МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

Захама Самі Бен Абдельхакім

УДК 615.9+616.12+616-006:615.339

Роль кверцетину в профілактиці хронічної кардіотоксичної дії
антракциклінових антибіотиків

14.01.11- кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь- 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті імені М.
Горького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Ватутін Микола
Тихонович

Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України,
завідувач кафедри шпитальної терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ХОМАЗЮК Тетяна
Анастасівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

завідуюча кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

доктор медичних наук, професор ШЕЛЕСТ Олексій Миколайович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України,

професор кафедри шпитальної терапії

Захист дисертації відбудеться “28” вересня 2007 року о 15.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 Кримського державного
медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, АР
Крим, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного
медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України за адресою:
95006, АР Крим, м. Сімферополь, бульвар. Леніна, 5/7.

Автореферат розісланий “27” августа 2007 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Є.П.Смуглов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Антрациклінові антибіотики – одна з найефективніших
груп препаратів, які використовуються при лікуванні злоякісних пухлин
різноманітних локалізацій. Але ускладнення, що виникають внаслідок
високої токсичності цих цитостатиків, часто обмежують їх використання в
клініці. Ушкодження серця, які виникають при терапії антрациклінами, є
однією з основних перепон ефективного використання цих протипухлинних
препаратів (Jones R.L. et al., 2006).

Частота розвитку ушкоджень серця при лікуванні антрациклінами складає
5%-57% (Hequet O. et al., 2004, van Dalen E.C. et al., 2004). При цьому
смертність від кардіальних причин досягає 7%, а у випадку розвитку
застійної серцевої недостатності (СН) – 27-60% (Jones R.L.et al., 2006).
За деякими даними 50% хворих вмирають від серцевої недостатності на
протязі 2-х років від моменту встановлення діагнозу, незважаючи на
лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого фермента, діуретиками
та серцевими глікозидами (Jensen B.V. et al., 2002).

Відомо, що однією з провідних ланок патогенезу ушкоджень серця
антрациклінами є активація ними перекисного закислення ліпідів (Ders P.
Et al., 2005, Wu X., Hasinoff B.B., 2005, Cole M.P. et al., 2006).
Вільні радикали, які утворюються при метаболізмі цих цитостатиків,
чинять токсичний вплив на міокард. Активація процесів перекисної дії
ліпідів викликає виснаження антиоксидантної системи організму, що
спричиняє ще більше ушкодження серця.

У теперішній час в експериментах доведена ефективність деякіх
антиоксидантів в запобіганні антрациклінових ушкоджень серця. Але
клінічне застосування знайшов тільки кардіоксан (дексразоксан), який має
ряд серйозних побічних дій та мало доступний вітчизняним пацієнтам
внаслідок високої вартості. У зв‘язку з цим, по цей час залишається
актуальним пошук нових препаратів, які мають антиоксидантні властивости
та спроможні запобігти розвитку антрациклінової кардіоміопатії.

Кверцетин є інгібітором ряду оксидазних ферментів з потужною
антиоксидантною активністю ( Мойбенко А.А. и др., 2003, Вигівська О.А. и
др. 2004). Підтверджена мембраностабілізуюча дія кверцетина при
лікуванні хворих з гострим коронарним синдромом, про що свідчить
гальмування деградації мембранних фосфоліпідів та зменшення накопичення
вільних жирних кислот в міокарді. Відмічено позитивний вплив препарату
на тонус вегетативної нервової системи. Усе вищевказане обґрунтовує
доцільність застосування кверцетину для профілактики та лікування
хронічної кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації
являється фрагментом науково-дослідної роботи Донецького державного
медичного університету ім. М. Горького МОЗ України “ Розробка способів
профілактики стресових ушкоджень серця “ (№ державної реєстрації
0102V0066785, шифр УН 03.02.20). Дисертант є співвиконавцем цієї теми.

Мета дослідження. Знизити частоту та важкість ушкоджень серця,
обумовлених хронічною кардіотоксичною дією антрациклінових антибіотиків,
на підставі розробки способів її профілактики із застосуванням
кверцетину.

Завдання дослідження:

1. Вивчити роль кверцетину в запобіганні антрациклінових ушкоджень
міокарда у експериментальних тварин.

2. Оцінити вплив кверцетину на стан перекисного окислення ліпідів,
антиоксидантної системи та рівень маркерів ушкодження міокарда на фоні
хронічної дії антрациклінів.

3. Проаналізувати вплив кверцетину на біоелектричний стан міокарда та
варіабельність серцевого ритму у хворих, які отримали різні кумулятивні
дози антрациклінів.

4. Вивчити систолічну та діастолічну функцію лівого шлуночка при
застосуванні кверцетину у пацієнтів з різними сумарними дозами
антрациклінів.

Об’єкт дослідження: хронічна кардіотоксична дія антрациклінових
антибіотиків.

Предмет дослідження: вплив кверцетину на гістологічну структуру та
рівень тропоніна Т у щурів, які отримували антрацикліни, стан
перекисного окислення ліпідів, антиоксидантної системи, рівень тропоніна
Т у крові, біоелектричну активність міокарда, варіабельність серцевого
ритму, систолічну та діастолічну функції лівого шлуночку у пацієнтів,
які одержували антрацикліни.

Методи дослідження: оцінка перекисного окислення ліпідів (первинні
продукти – дієнові кон’югати, вторинні – малоновий діальдегід),
антиоксидантної системи (каталаза), визначення рівня тропоніна Т у
крові, стандартна електрокардіограма (дисперсія інтервалу Q – T), добове
моніторування електрокардіограми (оцінка варіабельности серцевого ритму:
часові параметри – SDNN, RMSSD, pNN50%; спектральні — TP, VLF, HF, LF,
LF/HF, LFn, HFn ; частота серцевих скорочень (ЧСС), сегмент ST),
двохмірна ехокардіографія (параметри систолічної функції лівого
шлуночка), доплерехокардіографія (параметри діастолічної функції лівого
шлуночка), гістологічне обстеження зрізів та визначення тропоніна Т
щурів, статистичні (критерий Ст’юдента, критерий Фішера).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше у пацієнтів, які
отримували антрациклінові антибіотики, проаналізовано вплив кверцетину
на стан перекисного закислення ліпідів, антиоксидантної системи, рівень
тропоніна Т в крові, біоелектричну активність міокарда та варіабельність
серцевого ритму, систолічну та діастолічну функції серця.

Вперше вивчена динаміка маркерів ушкодження міокарда у експериментальних
тварин. Доведена ефективність кверцетину в запобіганні морфологічних
ушкоджень міокарда на моделі експериментальної антрациклінової
кардіоміопатії.

Вперше розроблений спосіб профілактики хронічної кардіотоксичної дії
антрациклінових антибіотиків на підставі використання кверцетину.

Практичне значення отриманих результатів. Одержані дані про динаміку
перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи, рівня тропоніна
Т, зміни біоелектричної активності міокарда, варіабельності серцевого
ритму, систолічної та діастолічної функції лівого шлуночка у пацієнтів,
які отримували різні кумулятивні дози антрациклінів, на фоні
використання кверцетину, які можуть використовуватись для профілактики
та лікування вторинних кардіоміопатій

Продемонстровано необхідність дослідження цих параметрів для оцінки
ефективності кардіопротектора кверцетину.

Доведено доцільність призначення та найкраща ефективність кверцетину в
запобіганні ушкоджень серця малими кумулятивними дозами антрациклінів,
на підставі чого розроблений спосіб профілактики їх хронічної
кардіотоксичної дії.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені
в роботу регіонального онкогематологічного центра ІНВХ ім. В.К. Гусака
АМН України м. Донецька, гематологічного відділення міської лікарні №18
м. Донецька, терапевтичного відділення комунальної міської клінічної
лікарні №5 м. Львова, терапевтичного відділення міської лікарні №1 м.
Макіївки, кардіологічного відділення міської клінічної лікарні №6 м.
Запоріжжя.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно виконаний
інформаційно-патентний пошук, проаналізовані літературні джерела,
визначена актуальність теми, сформульовані мета та задачі дослідження,
обрані методичні підходи для рішення поставлених задач, проведені
дослідження рівня тропоніну Т у крові пацієнтів, стандартна
електрокардіограма, добове моніторування електрокардіограми з оцінкою
варіабельності серцевого ритму і параметрів ішемії міокарда;
змодульована експериментальна кардіоміопатія, досліджений вміст маркерів
ушкодження міокарда в крові тварин.

Автором самостійно проведено аналіз та узагальнення результатів,
підготовані до друку наукові роботи, оформлена дисертаційна робота,
сформульовані наукові положення, висновки, практичні рекомендації.

Дисертантом не було використано результатів та ідей співавторів
публікацій.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження були
представлені на всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні
досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині” в м. Харкові,
2006 р.; Російському національному конгресі кардіологів в м. Москві,
2005 р.; Х конгресі світової федерації українських лікарських товариств
у м. Чернівці, 2004 р.; на науково-практичній конференції “Щорічні
терапевтичні читання: роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх
хвороб” в м. Харкові, 2007 р.

Апробація дисертації проведена на сумісному засіданні кафедр шпитальної
терапії, клінічної фармакології і внутрішніх хвороб №2 (протокол № 15 от
26.04. 2007 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 наукових праць, з них 6
статей в наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 огляди та 4
тези, 2 деклараційних патенту України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 118 сторінках
тексту, містить 13 таблиць, 18 графічних зображень, проілюстрована 4-ма
фрагментами моніторограм та 7-ома фотографіями. Робота складається зі
вступу, огляду літератури, клінічної характеристики хворих та опису
методик дослідження, п’яти розділів власних досліджень, висновків та
практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 132
літературних найменування, з яких 19 робіт кирилицею та 113 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Протягом усього періоду виконання
роботи під наглядом знаходились 93 пацієнта (42 чоловіка та 51 жінка,
середній вік 28,5 ± 5,1 років), які одержували антрацикліновий
антибіотик доксорубіцин у складі різних схем поліохіміотерапії з приводу
онкогематологічних захворювань. З них 21 – хворі на гострий
лімфобластний лейкоз, 51 – на гострий мієлобластний лейкоз, 21 – на
лімфогранульоматоз. Для обстеження були відібрані молоді пацієнти, які
не мають факторів ризику ішемічної хвороби серця чи патології
серцево-судинної системи в анамнезі, що входять у групу стандартного
ризику.

Усі пацієнти були рандомізовані на дві порівняні групи першу склали 42
пацієнти, які за 30-60 хвилин перед введенням антрациклінів отримували
внутрішньовенно крапельно протягом 20 хвилин у 200 мл фізіологічного
розчину 0,5 г водорозчинної форми кверцетину (Корвітин, Борщагівський
хіміко-фармацевтичний завод, Україна, реєстраційне свідоцтво
№Р.10.03/07465), другу – 51 пацієнт без терапії кардіопротектором.

Пацієнти були обстежені двічі: після досягнення повної
клініко-гематологічної ремісії і при збільшенні кумулятивної дози
антрациклінів більше 550 мг/м2. Середня кумулятивна доза антрациклінів
при першому обстеженні становила 265,4 ± 59,1 мг/м2, при другому –
665,1 ± 94,2 мг/м2. Середні сумарні дози інших хіміопрепаратів
достовірно не відрізнялись між групами. Контрольну групу склали 30
практично здорових людей без серцево-судинних захворювань та їх факторів
ризику, у віці від 19 до31 років.

Поряд з узвичаєними клінічними методами у пацієнтів визначали стан ПОЛ і
АОС, рівень ТнТ, виконували ЕКГ в спокої в 12 стандартних відведеннях з
розрахунком дисперсії інтервала QT, добове моніторування ЕКГ з оцінкою
діастолічної та систолічної функцій лівого шлуночку.

З метою оцінки стану ПОЛ вивчався вміст продуктів цього процесу в крові
хворих. Первинні продукти ПОЛ – ДК- визначали спектрофотометрично на
апараті СФ-26 (ЛОМО). Вторинний продукт ПОЛ – МДА – також визначали
спектрофотометрично, при цьому була застосована властивість МДА
утворювати стійке з‘єднання з тіабарбітуровою кислотою, що має максімум
поглинання світла при 532 нм.

Стан антиоксидантного захисту оцінювався по вмісту в сиворотці крові
ферменту каталази, який визначали за методикою Королюк М.А. (1988).

Визначення рівня ТнТ виконували через 24 години після введення
антрациклінових антибіотиків за допомогою кількісного імунологічного
тесту на апараті Cardiac Reader. (фірма Roche,Франція)

Виконувалась ЕКГ в стані спокою в 12 стандартних відведеннях за
допомогою багатоканального електрокардіографа “Cardiovit AT1” (фірма
Schiller, Швейцарія) при швидкості руху стрічки 50 мм в секунду. Окрім
аналізу ЧСС, змін зубців, інтервалів та сегментів, а також оцінки
порушень ритму та провідності, хворим проводився розрахунок показників
варіабельності реполяризації шлуночків: дисперсії інтервалів Q-T, J-T та
коригованого інтервалу Q-T.

Оскільки тривалість інтервалу Q-T залежить від ЧСС, для його корекції
використовували формулу Базетта:

Q-T = Q-T / R-R

Добове моніторування ЕКГ проводилось за допомогою комплекса
“Кардіотехника 4000” (“ІНКАРТ”, Росія) з реєстрацією трьох модифікованих
відведень, близьких до V4, V6 груднинних та lll стандартного. При цьому
аналізували частоту серцевих скорочень, динаміку змін сегменту ST та
BCP.

Для оцінки стану внутрішньосерцевої гемодинаміки хворим виконувалась
ЕхоКГ в М-модальному та двохмірному режимах за стандартною методикою на
ультразвуковому апараті “Acuson-Aspen” (CША). При цьому визначали КДР та
КСР, КДО, КСО ЛШ, УО, хвилинний об’єм серця (ХОС), СІ, ФВ ЛШ, ?S та
Vcf..

Вивчення морфологічних змін міокарда проводили з використанням
експериментальної моделі. Рубоміцин вводили внутрішньочеревинно
щурам-самцям лінії Вістар масою 200-250 г. Хронічна кардіотоксична дія
рубоміцина вивчалася на 30 серцях щурів (1-а група), які отримували
цитостатик 2 рази на тиждень у дозі 2 мг/кг. Щурам другої групи (30
осіб) додатково вводили кверцетин внутрішньочеревинно 5 мг/кг за 5
хвилин перед ін’єкцією антрацикліну. Групу контролю становили 10 осіб
тієї ж лінії, які не одержували цитостатик. Тварини умертвлялись по 10
осіб під уретановим наркозом (1,6 г/кг) через 2, 4 та 6 тижнів при
досягненні сумарної дози антрацикліну 8, 16 і 24 мг/кг. Перед
умертвінням з хвостової вени проводився забір крові з подальшим
обстеженням рівня ТнТ за описаною методикою.

Зразки тканини лівого та правого шлуночків фіксували у 10% розчині
нейтрального формаліну та проводили через целоідін-парафін. Зрізи
товщиною 4 мкм, що одержали за допомогою ротаційного мікротома,
фарбували гематоксиліном, еозіном та пикрофуксіном по ван Гізону, а
також виконували ШИК-реакцію. Препарати розглядалися на мікроскопі
“Olympus – BX40“.

Статистична обробка проводилась за допомогою програми SPSS 14.0. Дані
представлялись у вигляді середнє(стандартне відхилення (m((). Для
визначення нормальності розподілу використали критерий Фішера.
Достовірність розходжень визначали за допомогою парного та непарного
t-критерия Ст’юдента. Розходження вважалися достовірними при р<0,05. Для порівняння якісних параметрів використовували критерий ч2. Результати дослідження та їх обговорення. Результати дослідження показали, що антрациклінові антибіотики викликають ушкодження серця, які проявляються різними морфологічними змінами, підвищенням рівня ТнТ, активацією ПОЛ та виснаженням АОС, різноманітними порушеннями біоелектричної активності міокарда і ВСР, діастолічною дисфункцією ЛШ. При цьому застосування флавоноїда кверцетину дозволяє в ряді випадків (при кумулятивних дозах антрациклінів <550 мг/м2) повністю запобігти прояву патологічних змін, а при великих (>550 мг/м2) дозах суттєво
зменшити їх виразність.

Підставою для призначення кверцетину явилися результати вивчення впливу
кардіопротектора на міокард та рівень маркерів його ушкодження у
експериментальних тварин, які отримували антрациклінові антибіотики. Так
введення кверцетину у дозі 5 мг/кг повністю запобігає ушкодження серця
щурів, які отримували рубоміцин в невеликій дозі (8 мг/кг): морфологічна
структура міокарда була порівняна з групою контролю. Гістологічні зміни
міокарда щурів при кумулятивних дозах 16 мг/кг і 24 мг/кг рубоміцину
були менш виразними у порівнянні з тваринами, які не одержували
кардіопротектор; була відсутня дозозалежність важкості ушкодження (були
порівняні між собою). Вони включали помірне повнокров’я судин,
слабовиразний проміжний набряк, розпухкість та розволокнистість
проміжної тканини. Структура більшості кардіоміоцитів була збережена,
тільки на окремих ділянках була помітна їх еозинофілія, дрібновогнищевий
лізіс або фрагментація. Стінка судин на великому протязі не мала
виражених структурних змін, ендотелій був цілим.

Результати дослідження маркерів ушкодження міокарда у експериментальних
тварин показали, що під впливом антрациклінових антибіотиків
відбувається підвищення рівня ТнТ в крові, що коригує з їх кумулятивною
дозою. При цьому кверцетин на фоні малих (8 мг/кг) кумулятивних доз
цитостатиків повністю запобігав збільшенню концентрації ТнТ, а при
великих (16 мг/кг та 24 мг/кг) суттєвого ефекту не спричиняв.
Аналогічні результати отримано і при вивченні рівня ТнТ у пацієнтів, які
одержували антрациклінові антибіотики.

Реалізація кардіопротекторних ефектів кверцетину відбувається, в
основному, за рахунок його антиоксидантної дії, що підтвердили
результати дослідження. Так, у пацієнтів на 1-му етапі дослідження
(кумулятивна доза антрациклінів <550 мг/м2), які одержували кардіопротектор, показники активності ПОЛ були порівняні з даними контролю, а рівень антиоксидантного фермента каталази достовірно перевищував їх (таб. 1). Таблиця 1 Показники стану ПОЛ і АОС у хворих, які отримували антрацикліни, на 2-му етапі дослідження та в контрольній групі Параметр Контрольна група, n=30 Пацієнти 1-я група, n=42 2-я група, n=51 ДК, мкМ/мл МДА, мкМ/109 Ер Каталаза, мккат/л 6,9±3,5 1,9±0,7 53,5±23,7 6,8±4,1 2,1±0,9 76,3±19,1* 13,9±4,2*# 4,5±1,9*# 78,4±16,9* Примітки: Відмінності достовірні у порівнянні * - з контрольною групою, # - з 1-ю групою. Але при збільшенні кумулятивної дози антрациклінів більше 550 мг/м2 захисні ефекти флавоноїда були недостатніми, про що свідчило достовірне підвищення МДА, як у порівнянні з контролем, так і з попереднім обстеженням (табл. 2). В той же час слід відзначити, що активність ПОЛ була, як і раніше, нижче, ніж в групі без кардіопротектора (мал. 1). Таблиця 2 Показники стану ПОЛ і АОС у хворих, які отримували антрацикліни, на 2-му етапі дослідження Параметр Пацієнти 1-я група, n=42 2-я група, n=51 ДК, мкМ/мл МДА, мкМ/109 Ер Каталаза, мккат/л 7,1±2,9 3,6±0,7 75,4±17,2 16,5±6,0# 7,8±1,5# 28,5±9,3# Примітка: # - достовірність між групами p< 0,05. Мал.1. Динаміка показників ПОЛ і АОС у пацієнтів 1-ї групи на різних етапах дослідження. Примітка: * - різниця між 1-м та 2-м этапами достовірні (р<0,05) Суттєву роль відіграє кверцетин і в запобіганні розвитку ішемії міокарда, яка індукована антрацикліновими антибіотиками. Аналіз результатів добового моніторування ЕКГ на 1-му етапі дослідження показав, що у пацієнтів першої групи ішемічно значна депресія сегменту ST не була відмічена, а середня та максимальна ЧСС виявилась достовірно менше, ніж у другій групі. На 2-му етапі дослідження при збільшенні кумулятивної дози антрациклінів >550 мг/м2 в 1-й групі ішемічно значні
зміни сегмента ST були зареєстровані лише у 3-х (7,1 %) пацієнтів. Таким
чином, застосування кверцетину дозволяє повністю запобігти розвитку
ішемії міокарда при малих кумулятивних дозах антрациклінів (1-й етап) та
суттєво знизити їх частоту та важкість при великих дозах (2-й етап).

o

o

h

?

I

uoooo?ueeeussuuuuuuuuuuuuuu

:

o

oe

o

d

f

h

g

g

r

x

>бітора ліпоксигеназ, імовірно, обумовлений його антиоксидантними та
антиішемічними властивостями. Мембранозахисні ефекти кверцетину
виявляються у здатності інактивувати вільні радикали, інгібірувати
утворення супероксиду та гідроксильних радикалів, збільшувати
ефективність ферментативного антиоксидантного захисту, стабілізувати
структуру клітинної мембрани. Немаловажне значення має спроможність
кверцетину запобігати внутрішньоклітинному перевантаженню іонами
кальцію. У зв’язку з цим, одержані результати можна пояснити впливом
даного препарату практично на всі ключові ланки патогенезу формування
антрациклінової кардіоміопатії.

Результати дослідження підтвердили, що у пацієнтів, які отримували
цитостатики, спостерігається збільшення дисперсії інтервалу Q-T. На 1-му
етапі дослідження у пацієнтів, які одержували кардіопротектор, дисперсія
інтервалу Q-T була порівняна з показниками контролю, а на 2-му,
незважаючи на збільшення дисперсії реполярізації шлуночків, вона
залишалась достовірно нижче, ніж у 2-й групі.

Доведений позитивний вплив кверцетину і на ВСР. На фоні його введення не
спостерігалося зниження SDNN і TP, а також не був порушений
симпатовагальний баланс. При цьому кардіопротектор був однаково
ефективним як при малих, так і при великих кумулятивних дозах
антрациклінів. Призначення кверцетину дозволило зберегти діастолічну
функцію ЛШ в межах норми у пацієнтів, які отримували антрациклінові
антибіотики в кумулятивній дозі менш 550 мг/м2. Тоді, як у пацієнтів 2-ї
групи розвилась діастолічна дисфункція за типом недостатньої релаксації.

При аналізі діастолічної функції ЛШ на 2-му етапі дослідження
(кумулятивна доза >550 мг/м2) виявилось, що в обох групах пацієнтів її
параметри були порівняними з даними контролю. З метою проведення
диференційної діагностики між нормальним типом діастолічного кровообігу
та його “псевдонормалізацією“ було проведено вивчення кровообігу по
легеневих венах. Результати показали, що у пацієнтів 1-ї групи параметри
легеневого кровообігу були порівняними з даними контролю, а у 2-й групі
спостерігалось статистично значиме збільшення D, Z та зниження
відношення S/D. Ці дані свідчать про те, що у пацієнтів 1-ї групи
зберігається нормальна діастолічна дисфункція ЛШ за типом
“псевдонормалізації “.При цьому зміни кровообігу по легеневих венах
відображають зростання жорсткості міокарду ЛШ та тиску в порожнині
лівого передсердя. Таким чином, кверцетин і при великих кумулятивних
дозах справив кардіопротекторну дію, яка дозволила зберегти нормальний
функціональний стан міокарду.

Параметри систолічної функції ЛШ суттєво не відрізнялись між групами ні
на 1-му, ні на 2-му етапах дослідження, що підтвердили результати
проведених досліджень, згідно яких, порушення скоротливої функції серця
відбувається при збільшенні сумарної дози цитостатиків більше 1000
мг/м2.

Таким чином, результати проведених досліджень дозволяють рекомендувати
для профілактики антрациклінових ушкоджень серця використовувати
водорозчинну форму флавоноїда кверцетину у дозі 0,5 г внутрішньовенно
крапельно протягом 20 хвилин у 200 мл фізіологічного розчину за 30-60
хвилин перед кожним введенням цитостатиків.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі представлені результати вивчення
кардіопротекторної ефективності флавоноїда кверцетину та її залежності
від різних кумулятивних доз цитостатиків при антрацикліновій
кардіоміопатії. Вивчено вплив кверцетину на гістологічну структуру
міокарда, стан перекисного закислення ліпідів, антиоксидантну систему та
рівень тропоніна Т, біоелектрічну активність міокарда і ВСР, діастолічну
та систолічну функції лівого шлуночка. На підставі цього розроблений
спосіб профілактики хронічної кардіотоксичної дії антрациклінових
антибіотиків.

1. Експериментальні дані на щурах, свідчать про те, що морфологічні
зміни, обумовлені кардіотоксичною дією антрациклінових антибіотиків,
проявляються спазмом артеріол, повнокров’ям вен та капілярів з
виникненням діапедезних крововиливів, сладж-феноменом; ушкодження
кардіоміоцитів варіюють від дистрофії до некрозу з формуванням ділянок
дрібно- та великоосередкового кардіосклерозу. Введення цитостатиків
призводить також до підвищення рівня тропоніну Т в крові
експериментальних тварин. Важкість вказаних змін зростає по мірі
збільшення кумулятивної дози антрациклінових антибіотиків.

2. Профілактичне застосування кверцетину дозволяє повністю запобігти
ушкодженню серця малими (8 мг/кг) кумулятивними дозами антрациклінових
антибіотиків, про що свідчить відсутність у експериментальних тварин
морфологічних змін міокарда та підвищення рівня тропоніна Т. При великих
(16 мг/кг і 24 мг/кг) дозах цитостатика кардіопротектор кверцетин
дозволяє зберегти структуру більшості кардіоміоцитів та судин, але
рівень маркерів ушкодження міокарда (ТнТ) при цьому залишається високим.

3. У пацієнтів, які одержували антрациклінові антибіотики,
спостерігається прискорення реакцій перекисного закислення ліпідів
(збільшення концентрації МДА і ДК) та підвищення рівня тропоніна Т,
особливо при кумулятивних дозах >550 мг/м2. На фоні малих (<550 мг/м2) доз антрациклінів відмічається активація антиоксидантної системи (підвищення рівня каталази), а при великих – її виснаження. Кверцетин повністю запобігає активації перекисного закислення ліпідів і підвищенні концентрації тропоніна Т при малих кумулятивних дозах антрациклінових антибіотиків та суттєво знижує їх при великих дозах. 4. Кверцетин дозволяє запобігти виникненню ішемії міокарда, дисперсії інтервалу Q-T, обумовлених кардіотоксичною дією малих кумулятивних доз антрациклінових антибіотиків та знизити їх виразність при великих дозах. Він також нормалізує симпатовагальний баланс у пацієнтів, які отримували цитостатики. 5. Малі (<550 мг/м2) кумулятивні дози антрациклінових антибіотиків викликають розвиток діастолічної дисфункції ЛШ за типом недостатньої релаксації. По мірі збільшення кумулятивної дози антрациклінів (>550
мг/м2) відбувається псевдонормалізація трансмітрального кровообігу. При
цьому систолічна функція лівого шлуночка не порушується. Інфузія
кверцетину перед введенням антрациклінів дозволяє пригальмувати розвиток
діастолічної дисфункції лівого шлуночку, зв’язаний з їх кардіотоксичною
дією.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою профілактики хронічної кардіотоксичності за 30 хвилин до
ін’єкції антрациклінових антибіотиків доцільно виконувати
внутрішньовенну інфузію 500 мг водорозчинної форми флавоноїда
кверцетину у 200 мл фізіологічного розчину .

2. Для оцінки ефективності кверцетину у пацієнтів, які отримували
антрациклінові антибіотики, необхідно досліджувати рівень тропоніна Т в
крові, проводити динамічний ЕКГ-контоль з оцінкою дисперсії інтервалу
Q-T, добове моніторування ЕКГ з аналізом ВСР та ЕхоКГ з оцінкою
діастолічної і систолічної функції ЛШ.

3. Критеріями ефективності кверцетину вважати наявність нормальних
рівнів первинних (ДК) та вторинних (МДА) продуктів ПОЛ, тропоніна Т в
крові, значень дисперсії інтервалу Q-T за даними стандартної ЕКГ,
відсутність патологічних змін сегменту ST, варіабельності серцевого
ритму при добовому моніторуванні ЕКГ та діастолічної дисфункції ЛШ за
результатами доплер-ЕхоКГ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Захама С. Влияние кверцетина на
функциональное состояние левого желудочка у пациентов, получивших малые
кумулятивные дозы антрациклинов // Запорожский медицинский
журнал.-2007.-№2.-С. 46-49. (Автор забезпечив аналіз літературних
джерел, відбір хворих, клінічне обстеження, статистичну обробку
матеріалу, формулювання висновків).

2. Ватутин Н.Т., Захама С., Кашанская О.К. Роль кверцетина в
профилактике хронической кардиотоксичности антрацикликовых антибиотиков
(данные гистологического исследования). // Вестник неотложной и
восстановительной медицины.-2006.-Т. 8.-№1.-С. 120-122. (Автор
забезпечив аналіз літературних джерел, відбір гістологічного матеріалу,
статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків).

3. Кетинг Е.В., Захама С., Ватутин Н.Т. Дисперсия реполяризации
желудочков при хроническом кардиотоксическом воздействии антрациклиновых
антибиотиков. // Український медичний альманах.-2006.-Т. 9.-№6.-С.
61-63. (Автор забезпечив аналіз літературних джерел, виконання
електрокардіограми, аналіз отриманих результатів дослідження).

4. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Захама С. Роль кверцетина
в предупреждении увеличения дисперсии интервала QT, обусловленного
хроническим кардиотоксическим действием антрациклиновых антибиотиков. //
Запорожский медицинский журнал.-2007.-№1.-С. 19-22. (Автор забезпечив
аналіз літературних джерел, виконання електрокардіограми, аналіз
отриманих результатів дослідження).

5. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Захама С. Влияние кверцетина на
вариабельность сердечного ритма у пациентов, получающих антрациклиновые
антибиотики. // Архив клинической и экспериментальной медицины.-2006.-Т.
15, №2.-С. 2-4. (Автор забезпечив аналіз літературних джерел, виконання
добового моніторування електрокардіограми, аналіз отриманих результатів
дослідження).

6. Ватутин Н.Т., Захама С. Роль кверцетина в предупреждении
возникновения безболевой ишемии миокарда, обусловленной хроническим
кардиотоксическим действием антрациклиновых антибиотиков. // Питання
експериментальної та клінічної медицини.-2007.-вип. 11.-Т. 1.-С. 14-18.
(Автор забезпечив аналіз літературних джерел, виконання добового
моніторування електрокардіограми, аналіз отриманих результатів
дослідження).

7. Ватутін М.Т., Калінкіна Н.В., Гончаренко Т.С., Захама С. Спосіб
профілактики гострих антрациклінових ушкоджень серця. // Патент України
на корисну модель №20395, МПК (2006) А61К31/01; заяв. №u 2006 08792 від
07.08.2006; опубл. 15.01.2007. Бюл. №1, 2007 р.

8. Ватутін М.Т., Кєтінг О.В., Калінкіна Н.В., Гончаренко Т.С., Захама С.
Спосіб діагностики антрациклінових ушкоджень серця. // Патент України на
корисну модель №21660, МПК (2006) А61В10/00; заяв. №u 2006 11882 від
13.11.2006; опубл. 15.03.2007. Бюл. №3, 2007 р.

9. Гончаренко Т.С., Захама С. Кверцетин в профилактике кардиотоксичности
антрациклиновых антибиотиков. // Матеріали всеукраїнської
науково-практичної конференції “Сучасні досягнення молодих вчених на
допомогу практичній медицині”.-Харків.-2006.-С. 19. (Автор забезпечив
відбір хворих, клінічне обстеження, статистичну обробку матеріалу,
формулювання висновків, літературне оформлення тез).

10. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В., Захама С. Взаимосвязь
вариабельности сердечного ритма и систолической функции левого желудочка
у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики. // Материалы
Российского национального конгресса кардиологов, Москва, 2005.
Приложение к журналу “Кардиоваскулярная терапия и
профилактика”.-2005.-Т.4, №4.-С. 59. (Автор забезпечив відбір хворих,
клінічне обстеження, статистичну обробку матеріалу, формулювання
висновків, літературне оформлення тез).

11. Ватутін М.Т., Калініна Н.В., Кєтінг О.В., Захама Самі, Казанська
О.К. Взаємозв’язок варіабельності серцевого ритму та діастолічної
функції лівого шлуночка у пацієнтів, які отримують антрациклінові
антибіотики. // Тези доповідей Х конгресу світової федерації українських
лікарських товариств.-Чернівці-Київ-Чікаго.-2004.-С. 209. (Автор
забезпечив відбір хворих, клінічне обстеження, статистичну обробку
матеріалу, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

12. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Захама С. Роль кверцетина в
предупреждении увеличения дисперсии интервала QT, обусловленного
кардиотоксическим действием антрациклинов. // Матеріали
науково-практичної конференції “Щорічні терапевтичні читання: роль
медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб”.-Харків.-2007.-С.
27. (Автор забезпечив відбір хворих, клінічне обстеження, статистичну
обробку матеріалу, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

13. Ватутін М.Т., Гончаренко Т.С., Склянна О.В., Захама С. Флавоноїд
кверцетин: фармакологічні властивості та клінічне використання. //
Ліки.-2005.-№3-4.-С. 19-27. (Автор забезпечив аналіз літературних
джерел, літературне оформлення статті).

14. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Демидова А.Л, Кириенко Т.С., Захама С.
Значение определения сердечных тропонинов при повреждении миокарда. //
Серце і судини.-2005.-№4.-С. 114-119. (Автор забезпечив аналіз
літературних джерел, літературне оформлення статті).

15. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Гончаренко Т.С., Столика О.И., Захама
С. Антрациклиновая кардиомиопатия (дані за 2003-2006 гг.). //
Український медичний альманах.-2006.-Т. 9.-№5.-С. 155-161. (Автор
забезпечив аналіз літературних джерел, літературне оформлення статті).

16. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Долженко Е.В., Скляная Е.В., Кашанская
О.К., Захама С. Безболевая ишемия міокарда. // Український
кардіологічний журнал.-2007.-№ 3.-С. 97-103. (Автор забезпечив аналіз
літературних джерел, літературне оформлення статті).

АНОТАЦІЯ

Захама С. Роль кверцетину в профілактиці хронічної кардіотоксичної дії
антрациклінових антибіотиків. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Кримський державний медичний
університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2007.

Дисертація присвячена проблемі ушкодження міокарда, обумовленого
хронічною кардіотоксичною дією антрациклінових антибіотиків. Виявлено,
що кверцетин запобігає активації перекисного закислення ліпідів і
підвищенню концентрації тропоніна Т при малих кумулятивних дозах
антрациклінів та знижує їх при великих дозах. Кверцетин дозволяє
запобігти виникненню ішемії міокарда та збільшенню дисперсії інтервалу
Q-T, обумовлених кардіотоксичною дією малих кумулятивних доз
антрациклінових антибіотиків та знизити їх виразність при великих дозах,
пригальмовує розвиток діастолічної дисфункції лівого шлуночку,
нормалізує симпатовагальний баланс у пацієнтів, які отримували
цитостатики.

Розроблені рекомендації до застосування кверцетину з метою профілактики
хронічної кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків.

Ключові слова: антрациклінова кардіоміопатія, антрациклінові
антибіотики, кверцетин.

АННОТАЦИЯ

Захама С. Роль кверцетина в профилактике хронического кардиотоксического
действия антрациклиновых антибиотиков. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.11 – кардиология. – Крымский государственный
медицинский университет им. С.И. Георгиевского МЗ Украины, Симферополь,
2007.

Диссертация посвящена проблеме повреждения миокарда, обусловленного
хроническим кардиотоксическим действием антрациклиновых антибиотиков.
Изучалось влияние кверцетина на гистологическую структуру миокарда и
крупных сосудов, уровень тропонина Т в крови, состояние перекисного
окисления липидов, антиоксидантной системы, биоэлектрическую активность
миокарда, вариабельность сердечного ритма, систолическую и
диастолическую функции левого желудочка у пациентов, получающих
антрациклины.

В течение всего периода выполнения работы под наблюдением
находились 93 пациента. Пациенты были обследованы дважды: по достижении
полной клинико-гематологической ремиссии и при увеличении кумулятивной
дозы антрациклинов более 550 мг/м2. Контрольную группу составили 30
практически здоровых лиц без сердечно-сосудистых заболеваний и их
факторов риска, в возрасте от 19 до 31 года. Наряду с общепринятыми
клиническими методами у обследованных определяли состояние ПОЛ и АОС,
уровень ТнТ, выполняли ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях с
расчетом дисперсии интервала QT, суточное мониторирование ЭКГ с оценкой
вариабельности сердечного ритма (ВСР), эхокардиографию с оценкой
диастолической и систолической функций ЛЖ Изучено влияние кверцетина на
гистологическую структуру миокарда, состояние перекисного окисления
липидов, антиоксидантную систему и уровень тропонина Т, биоэлектрическую
активность миокарда и ВСР, диастолическую и систолическую функции левого
желудочка. Установлено, что морфологические изменения, обусловленные
кардиотоксическим действием антрациклиновых антибиотиков, проявляются
спазмом артериол, полнокровием вен и капилляров с возникновением
диапедезных кровоизлияний, сладж-феноменом; повреждения кардиомиоцитов
варьируют от дистрофии до некроза с формированием участков мелко- и
крупноочагового кардиосклероза. Выявлено, что кверцетин полностью
предотвращает активацию перекисного окисления липидов и повышение
концентрации тропонина Т при малых кумулятивных дозах антрациклинов и
существенно снижает их при больших. Кверцетин позволяет предотвратить
возникновение ишемии миокарда и увеличение дисперсии интервала Q-T,
обусловленное кардиотоксическим действием малых кумулятивных доз
антрациклинов, и снизить их выраженность при больших дозах. Он также
нормализует вариабельность сердечного ритма и симпатовагальный баланс.
Инфузия кверцетина перед введением антрациклинов позволяет затормозить
развитие диастолической дисфункции левого желудочка, связанной с их
кардиотоксическим воздействием. Доказано, что наилучший
кардиопротекторный эффект кверцетина достигается у пациентов, получивших
небольшие (<550 мг/м2) кумулятивные дозы антрациклиновых антибиотиков. Выявлено, что критериями эффективности кверцетина можно считать наличие нормальных уровней первичных (ДК), вторичных (МДА) продуктов ПОЛ и тропонина Т в крови, значений дисперсии интервала Q-T по данным стандартной ЭКГ, отсутствие патологических изменений сегмента ST, вариабельности сердечного ритма при суточном мониторовании ЭКГ и диастолической дисфункции ЛЖ по результатам допплер-ЭхоКГ. Разработаны рекомендации к применению кверцетина с целью профилактики хронического кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков. Ключевые слова: антрациклиновая кардиомиопатия, антрациклиновые антибиотики, кверцетин. SUMMARY Zakhama S. The role of quercetin in prophylaxis of chronic cardiotoxicity of anthracycline antibiotics. – Manuscript. Thesis for the scientific degree of medical sciences candidate in speciality 14.01.11 – cardiology. – Crimean State Medical University named after S.I. Georgievsky, Health Ministry of Ukraine, Simferopol, 2007. The dissertation is addressed to the problem of myocardial damage induced by chronic cardiotoxicity of anthracycline antibiotics. Quercetin was revealed prevent lipid peroxidation activation and the increasing of troponin T level in patients received small cumulative doses of anthracycline and diminish these pathological changes in patients received large cumulative doses of anthracyclines. Quercetin prevents myocardial ischemia occurring and QT interval increasing induced by cardiotoxicity of small cumulative anthracycline doses and alleviates these changes in large doses, normalizes heart rhythm variability and sympathetic-vagal balance. Quercetin infusion before anthracycline injection allows to slow down the anthracycline-induced development of left ventricular diastolic dysfunction. The recommendation of quercetin using with the aim of prophylaxis of chronic anthracycline cardiotoxicity were elaborated. Key words: anthracycline cardiomyopathy, anthracycline antibiotics, quercetin. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АОС – антиоксидантна система ВСР – варіабельність серцевого ритму ДК – дієнові кон’югати ЕКГ – електрокардіограма ЕхоКГ – ехокардіографія КДО – кінцево-діастолічний об’єм КДР – кінцево-діастолічний розмір КСО – кінцево-систолічний об’єм КСР – кінцево-систолічний розмір ЛШ – лівий шлуночок МДА – малоновий діальдегід ПОЛ – перекисне окислення ліпідів СІ – серцевий індекс СН – серцева недостатність УО – ударний об’єм ФВЛШ – фракція викиду лівого шлуночка ЧСС – частота серцевих скорочень HF – високочастотні коливання HFn – потужність у діапазоні високих частот, виражена в нормалізованих одиницях LF – потужність низькочастотних коливаннь LF/HF – симпато-вагальний індекс LFn – потужність у діапазоні високих частот, виражена в нормалізованих одиницях pNN50% – відсоток послідовних інтервалів, різниця між якими перевищує 50 мс RMSSD – квадратний корінь з середнього квадратів різностей величин послідовних пар інтервалів ?S – ступінь скорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка у систолу ТР – загальна потужність спектру Vcf – швидкість циркулярного скорочення волокон міокарду VLF – потужність коливань дуже низької частоти *

Похожие записи