодих вчених та студентів. – Харків, 2000. – НФАУ. – С. 27. Макарова О.Є., Тихонов О.І., Тихонова С.О. Розробка і дослідження властивостей присипки з настойкою прополісу // Тез. доп. ІІ Національного з’їзду фармакологів України “Сучасні ліки – ХХІ століттю” – Дніпропетровськ, 2001. – С. 239. Макарова О.Е., Тихонов А.И., Тихонова С.А. Присыпка на основе комбинации настойки прополиса и стрептоцида – перспективный препарат для лечения заболеваний кожи. // Тез. докл. научно-практ. конфер. “Ліки – людині”, Харків, березень 2001. - С. 68-70. Макарова О.Є., Тихонова С.О., Тихонов О.І. Необхідність розробки нового вітчизняного дерматологічного засобу на основі прополісу та стрептоциду.// Матеріали науково-практич. конфер. “Ліки – людині”, том XVII - №1 – м. Харків, 2002. – С. 41-42. Макарова О.Є., Тихонова С.О., Тихонов О.І. Розробка складу присипки з прополісом. // Тез. доп. Всеукраїн. наук.-практич. конференції “Фармація ХХІ століття” – Х., Вид-во НФаУ “Золоті сторінки”, 2002. – С. 53-54. Макарова О.Є., Тихонова С.О., Абдул Хамід Давалібі. Присипка з прополісом: розробка складу та дослідження.// Тез. доп. наук. студ. конфер. - м. Харків, 2002. – С. 86. Макарова О.Є., Тихонов О.І., Тихонова С.О. Актуальність розробки нового дерматологічного препарату на основі прополісу. // Матер. між нар. наук.-практич. конфер. молодих вчених „Вчені майбутнього”. – Одеса, 2002. – 49. Макарова О.Е., Тихонов А.И., Тихонова С.А. Разработка нового отечественного препарата на основе природного сырья (настойки прополиса). // Сборник тез. докл. науч.-практич. конфер., посвящ. 65-летию Ташкент. фарм. института “Интеграция образования, науки и производства в фармации”. – Ташкент, 2002. - С. 37-38. Макарова О.Є., Тихонова С.О., Дмитрієвський Д.І. Медико-економічні аспекти створення дерматологічних препаратів на основі природної сировини. // Матер. міжнар. наук. – практич. конфер. „Здобутки та перспективи розвитку управління фармацевтичними організаціями в умовах ринкової економіки”. – Харків, 2003. – С.215-216. Макарова О.Є., Тихонова С.О. Дослідження та розробка складу, технології, методик аналізу присипки з прополісом. // „Наука і соціальні проблеми суспільства, медицина, фармація, біотехнологія”: Тези доп. ІІІ Між нар. наук. конфер. Ч. І. – Х.: Вид-во НФаУ, 2003. – С.191. Макарова О.Є., Тихонова С.О., Дмитрієвський Д.І. Аналіз асортименту дерматологічних засобів. // „Наука і соціальні проблеми суспільства, медицина, фармація, біотехнологія”: Тези доп. ІІІ Між нар. наук. конфер. Ч. І. – Х.: Вид-во НФаУ, 2003. – С.192. Пат. 59680А, Україна МКИ3 А61К 9/14, А61К 35/64. Лікарський засіб „Пропоцид” у формі присипки з протизапальною та репаративною дією і спосіб його одержання / О.І.Тихонов, О.Є.Макарова (Україна) 2002119119 / SU Заявлено 15.11.2002. Опубл. 15.09.2003. Бюл. №9. Макарова О.Є. Розробка технології присипки з настойкою прополісу, та її дослідження. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи. – Національний фармацевтичний університет, Харків 2003. Вперше проведено комплексні дослідження зі створення присипки на основі продукту природного походження – прополісу, призначеної для комплексного лікування запальних захворювань шкіри (дерматитів, опрілостей), пошкоджень шкіри (саден, подряпин). На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та мікробіологічних досліджень розроблено оптимальний склад і обґрунтовано раціональну технологію присипки. Вивчено показники якості розробленого препарату, стабільність та терміни зберігання. Запропоновано методики визначення показників якості препарату. Проведено дослідження біологічних властивостей присипки. Препарат пропонується для місцевої терапії дерматитів та інших захворювань або пошкоджень шкіри. Ключові слова: тверді лікарські форми, присипка, настойка прополісу, стрептоцид, дерматити, технологія виготовлення. Макарова О.E. Разработка состава и технологи присыпки с настойкой прополиса, и ее исследование. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и организация фармацевтического дела. – Национальный фармацевтический университет, Харьков 2003. Впервые проведены комплексные исследования по созданию комбинированного препарата - присыпки на основе продукта природного происхождения – прополиса, предназначенной для лечения воспалительных заболеваний кожи: опрелостей, дерматитов, повреждений кожи (ожогов, порезов). Для обеспечения необходимого фармакотерапевтического эффекта в качестве основного действующего вещества была использована настойка прополиса, оказывающая антимикробное, противовоспалительное, репаративное действие, а также стрептоцид, обладающий широким спектром противомикробного действия. Цинка оксид введен в состав присыпки как вяжущее и подсушивающее вещество. При выборе оптимального содержания настойки прополиса и стрептоцида в составе препарата учитывали технологические показатели и результаты микробиологического скрининга образцов присыпки с различным количественным содержанием действующих ингредиентов. Данные исследований свидетельствуют о широком спектре антимикробной активности присыпки по отношению к использованным в исследованиях тест-культурам микроорганизмов. С целью изучения влияния вспомогательных веществ на биодоступность препарата была исследована динамика высвобождения фенольных соединений и стрептоцида из разработанных образцов методом диффузии в агар. На основании результатов проведенных исследований разработан оптимальный состав присыпки, содержащей: настойки прополиса – 20,0 мл (20,0%), стрептоцида – 5,0 г (5,0%), цинка оксида 20,0 г (20,0%), аэросила – 1,0 г (1,0%), талька – 73,2 г (73,2%), обоснована рациональная технология, изучены показатели качества разработанного препарата, стабильность и сроки хранения. Созданному препарату присвоено условное название “Пропоцид”. Учитывая, что входящие в состав присыпки ингредиенты хорошо смешиваются между собой, технологический процесс получения препарата не предусматривает применения дополнительных, специфических технологических приемов и операций, и базируется на соблюдении основных правил приготовления твердых лекарственных форм (порошков). Разработанная схема производства послужила основой для создания проекта временного технологического регламента. Технология промышленного изготовления присыпки апробирована на базе ОЗ ГНЦЛС, г. Харьков. Количественное содержание фенольных соединений настойки прополиса определяли спектрофотометрическим методом, стрептоцида и цинка оксида – методом титриметрического определения. На основе предложенных методик качественного и количественного анализа препарата разработан проект АНД. Изучены физико-химические и технологические свойства препарата и доказана его стабильность в течение 2 лет при хранении в обычных условиях. Результаты биологических исследований показали, что присыпка “Пропоцид” обладает противовоспалительным и репаративным действием, наряду с отсутствием аллергизирующего действия и токсичности, что позволяет рекомендовать ее для проведения клинических испытаний с целью получения разрешения к использованию в дерматологии, в комплексной терапии воспалительных заболеваний кожи. Ключевые слова: твердые лекарственные формы, присыпка, настойка прополиса, стрептоцид, дерматиты, технология изготовления. Makarova O.E. Development and study of the composition and technology for powder with propolis tinkture. - Manuscript. The dissertation for submitting the candidate degree of Рharmacy in the specialty 15.00.01 – drug technology and organization of pharmaceutical business. - National pharmaceutical university, Kharkiv 2003. For the first time complex investigations for the elaboration of powder composition used for treatment and preventive skin therapy in dermatology have been curried out. Based on the results of physical-chemical, technological, biopharmaceutical, microbiological research the optimum structure has been developed and the rational technology of powder has been proved. The parameters of preparation quality and its stability have been investigated under storage compositions, biological activity and the half-life period have been established. The powder quality parameters and methods for their determination have been suggested. The complex cycle of pre-clinical trials have been carried out. The powder can be offered for local therapy of dermatitis, and some other diseases of the skin. Key words: tincture, propolis, streptocidum, powder, dermatitis, technology, preparation. Підписано до друку 24. 01. 2004 р. Формат 60*84 1/16. Умовних друк. арк. 1,19 Папір офсетний. Друк різографія Обл.-вид. арк. 0,8. Тираж 100 пр. Зам. № 129 Віддруковано з оригінал-макету : ПП “Арзамаєв В.Р.” 61144, м. Харків-144, вул. Героїв Праці, б. 17, к. 284, т. 65-92-41 PAGE 2 PAGE 11 PAGE 18 Відважування сипких компонентів ДР 2.1. К 2.1. Подрібнення стрептоциду та цинку оксиду. Просіювання компонентів ДР 2.2. К 2.2. Сушка порошкової суміші Пакування банок у коробки та коробок у ящики ПМВ 4.3. К 4.3. ТП 3.2. К 3.2. Підготовка виробництва ДР 1. К. 1.1. К. 1.2. Підготовка сировини ДР 2. Приготування присипки ТП 3. Миття та сушка банок та кришок Ванна, Шафа сушильна, ГФ - 16 ПМВ 4. Вібросито ГФ - 16 Стіл для пакування ГФ - 21 Втрати Змішувач ГФ - 14 Напівавтомат для фасування, Стіл накопичувальний ГФ - 19 Пакування, маркування, відпуск присипки ТТР Кульковий млин ГФ – 2,11 Вібросито ГФ – 3,5,12 Змішувач ГФ - 6 Сушильна шафа СШ - 8 Збірники 1,4,10,13 Ваги КП-1, 4 Кульковий млин ГФ - 15 ТП 3.1. К 3.1. Змішування цинку окису і тальку, зволоження суміші настойкою прополісу ТП 3.3 К 3.3 Введення до стрептоциду та аеросилу висушеної суміші ТП 3.4. К 3.4. Подрібнення та просіювання присипки ПМВ 4.1. К 4.1. Втрати Фасування присипки у банки ПМВ 4.2. К 4.2. Склад готової продукції Карантинний склад Втрати Спирт на регенерацію ПМВ5. Регенерація спирту спирт зі стадії ТП 3

Похожие записи