ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО

“ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ”

ВОЛОВИК НАТАЛЯ ВАЛЕРІЇВНА

УДК 615.276:615.454.1].07

Розробка і стандартизація протизапальних препаратів у формі гелів

15.00.03 – стандартизація та організація

виробництва лікарських засобів

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2008 Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в лабораторії рідких і м’яких лікарських засобів
Державного підприємства “Державний науковий центр лікарських засобів”
Міністерства охорони здоров’я України (м. Харків).

Науковий керівник: кандидат фармацевтичних наук,

старший науковий співробітник

Безугла Олена Петрівна,

Державне підприємство “Державний науковий центр

лікарських засобів”, провідний науковий співробітник лабораторії рідких
і м’яких лікарських засобів

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор

Гризодуб Олександр Іванович,

Державне підприємство “Науково-експертний

фармакопейний центр”,

завідувач відділом Державної Фармакопеї України

доктор фармацевтичних наук, професор

Пімінов Олександр Хомич,

Інститут підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного
фармацевтичного університету,

професор кафедри технології ліків та клінічної

фармакології з фармацевтичною опікою

Захист відбудеться “_2_” ___квітня___ 2008 р. о __10__ годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.817.01 при Державному
підприємстві “Державний науковий центр лікарських засобів” (61085, м.
Харків, вул. Астрономічна, 33).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державного підприємства
“Державний науковий центр лікарських засобів” (61085, м. Харків-85, вул.
Астроно-мічна, 33).

Автореферат розісланий “_27_” ___лютого__ 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат фармацевтичних наук А.Г. Котов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Запальні хвороби опорно-рухового апарату широко
розповсюджені, вражають людей різного віку, нерідко супроводжуються
тяжкими клінічними проявами, є причиною часткової або повної втрати
працездатності великої кількості хворих, призводять до значних
економічних збитків.

Для лікування запальних процесів різної природи та локалізації показане
застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), зокрема,
кетопрофену, німесуліду та диклофенаку натрію. Місцеве застосування НПЗЗ
забезпечує високу ефективність і безпеку лікування.

Для місцевого лікування запальних процесів найбільш розповсюджені
лікарські засоби з НПЗЗ у формі гелів. Для фармацевтичної розробки
препаратів у формі гелів необхідним є вивчення їх фізико-хімічних і
біофармацевтичних властивостей, що обумовлюють якість, ефективність і
безпеку лікарських засобів. Однак питання наукового обґрунтування
складу, показників якості та технології гелів, а також їх стандартизації
недостатньо висвітлені в науковій літературі.

Номенклатура гелів з НПЗЗ на ринку України та інших країн СНД
представлена переважно препаратами закордонних фірм. Тому актуальними є
обгрунтування методологічного підходу до створення лікарських засобів у
формі гелів, а також розробка нових ефективних гелів із НПЗЗ із науковим
обґрунтуванням їх складу, показників якості та технології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт ДП “ДНЦЛЗ” за темою
НАН України “Розробка нової концепції створення гідрофільних основ для
рідких і м’яких лікарських засобів, а також аерозолів” (№ держ.
реєстрації 0198U008064), за господарським договором між ДП “ДНЦЛЗ” та
ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця” (м. Київ) за темою “Створення м’якого
лікарського засобу з німесулідом” (№ держ. реєстрації 0107U012265), а
також згідно з Угодою про науково-технічне співробітництво між ДП
“ДНЦЛЗ” та ВАТ “Хіміко-фармацевтичний комбінат “Акрихін” (Росія).

Мета та задачі дослідження. Мета роботи – розробка та стандартизація
складу та промислової технології препаратів протизапальної дії на
гелевій основі з кетопрофеном, із німесулідом та з диклофенаком натрію,
а також обгрунтування раціонального методологічного підходу до створення
м’яких лікарських засобів (МЛЗ) у формі гелів із НПЗЗ.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

провести аналіз даних наукової літератури щодо сучасного стану проблеми
створення МЛЗ у формі гелів, зокрема, гелів з НПЗЗ;

вивчити вплив різних чинників (карбомерів, гідрофільних розчинників,
лугів, температури тощо) на фізико-хімічні, реологічні та
біофармацевтичні властивості гелевих основ;

на підставі результатів фізико-хімічних, реологічних, біофармацевтичних,
фармакокінетичних, фармакологічних, мікробіологічних і технологічних
досліджень обгрунтувати склад трьох препаратів на гелевій основі, що
містять як діючі речовини кетопрофен, німесулід і диклофенак натрію;

провести дослідження зі стандартизації промислової технології
розроблюваних препаратів у формі гелів;

розробити відповідні розділи нормативної документації на ці препарати;

впровадити розроблені лікарські препарати у промислове виробництво;

— узагальнити результати проведених досліджень і науково обгрунтувати
раціональний методологічний підхід до створення лікарських препаратів у
формі гелів із НПЗЗ.

Об’єкт дослідження. Діючі речовини – кетопрофен, німесулід і диклофенак
натрію, допоміжні речовини (гідрофільні неводні розчинники, карбомери,
луги тощо), гелеві основи різного складу, розроблювані гелі з
кетопрофеном, з німесулідом та з диклофенаком натрію.

Предмет дослідження. Розробка науково обгрунтованих складів і
стандартизація промислових технологій трьох МЛЗ у формі гелів, що
містять як діючі речовини кетопрофен, німесулід і диклофенак натрію.

Методи дослідження. Фізико-хімічні, біофармацевтичні, фармакологічні,
мікробіологічні та технологічні методи досліджень. Опрацювання
експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної
статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено систематизовані
дослідження реологічних і біофармацевтичних властивостей гелів,
утворених карбомерами, залежно від концентрації та типу карбомеру,
хімічної природи лугу, складу дисперсійного середовища, рН, впливу
УФ-опромінення і температури. На підставі всебічних фізико-хімічних,
біофармацевтичних, фармакокінетичних, фармакологічних і мікробіологічних
досліджень науково обгрунтовано склад і технологію трьох лікарських
засобів у формі гелів із НПЗЗ: “Ф-гель”, “Ремісид” та “Диклофенак-Акри”.
Новизну дослідження з розробки препарату “Диклофенак-Акри”, гель для
зовнішнього застосування, 1 %, підтверджено патентом Російської
Федерації (Патент 2309738).

На підставі проведених досліджень науково обгрунтовано раціональний
методологічний підхід до створення лікарських препаратів у формі гелів
із НПЗЗ.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено три лікарські
препарати у формі гелів: “Ф-гель”, “Ремісид” і “Диклофенак-Акри”. Їх
склад і технологію стандартизовано у відповідних розділах аналітичної та
технологічної документацій. Препарати “Ф-гель” і “Ремісид” зареєстровані
в Україні (номери реєстраційних посвідчень Р.08.03/07222 від 01.08.2003
р. та UA/3980/01/01 від 01.12.2005 р., відповідно), “Диклофенак-Акри”,
гель для зовнішнього застосування, 1 %, ? у Росії (реєстраційне
посвідчення № ЛС-002395 від 22.12.2006 р.).

Препарати “Ф-гель” і “Ремісид” впроваджені у виробництво та серійно
випускаються ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця”. Препарат
“Диклофенак-Акри”, гель для зовнішнього застосування, 1 %, впроваджено
у серійне виробництво на ВАТ “Хіміко-фармацевтичний комбінат “Акрихін”
(Росія).

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем здійснено пошук і аналіз
даних наукової літератури щодо сучасних підходів до створення м’яких
лікарських засобів протизапальної дії у формі гелів, зокрема гелів із
НПЗЗ. Автором особисто проведено всі експериментальні дослідження з
вивчення фізико-хімічних і біофармацевтичних властивостей гелів,
результати яких наведено в дисертації.

Здобувачем розроблено склади та раціональні промислові технології
лікарських препаратів у формі гелів із кетопрофеном, із німесулідом та
із диклофенаком натрію. Автором особисто розроблено відповідні розділи
нормативної аналітичної та технологічної документацій на вищезазначені
препарати.

За участю автора спільно зі співробітниками лабораторії
експериментальної фармакокінетики, біоеквівалентності та токсикокінетики
ДП “ДНЦЛЗ” під керівництвом к.б.н. Лібіної В.В. вивчено біодоступність
кетопрофену, німесуліду та диклофенаку натрію при нашкірній аплікації
гелів. Мікробіологічні дослідження розроблюваних препаратів виконані
дисертантом спільно зі співробітниками лабораторії мікробіологічних
досліджень ДП “ДНЦЛЗ” під керівництвом к.б.н. Кобзар Г.І. і к.фарм.н.
Жемерової К.Г. Особистий внесок дисертанта в ці дослідження полягає у
виготовленні розроблюваних препаратів, обговоренні результатів
досліджень.

Особистий внесок дисертанта в опублікованих наукових працях зазначено в
їх переліку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
повідомлені й обговорені на науковій сесії здобувачів вченого ступеня
кандидата наук у ДП “ДНЦЛЗ” “Наукові дослідження в галузі аналізу,
технології та фармакології по створенню лікарських засобів” (Харків,
2001), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми
фармацевтичної науки і практики” (Харків, 2001), Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Фармація XXI століття” (Харків, 2002),
Міжнародній науково-практичній конференції з готових лікарських форм
“Современное состояние и направления развития разработок готовых
лекарственных средств” (Харків, 2003), II Міжнародному
медико-фармацевтичному конгресі “Ліки та Життя” (Київ, 2005), VI
Національному з’їзді фармацевтів України “Досягнення та перспективи
розвитку фармацевтичної галузі України” (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових
робіт, у тому числі: 4 статті в наукових фахових виданнях, 1 патент і 4
тези доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 174 сторінках
машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури (розділ
1), об’єктів і методів досліджень (розділ 2), експериментальної частини
(розділи 3-4), загальних висновків, списку використаних джерел і 1
додатку. Робота ілюстрована 48 рисунками і 20 таблицями. Список
використаної літератури містить 168 джерела, із яких 38 – зарубіжних
авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі викладено актуальність теми, мету та основні задачі досліджень,
наукову новизну і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі проаналізовано дані літератури з питань сучасних
підходів до створення протизапальних м’яких лікарських засобів для
місцевого застосування у формі гелів. Наведено дані щодо гелів і
характеристику карбомерів. Обгрунтовано актуальність розробки лікарських
засобів із НПЗЗ у формі гелів.

У другому розділі наведено інформацію щодо об’єктів і методів
досліджень.

У третьому розділі наведено результати експериментальних досліджень щодо
вивчення фізико-хімічних і біофармацевтичних властивостей гелів.

Розробка лікарських засобів потребує всебічного систематизованого
підходу. Для МЛЗ фізична стабільність значною мірою залежить від
реологічних параметрів, а ефективність обумовлюється осмотичними
властивостями, що визначають здатність препарату абсорбувати воду та
вивільняти лікарські та допоміжні речовини. Тому результати попередніх
реологічних і біофармацевтичних досліджень, за допомогою яких
встановлено залежність реопараметрів або осмотичних властивостей від
впливу того чи іншого чинника, є основою для планування експерименту при
розробці конкретного препарату.

Як гелеутворювачі досліджували 4 марки карбомерів із різною молекулярною
масою (М.м.): 971Р (М.м. 1*106), 940 і 980 (М.м. 4*106), 934Р (М.м.
3*106). Для їх нейтралізації застосовували різні луги. Якщо не зазначено
інше, наведено дані реологічних досліджень, одержаних при температурі
(20±1) оС, структурну в’язкість визначено при градієнті швидкості зсуву
Dr = 5,4 с-1.

Процес виробництва гелів пов’язаний з одержанням, у першу чергу,
дисперсії карбомеру у воді або іншому підхожому розчиннику. Тому першим
етапом наших досліджень було вивчення реологічних властивостей водних
дисперсій карбомерів, а також вплив на реопараметри подальшої
нейтралізації за допомогою лугів: трометамолу, триетаноламіну, розчину
аміаку розведеного та розчину натрію гідроксиду.

Водні дисперсії карбомерів, що не піддавали нейтралізації,
характеризуються пластичним типом течії; їх структурна в’язкість
підвищується зі збільшенням концентрації карбомеру та залежить від його
марки. Нейтралізація водних дисперсій карбомеру призводить до різкого
збільшення структурної в’язкості та утворення гелів (рис. 1).
Ефективність структуроутворення та структурна в’язкість гелів при інших
рівних умовах залежать від природи лугів, що використовувалися для
нейтралізації, а також рН гелю. Найбільш в’язкі гелі утворюються при
нейтралізації водних дисперсій карбомерів розчином натрію гідроксиду,
найменш в’язкі – розчином аміаку розведеним. Проміжне положення між ними
за структурною в’язкістю посідають гелі, нейтралізовані органічними
лугами (триетаноламіном і трометамолом). На графіку залежності
структурної в’язкості гелів від рН спостерігається максимум. При цьому у
певному інтервалі значень рН значення структурної в’язкості знаходяться
на плато. Така залежність дає можливість одержувати гелі, в’язкість яких
можна стандартизувати за певних значень рН. У сильнолужному середовищі
відбувається різке падіння в’язкості гелів, що нейтралізовані розчином
аміаку розведеним і розчином натрію гідроксиду; для гелів, що
нейтралізовані трометамолом і триетаноламіном, характерне повільне
зменшення в’язкості (рис. 1). Таким чином, органічні луги раціонально
застосовувати для нейтралізації карбомерів, якщо є необхідність створити
для гелів лужне середовище.

Структурна в’язкість гелів залежить від марки та концентрації полімерів
(рис. 2). Структурна в’язкість гелів зростає із підвищенням концентрації
карбомерів, а також за інших рівних умов, зі збільшенням їх молекулярної
маси. Карбомери 940 і 980 є взаємозамінними, оскільки різниця у
структурній в’язкості утворених ними гелів не перевищує 7 %.

Рис. 1. Залежність структурної в’язкості гелів від рН при
нейтралізації: 1 – розчином натрію гідроксиду; 2 –розчином аміаку
розведеним; 3 – триетаноламіном; 4 – трометамолом Рис. 2. Залежність
структурної в’язкості гелів від концентрації карбомерів

Для стандартизації технології гелів, вибору первинного паковання та умов
зберігання проведені дослідження впливу температури та УФ-опромінення
на їх реологічні параметри.

Встановлено, що структурна в’язкість гелів із карбомерами мало залежить
від температури. Із підвищенням температури від 20 оС до 80 оС не
відбувається гель-золь переходу, зразки зберігають гелеподібну
консистенцію (рис. 3). Тобто, просторова сітка, що утворилася
нейтралізованими молекулами карбомерів, є термостабільною. При
підвищенні температури з реопараметрів суттєво зменшується лише нижня
межа плинності гелів, тому може виявитися раціональним вести деякі
технологічні процеси з в’язкими структурованими гелями при підвищених
температурах.

Для чутливих до дії світла лікарських препаратів випробування
світлостабільності має бути невід’ємною частиною стресових випробувань
при дослідженні стабільності. Доцільно було дослідити вплив
ультрафіолетового опромінення на реологічні параметри гелів з
карбомерами залежно від складу допоміжних речовин. Досліджували гелі,
одержані при нейтралізації 1 % водних дисперсій карбомеру 980
трометамолом або натрію гідроксидом до рН (6,5±0,5), а також гелі, що
додатково містили метилпарагідроксибензоат (0,1 %) та/або динатрію
едетат (0,1 %).

Результати досліджень показали, що зі збільшенням енергетичної дози
опромінення знижуються реопараметри гелів, зокрема, їх структурна
в’язкість (рис. 4).

Рис. 3. Залежність структурної в’язкості гелів від температури Рис. 4.
Залежність структурної в’язко-сті гелів від дози УФ-опромінення
(нейтралізація: А – трометамолом; Б – натрію гідроксидом)

Встановлено, що світлостабільність гелів залежить від лугу, що
використовується як нейтралізатор. Застосування амінного нейтралізатора
трометамолу сприяє зменшенню світлочутливості гелів із карбомером 980.
Спільне введення до складу гелів динатрію едетату та
метилпарагідроксибензоату зводить до мінімуму негативний вплив
УФ-опромінення на реологічні властивості гелів як при нейтралізації
карбомеру 980 трометамолом, так і натрію гідроксидом. Це свідчить про
доцільність введення до складу гелів із карбомерами
метилпарагідроксибензоату та динатрію едетату як антимікробного
консерванта та антиоксиданту відповідно, якщо необхідно підвищити
світлостабільність гелів.

Реологічні та біофармацевтичні властивості МЛЗ також залежать від складу
дисперсійного середовища. Використання як дисперсійного середовища
змішаних і неводних розчинників відкриває широкі можливості для введення
до складу МЛЗ як гідрофільних, так і гідрофобних лікарських речовин, а
також для управління їх якістю, ефективністю та безпекою.

Введення до складу дисперсійного середовища гелів гідрофільних неводних
розчинників (ГНР) у концентраціях до 30 % не призводить до суттєвої
зміни структурної в’язкості: вона змінюється лише в межах (10 % (рис. 5,
6). У той же час підвищення концентрації гліцерину та пропіленгліколю
(ПГ) від 30 % до 60 % призводить до зростання реопараметрів, а етанолу
96 % і поліетиленоксиду 400 (ПЕО 400) – до їх зниження. Найбільшої
структурної в’язкості при цьому набувають гелі, що містять гліцерин, а
найменшої – ПЕО 400. Із підвищенням концентрації етанолу 96 % або ПЕО
400 від 40 % до 60 % у гелях відбувається різке зниження структурної
в’язкості внаслідок висолювання карбомеру.

Рис. 5. Залежність структурної в’язкості гелів від концентрації
гліцерину (1) та етанолу 96 % (2). Нейтралізація: А – розчином натрію
гідроксиду; Б – трометамолом Рис. 6. Залежність структурної в’язкості
гелів від концентрації ПГ (1) і ПЕО 400 (2). Нейтралізація: А – розчином
натрію гідроксиду; Б – трометамолом

Оскільки на величину структурної в’язкості гелів також впливає природа
лугу, використаного для нейтралізації карбомерів (рис. 5, 6), очевидно,
що у випадках, коли до складу гелів необхідно додавати ГНР у
концентраціях понад 40 %, перевагу як нейтралізуючим агентам слід
надавати органічним лугам, зокрема, трометамолу.

Утворені карбомерами гелі з водним дисперсійним середовищем мають слабку
здатність до абсорбції води, яка дещо збільшується з підвищенням
концентрації карбомеру. Введення до складу гелів ГНР призводить до появи
гіперосмолярних властивостей, від яких може залежати ефективність дії,
область застосування та якість, зокрема, мікробіологічна чистота,
лікарського засобу. Це зумовило необхідність досліджень осмотичної
активності гелів із гідрофільними неводними розчинниками.

За зменшенням абсорбційних властивостей досліджені речовини можна
розташувати в ряду: ПЕО 400 > пропіленгліколь (ПГ) > гліцерин > етанол
96 %. Гелева структура дещо знижує осмотичну активність розчинників;
концентрація карбомеру при цьому майже не впливає на кінетику абсорбції
води.

Для низькомолекулярних розчинників характерна подвійна направленість
процесів дифузії: з одного боку, вони абсорбують воду, з іншого –
вивільнюються крізь напівпроникну мембрану в камеру з водою; обидва
процеси сприяють вирівнюванню осмотичного тиску в камерах.

Наприклад, введення до складу гелів ПГ надає їм гіперосмолярної
активності, яка зростає зі збільшенням його концентрації (рис. 7).
Просторова сітка, утворена нейтралізованими молекулами карбомеру, знижує
гіперосмолярну дію ПГ, що виражається у зменшенні швидкості та ступеня
абсорбції води порівняно з водними розчинами ПГ.

Через виражену гіперосмолярну дію та низьку молекулярну масу ПГ дифундує
у воду крізь напівпроникну мембрану; при цьому концентрація ПГ в
діалізаті та час дифузії тим більше, чим вище концентрація ПГ в камері
зі зразком (рис. 8). Гелева структура знижує ступінь і пролонгує час
дифузії ПГ. Тобто, гель, як матриця, знижує гіперосмолярну дію розчинів
ПГ не лише за рахунок зниження абсорбції води, але і за рахунок
зменшення вивільнення ПГ.

Рис. 7. Кінетика абсорбції води при температурі 20 (С: 1 – ПГ; 2 – 60 %
водним розчином ПГ; 2? – гелем із 60 % ПГ;

3 – 30 % водним розчином ПГ;

3? – гелем із 30 % ПГ; 4 – гелем без ПГ Рис. 8. Кінетика дифузії ПГ у
воду з:

1 – ПГ; 2 – 60 % водного розчину ПГ;

2? – гелю із 60 % ПГ; 3 – 30 % водного розчину ПГ; 3? – гелю із 30 % ПГ

Нами був досліджений вплив деяких факторів на вивільнення лікарських
речовин із гелів. Як модельну лікарську речовину застосовували
троксерутин, розчинність якого у воді дозволяє оцінити вплив будь-яких
чинників на вивільнення цієї лікарської речовини в камеру з водою.
Показано, що із підвищенням концентрації карбомеру вивільнення
троксерутину зменшується, а із підвищенням концентрації пропіленгліколю
– збільшується. Проведені дослідження свідчать про доцільність
використання ГНР у складі гелів, що має сприяти вивільненню лікарських
речовин.

Таким чином, осмотичними властивостями гелів можна управляти шляхом
зміни концентрації неводних розчинників і карбомерів у їх складі.

За результатами вищенаведених досліджень виявлено, які саме чинники
впливають на реологічні та біофармацевтичні властивості гелів, що
дозволяє управляти цими властивостями на етапі фармацевтичної розробки.
Отримані дані були використані при проведенні подальших
науково-дослідних робіт із розробки гелів із НПЗЗ.

Четвертий розділ присвячений розробці трьох гелів із НПЗЗ (кетопрофеном,
німесулідом та диклофенаком натрію) ? аналогів відомих імпортних
препаратів у формі гелів: “Фастум гель” (“A. Menarini”), “Німулід”
(“Panacea Biotec”) та “Вольтарен емульгель” (“Novartis”).

Розробка і стандартизація препарату “Ф-гель”

Концентрація кетопрофену 2,5 % обрана відповідно до його вмісту у
референтному препараті “Фастум гель”.

Оскільки, з одного боку, кетопрофен не розчиняється у воді, але
розчиняється в етанолі 96 %; а, з іншого боку, карбомери не набухають у
спирті, але добре набухають у воді, як дисперсійне середовище гелю
необхідно було застосувати двокомпонентний розчинник вода очищена –
етанол 96 %. Була досліджена розчинність кетопрофену в такому
розчиннику. Для того, щоб при температурі 15 оС кетопрофен (2,5 %)
знаходився у розчиненому стані, необхідно, щоб концентрація етанолу 96 %
в розчині становила 40 %.

Концентрація карбомеру обрана на підставі реологічних досліджень. При
вмісті карбомеру 980 або 940 1,7-1,8 % і концентрації трометамолу 1,35 %
утворюються гелі, що за реопараметрами дуже близькі до препарату “Фастум
гель” (рис. 9).

Наявність та вміст гідрофільного неводного розчинника обумовлюють
осмотичні властивості гелів, від яких, у свою чергу, залежить
біодоступність, ефективність дії та безпека лікарського засобу. Кінетика
абсорбції води препаратами “Фастум гель” та “Ф-гель” є дуже схожою (рис.
10). За результатами доклінічних досліджень встановлено, що препарат
“Ф-гель” за параметрами фармакокінетики, вираженістю специфічної дії та
параметрами токсичності відповідає препарату-аналогу.

Рис. 9. Реограми гелів кетопрофену з концентрацією карбомеру 980: 1 –
“Фастум гель”; 2 – 1,5 %; 3 – 1,7 %; 4 – 1,8 %; 5 – 2,0 %; 6 – 2,25 %
Рис. 10. Кінетика абсорбції води гелями: 1 – “Фастум гель”; 2 – “Ф-гель”

За аналогією із препаратом “Фастум гель” у складі препарату “Ф-гель”
були використані лавандова та неролієва олії як запашники.

Як антимікробні консерванти у складі гелю застосовані
метилпарагідроксибензоат (0,1 %) і етанол 96 %. У результаті
мікробіологічних досліджень було встановлено, що розроблений препарат
“Ф-гель” за ефективністю антимікробних консервантів відповідає вимогам
ЄФ і ДФУ (критерій А).

Таким чином, на підставі проведених досліджень був обґрунтований склад
препарату “Ф-гель”, г/100 г: кетопрофен 2,5; допоміжні речовини – етанол
96 % 40,0, метилпарагідроксибензоат 0,1, лавандова олія, неролієва олія,
карбомер 940 або карбомер 980, трометамол, вода очищена – до 100.

Технологія препарату розроблена з урахуванням властивостей компонентів і
самого гелю, як дисперсної системи, і передбачає такі технологічні
процеси:

? диспергування та набухання карбомеру у воді очищеній;

? змішування водної дисперсії карбомеру із частиною етанолу 96 %;

? розчинення кетопрофену, консерванту та ефірних олій в етанолі 96 %;

? змішування дисперсії карбомеру у водно-спиртовому середовищі зі
спиртовим розчином кетопрофену, метилпарагідроксибензоату та ефірних
олій;

? розчинення трометамолу у водно-спиртовому розчиннику;

? змішування розчину трометамолу з дисперсією карбомеру, що
супроводжується нейтралізацією карбомеру трометамолом і гелеутворенням;

? змішування гелю із залишком води очищеної.

Критичним аспектом виготовлення препарату “Ф-гель” є можливість
випаровування етанолу 96 %, що входить до його складу. Випаровуванню
етанолу у ході технологічного процесу можна запобігти або суттєво його
зменшити за рахунок використання герметичних ємностей, скорочення часу
вивантаження та фасування.

Препарат “Ф-гель” зареєстровано в Україні (№ Р.08.03/07222 від
01.08.2003 р.) і впроваджено у виробництво на ЗАТ “Фармацевтична фірма
“Дарниця”.

Розробка і стандартизація препарату “Ремісид”

A ae `

L

A A e $

`

o

R T ? ? 1/4 3/4 TH ’††zzzzzzzn†

????????????$???????$??

?????????$??

Ae2AcA&AE?AEIC

Похожие записи