Міністерство охорони здоров’я України

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика

Петренко Оксана Василівна

УДК 617.7-007.681-08-092:616-008.9

Роль порушень метаболізму оксиду азоту в розвитку глаукоматозної
оптичної нейропатії та можливості їх корекції

14.01.18 – очні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі очних хвороб Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця, МОЗ України, м. Київ.

Науковий керівник: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук,
професор Жабоєдов Геннадій Дмитрович, Національний медичний університет
ім. О.О. Богомольця, МОЗ України, завідувач кафедри очних хвороб.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Петруня Андрій
Михайлович, професор кафедри очних хвороб Луганського державного
медичного університету, МОЗ України;

доктор медичних наук, професор Соболєва Ірина Анатоліївна, професор
кафедри офтальмології Харківської медичної академії післядипломної
освіти.

Провідна установа: Харківський державний медичний університет, МОЗ
України, кафедра очних хвороб.

Захист відбудеться “ 18 ” лютого 2005 р. о “ 12 ” годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради К 26.613.05 при Київській медичній академії
післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України за адресою: 03680,
Україна, м. Київ, просп. Комарова, 3, “Центр мікрохірургії ока”.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України за адресою:
04112, Україна, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий “ 10 ” “ січня ” 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Н.С. Лаврик

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Первинна відкритокутова глаукома (ПВКГ) є однією із
головних причин невиліковної сліпоти. Близько 67 млн. людей на нашій
планеті хворіють на глаукому і, за прогнозами, до 2030 року число їх
подвоїться [Fuchs J., Nissen K.R., Goldschmidt E., 1999; Javitt G.C.,
2000]. Незважаючи на досягнуті успіхи в лікуванні ПВКГ, слід відзначити
тенденцію до значного збільшення ролі глаукоми серед причин первинної
інвалідності. За останні роки її частка зросла з 12 до 20%, а поширення
з 0,1 до 0,8 на 10000 дорослого населення [Лібман Є.С., Шахова Є.В.,
2000, 2002]. Все це змушує офтальмологів заявити про глаукому як про
проблему, яка вже через декілька років буде однією з перших серед
існуючих глобальних проблем поряд із туберкульозом, діабетом, СНІДом
[Thyleforts B., Negreb A.D., Pazarajasegaram R., and all., 2000; Tielsch
J.M., 2001]. Актуальне для сучасної офтальмології вивчення нових ланок
патогенезу та розробка нових методів лікування ПВКГ.

Причиною сліпоти і зниження зорових функцій при глаукомі є атрофія
зорового нерва – глаукоматозна оптична нейропатія (ГОН) [Quigley A.H.,
Addicks E.M., 1999; Schuman J.S., 1999; Rithch R., Shields M., Krupin
T., 2000; Nesterov A.P., Egorov E.A., 2003]. В останні роки змінилась
уява про механізм ушкодження зорового нерва при глаукомі. Поряд з
загальноприйнятими механічними і судинними факторами патогенезу ГОН
значну роль відводять метаболічним порушенням, серед яких виявлені
ознаки дисрегуляції метаболізму оксиду азоту (NO) [Бакшинський П.П.,
1999; Куришева Н.І., 2003; Heufel D.A., 2004].

Незважаючи на активне вивчення ролі NO при патології зорового
аналізатора, дотепер немає чітких даних про його рівні в тканинах ока
при різних стадіях ПВКГ. Відсутні відомості про кореляційний зв’язок між
показниками NO в сльозовій та внутрішньоочній рідині у хворих на
глаукому. У науковій літературі ми не зустріли вказівок на можливість
медикаментозної корекції порушених рівнів NO при ПВКГ. Розуміння ролі
NO, вплив на його рівні дозволять розробити нові підходи і принципи
патогенетичного лікування ГОН.

Таким чином, знання основних параметрів, які характеризують зміни рівнів
NO в тканинах ока при ПВКГ, є важливим напрямом у діагностиці,
динамічному спостереженні, лікуванні й прогнозуванні даного
захворювання. Все це свідчить про актуальність обраної теми і
необхідність проведення досліджень у цьому напрямі.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є
фрагментом комплексної наукової діяльності кафедри очних хвороб
Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця “Розробка нових
методів діагностики та лікування судинних захворювань сітківки і
зорового нерва” (№ державної реєстрації 0101 U 000683).

Мета роботи: підвищити ефективність лікування хворих з глаукоматозною
оптичною нейропатією шляхом вивчення особливостей вмісту стабільних
метаболітів NO у хворих на ПВКГ та можливості патогенетичної корекції
виявлених порушень.

Завдання дослідження:

Визначити рівні стабільних метаболітів NO: NO2- та NO3- в сльозі і
сироватці крові у здорових осіб та їх зміни залежно від віку і статі.

Вивчити динаміку рівнів NO2- та NO3- у водянистій волозі, сльозі та
сироватці крові у хворих на різних стадіях ПВКГ.

З’ясувати, чи існує кореляційний зв’язок між показниками вмісту NO2- та
NO3- в сльозі, водянистій волозі і сироватці крові у хворих на ПВКГ.

Дослідити вплив гіпотензивних препаратів на рівні стабільних метаболітів
NO в сльозі і сироватці крові у хворих на ПВКГ.

Дослідити вплив антиоксидантів на рівні NO2- та NO3- в сльозі та
сироватці крові у хворих на ПВКГ.

Розробити схему корекції порушених рівнів стабільних метаболітів NO.

Оцінити ефективність запропонованого способу лікування на основі
вивчення змін зорових функцій у хворих на ПВКГ з глаукоматозною оптичною
нейропатією.

Об’єкт дослідження – глаукоматозна оптична нейропатія у хворих на
первинну відкритокутову глаукому.

Предмет дослідження – метаболічна ланка патогенезу ПВКГ з визначенням
вмісту стабільних циркулюючих метаболітів NO в крові, внутрішньоочній
рідині, сльозі; функціональні зміни зорового аналізатора при
глаукоматозній оптичній нейропатії в процесі корекції рівнів стабільних
метаболітів NO.

Методи дослідження. Комплексне офтальмологічне дослідження:
біомікроскопія, офтальмоскопія, гоніоскопія, візометрія,
візоконтрастометрія, тонометрія, статична периметрія на аналізаторі
“Humphrey”, електрофізіологічні методи дослідження: визначення порога
електричної чутливості і лабільності зорового аналізатора, критичної
частоти миготінь.

Визначення рівнів стабільних метаболітів оксиду азоту NO-2 та NO-3 в
сльозі, водянистій волозі та сироватці крові проводили за
колориметричними реакціями з використанням спектрофотометра.

Наукова новизна одержаних результатів:

Вперше встановлено рівні стабільних метаболітів NO в сльозі та сироватці
крові у здорових осіб залежно від віку і статі.

Вперше досліджено вміст стабільних метаболітів NO в сльозі, водянистій
волозі та сироватці крові у хворих при різних стадіях ПВКГ, що можна
використовувати для додаткової оцінки глибини ураження зорового нерва на
різних стадіях глаукоми (деклараційний патент Спосіб оцінки стадії
первинної відкритокутової глаукоми – № UA 3174 U).

Вперше розроблено неінвазивний метод визначення вмісту стабільних
метаболітів NO в тканинах ока, виявлено кореляційний зв’язок між
показниками NO2- та NO3- у сльозі та водянистій волозі на різних стадіях
ПВКГ (деклараційний патент Спосіб діагностики первинної відкритокутової
глаукоми – № UA 2985 U).

Вперше визначено, як змінюються рівні стабільних метаболітів NO під
впливом медикаментів (антиоксидантів, різних груп антиглаукоматозних
гіпотензивних препаратів), що може бути використано для патогенетично
обумовленого лікування глаукоми (деклараційний патент Спосіб лікування
первинної відкритокутової глаукоми – № UA 3173 U від 15.10.2004 р.).

Практичне значення отриманих результатів.

Розроблено неінвазивний та інформативний метод визначення рівнів
стабільних метаболітів NO, що відображає ступінь ураження зорового нерва
при глаукомі, який може бути застосований в клініці.

Розроблено додатковий спосіб оцінки стадій ПВКГ на основі врахування
вмісту стабільних метаболітів NO в сльозі та сироватці крові у хворих на
ГОН при ПВКГ.

На основі біохімічних досліджень розроблено схему корекції порушених
рівнів NO2- та NO3- у хворих на ГОН при ПВКГ місцево – вітамін С в очних
краплях (0,02% розчин), вітамін С та кверцетин – перорально, що сприяє
покращенню зорових функцій: поля зору – в 65% очей, частотно-контрастних
характеристик – у 63% хворих, електрофізіологічних показників – у 71%
хворих.

Впровадження у практику.

Розроблено нові способи діагностики (патент № UA 2985 U, патент №UA3174
U ) і лікування (патент № UA 3173 U) хворих на ПВКГ.

Результати досліджень впроваджено в практику очного відділення
Центральної міської клінічної лікарні та міського глаукомного
диспансеру м. Києва.

Матеріали дисертаційної роботи використовувались під час проведення
практичних занять та лекцій для студентів 5-го курсу лікувального
факультету на кафедрі очних хвороб Національного медичного університету
ім. О.О. Богомольця та на кафедрі очних хвороб Луганського державного
медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто розробила основні теоретичні
і практичні положення роботи, проаналізувала літературні джерела,
провела клінічні дослідження. Здобувач самостійно зібрала і опрацювала
фактичний матеріал (250 хворих, 475 очей), написала всі розділи
дисертації, сформулювала висновки і практичні рекомендації. У наукових
працях, опублікованих зі співавторами, самостійно зібрано матеріал,
здійснено огляд літератури за темою, зроблено узагальнення та
сформульовано висновки. При підготовці праць, опублікованих у
співавторстві, використано клінічний матеріал, огляд літератури і
статистичні дані автора.

Автор разом із керівником наукової роботи, завідувачем кафедри очних
хвороб Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця,
членом-кореспондентом АМН України, професором Г.Д. Жабоєдовим розробили
схему медикаментозного лікування глаукоматозної оптичної нейропатії на
основі корекції порушених рівнів стабільних метаболітів NO у хворих на
ПВКГ.

Біохімічні дослідження автор проводила разом із співробітниками відділу
біохімії ліпідів (завідуюча відділу, член-кореспондент НАНУ та АМНУ,
професор Н.М. Гула) Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідались на конференціях, в тому числі з міжнародною участю, НМУ ім.
О.О. Богомольця (м. Київ, 2001, 2002, 2003, 2004 р.р.), “Сучасні
терапевтичні аспекти лікування відкритокутової глаукоми” (м. Харків,
2002, 2004 р.р.; м. Донецьк, 2004 р.; м. Київ, 2004 р.), “Сучасні
технології лікування глаукоми” (м. Москва, 2003 р.), “Глаукома: проблеми
та рішення” (м. Москва, 2004 р.), “Терапія глаукоми сьогодні” (м. Київ,
2003 р.), “Регіональні проблеми офтальмологів Причорномор’я (м. Одеса,
2004 р.), II конференції дитячих офтальмологів України (Судак, 2003 р.),
II засіданні Асоціації офтальмологів-глаукоматологів, нейроофтальмологів
України (Крим, 2003 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 25 наукових праць, у тому
числі 9 статей – у наукових фахових виданнях, 16 – у матеріалах з’їздів
і конференцій, отримано 3 патенти України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Робота складається зі вступу, огляду
літератури, розділу з описом матеріалу та методів дослідження, чотирьох
розділів із висвітленням власних досліджень, аналізу та узагальнення
результатів роботи, висновків, практичних рекомендацій. Дисертацію
викладено на 162 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 35
таблицями та 25 рисунками. Список літератури містить 163 джерела
вітчизняних та зарубіжних авторів.

основний зміст

Клінічні дослідження ґрунтуються на даних клініко-лабораторного і
статистичного аналізу обстеження 120 хворих (215 очей) з різними
стадіями ПВКГ від 40 до 80 років (основна група) та 130 (260 очей)
практично здорових осіб віком від 20 до 80 років (контрольна група),
всього 250 пацієнтів (475 очей).

При діагностиці глаукоми використовували дані статичної периметрії за
програмою 30/2, яку проводили на сучасному комп’ютеризованому
аналізаторі “Humphrey” (Carl Zeiss).

Для дослідження просторової контрастної чутливості використовували
візоконтрастометрію. Функціональний стан зорового аналізатора
досліджували електрофізіологічними методами (поріг електричної
чутливості і лабільності; критична частота злиття мерехтінь).

Оцінку очного дна і диска зорового нерва проводили за допомогою
трьохдзеркальної лінзи Гольдмана та фундус-лінзи. З метою оптимізації
гоніоскопії як контактне середовище між гоніолінзою та тканинами ока
використовували препарат “Корнерегель” (раціоналізаторська пропозиція
№1/2004).

Внутрішньоочний тиск вимірювали пневмотонометром фірми Nidek і
тонометром Маклакова.

Біохімічні дослідження проводили у відділі біохімії ліпідів Інституту
біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України. До біохімічних методів
дослідження входило визначення рівнів стабільних метаболітів оксиду
азоту (нітрит- і нітрат-аніонів) у сльозі, водянистій волозі та
сироватці крові. Визначення цих показників здійснювали за
колориметричними реакціями з використанням спектрофотометра СФ-26.

Результати досліджень опрацьовували методами варіаційного статистичного
аналізу з визначенням критерію Стьюдента за програмою Statistica for
Windows 5,0.

Результати власних досліджень. Провели дослідження вмісту стабільних
метаболітів NO в сльозі та сироватці крові у 130 здорових людей (66
чоловіків та 64 жінки). Були виявлені вікові і статеві відмінності у
вмісті стабільних метаболітів оксиду азоту в сльозі та сироватці крові.
Рівні NO2- і NO3- у сироватці крові з віком зменшуються. Рівні NO3- в
сльозі здорових осіб також мають тенденцію до зменшення з віком, тоді як
рівні NO2- в сльозі з віком зростають.

Рівні NO2- і NO3- в сльозі та сироватці крові у жінок репродуктивного
віку (20–50 років) достовірно вищі за ці показники у чоловіків такого
самого віку. Між рівнями NO2- і NO3- в сльозі й сироватці крові у
чоловіків та жінок віком від 51 до 80 років достовірної різниці немає.
Дані представлені в таблиці1.

Таблиця 1

Вміст стабільних метаболітів NO в сироватці крові і сльозі у здорових
осіб

Дослідж.

середови-ще Вік Чоловіки Жінки

n NO2-

пмоль/мг білка NO3-

нмоль/мг білка

n NO2-

пмоль/мг білка NO3-

нмоль/мг білка

Сироват-ка крові 20-50 34 26,44±3,34 8,96±1,77 32 40,55±5,41* 17,8±2,48*

51-80 32 11,52±1,88 3,86±0,82 32 13,63±2,55 5,14±1,13

р<0,01 р<0,05 р<0,001 р<0,001 Сльоза 20-50 34 103,31±15,7 52,95±7,61 32 229,61±21,12* 91,14±14,62* 51-80 32 230,57±15,87 13,09±3,34 32 252,33±25,09 19,69±1,95 р<0,01 р<0,001 р>0,05 р<0,001 Примітка: р – ступінь достовірності різниці показників відносно даних попередньої групи; * – ступінь достовірності різниці показників у жінок відносно чоловіків р<0,05; n – кількість спостережень. При дослідженні вмісту стабільних метаболітів NO в сльозовій рідині, водянистій волозі та сироватці крові у хворих з різними стадіями ПВКГ виявили порушення синтезу NO, що узгоджується з даними літератури [Haefliger, 1998; Бакшинський П.П., 1999; Куришева Н.І., 2003]. Вміст NO змінювася залежно від стадії хвороби і статі пацієнта. Рівень NO зростав з прогресуванням хвороби, але знижувався в термінальній стадії. Виявлено також достовірне підвищення рівня стабільних метаболітів оксиду азоту в сльозі, водянистій волозі та сироватці крові у жінок порівняно із чоловіками у І, ІІ та ІІІ стадіях ПВКГ, що показано на діаграмах (рис.1-6). Рис. 5. Рівні NO3- (нмоль/мг білка) в сльозі в нормі та при різних стадіях ПВКГ у чоловіків і жінок. Рис. 6. Рівні NO2- (пмоль/мг білка) в сльозі в нормі та при різних стадіях ПВКГ у чоловіків і жінок. Після проведених досліджень зафіксовано достовірний кореляційний зв’язок між вмістом NO2- (r=0,75) і NO3- (r=0,71) в водянистій волозі і сльозовій рідині у хворих на ПВКГ, що дозволяє за показниками стабільних метаболітів NO в сльозі судити про їх рівень у водянистій волозі очей. Отже, враховуючи результати дослідження, а також беручи до уваги, що зміна рівнів стабільних метаболітів NO супроводжує розвиток глаукоматозної оптичної нейропатії відповідно стадіям ПВКГ, можна припустити, що корекція їх рівнів, як у тканинах ока, так і в організмі вцілому, може бути використана як важлива складова частина лікування цього захворювання. В даній роботі для корекції порушених рівнів стабільних метаболітів NO використовували антиоксиданти: кверцетин і вітамін С, які, за даними літератури, можуть впливати на метаболізм NO. Крім того, досліджували, як впливають антиглаукомні гіпотензивні препарати на вміст NO2- і NO3- (?-блокатори, міотики, інгібітори карбангідрази, простагландини). Проведені дослідження виявили різний вплив способів лікування на вміст стабільних метаболітів оксиду азоту в сльозі й сироватці крові у хворих на ПВКГ, а також відмінність впливу препаратів на ці показники у чоловіків і жінок. Медикаментозне лікування з застосуванням міотиків та ?-блокаторів (Пілокарпін і Тімолол) істотно не впливало на вміст стабільних метаболітів оксиду азоту в сльозі та сироватці крові у хворих на глаукому. Інгібітори карбангідрази (Азопт) посилювали синтез NO на I–III стадіях захворювання, хоч на цих стадіях необхідно було його знижувати. Виявлено позитивний вплив простагландинів (Траватан) на порушені рівні NO в сльозі на різних стадіях ПВКГ у пацієнтів різної статі. Застосування антиоксидантів впливало на вміст стабільних метаболітів NO. Однак цей вплив був не однозначний і залежав від виду антиоксиданта, стадії хвороби і статі пацієнта. Для корекції вмісту NO в сльозі у чоловіків і жінок на І, ІІ та ІІІ стадіях глаукоми доцільно застосовувати 0,02% розчин вітаміну С у очних краплях, який нормалізує показники стабільних метаболітів NO, можливо через підвищення рівнів еNOS, необхідної для вазодилятації та покращення кровообігу в сітківці і системі ДЗН. Аскорбінову кислоту можна застосовувати і для нормалізації рівнів NO в сироватці крові у чоловіків. У жінок для корекції вмісту NO в сироватці крові в І, ІІ та ІІІ стадіях ПВКГ необхідне лікування з обов’язковим включенням кверцетину, дія якого пов’язана з інгібіцією іNOS, яка продукує велику кількість NO і призводить до загибелі гангліонарних клітин. Крім того, антиоксиданти є нейтралізаторами вільних радикалів, зростання кількості яких відмічене при прогресуванні глаукоми. В ІV стадії глаукоми жоден із досліджених нами медикаментів не вплинув на вміст стабільних метаболітів оксиду азоту в сльозі та сироватці крові. На основі проведених досліджень розроблено схему корекції порушених рівнів NO2- і NO3- при лікуванні хворих з глаукоматозною нейропатією при ПВКГ (рис. 7). Для локальної корекції можна використовувати 0,02% розчин вітаміну С в краплях, для загальної – вітамін С та кверцетин перорально (в таблетках). Чоловіки краплі віт. C + таблетки віт. C Жінки краплі віт. C + таблетки кверцетину Рис. 7. Схема корекції порушених рівнів стабільних метаболітів оксиду азоту у хворих на ПВКГ. d j l „ † ? ¤ I J ? 4 d f h j l „ † ? „ ^„ „ „io^„ d ?????? a$ ]„”y^„”y ???????????????ня кверцетину по 1 порошку 2 рази на день протягом місяця. Для локальної корекції метаболізму оксиду азоту чоловікам і жінкам на I–IV стадіях захворювання, крім підібраної гіпотензивної терапії, в кон’юктивальний мішок закапували 0,02% розчин вітаміну С по 1 краплі 3 рази на день протягом 3 місяців. У першій групі не відмітили вірогідного покращення зорових функцій після проведеного лікування. У пацієнтів другої групи на тлі призначеної терапії виявили достовірне покращення функцій: гострота зору підвищилась у 41,6% очей (р<0,05). Достовірне розширення сумарного поля зору на І стадії ПВКГ відмітили у чоловіків з 505,8±13,5 до 545,2±8,1 та у жінок з 515,3±10,2 до 550,3±7,3 (р<0,05); ІІ стадії ПВКГ – у чоловіків з 437,1±8,4 до 465±8,2 та у жінок з 342,3±9,1 до 470,2±9,8 (р<0,05), а також у жінок на ІІІ стадії ПВКГ з 206,4±8,1 до 230,2±8,3 (р<0,05). Покращення частотних контрастних характеристик відеограм здебільшого в діапазоні середніх частот спостерігали у 38 пацієнтів (63,3%) в другій групі. Поліпшення електрофізіологічних показників зорового аналізатора відмічено у 71% хворих у другій групі. Проте позитивну динаміку зорових функцій у хворих основної групи частіше спостерігали на початкових стадіях глаукоми. При динамічному спостереженні стабілізацію ГОН відмітили у 6 хворих (11%) першої групи та у 36 хворих (65,4%) другої групи (р<0,05). Прогресування ГОН відзначили у 49 хворих (89%) першої групи та 19 хворих (34,6%) другої групи (р<0,05). Вона утримувалась протягом 5–6 місяців після запропонованого способу лікування. Таким чином, покращення функціональних показників, а саме: візоконтрастометрії, стабілізації у даних статичної й кінетичної периметрії, електрофізіологічних показників можна пов’язати з покращенням мікроциркуляції, міжнейрональної взаємодії під впливом лікування з корекцією метаболізму оксиду азоту у хворих на глаукоматозну оптичну нейропатію при ПВКГ. висновки Причиною зниження зорових функцій при глаукомі є глаукоматозна оптична нейропатія, при якій, поряд з загальноприйнятими механічними й судинними факторами патогенезу, значна роль належить метаболічним порушенням. Теоретичне узагальнення результатів вивчення вмісту стабільних метаболітів оксиду азоту в сльозі, водянистій волозі та сироватці крові у пацієнтів різної статі з глаукоматозною оптичною нейропатією при ПВКГ патогенетично обґрунтовує доцільність використання препаратів, що корегують порушені рівні стабільних метаболітів оксиду азоту, для покращення функціонального стану зорового аналізатора у хворих на глаукому. Встановлено роль порушень вмісту стабільних метаболітів оксиду азоту у хворих на ПВКГ, показано можливість медикаментозної корекції цих порушень. Встановлено існування вікової динаміки і статевих відмінностей між показниками вмісту стабільних метаболітів NO у сльозі і сироватці крові здорових людей. Рівні NO2- та NO3- у сироватці крові з віком зменшуються. У сльозі рівні NO3- також зменшуються, а NO2- зростають. У сльозі і сироватці крові жінок віком від 20 до 50 років рівні NO2- та NO3- достовірно вищі за ці показники у чоловіків такого самого віку. Відмічено зростання рівня стабільних метаболітів оксиду азоту впродовж прогресування ПВКГ в сльозі, водянистій волозі, сироватці крові та зниження цих показників у термінальній стадії захворювання, що може бути пов’язане з порушенням синтезу NO у хворих на глаукому. Виявлено кореляційний зв’язок між показниками NO2- (r=0,7) та NO3- (r=0,71) в сльозі і водянистій волозі, що дає змогу на основі біохімічного аналізу сльозової рідини неінвазивним методом оцінювати метаболічні зміни в процесі розвитку глаукоматозної оптичної нейропатії. Відмічено неоднаковий вплив деяких гіпотензивних препаратів і антиоксидантів на рівні стабільних метаболітів NO. Міотики та ?-блокатори достовірно не впливають на ці показники. Інгібітор карбангідрази азопт підвищує рівень стабільних метаболітів NO, простагландин Траватан знижує їх в ІІ-ІІІ стадіях хвороби. Антиоксидант кверцетин нормалізує порушені рівні стабільних метаболітів NO в сироватці крові жінок, а аскорбінова кислота – в сироватці крові чоловіків та у сльозі пацієнтів різної статі у І-ІІІ стадіях ПВКГ. Розроблено схему корекції порушених рівнів стабільних метаболітів NO в лікуванні хворих на ПВКГ, що приводить до покращення зорових функцій: розширення поля зору у 65,4% очей, поліпшення електрофізіологічних показників у 71%, покращення частотно-контрастних характеристик відеограм у 63,3% хворих. практичні рекомендації Дисрегуляція оксиду азоту, що була виявлена у пацієнтів з різними стадіями ПВКГ, може використовуватись при діагностиці і прогнозуванні клінічного перебігу і контролі за лікуванням хворих на ПВКГ. В комплексному лікуванні хворих на ПВКГ доцільно застосовувати антиоксиданти (аскорбінову кислоту і кверцетин), які впливають на вміст стабільних метаболітів NO, з урахуванням стадії процесу і статі пацієнтів. Введення препаратів, що здатні корегувати порушені рівні стабільних метаболітів NO, в комплексну терапію при глаукоматозній оптичній нейропатії є простим, доступним способом лікування хворих. Курси лікування рекомендується проводити кожні 5–6 місяців. Результати дисертаційного дослідження науково обгрунтовують роль нейротрансміттера оксиду азоту в розвитку ПВКГ і можуть бути використані при викладанні навчальних програм з офтальмології, патофізіології, клінічної біохімії. Список опублікованих праць за темою дисертації Жабоедов Г.Д., Курилина Е.И., Петренко О.В. Значение оксидного звена метаболизма в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Международный медицинский журнал. – 2003. – № 2. – С. 62–64. Куріліна О.І., Петренко О.В., Гребень Н.К. Антиоксидантна здатність кверцетину та його застосування в офтальмологічній практиці // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць – Київ–Луганськ–Харків. – 2003. – Вип. 3 (49). – С. 286–294. Гулая Н.М., Жабоедов Г.Д., Петренко О.В., Курилина Е.И., Косякова Г.В., Бердышев А.Г. Изменение уровня оксида азота на разных стадиях первичной открытоугольной глаукомы // Український біохімічний журнал. – 2003. – Т. 75, № 5. – С. 85–89. Петренко О.В. Особливості вмісту оксиду азота в сироватці крові та біологічних рідинах ока у хворих з первинною відкритокутовою глаукомою // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр. – Київ–Луганськ–Харків. – 2004. – Вип. 1 (54) – С. 311–318. Жабоедов Г.Д., Петренко О.В. Роль оксида азота в патогенезе глаукомы и перспективы разработки новых способов лечения глаукоматозной оптической нейропатии // Международный медицинский журнал. – 2004. – № 2. – С. 59–64. Жабоєдов Г.Д., Петренко О.В. Ефективність кверцетину в лікуванні відкритокутової глаукоми // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць – Київ–Луганськ–Харків. – 2004. – Вип. 6 (59) – С. 331–338. Жабоєдов Г.Д., Куріліна О.І., Петренко О.В. Значення медикаментозної регуляції оксиду азоту в лікуванні первинної відкритокутової глаукоми // Матеріали науково-практичної конференції “Хірургічне лікування та реабілітація хворих з офтальмологічною патологією”. – К. – 2004. – С. 119–121. Петренко О.В., Косякова Г.В. Співвідношення вмісту стабільних метаболітів оксиду азоту у крові та сльозі у здорових осіб різного віку та статі // Український біохімічний журнал – 2004. – Т. 76, № 4. – С. 136–137. Жабоедов Г.Д., Курилина Е.И., Петренко О.В., Абрамия Т.А., Чурюмов Д.С. Роль оксида азота в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Офтальмологический журнал. – 2003. – № 4. – С. 95–99. Петренко О.В., Гула Н.М., Жабоєдов Д.Г., Куріліна О.І., Косякова Г.В. Деклараційний патент на корисну модель № UA 2985U від 15.09.2004 р. – Спосіб діагностики первинної відкритокутової глаукоми. Жабоєдов Г.Д., Петренко О.В. Деклараційний патент на корисну модель №UA 3173U від 15.10.2004 р. – Спосіб лікування первинної відкритокутової глаукоми. Петренко О.В., Жабоєдов Д.Г. Деклараційний патент на корисну модель №UA 3174U від 15.10.2004 р. – Спосіб оцінки стадії первинної відкритокутової глаукоми. Петренко О.В., Івченко Т.Ю. Патогенетичні аспекти оксидної ланки апоптозу при глаукомній нейропатії // Конференція молодих учених НМУ. – 2001. – С. 85. Курилина Е.И., Петренко О.В., Чорнобай М.А. Уровни стабильных метаболитов оксида азота у детей и взрослых // Тези ІІ конференції дитячих офтальмологів України “Сучасні технології діагностики та лікування очної патології у дітей”. – К.: КВІЦ. – 2003. – С. 102–103. Жабоедов Г.Д., Курилина Е.И., Петренко О.В., Чурюмов Д.С., Гребень Н.К., Третяк В.В. Исследование уровня оксида азота в слезе, водянистой влаге и плазме крови у больных с первичной открытоугольной глаукомой // Тезисы науч. практ. конф. “Современные технологии лечения глаукомы”. – М. – 2003. – С. 58–63. Жабоєдов Г.Д., Куріліна О.І., Петренко О.В., Чурюмов Д.С., Гребень Н.К., Третяк В.В. Визначення рівня стабільних метаболітів оксиду азоту у хворих на відкритокутову глаукому // Тези наук. практ. конф. “Досягнення та перспективи розвитку сучасної офтальмології”. – Одеса. – 2003. – С. 41–43. Петренко О.В., Косякова Г.В. Співвідношення рівнів стабільних метаболітів оксиду азоту в крові та сльозі у здорових осіб різного віку та статі // Тези конференції молодих учених “Актуальні проблеми біохімії та біотехнології – 2004”. – К. – 2004. – С. 25. Куріліна О.І., Петренко О.В. Зміна рівней оксиду азоту в сльозовій рідині у хворих на первинну відкритокутову глаукому з алергічними кон’юнктивітами // Тези наук. практ. конференції “Сухе око” та алергічні ураження очей: сучасні методи діагностики та лікування”. – К. – 2004. – С. 21–22. Жабоєдов Г.Д., Куріліна О.І., Петренко О.В. Шляхи медикаментозної корекції порушеного рівня оксиду азоту у хворих на первинну відкритокутову глаукому // Тези міжнародної наукової конференції офтальмологів “Регіональні проблеми офтальмологів Причорномор’я”. – Одеса. – 2004. – С. 71–72. Жабоєдов Г.Д., Петренко О.В., Івченко Т.Ю. Основні принципи базисної терапії глаукомної нейроретинопатії // Тези 57 наук. практ. конф. студентів та молодих вчених НМУ ім. О.О. Богомольця “Актуальні проблеми сучасної медицини”. – 2002. – С. 48. Жабоєдов Г.Д., Куриліна О.І., Петренко О.В., Жабоєдова О.Г. Оцінка клінічної ефективності аналога простагландинів – траватана в лікуванні відкритокутової глаукоми // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – К., 2004. – Вип. 13, Кн. 4. – С. 209–214. Жабоедов Г.Д., Курилина Е.И., Петренко О.В. Особенности метаболизма оксида азота у мужчин и женщин на разных стадиях первичной открытоугловой глаукомы // Тезисы Всероссийской науч. практ. конф. “Глаукома: проблемы и решения” – М. – 2004. – С. 53–55. Жабоєдов Г.Д., Куріліна О.І., Петренко О.В., Третяк В.В. Значення медикаментозної регуляції оксиду азоту в лікуванні первинної відкритокутової глаукоми // Матеріали науково-практичної конференції “Хірургічне лікування та реабілітація хворих з офтальмологічною патологією”. – К. – 2004. – С. 119–121. Жабоєдов Д.Г., Петренко О.В., Івченко Т.Ю., Горобей М.П. Особливості прояву синдрому “сухого ока” при застосуванні ?-блокаторів // Тези Міжнародної науково-практичної конференції лікарів-офтальмологів “Проблеми діагностики та лікування синдрому сухого ока”. – Харків. – 2004. – С. 24–25. Petrenko O.V., Kurilina E.I., Churumov D.S. Elevated nitric oxyde level in aqueous humor, tears and blood plasma in POAG patients // 7th Congress of the European Glaucoma Society. – Florence (Italy). – 2004. – P. 152–153. АНОТАція ПЕТРЕНКО О.В. “Роль порушень метаболізму оксиду азоту в розвитку глаукоматозної оптичної нейропатії та можливості їх корекції”. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.18 – очні хвороби. – Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, Київ, 2004 р. Внаслідок аналізу літератури і власних досліджень визначено роль оксиду азоту в патогенезі ПВКГ. Вивчено особливості зміни рівнів стабільних метаболітів оксиду азоту в сльозі та сироватці крові здорових осіб різної статі і віку, що дало змогу вперше визначити нормативні показники NO в цих середовищах у здорових людей різних вікових груп. Виявлено закономірність змін NO при різних стадіях ПВКГ у пацієнтів різної статі. Встановлено кореляційний зв’язок між рівнями стабільних метаболітів оксиду азоту в сльозі та водянистій волозі у хворих на ПВКГ, що дало змогу розробити новий неінвазивний метод визначення рівнів стабільних метаболітів NO в тканинах ока. Вивчено вплив різних способів медикаментозного лікування на рівні біохімічних показників NO та функціональний стан зорового аналізатора при глаукомі. Відмічено позитивний вплив запропонованого способу лікування як на рівні стабільних метаболітів NO в сльозі й сироватці крові, так і на динаміку глаукомного процесу, що відкриває перспективи уповільнення розвитку глаукоматозної нейропатії. Ключові слова: первинна відкритокутова глаукома, глаукоматозна оптична нейропатія, оксид азоту, стабільні метаболіти оксиду азоту, антиоксиданти, функціональні показники зорового аналізатора. Аннотация ПЕТРЕНКО О.В. “Роль нарушений метаболизма оксида азота в развитии глаукоматозной оптической нейропатии и возможности их коррекции”. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.18 – глазные болезни. – Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2004 г. В результате анализа литературы и собственных исследований определена роль оксида азота (NO) в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Изучены особенности изменения уровня стабильных метаболитов NO в слезе и сыворотке крови здоровых лиц разного возраста и пола, что дало возможность впервые определить нормативные показатели NO в этих средах. В процессе исследования обнаружено нарушение синтеза NO в организме больных с ПОУГ в зависимости от стадии болезни и пола пациента. Отмечено возрастание уровня NO на начальных стадиях заболевания и снижение его в терминальных стадиях. Установлено достоверное повышение уровня стабильных метаболитов NO в слезе, водянистой влаге и сыворотке крови у женщин по сравнению с мужчинами в начальной, развитой и далеко зашедшей стадиях ПОУГ. Выявлено наличие достоверной корреляционной связи между содержанием стабильных метаболитов NO в водянистой влаге и слезной жидкости у больных с ПОУГ, что дает возможность по показателям стабильных метаболитов NO в слезной жидкости судить о его уровне в водянистой влаге. С целью повышения эффективности лечения больных с глаукоматозной нейропатией, принимая во внимание важную роль NO в патогенезе ПОУГ, был предложен способ лечения с использованием препаратов, влияющих на уровни стабильных метаболитов NO. В ходе биохимического анализа слезы и сыворотки крови больных с разными стадиями глаукомы выявлено положительное влияние на регуляцию уровней оксида азота простагландинов и антиоксидантов: аскорбиновой кислоты и кверцетина. Однако в комплексном лечении больных с ПОУГ медикаментозную коррекцию нарушенного метаболизма NO целесообразно проводить дифференцировано с учетом стадии болезни и пола пациента. Подбирать препараты необходимо индивидуально в зависимости от уровня стабильных метаболитов NO. Проведя коррекцию нарушенного содержания NO и отметив, как изменяются биохимические уровни его стабильных метаболитов в слезе и сыворотке крови у больных ПОУГ, мы исследовали влияние регуляции уровней NO на динамику развития глаукомы. Схема лечения была разработана на основе биохимических исследований слезной жидкости и сыворотки крови после медикаментозной коррекции уровня стабильных метаболитов NO. Она состояла из инстилляции капель с витамином С (0,02% раствор) по одной капле три раза в день пациентам разного пола с I–IV стадиями заболевания. Для общей коррекции нарушенного содержания NO мужчинам назначали во внутрь аскорбиновую кислоту по 500 мг два раза в день, а женщинам – кверцетин по одному порошку два раза в день. В результате проведенного лечения отметили улучшение электрофизиологических показателей, визоконтрастометрии, стабилизацию данных статической и кинетической периметрии, что указывает на улучшение микроциркуляции, межнейронального взаимодействия, функционального состояния зрительного анализатора под влиянием регуляции NO у больных ПОУГ. Положительный эффект наблюдали преимущественно у больных с начальной и развитой стадиями ПОУГ. При этом стабилизация зрительных функций наблюдалась в течение 5–6 месяцев. Это диктует необходимость применять такое лечение каждые полгода. В целом результаты проведенного исследования приводят к заключению, что в комплексном лечении больных ПОУГ целесообразно проводить коррекцию нарушенных уровней NO. Предложенный способ лечения оказывает положительное влияние на динамику глаукоматозного процесса. Более глубокое понимание роли NO в патогенезе ПОУГ благодаря изучению тонких механизмов действия NO в структурах глаза будет способствовать формированию принципиально новых подходов к лечению такого тяжелого недуга, как глаукома. Это позволит во многих случаях задержать прогрессирование заболевания и, следовательно, существенно улучшить качество жизни больных. Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, глаукоматозная оптическая нейропатия, оксид азота, стабильные метаболиты оксида азота, антиоксиданты, функциональные показатели зрительного анализатора. ANNOTATION PETRENRO O.V. “The role of nitric oxide metabolism failure in glaucomatous optic neuropathy development and potentialities of its correction”. – Manuscript. Thesis for obtaining the scientific degree – candidate of medical science to the specialization 14.01.18 – eye diseases. – Kiev Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L.Shoopic, Ukrainian Ministry of Health. Kiev, 2004. Role of nitric oxide in glaucoma pathogenesis had been determined as a result of scientific literature analysis and proper research. Peculiarities of changing of nitric oxide stable metabolite levels in tears and blood plasma in healthy people of different age and sex had been studied. It gave the opportunity for the first time to determine normative indices of nitric oxide in these media of healthy people of different age groups. Principles of NO metabolism change in different POAG stages in patients of different sex had been discovered. Correlation relation between NO stable metabolite levels in tears and aqueous humor in POAG patients had been determined. It gave the opportunity to work out a new non-invasive method of glaucoma development forecasting by oxide potential of an eye. Different ways of medicamental treatment influence on levels of NO biochemical indices and glaucoma stabilization had been studied. It had been discovered hypotensive effect of ascorbic acid both in eye drops and in pills and also noticeable positive influence of another antioxidant – Cvercetin on ophthalmopressure. Positive influence of the proposed way treatment both on NO stable metabolite levels in tears, blood plasma and on the glaucoma process dynamics had been marked. It offers the challenge to reduce development of glaucomatous neuropathy. Key words: primary open-angle glaucoma, glaucomatous optical neuropathy, nitric oxide, nitric oxide stable metabolite, antioxidant, functional indices of organ of vision. список умовних позначень, скорочень і термінів АОС – антиоксидантна система АФК – активні форми кисню ВКМ – візоконтрастометрія ВОР – внутрішньоочна рідина ВОТ – внутрішньоочний тиск ВРО – вільно-радикальне окислення ДЗН – диск зорового нерву ГКС – гангліозні клітини сітківки ГОН – глаукоматозна оптична нейропатія КЧЗМ – критична частота злиття миготінь ЛЗА – лабільність зорового аналізатора ПВКГ – первинна відкритокутова глаукома ПЕЧФ – поріг електричної чутливості по фосфену ПОЛ – перекисне окислення ліпідів СР – сльозова рідина NO – оксид азоту NOS – синтаза оксиду азоту eNOS – ендотеліальна синтаза оксиду азоту iNOS – індуцибельна синтаза оксиду азоту nNOS – нейрональна синтаза оксиду азоту PAGE 1

Похожие записи