МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БАБАДЖАН ВОЛОДИМИР ДАНИЛОВИЧ

УДК 616.12-008.331.1-092.612.018-085

Роль нейрогуморальної активації, ендотеліальної дисфункції та порушень
сигнальної трансдукції в прогресуванні гіпертонічної хвороби і
можливості їх медикаментозної корекції

14.01.11 — кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті.

НАУКОВІ КОНСУЛЬТАНТИ:

академік РАМН, НАН та АМН України,

доктор медичних наук, професор Малая Любов Трохимівна;

академік АН Вищої школи України,

Заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович,

Харківський державний медичний університет,

завідувач кафедри госпітальної терапії.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор Ніколенко Євген Якович,

Державне підприємство „Харківський науково-дослідний інститут гігієни
праці та професійних захворювань”, директор;

доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна,

Інститут кардіології АМН України ім. М.Д. Стражеска, м. Київ,

завідувач відділом артеріальної гіпертензії;

доктор медичних наук, професор Корж Олексій Миколайович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри загальної практики та сімейної медицини.

Провідна установа — Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра госпітальної терапії № 1 та професійної патології.

Захист дисертації відбудеться „17” лютого 2006 року об 1100 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському
державному медичному університеті (м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського державного
медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий „15” січня 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним з найчастіших
серцево-судинних захворювань, з якими зустрічаються кардіологи і лікарі
інших спеціальностей (Малая Л.Т., 2001, Амосова К.М., 2003, Бабак О.Я.,
2004, Дзяк Г.В., 2005). Гіпертонічна хвороба асоціюється зі складними
структурними змінами серцево-судинної системи, що виражається в розвитку
гіпертрофії лівого шлуночка, ремоделюванні серця і резістивних артерій,
тому визначення співвідношень АПФ-залежного і хімазо-залежного утворення
ангіотензину II, одного з головних потенціаторов гіпертрофічного
процесу, у хворих на ГХ актуально (Коваленко В.М., Свіщенко Є.П.,
Лутай М.І., 2005).

Розвиток АГ супроводжується грізними ускладненнями, такими як інфаркт
міокарду, мозковий інсульт, хронічна серцева недостатність, раптова
коронарна смерть (Кравчун П.Г., Лапшина Л.А., 2004, Єна Л.М., 2003). З
позицій сучасних знань рушійним чинником, що приводить до поступальної
ходи в ланцюзі пов’язаних між собою подій серцево-судинного контінума, є
розлади гуморальної регуляції. В зв’язку з цим вивчення ролі дисфункції
ендотелію та порушень внутриклітинної трансдукції гуморальних стимулів в
прогресуванні АГ становить актуальну задачу (Оганов Р.Г., 2002,
Braunwald E., 2002, Laragh J., Brenner B., 2001).

Пошуки найбільш ефективних шляхів лікування АГ, дозволяючих не тільки
знизити рівень АТ, але і зменшити число ускладнень є важливим завданням
терапії гіпертонічної хвороби (Жарінов О.Й., 2005, Целуйко В.Й., 2004)).
У багатоцентрових клінічних дослідженнях, таких як Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial (ASCOT, 2005), The Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT, 2004),
Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension study
(LIFE, 2002) й ін. показано не тільки зниження ризику серцево-судинних
ускладнень при тривалому лікуванні АГ антигіпертензивними препаратами, а
й варіабельність їх гіпотензивного ефекту. Тому актуальний пошук
надійних клінічних, гемодинамічних і гуморальних критеріїв вибору
антигіпертензивного препарату при монотерапії або складових при
комбінованій терапії хворих на АГ (Свіщенко Є.П., 2005, Малая Л.Т.,
2001, Кобалава Ж.Д., 2001, Сіренко Ю.М., 2001, Ковальова О.М., 1997).
З’ясування особливостей і механізмів виникнення резистентності до ліків
у хворих на АГ, та розробка ефективної комбінації антигіпертензивних
препаратів з метою її подолання теж вельми актуально (Коваль С.М., 2004,
Schor D., 1998).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації
є фрагментом планових науково-дослідних робіт, виконаних на кафедрі
госпітальної терапії ХДМУ за замовленням Держкомітету по науці і техніці
та МОЗ України на базі Інституту терапії АМН України впродовж 1994-2003
рр.: “Hові напрями в лікуванні резистентної артеріальної гіпертонії”
(Терміни виконання: 1994-1996 рр., № держреєстрації 01.03.00/004-96),
“Нове в лікуванні гіпертонічної хвороби на основі корекції
мембрано-молекулярних порушень, клітинної рецепції і ендотеліальної
дисфункції судин” (Терміни виконання: 2000-2002 рр., № держреєстрації
0199U001765), “Значення тканинних (АПФ-незалежних) гуморальних чинників
у розвитку гіпертонічної хвороби і в реалізації клітинних ефектів
препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему” (Терміни
виконання: 2002-2004 рр., № держреєстрації 0101U001899). Автор провів
обстеження хворих на ГХ, визначив концентрації натрійуретичного гормону
в крові, активності Na+-K+- і Са2+-АТФаз мембран еритроцитів, здійснив
статистичний і науковий аналіз отриманих результатів. В останніх трьох
науково-дослідних роботах автор був відповідальним виконавцем.

Мета роботи і завдання дослідження. Уточнення механізмів прогресування
артеріальної гіпертензії, ремоделювання лівого шлуночка серця,
формування рези-стентності до ліків шляхом дослідження клінічних даних,
показників нейрогуморальної регуляції, ендотеліальної дисфункції і
порушень сигнальної трансдукції, розробка на їх основі методів
прогнозування ускладнень і лікування призначенням оптимальних комбінацій
антигіпертензивних препаратів.

Для досягнення поставленої мети слід виконати наступні завдання:

1. Вивчити особливості АПФ-залежної і АПФ-незалежної активації
ренін-ангіотензинової системи і порушень сигнальної трансдукції при
гіпертонічній хворобі та їхню роль в її прогресуванні.

2. Дослідити стан ендотеліальної функції й провідних патогенетичних
чинників артеріальної гіпертензії при прогресуванні ГХ.

3. З’ясувати патогенетичну значущість показників гуморальної активації і
мембранних чинників в порушенні структурно-функціонального стану лівого
шлуночка серця у хворих на гіпертонічну хворобу.

4. Встановити особливості гуморального ефекту сучасних режимів терапії і
розробити на їх основі алгоритми диференційованого вибору виду
антигіпертензивної терапії хворих з помірною і тяжкою артеріальною
гіпертензією.

5. Розробити раціональні схеми терапії хворих на артеріальну гіпертензію
з різним типом гіпертрофії лівого шлуночка серця, здатних ефективно
стримувати її подальше прогресування.

6. Вивчити особливості гуморального регулювання у хворих АГ з
резистентністю до антигіпертензивної терапії і її прогностичну
значущість.

7. Оцінити гуморальний ефект різних режимів терапії хворих на
артеріальну гіпертензію з резистентністю до ліків і розробити оптимальні
схеми її медикаментозної корекції.

8. Дослідити частоту виникнення ускладнень і виживання хворих з
артеріальною гіпертензією залежно від регулярності прийому препаратів,
виду медикаментозної терапії і наявності резистентності до ліків.

9. Розробити клінічні, гемодинамічні і гуморальні критерії прогнозування
виникнення ускладнень артеріальної гіпертензії й розробити
індивідуалізовані алгоритми профілактики їх розвитку.

Об’єкт дослідження: гіпертонічна хвороба.

Предмет дослідження: ренін-ангіотензинова системи, ендотеліальні
чинники, показники внутріклітинної трансдукції, морфо-функціональні
особливості лівого шлуночка, антигіпертензивна терапія, алгоритми
профілактики серцево-судинних ускладнень.

Методи дослідження: загальноклінічний, імуно-ферментний, радіо-імуний,
спектрофлюориметричний, електрофоретичний, спектрофотометричний,
ехокардіографічний, статистичний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Виявлені співвідношення
АПФ-залежного і АПФ-незалежного шляху утворення ангіотензину II при АГ,
встановлено, що при м’якій АГ активності (1-ІП і (2-МГ достатньо для
контролю рівня хімази, тому переважає АПФ-залежне утворення ангіотензину
II; при помірній і тяжкій АГ компенсаторних можливостей (1-ІП і (2-МГ
недостатньо для контролю активності хімази, що сприяє збільшенню її
рівня в крові і активації АПФ-незалежного перетворення ангіотензину,
підвищенню рівня ангіотензину II і посиленню вазоконстрикції. Уточнена
роль порушень внутріклітинної трансдукції в патогенезі АГ, особливості
якої полягають в активації сигнального ланцюжка ангіотензин II —
АТ1-рецептор — протеїнкіназа С — внутріклітинний кальцій, забезпечуючої
трансляцію пресорних стимулів, при дефіциті цГМФ, що є вторинним
месенжером депресорних стимулів. Показано, що особливістю ендотеліальної
дисфункції при АГ є не стільки приріст чинників з вазопресорною
активністю (ендотелін, ангіотензин II), скільки зростаючий дефіцит
чинників, що мають вазодепресорну активність (цГМФ, брадикінін і
калікреїн), що сприяє вазоконстрикції. Розроблені методи
диференційованої терапії хворих АГ з різними типами ГЛШ. Встановлено, що
клінічні параметри, гемодинамічні і гуморальні чинники, їх прогностичні
пороги специфічні для більшості ускладнень АГ. Сформульовані клінічні,
гемодинамічні і гуморальні прогностичні критерії резистентності до ліків
у хворих на АГ. Встановлено, що резистентність до ліків значно погіршує
прогноз ГХ, істотно збільшує частоту виникнення ускладнень, зменшує
можливості чинника регулярності прийому ліків у попередженні виникнення
її ускладнень. Обгрунтована патогенетична доцільність застосування у
складі медикаментозної комбінації АТ1-блокатор та іАПФ у хворих на тяжку
АГ, за наявності резистентності до терапії або хронічної СН показано
потенціювання гуморального ефекту даних комбінацій у порівнянні з
використовуванням окремих її компонентів.

Практична значущість одержаних результатів. Розроблені клінічні,
гемодинамічні, гуморальні критерії й узагальнений алгоритм прогнозу
виникнення серцево-судинних ускладнень і розвитку резистентності до
терапії у хворих на АГ. Патогенетично обгрунтовані ефективні комбінації
антигіпертензивних препаратів для лікування хворих на ГХ з різними
типами ремоделювання лівого шлуночка серця. Розроблені алгоритми вибору
режиму терапії у хворих на помірну й тяжку АГ, а також за наявності
резистентності до ліків, що дозволяє надійніше контролювати перебіг
хвороби і у більшості випадків уникати ускладнень.

Результати дослідження впроваджені у роботу клініки Інституту терапії
АМН України (м. Харків) – 3 актів впровадження, Харківської обласної
клінічної лікарні – 3 акти впровадження, Полтавської обласної клінічної
лікарні – 3 акти впровадження, міської клінічної лікарні № 13 – 2 акти
впровадження (м. Харків), міської клінічної лікарні № 27– 2 акти
впровадження (м. Харків), Обласної студентської клінічної лікарні №20
(м. Харків) — 2 акти впровадження, всього 15 впроваджень. Матеріали
дисертації використовуються в педагогічному процесі на кафедрі
госпітальної терапії ХДМУ. За матеріалами дисертації одержано 3 патенти.
Впровадження результатів дослідження в клінічну практику дозволило
підвищити ефективність лікування, поліпшити якість життя хворих на ГХ,
зменшити терміни перебування хворих на АГ у стаціонарі.

Особистий внесок здобувача. Автор виконав клінічне обстеження 529 хворих
на ГХ і 27 чоловік контрольної групи, розробив карти обстеження хворих,
проаналізував клінічні, гемодинамічні і біохімічні показники, призначав
і контролював лікування хворих, виконав проспективне спостереження
хворих, сформував і проаналізував комп’ютерні бази даних. Автор
впровадив на базі Проблемної кардіологічної лабораторії кафедри
госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ біохімічні методики:
визначення концентрації натрійуретичного гормону в крові, активності
Na+-K+- і Са2+-АТФаз мембран еритроцитів спектрофотометричним методом,
білків цитоскелету кліток методом електрофорезу в гелі. Автор здійснив
статистичний і науковий аналіз результатів лабораторних, біохімічних,
інструментальних досліджень, підготував наукові дані до публікації.

Визначення морфо-функціональних показників лівого шлуночка проводилося
під керівництвом пров. н. с. відділу променевих методів діагностики
Інституту терапії АМН України (м. Харків), канд. мед. наук Ю.Г. Горба.
Визначення активності хімази, (1-ІП та (2-МГ в крові імуно-ферментним
методом здійснила ст. н. сп. відділу біохімії Інституту терапії АМН
України (м. Харків), канд. біол. наук Л. М. Самохіна. Визначення
активності ендотеліну, АПФ, брадикініну, цАМФ, цГМФ імуно-ферментним
методом здійснила ст. н. сп. проблемної кардіологічної лабораторії
кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ, канд. біол.
наук Т.М. Бондар. Визначення концентрації внутріклітинного кальцію
спектрофлюориметричним методом здійснила ст. н. сп. проблемної
кардіологічної лабораторії кафедри госпітальної терапії та клінічної
фармакології ХДМУ, канд. біол. наук Н.В. Ярмиш. Визначення активності
протеїнкінази С, реніну в крові радіо-імунним методом проводив ст. лаб.
кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ О.Є Папуга.
Визначення активності калікреїну в крові спектрофотометричним методом
проводила лаб. кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології
ХДМУ В.А. Покопенко.

Апробація результатів роботи. Доповідь за матеріалами дисертації автором
була здійснена на XVII Європейському конгресі кардіологів (Амстердам,
Нідерланди, 1995); 1 Конгресі Асоціації кардіологів СНД (Москва, 1997);
V Конгресі кардіологів України (Київ, 1997); V Національному з’їзді
фармацевтів України (Харків, 1999); V Альпійсько-Адріатичній конференції
(Австрія, Грац, 1997), Республіканських наукових конференціях: „Нове в
клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів”
(Харків, 1996, 2000, 2002), „Роль загально-практикуючого лікаря в
розв’язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань”
(Харьков, 1997), „Перспективи розвитку терапії напередодні XXI ст.
(Харків, 1999), „Роль первинної та вторинної профілактики терапевтичних
захворювань в покращенні якості життя” (Харків, 2001), „Нові напрямки в
діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її
ускладнень” (Харків, 2002), „Діагностика і лікування ураження серця та
нирок при артеріальній гіпертензії” (Харків, 2004), „Терапевтичні
читання” (Харків, 2004, 2005), „Ліки – людині” (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 50 наукових робіт, з
них 18 робіт написано без співавторів, 23 статті в наукових виданнях,
рекомендованих ВАКом України, 16 тез наукових конгресів, з’їздів,
конференцій, одержано 3 патенти.

Структура дисертації. Робота викладена на 297 сторінках машинописного
тексту і складається із введення, огляду літератури, розділу,
присвяченого об’єкту і методам дослідження, 8 розділів власних
спостережень, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних
рекомендацій, списку літератури (390 джерел, з них — 87 кирилицею).
Дисертація ілюстрована 23 рисунками і 75 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи дослідження. У відділенні
артеріальної гіпертонії та нефрології Інституту терапії АМН України ім.
Л.Т. Малої (м. Харків) було обстежено 529 хворих на гіпертонічну хворобу
I, II і III ступені (Класифікація артеріальної гіпертензії за ураженням
органів-мишенів ВООЗ, 1999 р.) у віці від 25 до 70 років. Середній вік
хворих склав (47,4+9,7) років. Гіпертонічна хвороба була діагностована
на підставі клінічних даних, інструментальних і лабораторних методів
дослідження за критеріями Комітету експертів ВООЗ (1999 р.). За рівнем
АТ хворі на ГХ були разділені на 3 групи за Класифікацією артеріальної
гіпертензії за рівнем АТ ВООЗ-МОАГ (1999 р.). В групу з м’якою АГ війшли
45 хворих, в групу з помірною АГ — 142 хворих, в групу з тяжкою АГ — 344
хворих. Групу контролю склали 26 практично здорових осіб.

Морфо-функціональні показники лівого шлуночка серця визначали методом
двомірної ехокардіографії на апараті Aloka SSD-240 (Японія) та
ультразвуковому діагностичному комплексі “Радмір”.
Структурно-геометричні типи ремоделювання лівого шлуночка визначали по
співвідношенню індекса ММЛШ до відносної товщини стінок його міокарда за
класифікацією Ganau A. (1992 р.).

Проведене дослідження гуморальних показників. Визначення активності
реніна плазми (АРП, нг(мл/год.) та протеїнкінази С (пкМоль 32Р/мг
білка/хв) в тромбоцитах проводили радіоімунологічним методом з
використанням стандартних наборів реактивів фірм DRG International (США)
та Amersham Pharmacia Biotech (Велика Британія) на приладі для
радiохiмiчних дослiджень БЕТА-2 (Росія). Визначення активності
ангіотензина II (А II, пг/мл), брадикініна (нмоль/л),
ангіотензин-перетворюючого фермента (АПФ, ОД/мл, де 1 ОД активності АПФ
– це кількість ферменту, що необхідна для вивільнення 1 мкМ гіппурової
кислоти в 1 хв. на 1 л сироватки при 37оС), ендотеліна 1 циклічних
аденозин-монофосфата (пмоль/мл) та гуанозин-монофосфата (пмоль/мл) в
плазмі крові проводили імуно-ферментним методом з використанням
стандартних наборів реактивів фірм DRG International та ICN (США), АТ
”Біоімуноген” (Росія). Активність хімази, ?1-інгібітора протеїназ
((1-ІП, г/л(год.) і (2-макроглобуліна ((2-МГ, г/л(год.) в сироватці
крові визначали з використанням тест-систем, що були розроблені в
Інституті терапії АМН України. Кількісне визначення активності та
концентрації гормонів (гуморальних факторів) проводили на
мікростриповому спектрофотометрі “StatFax 303 Plus” (США).

Співвідношення структурних білків еритроцитарних мембран (%) визначали
методом електрофореза в акриламідном гелі. Активність натрій-калієвої
(Nа+,K+-АТФаза, нМ  Рн/мг білка/хв) і кальциєвої (Са2+-АТФаза, нМ  Рн/мг
білка/хв) АТФаз мембран еритроцитів, а також активності калікреїну
(ОД/мл) та ендогеного дігіталісоподібного фактору (ЕДФ, нмоль/л) в
сироватці крові вивчали спектро-фотометричним методом (Федотов Е.А.,
1984, Пасхіна Т.С., Кринська А.В., 1974, Hamlyn J., 1999) з
використанням спектрофотометру СФ-16 (Росія). Визначення показників
рецепторзалежного транспорту кальцію в тромбоцитах (базальної та
стимульованої концентрації Ca2+ в тромбоцитах, нМ/л) проводили за
допомогою флюорисцентного зонду quin-2 спектрофлюориметричним методом з
використанням спектрофлюориметру “Hitachi 850” (Японія).

Клінічні і гемодинамічні показники у хворих на ГХ визначали в базальних
умовах при надходженні в клініку, після першого лікувального періоду
(через 7 – 10 днів з моменту госпіталізації) та в кінці стаціонарного
курсу лікування (через 24 — 30 днів з моменту госпіталізації). Кожний
раз АТ вимірювали тричі з інтервалом в 3 — 5 хв. в сидячому положенні
хворого, за рівень АТ приймали його середнє значення. Гуморальні і
мембрано-клітинні показники в групах хворих визначали в базальних умовах
при поступленні в клініку і в кінці стаціонарного курсу лікування.
Клінічні показники у хворих на ГХ визначали також через 5 років
амбулаторного лікування. В групі контролю клинічні, гемодинамічні,
гуморальні та мембрано-клітинні показники визначали в базальних умовах.
Забор крові проводили із ліктьової вени в пластикові пробірки з
попередньо внесеними антикоагулянтами.

Математичний аналіз даних був проведений методом варіаційної статистики.
Системний аналіз сукупностей ознак, що вивчаються, проводився методом
кореляційно-регресійного аналізу, рангових кореляцій, кореляційних
структур. Прогнозування течії, ефективності лікування, виникненя
ускладнень проводилося за даними катамнестичного спостереження з
використанням прогностичних коефіцієнтів. Для комп’ютерної обробки даних
були створені бази даних у системі “Microsoft FoxPro 2.6”,
використовувалася статистична програма “Statistics 5.0”.

Призначенню ліків хворим на м’яку і помірну АГ передував 7 денний період
плацебо (на амбулаторному етапі). Короткочасні підйоми АТ,
спостережувані в цей період у деяких хворих, купірувалися прийомом
комбінованих антигіпертензивних препаратів (адельфан, крістепін).
Протягом першого лікувального періоду (7-10 днів монотерапії) хворі
одержували один з препаратів: 1) інгібітор АПФ (еналапріл, 20 мг/дб.,
періндопріл, 8 мг/ дб. або каптопріл, 50 мг/ дб.); 2) АТ1-блокатор
(лозартан, 100 мг/ дб. або ірбесартан, 150 мг/ дб.); 3) бета-блокатор
(атенолол, 100 мг/ дб. або метопролол, 150 мг/ дб.); 4) антагоніст
кальцію (ніфедіпін-ретард, 40 мг/дб. або амлодіпін 10 мг/дб). Повним
антигіпертензивним ефектом вважали зниження систолічного АТ нижче 140 мм
рт. ст., а діастолічного АТ — нижче 90 мм рт. ст. до кінця першого
лікувального періоду. У цих випадках хворі продовжували одержувати
монотерапію ще 20 днів.

Решта хворих включалася в 2-й лікувальний період (3 тижні) – період
комбінованої терапії. Хворим, що одержували іАПФ або АТ1-блокатор,
додатково призначали тіазидний діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.).
Хворим, що одержували бета-блокатор або антагоніст кальцію, додатково
призначали іАПФ або тіазидний діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.).

Хворим з тяжкою АГ за 7 днів до надходження в клініку знижували дози
антигіпертензивних препаратів до мінімально допустимих. Лікування хворих
з важкою АГ складалося з двох періодів. Протягом першого лікувального
періоду (7-10 днів) хворі одержували один з варіантів терапії: 1) іАПФ
(еналапріл, 20 мг/дб., каптопріл, 75 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.)
та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.) (деяким хворим
призначався тільки еналапріл або каптопріл); 2) АТ1-блокатор (лозартан,
100 мг/дб. або ірбесартан, 150 мг/дб.) та тіаз. діуретик
(гідрохлортіазид, 25 мг/дб.); 3) бета-блокатор (атенолол, 100 мг/дб. або
метопролол, 150 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.);
4) антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, 40 мг/дб. або амлодіпін 10
мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.).

У разі повного антигіпертензивного ефекту хворі продовжували одержувати
терапію ще 20 днів. Решту хворих включали в 2-й лікувальний період (3
тижні). Хворим, що одержували іАПФ, додатково призначали тіаз. діуретик.
Хворим, що одержували комбіновану терапію, до складу якої входив
бета-блокатор, антагоніст кальцію або АТ1-блокатор, додатково призначали
іАПФ (еналапріл, 20 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.). За наявності
нападів стенокардії додатково призначалися нітрати пролонгованої дії
(нітросорбіт), при клінічних проявах тяжкої хронічної СН – пітльові
діуретики (фуросемід) та серцеві глікозиди (строфантин, дігоксин).

В групу з тяжкою АГ включали хворих з резистентністю до терапії.
Резистентною вважали АГ, якщо при призначенні комбінації 3-х – 4-х
антигіпертензивних препаратів з різних фармакологічних груп в адекватних
дозах не вдавалося досягти цільового рівня АТ. Хворі на тяжку АГ з
резистентністю до ліків отримували комбінації препаратів: 1) іАПФ
(еналапріл, до 40 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.) та тіаз. діуретик
(гідрохлортіазид, 25 мг/дб) (або комб. препарат – кристепін, адельфан,
сінепрес); 2) АТ1-блокатор (лозартан, 100 мг/дб. або ірбесартан, до 300
мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.) (або комб.
препарат); 3) іАПФ (еналапріл, до 40 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.),
бета-блокатор (атенолол, 100 мг/дб. або метопролол, 150 мг/дб.) та тіаз.
діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб) (або комб. препарат); 4) іАПФ
(еналапріл, до 40 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.), антагоніст кальцію
(ніфедіпін-ретард, до 80 мг/дб. або амлодіпін, 10 мг/дб.) та тіаз.
діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.); 5) іАПФ (еналапріл, до 40 мг/дб.
або періндопріл, 8 мг/дб.), АТ1-блокатор (лозартан, 100 мг/дб. або
ірбесартан, до 300 мг/дб.), антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, до 80
мг/дб. або амлодіпін, 10 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25
мг/дб.); 6) бета-блокатор (атенолол, 100 мг/дб. або метопролол, 150
мг/дб.), антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, до 80 мг/дб. або
амлодіпін, 10 мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.); 7)
іАПФ (еналапріл, до 40 мг/дб. або періндопріл, 8 мг/дб.), бета-блокатор
(атенолол, 100 мг/дб. або метопролол, 150 мг/дб.), антагоніст кальцію
(ніфедіпін-ретард, до 80 мг/дб. або амлодіпін, 10 мг/дб.) та тіаз.
діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.) (або комб. препарат); 8)
бета-блокатор (атенолол, 100 мг/дб. або метопролол, 150 мг/дб.),
антагоніст кальцію (ніфедіпін-ретард, до 80 мг/дб. або амлодіпін, 10
мг/дб.) та тіаз. діуретик (гідрохлортіазид, 25 мг/дб.) (або комб.
препарат). Рандомізацію пацієнтів по варіантах лікування проводили
методом послідовних номерів.

На амбулаторному етапі, впродовж 5 років, всі хворі на ГХ, що були
включені в дослідження, продовжували прийом підібраної комбінації
антигіпертензивних препаратів. Через 5 років хворі були розділені на 2
групи: до 1-ої групи увійшли пацієнти, що регулярно приймали
антигіпертензивні препарати (більше 9 місяців впродовж 1 року) (250
чол.). До 2-ої групи увійшли хворі, які нерегулярно приймали
антигіпертензивні препарати (менше 9 місяців впродовж 1 року) (185
чол.). В межах кожної з вказаних груп хворі в свою чергу підрозділялися
по складу комбінації препаратів і наявності або відсутності
(резистентність) клінічного ефекту.

Результати дослідження та їх обговорення. Використаний нами підхід
базується на визнанні ключової ролі нейро-гормональної активації,
ендотеліальної дисфункції і порушень внутріклітинної сигнальної
трансдукції в прогресуванні артеріальної гіпертензії. В проведеному
дослідженні в тромбоцитах хворих на ГХ знайдено збільшення базального
рівня внутріклітинного кальцію і приросту його концентрації у відповідь
на стимуляцію ангіотензином II. Активність Са2+-АТФази мембран
еритроцитів у хворих на ГХ була нижчою, ніж у групі контролю. Звертає
увагу збільшення базальної концентрації внутріклітинного Са2+ у міру
прогресування АГ. Таким чином, як показники зміни концентрації
внутріклітинного Са2+, так і активність Са2+-АТФази, є чутливими
параметрами, що відображають тяжкість ГХ

У хворих на ГХ, що мали перевантаження кліток кальцієм, у порівнянні з
хворими, що мали меншу концентрацію Са2+, спостерігалися вищі рівні
ангіотензину II і протеїнкінази С і зниження активності цАМФ і цГМФ, що,
з одного боку, свідчить про наявність сигнального зв’язку: ангіотензин
II — АТ1-рецептор — протеїнкіназа С — базальний і стимульований кальцій,
а з іншого — про дефіцит циклічних нуклеотидів (цАМФ і цГМФ), що беруть
участь в регуляції рецепторної активації кліток (вазоділатація —
вазоконстрикція) (табл. 2).

Активність Са2+-АТФази у хворих на АГ, що мали перевантаження кліток
Са2+, була нижче, ніж в групі хворих, що мали меншу концентрацію
внутріклітинного Са2+, що свідчить про додатковий внесок Са2+-АТФази в
регуляцію цього процесу.

Одержані дані про порушення мобілізації кальцію і активації
протеїнкінази С можна розглядати як чинник, що формує патологічну
клітинну відповідь на зовнішні стимули, такі як ангіотензин II і
ендотелін. Активація протеїнкінази С є важливим параметром, що
відображає тяжкість АГ, та є чинником активації клітинного росту.

Оцінка показників сигнальної трансдукції в реалізації ефектів
ангіотензину II дозволила встановити їх посилення навіть при м’якій АГ.
При помірній АГ ці відхилення наростають і досягають максимуму у хворих
з тяжкою АГ. Тобто відхилення в даній системі не тільки відображають
гуморальну активацію, але й є самостійними патогенетичними чинниками
виникнення і прогресування ГХ.

Крім кальцій-залежних в патогенезі АГ важливу роль відіграють процеси,
що конформують розподіл біологічно активних молекул на рівні судинного
ендотелію. Критерієм для визначення хворих з вираженою дисфункцією
ендотелія слугувало відхилення активності ендотеліну чи/або цГМФ більш,
ніж на 2 ( від середнєстатистичних значень у хворих на АГ. Для хворих на
АГ з вираженою ендотеліальною дисфункцією у порівнянні з хворими, що
мали її незначні прояви, було характерним збільшення активності
ангіотензина II, ендотеліна та зниження активності цГМФ, брадикініна і
калікрєїна. Тобто динаміка чинників з вазопресорною активністю
(ангіотензин II і ендотелін) носила протилежний характер по відношенню
до чинників, що мають вазодепресорну активність (цГМФ, брадикінін і
калікрєїн). Отже, для хворих на АГ з вираженою ендотеліальною
дисфункцією була характерна переважаюча активність пресорних гуморальних
чинників на фоні виснаження депресорних, забезпечуючих вищий тонус судин
і більш виражене ремоделювання компонентів серцево-судинної системи у
порівнянні з хворими на АГ з незначною ендотеліальною дисфункцією
(табл. 3).

Одержані дані свідчать, що зміна активності ендотеліну, цГМФ і
пов’язаних з цими месенджерами рецепторів є чинником розвитку ГХ. У цих
умовах модулюється активність систем, регулюючих клітинний об’єм, що має
важливе значення для контролю структурної цілісності і проникності
ендотеліального моношару, перекручується дія вазоактивних речовин на
гладком’язові клітини судин, підвищується тонус судинної стінки (Kato
H., Shibasaki F., 2001). Регуляторні шляхи, що опосередковані
ендотеліном і цГМФ у хворих на ГХ, переходять у режим надмірної
активності і призводять до підвищення серцевого викиду, порушення
вазодилатації та посиленому ремоделюванню компонентів серцево-судинної
системи.

У хворих на ГХ у порівнянні з групою контролю знайдене збільшення рівня
ангіотензину II, АПФ і у більшості випадків — активності реніна, що
свідчить про активацію циркулюючої ланки РАС. У значної частини хворих
на ГХ знайдене збільшення активності хімази. Встановлено, що визначаючим
в активації хімази у хворих на ГХ є зниження активності або виснаження
її інгібіторів в сироватці крові, що сприяє формуванню АПФ-незалежного
шляху перетворення ангіотензину.

Активація тканинної ланки РАС свідчить не тільки про значну автономність
її функціонування в порівнянні з циркулюючою ланкою, але й про
активність, що поступово збільшується, в міру прогресування ГХ. Звідси
витікає, що при м’якій АГ переважає АПФ-залежний шлях перетворення
ангіотензину I в ангіотензин II, а підвищення (1-ІП дозволяє утримувати
рівень хімази, в гомеостатічних межах. При помірній і тяжкій АГ,
відбувається виснаження компенсаторних можливостей (1-ІП і (2-МГ,
внаслідок чого відбувається гіперактивація хімази, підвищується
утворення ангіотензину II, що призводить до посилення вазоконстрикції.

Аналіз механізмів формування ГЛШ припускає внесок у цей процес
гемодинамічних і негемодинамічних чинників, властивих патогенезу ГХ. У
обстежених нами хворих на ГХ частота визначення типів ГЛШ розподілялася
таким чином: 9 % склали хворі з нормальною геометрією ЛШ, 13 % — з
концентричним ремоделюванням ЛШ, 43 % — з концентричною ГЛШ і 35 % — з
ексцентричною ГЛШ.

Частота виявлення ГЛШ в дослідженні залежала від тяжкості АГ і склала:
при м’якій АГ — 44%, при помірній — 55%, при тяжкій — 100%. При м’якій
АГ переважали хворі з концентричною ГЛШ (44 %) і з концентричним
ремоделірованням ЛШ (32 %). Хворі з нормальною геометрією ЛШ склали 24
%. Ексцентричну ГЛШ не мав жоден хворий м’якою АГ. При помірній АГ
переважали хворі з концентричною ГЛШ (33 %) і з концентричним
ремоделюванням ЛШ (29 %). Зменшилося число хворих з нормальною
геометрією ЛШ до 16 %. У 22 % хворих з помірною АГ знайдена ексцентрична
ГЛШ. При тяжкій АГ більше, ніж у половини хворих спостерігалася
ексцентрична ГЛШ (53 %) і у 47 % була знайдена концентрична ГЛШ. Хворих
з нормальною геометрією і концентричним ремоделюванням ЛШ при тяжкій АГ
не було. Таким чином, встановлено, що характер ремоделювання ЛШ багато в
чому визначається тяжкістю АГ: при м’якій і помірній АГ переважають
хворі з концентричним ремоделюванням і концентричною ГЛШ, а при тяжкій
АГ — з ексцентричною ГЛШ.

У хворих на АГ з нормальною геометрією ЛШ найбільші відхилення мали:
базальна і стимульована концентрація Ca2+ в клітинах, (2-МГ, ЕДФ,
протеїнкіназа С, (1-ІП, актин, ангіотензин II, цГМФ, хімаза і АПФ (табл.
6). У хворих з концентричним ремоделюванням ЛШ найбільші відхилення
мали: (2-МГ; стимульована і базальна концентрації Ca2+ в клітинах, ЕДФ,
(1-ІП, АПФ і протеїнкіназа С. У хворих з концентричною ГЛШ найбільші
відхилення мали: стимульована і базальна концентрації Ca2+ в клітинах,
ЕДФ, протеїнкіназа С, (2-МГ, АПФ, Nа+,K+-АТФаза, цАМФ, (1-ІП,
Cа2+-ATФаза, цГМФ, хімаза, ангіотензин II, ендотелін, брадикінін. У
хворих з ексцентричною ГЛШ найбільші відхилення мали: стимульована і
базальна концентрації Ca2+ в клітинах, ЕДФ, протеїнкіназа С, (2-МГ,
ангіотензин II, Nа+,K+-АТФаза, АПФ, (1-ІП, Cа2+-ATФаза, химаза і цГМФ.

Таким чином, концентрична і ексцентрична ГЛШ у хворих на АГ, у
порівнянні з нормальною геометрією ЛШ і з його концентричним
ремоделюванням, є наслідком більшої гуморальної активації і мають
зв’язок з тяжкістю АГ.

“Біполярний” підхід дозволяє оцінити структурні патерни ГЛШ на основі
виділення двох домінантних чинників: маси ЛШ і товщини його стінки.
Рангова кореляція відхилень гуморальних показників від контролю при
різних типах ремоделірованія ЛШ вказує на те, що між структурами існує
тісний зв’язок. ГЛШ формується на єдиній гуморальній основі, характерній
для патогенезу АГ. Однак, в зв’язку з тим, що кореляційні відмінності
між групами хворих на АГ складають від 42% до 61%, для виділення із
структури гуморальних зв’язків детермінант ГЛШ взяли по одному
показнику, що виявив найсильніший зв’язок з іММЛШ і ВТМ.

Встановлено, що патерн нормальної геометрії ЛШ формують дві кореляційні
осі. Потенцюючий вплив на іММЛШ мають протеїнкіназа C, Na+,K+-АТФаза,
стимульована концентрація Ca2+ в клітинах. На значення ВТМ впливають
цАМФ і ЕДФ. Інтеграція елементів функціональної системи дає можливість
підтримувати фізіологічні співвідношення іММЛШ і ВТМ: іММЛШ < 150 г і ВТМ < 0,45. Для патерна концентричного ремоделювання ЛШ характерні кореляційні вісі: на іММЛШ впливають рівні ендотеліна, цГМФ і ЕДФ, а ВТМ визначають рівні актина, активність Ca2+-АТФази і хімази. Головним чинником впливу на іММЛШ є ендотелін, а на ВТМ - актин. При концентричному ремоделюванні ЛШ не знайдено єдиної кореляційної структури для іММЛШ і ВТМ: іММЛШ < 150 г, а ВТМ > 0,45.

Для патерну концентричної ГЛШ характерна кореляційна вісь: цГМФ,
протеїнкіназа С, ангіотензин II, АПФ, Ca2+-АТФаза і хімаза. До неї
ввійшли показники активності АПФ-залежної та хімазозалежної ланок РАС і
чинники внутріклітинної трансдукції ефектів ангіотензину. Для
концентричної ГЛШ характерне зниження активності Са2+-АТФази і дефіцит
цГМФ. Така гуморальна організація дає їй змогу однаково впливати на
іММЛШ і ВТМ: іММЛШ > 150 і ВТМ > 0,45.

Патерн ексцентричної ГЛШ формують кореляційні вісі: на іММЛШ впливають
активність ангіотензину, АПФ і (2-МГ, на вісь ВТМ — рівень стимульованої
концентрації Ca2+ в клітинах, активність брадикініна і Na+,K+-АТФази.
Автономність кореляційних вісей призводить до неузгодженості кінцевого
результату — іММЛШ > 150 г, а ВТМ < 0,45. Провідними чинниками, корелюючими з іММЛШ при ексцентричній ГЛШ є ангіотензин II, що виробляється переважно АПФ-залежним шляхом, а з ВТМ - активація рецептор-залежного транспорту внутріклітинного кальцію. При помірній АГ терапія іАПФ в більшості випадків ефективна, пригнічення активності АПФ достатньо для зниження ангіотензину II незалежно від активності хімази (табл. 7). При тяжкій АГ терапія іАПФ недостатньо ефективна, пригнічення активності АПФ не забезпечує контроль ангіотензину II внаслідок активації хімази. Встановлена тенденція до зменшення активності тканинної РАС у хворих на АГ під впливом комбінації іАПФ та тіаз. діуретик, про що свідчить зниження (1-ІП, (2-МГ і хімази. Згідно з оцінкою за t-критерієм, додання гідрохлортіазиду на 9,6 % потенціює гуморальний ефект іАПФ при помірній і на 31,9 % - при тяжкій АГ. Отже, у хворих на тяжку АГ найудалішою є комбінація іАПФ з тіаз. діуретиком. Ефект АТ1-блокаторів значно менше, ніж іАПФ залежить від активності РАС, в чому є їх перевага перед останніми. В динаміці терапії АТ1-блокатором на рівні клітини підвищується активність Са2+-АТФази, циклічних нуклеотидів, зменшується активність протеїнкінази С і концентрація внутріклітинного Са2+, тобто нормалізується внутріклітинна трансдукція, що є достатнім для зниження АТ. Загальними властивостями іАПФ і АТ1-блокаторів є їх спроможність позитивно впливати на внутріклітинну трансдукцію, зменшувати активність протеїнкінази С, рецептор-залежного транспорту Са2+, збільшувати активність Са2+- і Na+,K+-АТФаз, що сприяє зниженню пресорного потенціалу гладком'язових клітин судинної стінки і зниженню АТ. Відмінності в дії іАПФ і АТ1-блокатору полягають в тому, що іАПФ більш ефективний при високих рівнях АПФ, ЕДФ, низькій активності Nа+,K+-АТФази, підвищеній або нормальній активності реніна, а АТ1-блокатор - при високих рівнях хімази, (2-МГ, і низькій активності Са2+-АТФази і цАМФ. Нами була здійснена спроба виявити синергізм гуморальної дії комбінацій антигіпертензивних препаратів у хворих на АГ. Нашу увагу привернула можливість поєднаного застосування іАПФ і АТ1-блокатора при лікуванні АГ і СН, оскільки відомо, що АТ1-блокатори і іАПФ діють на різні рівні РАС. У результаті дослідження була обгрунтована доцільність призначення комбінації АТ1-блокатор, іАПФ та тіаз. діуретик у хворих на тяжку АГ, що обумовлена її спроможністю визначено нормалізувати активність циркулюючої (зниження рівнів АПФ і А  II) і тканинної (зниження активності хімази) РАС. При цьому поліпшується внутріклітинна трансдукція (знижується активність протеїнкінази С, підвищується активність Са2+-АТФази, зменшується базальна і стимульована концентрації внутріклітинного Са2+), ендотеліальна функція (збільшується концентрація брадикініна, цГМФ і цАМФ, знижується рівень ендотеліна), зменшується концентрація ЕДФ і підвищується активність Na+-K+-АТФази (табл. 8). Показане потенціювання гуморального ефекту комбінації АТ1-блокатор, іАПФ та тіаз. діуретик у порівнянні з комбінацією іАПФ та тіаз. діуретик на 25,9 % і з комбінацією АТ1-блокатор та тіаз. діуретик - на 18,6 %. Таким чином, доведена доцільність застосування комбінації АТ1-блокатор, іАПФ та тіаз. діуретик для нетривалого лікування хворих на тяжку АГ, зокрема в поєднанні з хронічною СН. У порівнянні з іАПФ комбінації іАПФ та антагоніст кальцію при помірній АГ і іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик при тяжкій АГ більшою мірою нормалізують рівні протеїнкінази С, цГМФ, ендотеліна, хімази, підвищують активність Са2+-АТФази, знижують активність базальної і стимульованої концентрації внутріклітинного Са2+, але ослаблюють позитивну динаміку ангіотензину II, ЕДФ і брадикініну (табл. 8). Нормалізуюча дія комбінації іАПФ та антагоніст кальцію на ендотеліальну функцію при помірній і тяжкій АГ носить більш виражений характер, ніж призначення іАПФ і комбінації іАПФ і тіазидний діуретик. Динаміка гуморальних показників при використанні комбінації іАПФ та антагоніст кальцію при помірній АГ, згідно з оцінкою за t-критерієм, була на 25,2 %, а комбінації іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик при тяжкій АГ на 40,2 % вище, ніж при терапії іАПФ. Таким чином, комбінація іАПФ і пролонгованого антагоніста кальцію справляє сильніший гуморальний вплив, ніж ті ж дози цих препаратів при монотерапії. Комбінація іАПФ та бета-блокатор більше, ніж іАПФ знижує активність тканинної РАС (зменшує активність хімази, (2-МГ), нормалізує функцію ендотелію (підвищує рівень брадикініну, цГМФ і знижує активність ендотеліну), внутріклітинну трансдукцію (підвищує активність протеїнкінази С, Са2+-АТФази, зменшує базальну і стимульовану концентрації Ca2+ в клітинах), сприятливо впливає на внутріклітинний баланс натрію (знижує рівень ЕДФ і підвищує активність Na+-K+-АТФази). Призначення комбінації іАПФ та бета-блокатор є доцільним хворим на АГ з високими рівнями ангіотензину II, протеїнкінази С, АПФ і низьким рівнем брадикініну. Комбінація іАПФ, бета-блокатор та тіаз. Діуретик, згідно з оцінкою за t-критерієм, має вищу дію, ніж комбінації іАПФ і тіаз. діуретик - на 21,7 % та бета-блокатор і тіаз. діуретик - на 45,5 %. Активність хімази мала тенденцію до зниження. Комбінація іАПФ та тіаз. діуретик сприяла зниженню активності ПК-С, ЕДФ, підвищенню активності Са2+- та Na+-K+-АТФаз, зменшенню перевантаження клітин кальцієм. Ендотелій-опосередковані ефекти комбінації іАПФ та тіаз. діуретик проявлялися у підвищенні активності цГМФ і брадикініна. Динаміка гуморальних чинників при терапії комбінацією іАПФ та тіаз. діуретик у хворих на АГ з ексцентричною ГЛШ була подібною до такої при концентричній ГЛШ (табл. 9). Активність хімази в крові в процесі терапії, в порівнянні з концентричною ГЛШ, була нижче на фоні зниження рівнів (1-ІП та б2-МГ, що свідчить про більш значний позитивний вплив препаратів на активність тканинної ланки РАС. Таким чином, комбінація іАПФ та тіаз. діуретик у хворих на АГ була ефективною як при концентричній, так і при ексцентричній ГЛШ, але декілька більшою мірою сприяла нейтралізації патогенетичних детермінант ексцентричної ГЛШ. Комбінація іАПФ та антагоніст кальцію (і тіаз. діуретик) у хворих на АГ з концентричною ГЛШ мала позитивний вплив на більшість гуморальних показників, що виявлялося в зменшенні активації як АПФ-опосередкованої ланки РАС (збільшення активності реніна, зменшення концентрації ангіотензину II і АПФ), так і активності її АПФ-незалежної ланки (зниження активності хімази). У динаміці терапії покращувалася функція ендотелію (зменшувалася концентрація ендотеліну, збільшувалася активність брадикініну і цГМФ у крові). Слідством гуморальних зрушень з'явилося збільшення активності Са2+-АТФази, зменшення концентрації ЕДФ, активності протеїнкінази С і перевантаження клітин кальцієм. У хворих на АГ з концентричною ГЛШ у порівнянні з ексцентричною після терапії комбінацією іАПФ та антагоніст кальцію зниження рівня ендотеліна, ангіотензину II, (1-ІП, приріст внутріклітинного кальцію і підвищення рівня брадикініну, Са2+-АТФази були більше вираженими (табл. 10). Ранговий аналіз впливу терапії комбінацією іАПФ та антагоніст кальцію (і тіаз. діуретик) на показники, залучені у формування ГЛШ, встановив, що найбільший нормалізуючий ефект препаратів спостерігався при ексцентричній ГЛШ, помірний - при концентричній ГЛШ, слабкіший ефект - при нормальній геометрії ЛШ. Вплив комбінації іАПФ та бета-блокатор (і тіаз. діуретик) на гуморальні показники у хворих на АГ з концентричною ГЛШ полягав в зниженні АПФ-опосередкованої активності РАС (збільшення активності реніна, зменшення рівнів ангіотензину II і АПФ) та покращенні функції ендотелію (збільшення концентрації брадикініну, цГМФ, цАМФ, каллікреїну і зниження рівня ендотеліну). На відміну від монотерапії іАПФ призначення комбінації іАПФ і бета-блокатор супроводжувалося меншим підвищенням активності реніна. Активність хімази в процесі терапії знизилася, але не досягла нормальних значень, що слугувало показником збереження напруженості у функціонуванні тканинної ланки РАС (табл. 10). Прийом даної комбінації хворими на АГ з ексцентричною ГЛШ супроводжувався менш значним покращенням співвідношень ендотеліальних факторів (збільшенням концентрації брадикініну, цГМФ і зниженням рівня ендотеліна), ніж при концентричній ГЛШ. Кореляційний аналіз встановив, що комбінацію іАПФ та бета-блокатор (і тіаз. діуретик) слід призначати при концентричній ГЛШ та при ГЛШ, що супроводжується високими значеннями a1-ІП, АПФ і низьким рівнем Са2+-АТФази. Особливістю дії комбінації АТ1-блокатор та тіаз. діуретик на гуморальні чинники ГЛШ є нейтралізація вазоконстрикторної домінанти, перш за все у хворих на АГ з концентричною ГЛШ (табл. 9). У хворих з ексцентричною ГЛШ ефект лікування був помірним. Тобто, комбінація АТ1-блокатор та тіаз. діуретик більше показана хворим на АГ, що мають концентричну ГЛШ. Вивчення чинників виникнення резистентності до ліків показало, що як зміни концентрації внутріклітинного Са2+, так і активність Са2+-АТФази, є значущими параметрами ефективності антигіпертензивної терапії. У ході терапії встановлені закономірності: 1) у хворих на АГ з ефективною терапією спостерігається зниження рівня кальцію в клітинах і збільшення активності Са2+-АТФази клітинних мембран; 2) у хворих на АГ з резистентністю до ліків зберігається значно підвищений рівень кальцію в клітинах і низька активність Са2+-АТФази. У хворих на АГ з резистентністю до ліків, у порівнянні з групою з ефективним лікуванням, спостерігалися більш високі рівні АПФ, ендотеліна, протеїнкінази С, актина, нем'язового міозину, (1-ІП, (2-МГ, ЕДФ, базальної та стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах і низькі рівні активності реніна, цАМФ, цГМФ, каллікреїна, Nа+,K+-АТФази, Са2+-АТФази. Відносна роз'єднаність елементів системи гуморального гомеостазу хворих на АГ з резистентністю до ліків не дає змоги одержати терапевтичний ефект, оскільки дія препаратів на один або кілька елементів системи не находить відгуку в інших патогенетичних механізмах, які функціонують в автономному режимі, що підтримує вазоконстрикторний потенціал системи на високому рівні. Аналіз клінічного і гуморального ефектів різних режимів комбінованої антигіпертензивної терапії дозволив встановити, що найбільш ефективними в подоланні резистентності до ліків у хворих на АГ були такі комбінації препаратів: іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик, іАПФ, бета-блокатор та тіазидний діуретик, іАПФ, бета-блокатор, антагоніст кальцію і тіазидний діуретик та АТ1-блокатор, іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик. Особливістю подолання резистентності до ліків при АГ за допомогою комбінації іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик було зниження активності циркулюючої РАС (ангіотензину II і АПФ) при збереженні підвищеної активності тканинної РАС (хімази і її інгібіторів - (1-ІП, (2-МГ), покращення функції ендотелію (збільшення рівня брадикініна, цГМФ, цАМФ, зниження ендотеліна), внутріклітинної трансдукції (зниження активності протеїнкінази С, базальної і стимульованої концентрації внутріклітинного Са2+, підвищення активності Са2+-АТФази), зниження рівня ЕДФ і підвищенні активності Na+-K+-АТФази. Загальний потенціюючий ефект комбінації після включення антагоністу кальція склав 5,7 % (табл. 11). Включення АТ1-блокатора в комбінацію іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик більш повно знижує активність як циркулюючої, так і тканинної РАС, потенціює гуморальний ефект на 56,6 % у порівнянні з комбінацією, що включає іАПФ без АТ1-блокатора (табл. 11). Під впливом комбінації іАПФ, бета-блокатор та тіаз. діуретик у хворих на АГ з резистентністю до ліків спостерігалося зниження активності циркулюючої РАС (збільшення активності реніна, зменшення активності ангіотензину II і АПФ). Активність тканинної РАС в процесі терапії не зазнала змін (зберігалася підвищеною активність хімази). Комбінація сприятливо впливає на ендотеліальну функцію (збільшується рівень брадикініна, цГМФ і знижується ендотелін), покращує внутріклітинну трансдукцію, знижує рівень ЕДФ і збільшує активність Nа+,K+-АТФази. Сумарний гуморальний ефект комбінації із застосуванням бета-блокатора був на 7,2 % вищий у порівнянні з групою без використовування бета-блокатора. Призначення комбінації препаратів з включенням бета-блокатора хворим на АГ з резистентністю до ліків переважне при низьких рівнях Са2+-АТФази і активності реніна та високих рівнях ЕДФ і стимульованого кальцію в клітинах (табл. 11). Під впливом комбінації іАПФ, бета-блокатор, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик рівень ендотеліна знижується більшою мірою, ніж при додатковому включенні тільки бета-блокатора або антагоніста кальцію до складу комбінації. Отже, наявність ендотеліальної дисфункції є показанням до призначення даної комбінації препаратів хворим на резистентну до терапії АГ (табл. 11). Проведене дослідження встановило, що диференційований підхід до лікування рефрактерної АГ, заснований на виявленні патогенетичних механізмів розвитку резистентності до терапії, дозволяє досягти цільового рівня АТ або його зниження більш ніж на 10 % у 93 % хворих. За п’ять років вивчення нами перебігу АГ встановлено збільшення частоти виникнення ускладнень в процесі прогресування захворювання. Найчастішим ускладненням при всіх ступенях АГ була СН (при помірній АГ – 39,4 %, при тіжкій – 51,2 %, при резистентній – 64,5 %). При помірній АГ на третьому місці за частотою виникнення був – ІМ (7 %), при тяжкій - ІМ (9,9 %) і інсульт (9,9 %), при резистентності до терапії - інсульт (15,7 %) та фатальні ускладнення (15,7 %). Лікування АГ з ефективним контролем рівня АТ сприяє зменшенню ризику серцево-судинних ускладнень. Однак, крім регулярності прийому препаратів на частоту виникнення ускладнень в період терапії істотним чином впливає вид антигіпертензивного препарату у разі монотерапії або властивості препаратів, що входять до складу комбінації. Комбінації іАПФ або іАПФ та тіаз. діуретик і АТ1-блокатор або АТ1-блокатор та тіаз. діуретик при регулярному їх прийомі хворими на АГ впродовж 5 років асоціювалася з низьким числом випадків ІМ (7 % і 4 %), ГЛШН (5 % і 0 %), СН (47 % і 48 %), смерті від ускладнень (6 % і 0 %). Комбінація іАПФ, бета-блокатор та тіаз. діуретик асоціювалася з низьким числом випадків ІМ (12 %), ГЛШН (5 %), СН (55 %), смерті від ускладнень АГ (8 %). Комбінація іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик асоціювалася з низьким числом випадків ГЛШН (7 %), інсульту (14 %), смерті від ускладнень АГ (9 %). Комбінація бета-блокатор та тіаз. діуретик асоціювалася з низьким числом випадків ІМ (3 %), СН (47 %), інсультів (0 %). Комбінація антагоніст кальцію та тіаз. діуретик асоціювалася з низьким числом інсультів (11 %). Комбінація бета-блокатор, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик (або комб. препарат) асоціювалася з низьким числом випадків ІМ (6 %), СН (42 %), інсультів (6 %), нефатальних ускладнень (53 %). Число ускладнень АГ у хворих з резистентністю до ліків через 5 років спостереження було на 31 % вище, ніж у хворих з ефективною терапією. У проведеному дослідженні у хворих на АГ з ефективною регулярною терапією в порівнянні з нерегулярною число нефатальних ускладнень було на 33 % менше. У хворих на АГ з резистентністю до терапії даний показник склав усього 12 %. Таким чином, у хворих на резистентнтну до ліків АГ крім збільшення більш ніж на 30 % кількості ускладнень в порівнянні з хворими, що одержують ефективну терапію, скорочується позитивний вплив чинника регулярності прийому препаратів. При розгляді результатів 5-річного лікування хворих на тяжку АГ залежно від регулярності терапії встановлено, що у разі регулярного лікування ефективність терапії склала 87,3 %, при нерегулярному лікуванні значно нижче - 66,7 %, резистентність до терапії розвивалася в 12,7 % і 33,3 % випадках відповідно. Таким чином, регулярна терапія у хворих на тяжку АГ у порівнянні з нерегулярною здатна більше, ніж у 20 % хворих попередити розвиток резистентності до ліків. Найбільш ефективними щодо попередження резистентності до терапії у хворих на тяжку АГ виявилися комбінації: іАПФ, бета-блокатор та тіаз. діуретик, іАПФ та тіаз. діуретик, АТ1-блокатор та тіаз. діуретик або іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик. При вивченні впливу чинника регулярності прийому препаратів на можливість подолання резистентності до ліків у хворих на тяжку АГ впродовж 5-річного спостереження виявлено, що у разі регулярного лікування ефективність терапії склала 61 %, при нерегулярному лікуванні - 3,2 %, резистентність до терапії зберігалася в 39 % і 96,8 % випадках відповідно. Таким чином, якщо у хворого на АГ резистентність до ліків уже розвинулася, регулярний прийом препаратів більше, ніж у половини хворих здатний забезпечити ефективний контроль АТ. За даними 5-річного спостереження ефективними в подоланні резистентності до ліків були комбінації: АТ1-блокатор та тіаз. діуретик (і комб. препарат), іАПФ, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик (і комб. препарат) чи іАПФ та тіаз. діуретик. Враховуючи, що у хворих на АГ у процесі спостереження виникали ускладнення, важливим є визначення критеріїв їх прогнозу і зниження ризику виникнення. Сприятливий прогноз для ІМ (його відсутність) визначають: відсутність стенокардії та/чи ІМ в анамнезі, вік до 50 років, збереження менструальної функції у жінок, відсутність або наявність рідких (2-3 рази на рік) гіпертонічних кризів. Несприятливий прогноз (розвиток ІМ) визначають: наявність стенокардії та/чи ІМ в анамнезі, менопаузи у жінок, вік більше 50 років; часті гіпертонічні кризи (1 раз на місяць і частіше). Сприятливий прогноз (відсутність ІМ) характеризують значення пульсу до 84 уд./хв., наявність нормальної геометрії або ремоделювання ЛШ при іММЛШ<135,2 г/м2, а пульс понад 84 уд./хв., наявність концентричної або ексцентричної ГЛШ при іММЛШ>187,9 г/м2- несприятливий
(розвиток ІМ).

Відсутність ІМ характеризують відносно низькі рівні ангіотензину II,
хімази, ендотеліну, нем’язового міозину і високі показники цГМФ,
калікреїну, ?1-ІП, брадикініну і цАМФ. Висока активність реніну,
ангіотензину II і ендотеліну при низькій активності цГМФ є гуморальним
патерном розвитку ІМ. Препарати і їх комбінації, здатні знизити ризик
ІМ: іАПФ чи АТ1-блокатор (та тіаз. діуретик); іАПФ, бета-блокатор та
тіаз. діуретик; бета-блокатор та тіаз. діуретик; бета-блокатор,
антагоніст кальцію та тіаз. діуретик.

Сприятливий прогноз для інсульту (його відсутність) визначають: вік до
50 років, помірна АГ, відсутність або наявність рідких гіпертонічних
кризів, нормальний менструальний цикл у жінок. Несприятливий прогноз
(розвиток інсульту) визначають вік більше 50 років, наявність тяжкої АГ,
резистентності до терапії, частих гіпертонічних кризів, менопаузи у
жінок. На користь відсутності інсульту свідчать величини САТ < 192 мм рт. ст. і ДАТ < 116 мм рт. ст. , а величини САТ > 193 мм рт. ст. і ДАТ >
117 мм рт. ст. характеризують несприятливий прогноз.

Відсутність інсульту визначають невисокі рівні ангіотензину II, АПФ,
хімази, ендотеліну, ПК-С, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в
клітинах, ЕДФ, актину, нем’язового міозину і підвищені рівні
брадикініну, реніну, Са2+-АТФази, Na+,K+-АТФази, цАМФ і ?2-МГ.
Несприятливий прогноз для інсульту характеризують низькі рівні
брадикініну, реніну, Са2+-АТФази, Na+,K+-АТФази, ?2-МГ, цАМФ і високі
значення ангіотензину II, АПФ, хімази, ендотеліну, ПК-С, базальної і
стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах, ЕДФ, актину, нем’язового
міозину. Препарати і їх комбінації, здатні знизити ризик інсульту:
АТ1-блокатор чи іАПФ (та тіаз. діуретик); АТ1-блокатор чи іАПФ,
антагоніст кальцію та тіаз. діуретик; бета-блокатор, антагоніст кальцію
та тіаз. діуретик.

Сприятливий прогноз для хронічної СН (її відсутність) визначають
відсутність ГЛШН, ІМ в анамнезі, помірна АГ, відсутність або наявність
рідких гіпертонічних кризів, збережена менструальна функція у жінок,
ефективна антигіпертензивна терапія, відсутність стенокардії, змін судин
очного дна або при наявності тільки ангіоспазму сітківки. Несприятливий
прогноз (розвиток хронічної СН) визначают наявність ГЛШН, ІМ в анамнезі,
тяжка АГ, часті гіпертонічні кризи, наявність гіпертонічної ангіопатії
або ангіоретинопатії. Сприятливий прогноз для хронічної СН визначають
значення пульсу < 84 уд./хв., САТ < 193 мм рт. ст., ДАТ < 113 мм рт. ст., нормальна форма або наявність тільки ремоделювання ЛШ при іММЛШ < 170 г/м2. Несприятливий прогноз для хронічної СН визначають величини пульсу > 85 уд/хв; САТ > 216 мм рт ст, ДАТ > 114 мм рт ст, наявність
ексцентричної або концентричної ГЛШ.

Відсутність розвитку СН характеризують низька активність ангіотензину
II, реніну, АПФ, хімази, ендотеліну, цАМФ, цГМФ, брадикініну,
протеїнкінази С, ЕДФ, калікреїну, ?1-ІП, ?2-МГ, Са2+-АТФази,
Na+,K+-АТФази, нем’язового міозину, актину, базальної і стимульованої
концентрації Ca2+ в клітинах. Розвитку хронічної СН сприяють висока
активність ангіотензину II, реніну, АПФ, хімази, ендотеліну, цАМФ, цГМФ,
ПК-С, брадикініну, калікреїну, ЕДФ, ?1-ІП, ?2-МГ, Са2+-АТФази,
Na+,K+-АТФази, актину, нем’язового міозину, базальної і стимульованої
концентрації Ca2+ в клітинах. Препарати і їх комбінації, здатні знизити
ризик хронічної СН: іАПФ або АТ1-блокатор та тіаз. діуретик; іАПФ,
АТ1-блокатор та тіаз. діуретик; бета-блокатор та тіаз. діуретик.

Значущої прогностичної інформативності спільних клінічних ознак і
гемодинамічних показників для розвитку нефатальних ускладнень АГ не
знайдено. На користь сприятливого прогнозу (відсутність нефатальних
ускладнень) свідчать: відносно низькі значення ангіотензину II, хімази,
ПК-С, ЕДФ, базальної і стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах,
актину і нем’язового міозину і високі рівні цАМФ, ?1-ІП, калікреїна,
Са2+-АТФази, Na+,K+-АТФази. Несприятливий прогноз (розвиток нефатальних
ускладнень) формують: високі значення ПК-С, хімази, ЕДФ, базальної і
стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах, актина і нем’язового міозину
і відносно низькі рівні цГМФ, Na+,K+-АТФази і Са2+-АТФази, калікреїна,
?1-ІП. Препарати і їх комбінації, здатні знизити ризик нефатальних
ускладнень: іАПФ або АТ1-блокатор та тіаз. діуретик; іАПФ, АТ1-блокатор
та тіаз. діуретик; бета-блокатор + тіаз. діуретик.

Сприятливий прогноз (відсутність фатальних ускладнень) визначають: м’яка
АГ, відсутність гіпертонічних кризів; вік до 50 років, очне дно без
патології або наявність ангіоспазму сітківки; відсутність хронічної СН,
ефективне регулярне лікування. Несприятливий прогноз (летальний
результат) формують часті гіпертонічні кризи, наявність гіпертонічної
ангіопатії або гіпертонічної ангіоретинопатії, вік більше 50 років, СН
II або III ф. кл., неефективне і нерегулярне лікування. Значення САТ < 215 мм рт ст, ДАТ < 130 мм рт ст, іММЛШ < 152,75 г/м2 і пульсу < 84 уд./хв. визначають відсутність летального ускладнення у хворого на АГ, а значення САТ > 216 мм рт ст, ДАТ > 131 мм рт ст, іММЛШ > 170,3 г/м2 і
пульсу > 85 уд/хв маркірують несприятливий прогноз.

Відсутність фатальних ускладнень визначають відносно низькі рівні
ангіотензину II, АПФ, хімази, протеїнкінази С, ЕДФ, ?2-МГ у крові,
актину і нем’язового міозину, базальної і стимульованої концентрації
Ca2+ в клітинах і високі рівні реніну, ендотеліну, калікрєїну, цАМФ,
?1-ІП, Са2+-АТФази і Na+,K+-АТФази. Несприятливий прогноз (розвиток
летальних ускладнень) визначають відносно низькі рівні реніну,
ендотеліну, калікрєїну, цАМФ, ?1-ІП, Са2+-АТФази і Na+,K+-АТФази і
високі рівні ангіотензину II, АПФ, хімази, ЕДФ, ?2-МГ, актину і
нем’язового міозину, протеїнкінази С, базальної і стимульованої
концентрації Ca2+ в клітинах. Препарати і їх комбінації, здатні знизити
ризик фатальних ускладнень: іАПФ або АТ1-блокатор (та тіаз. діуретик);
бета-блокатор та тіаз. діуретик; АТ1-блокатор, антагоніст кальцію та
тіаз. діуретик.

Високу патогенетичну значущість для всіх видів ускладнень має активність
ангіотензину II і Са2+-АТФази. Отже, ці два гуморальні показники носять
генеральний характер в патогенезі ускладнень АГ. Інші гуморальних
показники мали різні патогенетичні пороги при конкретних видах
ускладнень. Так, висока патогенетична значущість ендотеліна і цГМФ
встановлена для ІМ, концентрації Ca2+ в клітинах — для хронічної СН,
активність хімази — для інсульту.

На основі проведеного дослідження була розроблена система
диференційованої терапії і профілактики ускладнень АГ, що складається з
терапевтичних і прогностичних алгоритмів. Використання розробленої
системи алгоритмів дозволить надійніше контролювати перебіг захворювання
і в достатньо великому відсотку випадків уникнути розвитку ускладнень,
що підвищить якість життя хворих на ГХ.

ВИСНОВКИ

1. В дисертаційній роботі наведено нове вирішення актуальної проблеми
кардіології – уточнення механізмів прогресування артеріальної
гіпертензії шляхом поглибленого вивчення клінічних даних, показників
нейрогуморальної активації, ендотеліальної дисфункції і порушень
сигнальної трансдукції, розробка на їх основі оптимальних схем
медикаментозної корекції і наукове обґрунтування критеріїв прогнозу
серцево-судинних ускладнень, резистентності до терапії і шляхів їх
попередження у хворих на гіпертонічну хворобу.

2. Закономірністю прогресування АГ є дисбаланс співвідношень між
АПФ-залежним і АПФ-незалежним утворенням ангіотензину II, який
заключається у тому, що при м’якій АГ переважає АПФ-залежне перетворення
ангіотензину внаслідок достатньої для утримання рівня хімази в
гомеостатичних межах активності інгібіторів протеїназ, а при помірній і
тяжкій АГ посилюється АПФ-незалежне перетворення ангіотензину, завдяки
гіперактивації хімази, тому що компенсаторних можливостей інгібіторів
протеїназ недостатньо для контролю її активності, що сприяє підсиленню
периферичної вазоконстрикції і підвищенню АТ.

3. Ключовим чинником патогенезу АГ є порушення внутріклітинної
трансдукції, яке полягає в активації сигнального зв’язку в ланцюгу
ангіотензин II — АТ1-рецептор — протеїнкіназа С — внутріклітинний
кальцій, що забезпечує трансляцію пресорних стимулів в клітини при
дефіциті вторинних месенджерів депресорних стимулів, таких як цГМФ, що
сприяє перевантаженню клітин кальцієм і підвищенню рівня АТ.

4. Особливістю ендотеліальної дисфункції при АГ є диспропорція між
швидко зростаючим дефіцитом чинників з депресорною активністю (цГМФ,
брадикінін) та приростом чинників, що володіють пресорною активністю
(ендотелін, ангіотензин II), що приводить до виснаження компенсаторних
механізмів ендотеліальної ланки вазорегуляції, сприяє підвищенню тонусу
резистивних судин і підвищенню АТ.

5. При концентричній ГЛШ встановлений один сильний позитивний
кореляційной зв’язок між АПФ, хімазою, ангіотензином II, протеїнкіназою
С, Ca2+-АТФазою і цГМФ з одного боку та масою міокарду лівого шлуночка і
його геометричними особливостями з іншого. При ексцентричній ГЛШ мають
місце дві незалежні сильні позитивні кореляції: одна — між АПФ,
ангіотензином II, (2-МГ і масою міокарду лівого шлуночка, а друга — між
брадикініном, Na+,K+-АТФазою, внутриклітинним Са2+ і геометричними
особливостями лівого шлуночку, що асоциюється з розузгодженням динаміки
маси міокарду і його структурних параметрів.

6. Інгібітори АПФ і АТ1-блокатори у хворих на АГ позитивно впливають на
внутріклітинну трансдукцію, зменшують активність протеїнкінази С,
перевантаження клітин кальцієм; сприятливим гуморальним фоном для
призначення іАПФ є високі рівні реніна, АПФ, ангіотензина II, ЕДФ і
низькі значення Nа+,K+-АТФази, а для АТ1-блокаторів — високі рівні
ангіотензина II, хімази, (2-МГ і низькі значення Са2+-АТФази і цАМФ.

7. Гуморальний ефект комбінації іАПФ та антагоністу кальція найбільший
при підвищених рівнях реніна, ендотеліна, показниках рецептор-залежного
транспорту кальцію, низьких значеннях цГМФ у хворих на помірну АГ, що
мають ексцентричну ГЛШ, а комбінації іАПФ, антагоніст кальція та
тіазидний діуретик – при підвищених показниках реніна, ЕДФ,
рецептор-залежного транспорту кальцію, зниженій активності Са2+-АТФази,
брадикініна у хворих на тяжку АГ, що мають ексцентричну ГЛШ.

8. Гуморальний ефект комбінації іАПФ і бета-блокатор найбільший при
підвищених рівнях ендотеліна, (1-ІП, АПФ, показниках рецептор-залежного
транспорту кальцію, низьких рівнях калікреїна, Nа+,K+-АТФази у хворих з
помірною АГ, що мають концентричну ГЛШ.

9. Гуморальний ефект комбінації препаратів АТ1-блокатор, іАПФ та
тіазидний діуретик у хворих на АГ характерізується зниженням активності
циркулюючої і тканинної ланок РАС, покращенням процесів внутріклітинної
трансдукції і співвідношень показників функції ендотелія, тобто ця
комбінація препаратів благотворно впливає на головні чинники патогенезу
ГХ, її призначення обгрунтоване при тяжкій АГ, поєднанні АГ з хронічною
СН і при наявності резистентності до терапії.

10. Оптимізація співвідношень гуморальних чинників, залучених в процеси
ремоделювання лівого шлуночка при АГ, досягається застосуванням
препаратів: при концентричній ГЛШ – іАПФ та бета-блокатора (і тіазидного
діуретика) або бета-блокатора та тіазидного діуретика; при ексцентричній
ГЛШ — іАПФ та антагоніста кальцію (і тіазидного діуретика), антагоніста
кальцію та тіазидного діуретика; при будь-якому типі ремоделювання —
іАПФ або АТ1-блокатора (і тіазидного діуретика), іАПФ, АТ1-блокатора і
тіазидного діуретика або іАПФ, бета-блокатора та антагоніста кальцію (і
тіазидного діуретика).

11. Основними рисами гуморального регулювання при резистентній до
терапії АГ є висока активність вазоконстрикторів (АПФ, ангіотензину II,
хімази, ендотеліна, протеїнкінази С, ЕДФ, актина), низька активність
вазодилататорів (цГМФ, брадикініна), Nа+,K+- і Са2+-АТФаз, інгібіторів
протеїназ і підвищений вміст внутріклітинного кальцію, а також значне
зменшення кореляцій між системами вазорегуляції, що свідчить про
перенапруження гуморального гомеостазу, і є несприятливим прогностичним
фактором.

12. Специфіка подолання резистентності до терапії при АГ полягає в
сильному впливі комбінацій препаратів на наступні гуморальні показники:
іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик — на зниження рівнів
ангіотензину II, АПФ і підвищення активності цГМФ, брадикініна,
Са2+-АТФази; іАПФ, бета-блокатор та тіазидний діуретик — на зниження
рівнів ангіотензину II, ЕДФ, внутриклітинного кальцію і підвищення
активності Са2+-АТФази; іАПФ, бета-блокатор, антагоніст кальцію і
тіазидний діуретик — на зниження рівнів АПФ, протеїнкінази С,
внутриклітинного кальцію і підвищення активності Са2+-АТФази, (2-МГ;
АТ1-блокатор, іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик — на
зниження рівнів ангіотензину II, ЕДФ, хімази, протеїнкінази С,
внутриклітинного кальцію і підвищення активності цГМФ, брадикініна,
Са2+-АТФази, (2-МГ.

13. В результаті аналіза сукупності клінічних, гемодинамічних і
гуморальних факторів встановлено, що набільш значущими предікторами
виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ були: для інфаркту
міокарда — високі рівні ендотеліна, ангіотензина II і низькі значення
цГМФ; для інсульту — високі рівні ангіотензина II, хімази, актина і
низькі значення брадикініна; для гострої лівошлуночкової недостатності —
високі рівні нем’язового міозину і низькі значення цГМФ, брадикініна і
Са2+-АТФази; для хронічної серцевої недостатності — високі рівні
ангіотензину II, АПФ, нем’язового міозину, хімази, внутриклітинного
кальцію, активності Са2+-АТФази; для нефатальних ускладнень АГ — високі
рівні протеїнкінази С, ангіотензина II, хімази, актина і низькі значення
цГМФ; для фатальних ускладнень — високі рівні протеїнкінази С, актина,
нем’язового міозина, АПФ і низькі значення Са2+-АТФази та Na+,K+-АТФази.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для визначення індивідуальної чутливості до антигіпертензивного
препарату (іАПФ, АТ1-блокатору, антагоністу кальцію, бета-блокатору або
тіазидному діуретику) у хворих на АГ в плазмі крові визначають рівень
ЕДФ до і після прийому протягом 5 — 7 днів гіпотензивного препарату. При
зниженні рівня ЕДФ у плазмі крові на 30 % і більше щодо його початкової
величини судять про індивідуальну чутливість до призначеного препарату.

2. Для прогнозування ефективності іАПФ і/або АТ1-блокаторів у хворих на
АГ визначають показники рецептор-залежного транспорту кальцію. Приріст
внутріклітинного Ca2+ у відповідь на індуктор, що перевищує 70 % від
початкового рівня, вказує на активацію РАС і асоціюється з високою
ефективністю іАПФ, АТ1-блокатора, їх комбінації один з одним або
комбінації, в яку входить один з названих препаратів. Менший, ніж 60 %
приріст рівня внутріклітинного Ca2+ вказує на переважну активацію інших
пресорних гуморальних систем і служить підставою для призначення
бета-блокаторів або антагоністів кальцію.

3. Призначення комбінації іАПФ та антагоніст кальцію при АГ показано при
таких співвідношеннях гуморальних чинників: підвищених рівнях реніна
(> 2,6 нг/мл/год), ендотеліна (> 6,0 пг/мл), прирості Са2+ в клітинах (>
89,7 нМ/л), низьких значеннях цГМФ (< 10,6 пмоль/мл) та наявності ексцентричної ГЛШ і комбінації іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик - при підвищених рівнях реніна (> 2,3 нг/мл/год), ЕДФ (> 70,1
нмоль/л), стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах (> 225,5 нМ/л),
знижених значеннях активності Са2+-АТФази (< 22,8 нМ Рн/мг білка/хв), брадикініна (< 4,1 нмоль/л) та наявності ексцентричної ГЛШ. 4. Призначення комбінації іАПФ та бета-блокатор (і тіазидний діуретик) при АГ показане при таких співвідношеннях гуморальних чинників: підвищених рівнях ендотеліна (> 6,0 пг/мл ), прирості Са2+ в клітинах (>
89,7 нМ/л), (1-ІП (> 8,8 г/л(год), АПФ (> 59,3 ОД/мл ), низьких
значеннях калікреїна (< 55,6 ОД/мл), Nа+,K+-АТФази (< 13,7 нМ Рн/мг білка/хв) та наявності концентричної ГЛШ. 5. Призначення комбінації бета-блокатор та антагоніст кальцію (і тіазідний діуретик) при АГ показане за такими співвідношеннями гуморальних чинників: підвищених рівнях протеїнкінази С (> 1,5 пмоль
32Р/мг білка/хв), базальної (> 114,2 нМ/л ) і стимульованої (> 225,5
нМ/л) концентрації Ca2+ в клітинах, (2-МГ (> 0,68 г/л(год ), ЕДФ,
нмоль/л (> 70,1 нмоль/л), знижених значеннях цГМФ (< 10,6 пмоль/мл), Са2+-АТФази (< 22,8 нМ Рн/мг білка/хв). 6. Гуморальними предікторами резистентності до терапії при АГ є високі рівні ендотеліна (>4,9 пг/мл), АПФ (>81,1 ОД/мл), протеїнкінази С (>1,8
пмоль 32Р/мг білка/хв), ЕДФ (>78,6 нмоль/л), актина (>16,6 %),
нем’язового міозину (>4,9 %), (1-ІП (> 8,6 г/л(год), (2-МГ (>0,8
г/л(год), Ca2+ в клітинах (>125,0 нМ/л), нормальна або понижена
активність реніна (< 2,0 нг/мл/год), низькі значення цГМФ (< 10,7 нмоль/л), калікреїна (< 54,0 ОД/мл), Nа+,K+-АТФази (< 12,8 нМ  Рн/мг білка/хв), Са2+-АТФази (< 22,0 нМ  Рн/мг білка/хв). 7. З метою подолання резистентності до терапії при тяжкій АГ і нижченаведених співвідношеннях гуморальних чинників рекомендуються комбінації препаратів: - іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик призначають при рівнях реніна (< 2,3 нг/мл/год), хімази (> 11,7 %), брадикініна (< 3,9 нмоль/л), АПФ (> 67,0 ОД/мл), ЕДФ (> 79,8 нмоль/л), стимульованому
прирості Са2+ в клітинах (> 96,0 нМ/л);

— іАПФ, бета-блокатор та тіазидний діуретик призначають при рівні
ендотеліна (> 6,5 пг/мл), базальній концентрації Ca2+ в клітинах (>
126,0 нМ/л), стимульованому прирості Са2+ в клітинах (> 96,0 нМ/л);

— іАПФ, бета-блокатор, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик
призначають при рівнях реніна (< 2,3 нг/мл/год), Са2+-АТФази (< 22,0 нМ Рн/мг білка/хв), брадикініна (< 3,9 нмоль/л), ангіотензину II (> 45,0
нмоль/л), ЕДФ (> 79,8 нмоль/л), (1-ІП (> 8,5 г/л(год), (2-МГ (< 0,8 г/л(год), базальної концентрації Ca2+ в клітинах (> 126,0 нМ/л);

— іАПФ, АТ1-блокатор, антагоніст кальцію та тіаз. діуретик призначають
при рівнях ангіотензину II (> 45,0 нмоль/л), АПФ (> 67,0 ОД/мл),
протеїнкінази С (> 1,70 пмоль 32Р/мг білка/хв), цАМФ (< 26,5 пмоль/мл), Са2+-АТФази (<22,0 нМ Рн/мг білка/хв), Nа+,K+-АТФази (<12,6 нМ  Рн/мг білка/хв), хімази (>11,7 %), стимульованої концентрації Ca2+ в клітинах
(>223,0 нМ/л).

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Бабаджан В.Д. Нейрогуморальные нарушения при рефрактерной форме
гипертонической болезни. Возможности терапии ингибитором АПФ эналаприла
малеатом // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-№19.-С. 54-58.

Бабаджан В.Д. Кальцийзависимые механизмы регуляции функциий клеточных
мембран при гипертонической болезни и эффекты ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента // Укр. Кардіолог. журн.-1999.-№3.-С.
39-46.

Бабаджан В.Д. Влияние фуллеренов на цитоскелет клетки при
гипертонической болезни // Медицина сьогодні і завтра.-1999.-№3.-С.
59-61.

Бабаджан В.Д. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении
артериальной гипертензии // Лікар. справа.-2000.-№2.-С. 19-25.

Бабаджан В.Д. Гипертрофия левого желудочка сердца — фактор риска
развития осложнений при гипертонической болезни // Експеримент. і
клініч. медицина.- 2000.-№4.-С. 46-48.

Бабаджан В.Д. Генетические аспекты регуляции рецепторзависимого
транспорта кальция в тромбоцитах при гипертонической болезни // Медицина
сьогодні і завтра.-2000.-№3.-С. 61-63.

Бабаджан В.Д. Сравнительная характеристика блокаторов рецепторов к
ангиотензину II и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при
лечении артериальной гипертензии // Укр. Кардіолог. журн.-2000.-№
5-6.-С. 34-40.

Бабаджан В.Д. Особенности соотношений некоторых нейрогуморальных
факторов при артериальной гипертонии // Експеримент. і клінічн.
медицина.-2001.- №1.-С. 66-68.

Бабаджан В.Д. Кальційзалежні ефекти інгібіторів
ангіотензинперетворювального ферменту при лікуванні гіпертонічної
хвороби // Укр. Терапевт. журн.-2001.- Т.3.- № 4.-С. 47-50.

Бабаджан В.Д. Прогностическое значение дисбаланса мембранных факторов
при гипертонической болезни // Лікар. справа.-2003.-№1.-С. 40-42.

Бабаджан В.Д. Гемодинамические и мембранно-клеточные эффекты антагониста
рецепторов к ангиотензину II при лечении гипертонической болезни //
Лікар. справа.-2003.-№2.-С. 20-24.

Бабаджан В.Д. Гуморальные детерминанты антигипертензивной терапии при
различных типах ремоделирования левого желудочка у больных
гипертонической болезнью // Медицина сьогодні і
завтра.-2004.-№4.-С.121-128.

Бабаджан В.Д., Волос Б.Е., Лапшина Л,А., Шевченко О.С. Топчий И.И.,
Петюнина О.В., Кириенко А.Н. Значение системы натрийуретический гормон —
натрий-калиевая АТФаза и простагландинов в клинической эффективности
малообъемного плазмафереза при рефрактерной к терапии гипертонической
болезни // Вест. проблем биологии и медицины.-1996.-№8.-С. 108-117.

Малая Л.Т., Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Біловол А.М. Роль
натрійуретичного гормону і простагландинів в реалізації клінічного
ефекту ренітека при гіпертонічній хворобі // Укр. кардіолог.
журн.-1996.-№5-6. С. 64-69.

Малая Л.Т., Васильєв Ю.М., Бабаджан В.Д., Коваль С.М. Патогенетичні
підходи до диференційованої медикаментозної терапії гіпертонічної
хвороби // Лікар. справа.-1997.-№3.-С. 47-51.

Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Шевченко О.С., Панченко Г.Ю.
Мембрано-клітинні ефекти інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту
при гіпертонічній хворобі // Експеримент. і клініч.
медицина.-1998.-№1.-С. 42-49.

Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Шкапо В.Л. Побічні дії інгібіторів
ангіотензин-перетворюючого ферменту при лікуванні артеріальної
гіпертонії // Лікар. справа.- 2000.-№3-4.-С. 54-55.

Шевченко О.С., Бабаджан В.Д. Клінічне значення призначення інгібіторів
ангіотензин-перетворюючого ферменту при резистентній артеріальній
гіпертензії // Медицина сьогодні і завтра.-2000.-№1.-С. 38-39.

Шевченко О.С., Бабаджан В.Д., Нємцова В.Д. Гемодинамічні особливості
розвитку резистентності до терапії при артеріальній гіпертензії //
Медицина сьогодні і завтра.-2000.-№ 2.-С. 20-23.

Бабаджан В.Д., Ярмиш Н.В. Концентрація цитозольного кальцію в
тромбоцитах хворих на гіпертонічну хворобу при лікуванні лозартаном //
Експеримент. і клініч. медицина.-2002.-№1.-С. 80-84.

Бабаджан В.Д., Самохіна Л.М. Деякі особливості співвідношень протеїназ
та їх інгібіторів у хворих на гіпертонічну хворобу // Експеримент. і
клініч. медицина.- 2003.-№3-4.-С. 50-53.

Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Горб Ю.Г., Ломакіна О.В. Деякі особливості
гумо-ральних механізмів ремоделювання і гіпертрофії лівого шлуночка
серця у хворих на гіпертонічну хворобу // Експеримент. і клініч.
медицина.-2004.-№4.-С.99-105.

Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Ломакіна О.В., Кононенко Л.Г. Особливості і
прогнозування виникнення хронічної серцевої недостатності при
артеріальній гіпертонії.// Медицина сьогодні і
завтра.-2005.-№1.-С.49-54.

Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Петюнiна О.В., Шевченко О.С.
Hейрогуморальнi та клiтинні пiдстави клiнiчної ефективностi iнгiбiторiв
ангiотензин-перетворюючого ферменту при гiпертонiчнiй хворобi з низькою
активнiстю ренiну плазми // Фармакологiя: iсторiя, розвиток, досягнення:
Зб. наук. праць / Л.Т. Киричок (відп. ред.) та редколегія.-Х.: ХДМУ,
1995.-С. 76-80.

Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Шушляпин О.И., Роханская Э.С., Борзова
Е.Ю., Панченко Г.Ю., Шевченко О.С. Hейрогуморальные нарушения при
резистентной артериальной гипертонии, возможности терапии ингибитором
АПФ капотеном // Проблемы и перспективы развития кардиологии: Сб. науч.
тр. / Редкол. Л.Т. Малая (отв. ред.) и др.-Х.: Ин-т терапии, 1996.-C.
22-31.

Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Дунаєвська М.М., Шевченко О.С.,
Петюніна О.В. Значення системи натрійуретичний ropмон —
Na-K-АТФ-аза у гіпотензивному ефекті еналапріла при низькоренінній
артеріальній гіпертонії // Укр. кардіолог. журн.-Додаток до №3.-1996.-С.
19.

Бабаджан В.Д. Особенности функции системы натрийуретический гормон —
Na+,K+-АТФаза при гипертонической болезни // Вісн. проблем біології і
медицини.-1998.-№15.-С. 44-46.

Бабаджан В.Д., Шевченко О.С., Немцова В.Д. Эндотелин и его роль в
патогенезе артериальной гипертензии // Укр. кардіолог.
журн.-1999.-№6.-С. 70-77.

Лапшина Л.А., Панченко Г.Ю., Бабаджан В.Д., Петюнина О.В., Шкапо В.Л.
Комбинированная терапия эналаприла малеатом и гидрохлортиазидом //
Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. науч.
тр. / Редкол. Л.Т. Малая (отв. ред.).-Х.: ХГМУ, 2000.-С. 242-245.

Шевченко О.С., Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Панченко Г.Ю., Немцова В.Д.,
Гриненко Е.В., Филипская Т.С. Половые различия эффективности ингибиторов
АПФ при резистентной артериальной гипертонии // Новые горизонты в
развитии терапии: Сб. науч. тр. / Редкол. Л.Т. Малая (отв. ред.).-Харьк.
гос. мед. ун-т.; Ин-т терапии АМН Украины.-Х.: Торсинг, 2002.-С.
224-228.

Патент № 202S621. Российская Федерация МКИ 6 G 01 N 33/68. Способ
определения индивидуальной чувствительности к гипотензивным препаратам
при лечении сердечно-сосудистой патологии / Бабаджан В.Д., Коваль С.Н.,
Островский В.В., Васильев Ю.М. (Украина) № 4929847/14; Заявлено
22.04.91; Опубл. 09.02.95, Бюл. № 4

Патент № 18285. Україна. Спосіб визначення індивідуальної чутливості до
гіпотензивних препаратів під час лікування серцево-судинної патології /
Бабаджан В.Д., Коваль С.Н., Островский В.В., Васильєв
Ю.М. (Україна). Заявлено 15.06.93; Опубл. 25.12.97, Бюл. № 6.

Деклараційний патент на корисну модель № 8253. Україна. МКІ Ф61B5/145?
G01N33/49. Спосіб визначення індивідуальної чутливості до АТ1-блокаторів
/ Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Ярмиш Н.В. (Україна). Заявка № u
2005 018 19; Опубл. 15.07.2005. Бюл. № 7.

Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Шушляпiн О.I., Роханська Е.С.
Фармакокiнетичнi особливостi дiї iнгiбiторiв ангiотензин-перетворюючого
ферменту при гiпертонiчнiй хворобi в залежностi вiд активностi ренiну
плазми // Актуальнi проблеми сучасної медицини: Тез. доп. конф.-Х.:
ХДМУ.-1995.-С. 69-70.

Babadzhan V., Lapshina L., Shushliapin O., Petyunina O. Neurohumoral and
membran foundations of clinical effectiveness of enalapril maleat in
essential hypertension // Euroupen Heart Journal, 1995.-V.16.-№9.-P. 59.

Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г. Мембранные факторы резистентности при
гипертонической болезни // Современные фундаментальные и прикладные
проблемы клиники внутренних болезней: Тез. докл. конф.-Х.: Ин-т терапии,
1997.-С. 5-6.

Бабаджан В.Д. Прогностическое значение мембранных факторов при
гипертонической болезни// Роль загально-практикуючого лікаря у
розв`язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань: Тез. доп.
конф.-Х.: Ін-т терапії, 1997.-С.4-5.

Бабаджан В.Д. Нейрогуморальные нарушения при рефрактерной форме
гипертонической болезни, возможности медикаментозной коррекции
эналаприла малеатом //XIV з’їзд терапевтів України: Матеріали з’їзду
-К., 1998.-С. 88-90.

Шевченко О.С., Бабаджан В.Д. Возможности преодоления резистентности при
лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензин-превращающего
фермента.// V Національний з’їзд фармацевтів України: Тез. доп. — Х.:
Вид-во УкрФА, 1999.-С. 736-737.

Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Шевченко О.С. Кальцийзависимые эффекты
ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при гипертонической
болезни // VI Конгрес кардіологів України: Тез. доп. — К.: Моріон,
2000.-С. 53-54.

Шевченко О.С., Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Панченко Г.Ю. Влияние
ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на уровень эндотелина-1 у
больных с артериальной гипертензией // VI Конгрес кардіологів України:
Тез. доп.-К.: Моріон, 2000.-С. 257.

Бабаджан В.Д. Значение определения рецептор-зависимого транспорта
кальция в тромбоцитах больных гипертонической болезнью для прогноза
лечения препаратами, подавляющими активность ренин-ангиотензиновой
системы // Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний
внутренних органов: Тез. доп. III Респ. науч.-практ. конф.-Х.,
2000.-С.121-122.

Бабаджан В.Д., Шевченко О.С., Панченко Г.Ю., Немцова В Д. Вопросы
профилактики резистентности к терапии при гипертонической болезни //
Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических
заболеваний в улучшении качества жизни: Тез. доп. Респ. науч.-практ.
конф. — Х., 2001. — с. 5.

Бабаджан В.Д., Шевченко О. С. Прогностическое значение мембранной
патологии при гипертонической болезни //Сучасні проблеми кардіології та
ревматології — від гіпотез до фактів: Тез. доп. Укр. наук.-практ.
конф.-К.: Моріон, 2001.-С.111-112.

Кравчун П.Г., Бабаджан В.Д., Горб Ю.Г. Гуморальные аспекты
ремоделирования и гипертрофии левого желудочка сердца у больных
гипертонической болезнью и возможные подходы к их коррекции // Терапевт.
читання: Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф.-Х., 2004.-С. 129.

Бабаджан В.Д. Роль гуморальной активации в формировании гипертонического
сердца у больных артериальной гипертензией и преимущества использования
препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы //
Діагностика і лікування ураження серця та нирок при артеріальній
гіпертензії: Тез. доп. наук.-практ. конф.-Х., 2004.-С. 14-16.

Бабаджан В.Д. Гуморальные детерминанты эффективности препаратов,
подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы у больных
артериальной гипертензией с различными типами гипертрофии левого
желудочка // Лекарства человеку. Современные проблемы создания,
исследования и апробации лекарственных средств: Тез. докл. Всеукр.
науч.-практ. конф. с межд. уч.-Х., Изд-во НФаУ, 2005.- С. 10-11.

Самура Б.Б., Бабаджан В.Д., Молодан В.Д. Фармакологическая коррекция
функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы // Лекарства человеку.
Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных
средств: Матеріали Всеукр. науч.-практ. конф. с межд. уч. — Х., Изд-во
НФаУ, 2005. — С. 267-282.

Кравчун П.Г., Бабаджан В.Д. Особливості впливу різних режимів терапії на
виживаємість і виникнення ускладнень у хворих на артеріальну гіпертензію
// Терапевт. читання: Алгоритми сучасної діагностики та лікування
внутришніх хвороб. Тез. доп. наук.-практ. конф.-Х., 2005.-С. 120.

Кравчун П.Г., Бабаджан В.Д., Молодан В.И., Шевченко О.С. Особеннсти
клинического применения АТ1-блокаторов при заболеваниях
сердечно-сосудистой системы // Doctor. Журн. для практик.
врачей.-2005.-№ 2(28).-С.26-29.

АННОТАЦИЯ

Бабаджан В.Д. „Роль нейрогуморальной активации, эндотелиальной
дисфункции и нарушений сигнальной трансдукции в прогрессировании
гипертонической болезни и возможности их медикаментозной коррекции”.-
Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по
специальности 14.01.11 — кардиология.- Харьковский государственный
медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2006 г.

Диссертация посвящена изучению особенностей прогрессирования
артериальной гипертензии (АГ), ремоделирования левого желудочка сердца,
формирования лекарственной резистентности путем исследования клинических
данных, показателей нейрогуморальной активации, эндотелиальной
дисфункции и нарушений сигнальной трансдукции, разработке на их основе
методов прогнозирования осложнений и лечения назначением оптимальных
комбинаций антигипертензивных препаратов. В исследование были включены
529 больных гипертонической болезнью.

Для выполнения поставленной задачи в работе использовались следующие
методы исследования: иммуно-ферментный (определение эндотелина-1,
циклического аденозин-монофосфата, циклического гуанозин-монофосфата,
химазы, (1-ингибитора протеиназ, (2-макроглобулина, ангиотензина II),
радио-иммунный (определение активности протеинкиназы С, ренина,
ангиотензин-превращающего фермента, брадикинина),
спектрофлюориметрический (исследование показателей рецепторзависимого
транспорта кальция), электрофорез в акриламидном геле (изучение
соотношений белков цитоскелета мембран клеток), спектрофотометрический
(определение калликреина, активности Са2+- и Na+,K+-АТФазы, эндогенного
дигиталисоподобного фактора), эхокардиографический (исследование
морфо-функциональных характеристик левого желудочка сердца).

В результате проведенной работы были выявлены соотношения АПФ-зависимого
и АПФ-независимого пути образования ангиотензин II при различной тяжести
АГ. Уточнена роль нарушений внутриклеточной трансдукции в патогенезе АГ,
особенности которой заключаются в активации сигнальной цепочки
ангиотензин II — АТ1-рецептор — протеинкиназа С — внутриклеточный
кальций, обеспечивающей трансляцию прессорных стимулов, при дефиците
циклического гуанозинмонофосфата, являющегося вторичным мессенжером
депрессорных стимулов. Показано, что особенностью эндотелиальной
дисфункции при АГ является не столько прирост факторов с вазопрессорной
активностью (эндотелин, ангиотензин II), сколько возрастающий дефицит
факторов, имеющих вазодепрессорную активность (цГМФ, брадикинин и
калликреин), приводящие к истощению компенсаторных механизмов
вазорегуляции. Научно обосновано существование метаболической матрицы
гипертрофии левого желудочка сердца. Разработаны методы и уточнены
особенности дифференцированной терапии больных АГ с различными типами
гипертрофии левого желудочка сердца. Установлено, что клинические
параметры, гемодинамические и гуморальные факторы, их сочетания и
прогностические пороги специфичны для большинства осложнений АГ.
Сформулированы клинические, гемодинамические и гуморальные
прогностические критерии резистентности к терапии у больных АГ.
Обоснована патогенетическая целесообразность применения в составе
медикаментозной комбинации АТ1-блокатор и иАПФ у больных тяжелой АГ, при
наличии лекарственной резистентности или хронической сердечной
недостаточности и показано потенцирование гуморального эффекта данных
комбинаций по сравнению с использованием входящих в них компонентов.

Разработаны клинические, гемодинамические, гуморальные критерии и
обобщенный алгоритм прогноза возникновения сердечно-сосудистых
осложнений и развития резистентности к терапии у больных артериальной
гипертензией. Разработана система алгоритмов выбора режима
антигипертензивной терапии у больных умеренной и тяжелой артериальной
гипертензией, а также при наличии резистентности к терапии, позволяющая
более надежно контролировать течение и в большом числе случаев избегать
развития осложнений заболевания.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ренин, ангиотензин II,
ангиотензин-превращающий фермент, химаза, гипертрофия левого желудочка,
ингибиторы АПФ, АТ1-блокаторы, резистентность к терапии, прогноз.

АНОТАЦІЯ

Бабаджан В.Д. „Роль нейрогуморальної активації, ендотеліальної
дисфункції і порушень сигнальної трансдукції в прогресуванні
гіпертонічної хвороби і можливості їх медикаментозної корекції”.-
Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня доктора медичних наук за фахом
14.01.11 — кардіологія.- Харківський державний медичний університет МОЗ
України, Харків, 2006 р.

Обстежено 529 хворих на гіпертонічну хворобу. Встановлено, що
особливістю внутріклітинної трансдукції при ГХ є активація сигнального
ланцюжка ангіотензин II — АТ1-рецептор — протеїнкіназа С —
внутріклітинний кальцій, що забезпечує трансляцію пресорних стимулів,
при дефіциті циклічного гуанозинмонофосфата, вторинного месенжера
депресорних стимулів. Показано, що ендотеліальна дисфункція при ГХ
проявляється не стільки зростанням вазопресорної активності (ендотелін,
ангіотензин II), скільки зростаючим дефіцитом вазодепресорних чинників
(циклічний гуанозинмонофосфат, брадикінін і калікреїн). При виконанні
роботи були науково обгрунтовані клінічні, гемодинамічні, гуморальні
критерії прогнозу серцево-судинних ускладнень і резистентності до
терапії у хворих на артеріальну гіпертензію. Розроблені алгоритми вибору
режиму антигіпертензивної терапії у хворих на помірну і тяжку
артеріальну гіпертензію, а також за наявності резистентності до терапії.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ренін, ангіотензин II,
ангіотензин-перетворюючий фермент, хімаза, гіпертрофія лівого шлуночка,
інгібітори АПФ, АТ1-блокатори, резистентність до терапії, прогноз.

ANNOTATION

Babadzhan V.D. „Role of the neurohumoral activation, endothelial
dysfunction and disturbances of signal transduction in progression of
arterial hypertension and possibility of their medicinal correction”. —
Manuscript.

The dissertation for the doctor of medical sciences degree in speciality
14.01.11 — cardiology.- Kharkov state medical university, Kharkov,
Ukraine, 2006.

529 patients with primary arterial hypertension have been included in
research. As a result of work disturbances of signal intracellular
transduction and activation of a chain angiotensin II — АТ1-receptor –
proteinkinase II — intracellular calcium in patients with arterial
hypertension has been found. Feature of endothelial dysfunction isn’t so
much gain vasopressor factors (endothelin, angiotensin II), how many
deficiency vasodepressor factors (cGMP, bradikinin). There were
developed clinical, gemodynamical, humoral criteries and prognostic
algorithms for cardio-vascular complications and morbidity in patients
with arterial hypertension and algorithms of antihypertensive drug
treatment.

Key words: arterial hypertension, renin, angiotensin II,
angiotensin-converting enzyme, hymase, left ventricle hypertrophy,
ACE-inhibitor, АТ1-blocker, resistance to treatment, prognosis.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ГХ гіпертонічна хвороба

АГ артеріальна гіпертензія

СН серцева недостатність

ГЛШН гостра лівошлуночкова недостатність

АТ артеріальний тиск

ДАТ діастолічний артеріальний тиск

САТ систолічний артеріальний тиск

ММЛШ маса міокарду лівого шлуночка серця

ЛШ лівий шлуночок

ГЛШ гіпертрофія лівого шлуночка

АРП активність реніна плазми

АПФ ангіотензин-перетворюючий фермент

іАПФ інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту

А II ангіотензин II

АТ1-блокатор блокатор рецепторів I типу до ангіотензину II

ЕТ-1 ендотелін-1

цАМФ циклічний аденозин-монофосфат

цГМФ циклічний гуанозин-монофосфат

ЕДФ ендогений дігіталісоподібний фактор

Na+,К+-АТФаза натрій-калієва аденозин-трифосфатаза

Са2+-АТФаза кальцієва аденозин-трифосфатаза

[Ca2+in] внутріклітинний вільний кальцій

(1-ІП (1-інгібітор протеїназ

(2-МГ (2-макроглобулін

ПК-С протеїнкіназа С

M середня величина

m стандартне відхилення середньої величини

t критерії достовірності Стьюдента

Підписано до друку 22.12.2005р.

Формат 60х84/16. Папір офсет. Друк різограф

Ум. друк. арк. 2,15 Замвлення № 197

Тираж 100 прим.

ТОВ НПП “Турбо”, 61023, м. Харків, вул. Сумська,71

Свідоцтво про державну реєстраці. № 8720 від30.08.1996 р.

PAGE 1

КЛ

Похожие записи