Науковий центр радіаційної медицини АМН України

Ебрахімі Мохаммад

УДК 616-056.3:616.248:616-056.7:575

Роль генетичних маркерів спадкової схильності та факторів середовища у
виникненні та перебігу бронхіальної астми

03.00.15- генетика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ — 2006

Дисертацією є рукопис.

Работа виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти
ім.П.Л.Шупика (м.Київ), МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, член- кор. АМН України Горовенко
Наталія Григорівна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика, завідувач
кафедри медичної генетики

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Степанова Євгенія Іванівна, Інститут
клінічної радіології Наукового центру радіаційної медицини АМН України,
завідувач відділу радіаційної педіатрії, вродженої та спадкової
патології

доктор медичних наук, Поліщук Людмила Захарівна, Інститут
експериментальної патології, онкології і радіобіології НАН України,
провідний науковий співробітник лабораторії онкогенетики

Провідна установа: Івано-Франківський державний медичний університет,
кафедра медичної біології та генетики

Захист відбудеться “24” лютого 2006 року о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.562.02 в Науковому центрі радіаційної
медицини АМН України (04050, м.Київ, вул.Мельникова, 53)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Наукового центру
радіаційної медицини АМН України (04050, м.Київ, вул.Мельникова, 53)

Автореферат розісланий “23” січня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради
А.В.Стефанович

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розповсюдженість таких алергічних захворювань як
атопічний дерматит, алергічний риніт і бронхіальна астма (БА) за останні
кілька років набула драматичного характеру. БА, як тяжке хронічне
захворювання, від якого страждають мільйони людей, претендує стати в
третьому тисячолітті одним з найчастіших захворювань, поступаючись лише
патології серцево-судинної системи (Holgate S.T., 1999; Cookson W.O,
2002; Bharadwaj A., 2004). По причинам, які досі не зовсім зрозумілі,
частота, захворюваність і смертність від астми суттєво зросли за останні
десятиріччя. Тільки в Україні за даними офіційної медичної статистики
розповсюдженість БА за 10 років збільшилась в 1,6 рази (Фещенко Ю.І.,
2004).

Чисельні генетичні та епідеміологічні дослідження визначили роль певних
генів та факторів середовища у розвитку БА. Вважається, що сучасний
образ життя і вплив несприятливих умов довкілля, таких як інфекції,
пасивне паління та багато інших сприяють зростанню розповсюдженості БА
(Gern J.E. et al., 1999). За останній час провідні лабораторії світу
вивчають асоціації ряду генів з процесом розвитку БА (Hopkin J.,
Cookson W.D, 1996; Weiss E.H.,1999; Meyers A., 2000; Carr D., 2003 та
ін.), список генів-кандидатів постійно розширюється. Однак до цього часу
немає чіткого уявлення про роль кожного гена, можливість виділення
головного гена, взаємодію мутантних генів і факторів середовища у
складному патогенезі БА. Особливе місце серед генів-кандидатів, що
відіграють роль у розвитку БА, займають гени суперсімейства
глютатіон-S-трансфераз (GSTs), які контролюють синтез ферментів ІІ фази
детоксикації ксенобіотиків (Гавалов С.М. и соавт., 2000; Иващенко Т.,
2001; Макарова С. и соавт., 2002 та ін.). Показано наявність асоціації
деяких поліморфних варіантів генів GSTs зі схильністю до формування
патологічних станів, зокрема БА, для яких одним з ключових моментів
патогенезу є оксидативний стрес (Cantlay A.M. et al., 1994; Fryer A.A.
et al., 2000; Вавилин В.А. с соавт., 2002; Carr D. et al., 2003).
Виявлено розбіжності в частотах алелів GSTТ1 и GSTМ1 при деяких
мультифакторіальних захворюваннях (Garte et al., 2001).

В Україні не проводились роботи по вивченню генетичної компоненти у
патогенезі БА, немає даних про розповсюдженість окремих
генів-кандидатів, в тому числі GSTs, у осіб високого ризику виникнення
цього захворювання, не вивчені залежності строку маніфестації, тяжкості
перебігу захворювання від генотипу хворого, не розроблені схеми
визначення ступеня спадкової схильності до розвитку БА в умовах
первинної ланки системи охорони здоров’я. В той же час такі генетичні
дослідження можуть допомогти в розробці нових ефективних методів
первинної профілактики і лікування БА.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дослідження проводили в рамках тематичного плану НДР Київської медичної
академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика „Визначення ролі
ендогенних та екзогенних факторів у виникненні та перебігу генної та
хромосомної патології на різних етапах онтогенезу” (номер держреєстрації
0101U000231, 2001-2005 рр.), науково-дослідних робіт на замовлення
Державного фармакологічного центру МОЗ України „Оцінка ролі поліморфних
маркерів у фармакогенетиці бронхіальної астми” (номер держреєстрації
0103И004097, 2003 р.), „Використання поліморфних генетичних маркерів
для оцінки ефективності стандартних схем фармакотерапії бронхіальної
астми 1-3 ступеня тяжкості” (номер держреєстрації 0104И006266, 2004
р.)

Мета роботи: вивчити роль поліморфних генетичних маркерів і факторів
середовища у виникненні та перебігу бронхіальної астми.

Задачі дослідження:

Провести клініко-генеалогічне обстеження в сім’ях пацієнтів з БА.

Вивчити розповсюдженість різних поліморфних варіантів генів GSTТ1 і
GSTМ1у хворих на БА.

Вивчити роль окремих факторів середовища у розвитку та перебігу БА.

Оцінити відносну роль різних поліморфних варіантів генів GSTТ1 і GSTМ1
та факторів середовища у розвитку та перебігу БА.

Розробити систему раннього виявлення спадкової схильності до розвитку БА
і комплекси первинної профілактики захворювання в залежності від
ступеня спадкової схильності.

Об’єкт дослідження – хворі на БА різного степеня тяжкості.

Предмет дослідження – асоціація різних поліморфних варіантів генів GSTТ1
і GSTМ1 та факторів середовища зі схильністю до розвитку БА.

Методи дослідження – клінічні, генетичні, молекулярно-генетичні,
статистичні.

Наукова новизна. Вперше одержано дані про частоту поліморфних маркерів
генетичної схильності – генів глютатіон-S-трансфераз — у хворих на
бронхіальну астму з України, встановлено роль генотипу GSTT1“-” у
виникненні БА. Математично підтверджено роль сімейної агрегації випадків
захворювання на БА як прояву спадкової схильності до БА. Встановлено
вірогідну асоціацію окремих факторів (алергія, хронічний риніт,
професійні шкідливості, порядковий номер народження пробанда в сім’ї,
паління та місце проживання) з виникненням БА, та показано можливість
виявлення ризику розвитку БА на доклінічній стадії у будь-якого
представника української популяції.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлено значимі поліморфні
варіанти генів суперсімейства глютатіон-S-трансфераз, які слід
використовувати при визначенні ступеня спадкової схильності до БА.
Встановлено вірогідні асоціації певних алелів GSTs з можливістю розвитку
самого захворювання, характером його перебігу і потенціюючої взаємодії з
факторами середовища. Виявлено фактори середовища, що провокують
розвиток БА, яких слід уникати особам з високим ризиком розвитку БА.
Показано можливість встановлення спадкової схильності до розвитку БА у
окремої особи за допомогою розробленого алгоритму, захищеного
авторським правом на твір (свідоцтво № 14651 від 12.09.2005), як основи
раннього доклінічного скринінгу осіб групи підвищеного ризику виникнення
БА, який може виконувати як лікар загальної практики, так і вузький
спеціаліст. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі
кафедр медичної генетики, сімейної медицини Київської медичної академії
післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика, в клінічних відділеннях Інституту
фтизіатрії і пульмонології ім.акад.Ф.Г.Яновського АМН України, що
підтверджене відповідними актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертант вивчив сучасну літературу по темі
дисертації, самостійно створив карту обстеження хворого на БА і
заповнював її для кожного пацієнта і осіб групи контролю, провів
клініко-генеалогічні та молекулярно-генетичні дослідження у хворих на
БА, узагальнив результати досліджень, провів аналіз і статистичну
обробку одержаних результатів, написав текст дисертації, спільно з
науковим керівником підготував наукові публікації та сформулював
висновки. Автор висловлює щиру подяку співробітникам кафедри медичної
генетики КМАПО ім. П.Л.Шупика доц. С.В.Подольській, н.с. З.І.Россосі за
допомогу в проведенні молекулярно-генетичних досліджень та
співробітникам Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. акад.
Ф.Г.Яновського АМН України за надану можливість працювати в клініках
інституту та допомогу при обстеженні хворих на БА.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації доповідались і
обговорювались на міжнародних конгресах: 15th European Respiratory
Society Annual Congress.- Copenhagen, Denmark, 2005; 8th Annual Congress
of Turkish Thoracic Society.- Antalya, Turkey, 2005; CHEST 2005 the 71st
Annual International Scientific Assembly of the American College of
Chest Physician.- Montreal, Quebec, Canada, 2005; 3rd International
Workshop on “Application of Advanced Molecular Methods for Diagnosis of
Human Genetic Disease”.- Tehran, Iran, 2005; 2-му Українському конгресі
з міжнародною участю по метаболічним спадковим захворюванням.- Харків,
2005; на науково-практичних конференціях з міжнародною участю „Сучасні
лабораторні методи діагностики спадкової патології”.- Київ, 2004;
„Генетика мультифакторіальних захворювань”. — Київ, 2004; „Стан і
перспективи розвитку медичної генетики, алергології і клінічної
імунології”. — Трускавець, 2005; „Раннє виявлення та лікування
алергічних захворювань”. — Вінниця, 2005.

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 10 робіт, в т.ч. 5
статей, з них 4 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5
тез, одержано свідоцтво про авторське право на твір. Публікації
повністю відображають матеріали дисертації.

Структура та обсяг дисертації: Дисертаційна робота викладена на 160
стор. машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, 7 розділів
власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій і
додатку. Роботу проілюстровано 23 таблицями та 19 рисунками об’ємом
27 сторінок. Список використаної літератури містить 308 джерел, з них
18 робіт – кирилицею, 290 – латиницею, що складає 29 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Об’єктом дослідження були 105
дорослих хворих на БА, які знаходились на обстеженні та лікуванні в
клініках Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. акад. Ф.Г.Яновського
АМН України. Серед них було 31 особа чоловічої (29,52%), и 74 особи
жіночої статі (70,48%) у віці від 18 до 73 років, середній вік
44,47±1,22 роки, вік початку захворювання коливався від 16 до 55
років.

У всіх хворих діагноз БА виставлявся у відповідності до
загальноприйнятних критеріїв (Наказ №499 МОЗ України від 28.10.2003
року). Ступінь тяжкості захворювання оцінювалась також у відповідності
до наведеного Наказу. Із включених в дослідження 105 пацієнтів з БА 8
(7,61%) мали I ступінь, 38 (36.19%) — II ступінь, 41 (39.05%) — III
ступінь і 18 (17.14%) — IV ступінь тяжкості захворювання. Діагноз
хронічного риніту ставили на підставі наявності симптомів ринореї,
утруднення носового дихання, свербежу в носі і чхання на протязі шести
місяців або більше на рік.

Контрольна група складалась з 160 осіб, 32 чоловічої (20%) і 128
жіночої статі (80%) у віці від 17 до 78 років, середній вік 39,93±2,14
років. Розподіл групи контролю за віком і статтю відповідав показникам
групи хворих на БА. Основними критеріями відбору групи контролю були
відсутність БА у них та їх близьких родичів (І і ІІ ступеню
спорідненості), відсутність родинних стосунків між індивідами. 6 осіб, у
яких в сім’ї були родичі з БА, враховувались лише при підрахунках
сімейної агрегації методом випадок-контроль.

Хворі і особи групи контролю опитувались по спеціально розробленій
анкеті, яка дозволяла оцінити можливий вплив 65 факторів на розвиток БА,
характер перебігу захворювання, а після відповідної математичної обробки
встановити або відкинути існування вірогідно значущих асоціацій
генетичних і середовищних факторів в розвитку БА.

Частота поліморфних варіантів генів GSTМ1 і GSTT1 у хворих на БА
порівнювалась з такою в групі, яка складалась з 160 осіб описаної вище
групи контролю і 93 обстежених в молекулярно-генетичній лабораторії
кафедри медичної генетики КМАПО здорових осіб, адекватних по віку і
статі (в цілому 253 особи, що не перебували у родинних стосунках).

Всі пацієнти і особи контрольної групи дали письмову інформовану згоду
на участь в дослідженні.

Клінічні дослідження включали збір анамнезу, огляд і обстеження хворого
по органам і системам. Крім того, здійснювали:

1) Дослідження функції зовнішнього дихання по стандартній методиці за
допомогою спірографа Vitalograph Alfa (Великобританія) (Рис Д., 1994).

2) Шкірний прик-тест для виявлення алергії (Пухлик Б.М., 2004).

3) Лабораторні тести: загальні аналізи крові, сечі і харкотиння за
стандартними методиками (Базарнова М.А.и соавт., 1991).

Генетичні дослідження включали:

1) Клініко-генеалогічний метод за стандартною методикою (Бочков Н.П.,
2002)

2) Розрахунок сімейної агрегації з визначенням коефіцієнту відносного
ризику та коефіцієнту сімейної агрегації (Thompson , Thompson, 2003).

3) Молекулярно-генетичні дослідження поліморфізму генів GSTT1 і GSTM1:

Виділення ДНК з лейкоцитів периферійної крові з антикоагулянтом ЕДТА
здійснювали стандартним методом за допомогою комерційного набору
“ДНК-сорб-В” (АмпліСенс, Росія).

Мультиплексну полімеразну ланцюгову реакцію проводили в автоматичному
режимі в ампліфікаторах GeneAmp 2400, GeneAmp 2700 (Perkin Elmer, США)
за методом Arand M. et al. (1996).

Аналіз продуктів ампліфікації здійснювали за допомогою електрофорезу в
1,5% агарозному гелі з забарвленням бромистим етидієм.

При виявленні продукту ампліфікації розміром 215 п.н. генотип особи
позначався як GSTM1 „+” і свідчив про наявність нормального
(функціонального) алеля в гомозиготному чи гетерозиготному стані. При
виявленні продукту ампліфікації розміром 480 п.н. генотип особи
позначався як GSTT1 „+”, що також свідчило про наявність функціонального
алеля в гомозиготному чи гетерозиготному стані. Відсутність відповідних
ампліфікатів на електрофореграмі свідчила про навність генотипів GSTT1
„-” та GSTM1 „-”, що відповідало гомозиготному стану мутантних
(делеційних) алелів у особи („нульовий генотип”). Якість виділення ДНК і
умови постановки полімеразної ланцюгової реакції контролювали
ампліфікацією фрагменту гена альбуміну з молекулярною вагою 350 п.н.
(Рис.1).

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
121314151617

Рис 1. Електрофореграма детекції поліморфних варіантів
глютатіон-S-трансфераз М1 і Т1 методом мультиплексної ПЛР в 1,5 %
агарозному гелі.

Зразки:1,3,6,10,15-GSTT1„+”/GSTM1„-”; 13-GSTT1„-”/GSTM1„-”;
2,5,7,8,11,14,16,17-GSTT1„+”/ GSTM1„+”; 4,12-GSTT1„-”/ GSTM1„+”;
9-маркер молекулярної ваги.

Статистичний аналіз одержаних результатів проводили з використанням
стандартних критеріїв хі-квадрат (??) та Фішера за допомогою
електронних таблиць MS Excel. Розрахункові формули робочого листа Excel
були запрограмовані згідно рекомендаціям Бабич П.Н. та співавт. (2003).
Відношення шансів (Odds Ratio (OR)) та довірчі інтервали розраховували з
використанням програми Epi Info 6.

Результати дослідження, їх аналіз та обговорення. При
аналізі 105 складених родоводів пацієнтів з БА було встановлено, що 43
особи (41%) мали сімейну форму і 62 (59%) — несімейну форму БА. З 43
хворих з сімейною формою, 31 (72,1%) мали хоча б одного хворого на БА
першого ступеню спорідненості і 12 (27,9%) — другого ступеню.

При співставленні особливостей клінічної та генетичної характеристик
хворих на БА в двох групах – з сімейною агрегацією і без такої, було
встановлено вірогідну різницю лише по частоті гормонозалежності, яка
була вищою в групі з сімейною агрегацією БА (58,82%) (?2 =5.60,
P=0.018).

Враховуючи, що сімейний випадок (агрегація) БА не є однозначним
свідоцтвом наявності однакової генетичної схильності у родичів, а
накопичення в сім’ях повторних випадків БА , як і будь-якої іншої
хвороби, можуть бути випадковими, було проведено математичний аналіз
сімейної агрегації. Встановлено, що коефіцієнт відносного ризику ? r ,
який характеризує ступінь підвищення ризику розвитку БА у родичів
пробанда у порівнянні з популяційним, дорівнював 8,2, а значення
коефіцієнту сімейної агрегації, який визначався за методом
випадок-контроль, дорівнювало 11,3.

Аналіз даних про розповсюдження різних поліморфних варіантів генів GSTs
у хворих на БА та в групі контролю, які були одержані при
молекулярно-генетичних дослідженнях, показав, що частота розповсюдження
генотипів GSTT1″-» и GSTМ1″-» в групі контролю становила 14,12% і 50,59%
відповідно, що збігається з даними інших дослідників про частоту
делеційних генотипів GSTT1 и GSTМ1 в різних популяціях білої раси (Garte
S. et al., 2001). В групі хворих на БА спостерігалась більш висока
частота генотипу GSTT1″-«, ніж в групі контролю (?2 =5,98, P=0.014), що
свідчить про асоціацію генотипу GSTT1″-» зі схильністю до БА у дорослих
в Україні, та не було виявлено статистично значущої різниці в частотах
поліморфних варіантів GSTМ1 (табл.1). Не було виявлено вірогідних
відмінностей і в частотах генотипів у групах з сімейною та несімейною
формами БА.

Таблиця 1

Частота GSTT1 і GSTМ1 генотипів у хворих на БА та в групі контролю

GSTT1 GSTM1

GSTT1″+» GSTT1″-» GSTM1″+» GSTM1″-»

n % n % n % n %

Група контролю n=253 217 85,88 36 14,12 125 49,41 128 50,59

Хворі на БА n=105 78 74,28 27 25,72 60 57,15 45 42,85

При співставленні одержаних результатів молекулярно-генетичних
досліджень поліморфізму генів GSTs і даних аналізу перебігу БА у
обстежених хворих не було виявлено кореляції між особливостями перебігу
хвороби і певним генотипом по генам GSTM1 и GSTT1. Єдина високовірогідна
ассоціація була встановлена для тяжкого варіанту перебігу БА у жінок у
вигляді передменструальної астми (ПБА). З 65 жінок з БА, у яких
приступи БА не виникали у зв’язку з менструальним циклом, генотип
GSTT1″+» було виявлено у 47 (72,2%), що суттєво не відрізнялось від
частоті в загальній групі хворих на БА, в той час, як даний генотип мав
місце у всіх 9 (100%) жінок з ПБА з вірогідною перевагою частоти проти
хворих на БА (P=0.00001). Це означало, що для жінок вірогідність
розвитку ПБА у осіб з генотипом GSTT1″+» більша, ніж у осіб з генотипом
GSTT1″-«. Частота генотипу GSTМ1″+» у жінок з ПБА була також дещо
більшою (66,66%), ніж у жінок без ПБА (53,8%) і в загальній групі
хворих на БА (57,15%), однак різниця була статистично невірогідною.

Для оцінки ролі основних факторів ризику виникнення БА були
проаналізовані результати опитування і обстеження групи хворих на БА і
групи контролю. Аналізу підлягали 65 факторів, які згідно даним
літератури можуть відігравати більшу чи меншу роль у виникненні БА. З
цих факторів статистично значущі відмінності між групою хворих на БА і
контрольної групи одержані лише для чотирьох, і саме ці фактори
середовища були розцінені як значущі і подалі аналізувались і
співставлялись.

Більшість хворих на БА (65,71%) народилась першими в сім’ї, що
несуттєво перевищувало кількість народжених першими в контрольній групі
(61,25%). Однак значимість порядку народження проявлялась у випадках,
коли в сім’ї було двоє дітей. В групі БА з 45 хворих 35 (77,77%) були
першою дитиною в дводітній сім’ї, і лише 10 (22,23%) — другою. В
контрольній групі кількість перших і других дітей в сім’ї складало
52(54,15%) і 44(45,85%) відповідно. Значення ?2 (?2 =5,55. P=0.012)
свідчило про те, що, вірогідність розвитку БА у першої дитини була
вищою, ні у другої дитини в дводітних сім’ях, що узгоджується с думкою
ряду авторів (Von Mutius E.et al., 1994; Newman Taylor A. et al., 2001
та ін.). Кількість хворих з діагнозом гормонозалежної БА у народжених
першими (25,70%) перевищувала число тих пацієнтів (0%), які мали старших
братів/сестер в сім’ї (P=0.001).

Серед хворих на БА 28 (29,50%) мали контакт з професійними
шкідливостями, які в літературі оцінюються як фактори ризику розвитку
БА, проти 3 (1,87%) в групі контролю (?2 =39,97. P=0.001)
(рис.2).

Рис.2 Частота контакту з професійними шкідливостями у хворих на БА та в
групі контролю

Більш висока частота алергії мала місце в групі хворих на БА у
порівнянні з групою контролю (73,68% и 16,25% відповідно) (рис.3).
Значення ?2 (?2 = 81,34., P=0.0001) свідчило про асоціацію алергії зі
схильністю до БА у дорослих хворих в Україні. При цьому у хворих на БА з
неалергічною формою, перебіг захворювання був тяжчим, ніж у пацієнтів з
алергічною формою БА (?2= 4.07., P=0.04).

Рис.3. Частота алергії у хворих на БА та в групі контролю

Хронічний риніт (ХР) в групі хворих на БА мали 74 пацієнти (70,50%), в
той час як в контрольній групі з 160 осіб ця патологія мала місце у 18
(11.25%) (??=91,60., P=0.0001), що свідчило про асоціацію ХР і БА. При
цьому 83.58% хворих з поєднанням БА і ХР мали позитивні шкірні проби з
алергенами проти 22.22% в групі контролю (??=22.86, P=0.0001).

Не було виявлено достовірної різниці між пацієнтами з БА і групою
контролю по ряду показників, які авторами „гігієнічної гіпотези”
(Svanes C. et al., 1999; Plaschke P. et al., 1999; Lau S. at al., 2000
та ін.) розцінюються як самостійні фактори, що відіграють роль у
виникненні БА, зокрема, контакт с домашніми тваринами(?2 =0,06.,
P=0.81), проживання в місті або селі (?2 =0,49., P=0.14), паління (?2
=0,15., P=0.70) і багато інших.

Однак, при оцінці взаємозв’язку поліморфізму генів
глютатіон-S-трансфераз і факторів середовища і їх ролі у розвитку БА
були виявлені певні закономірності. Так, при відсутності в групі
контролю будь-якої різниці в частотах GSTT1 «-» (??=0.22.,P=0,63) і
GSTМ1 «-» (??=0.26.,P=0,61) генотипу в залежності від місця проживання
(місто-село), у хворих на БА була виявлена більш висока частота GSTT1″-»
генотипу у сільських жителів (42.11%), ніж у міських (16,42%)
(??=7,09.,P=0,008), і навпаки GSTМ1″-» генотипу – у міських жителів
(50,75%) у порівнянні з сільськими (28.95%) (??=3,86.,P=0,05).
Враховуючи різний субстрат ферментів, синтез яких контролюється генами
GSTT1 і GSTМ1, та роль оксидативного стресу в патогенезі БА, стає
зрозумілою відсутність різниці в частотах генотипів у осіб групи
контролю і групи хворих на БА, які проживають в різних місцях, в цілому,
та появу різниці, що очікували, лише при аналізі асоціації певного
поліморфного варіанту генотипу обстежених індивідів з місцем їх
проживання, що і характеризує генетичну компоненту в мультифакторіальній
етіології БА.

При вивченні різних поєднань GSTT1/ GSTМ1 в залежності від місця
проживання у хворих на БА можна відмітити, що єдиною значущою
відмінністю у хворих на БА городян була частота генотипу
GSTТ1″+»/GSTМ1″-» (43.85%), у порівнянні з сільськими жителями (10,52%)
(??=6., P=0.014). Інші виявлені розбіжності в частоті поєднань генотипів
між жителями міста і села були невірогідні.

n ? O

Oe

O

th

? p

r

?

?

?

&

¤d ¤d

¤d ¤d`„?a$

???F??????

?

???r????????

’“”“

o»o6ooaaooooaaaaaaaaaoooaaaaa*

?=4,06.,P=0.04) (рис.4). Таким чином, було показано, що фактор паління
може виступати як ризик-фактор розвитку БА лише у осіб с певним
генотипом.

Рис.4.Частота поліморфізму генів GSTМ1 у хворих на БА в залежності від
фактору паління

В наших дослідженнях також була проаналізована можливість поєднання
певного поліморфізму GSTs з алергічною чи неалергічною природою БА. При
математичній обробці одержаних результатів не було виявлено вірогідно
значущої різниці в частоті GSTM1″-» генотипу в обох групах хворих – з
алергічною і неалергічною природою захворювання. Навпаки, для гену GSTT1
була показана більша частота генотипу GSTT1″-» у хворих на БА з
алергічною формою (30%), ніж у хворих на БА з неалергічною формою (16%).
Значення OR (OR=2.25 95%. CI=1.134-4.462) свідчило про асоціацію
GSTT1″-» генотипу з алергією у хворих на БА.

При розподілі хворих на БА на дві групи: з хронічним алергічним ринітом
(ХАР) і без ХАР, стало очевидним, що частота GSTM1″-» генотипу у хворих
на БА з ХАР (44,65%) була вищою, ніж у хворих на БА без такого (25%).
Величина OR (OR=2.57, 95% CI 1.1-5.1) свідчила, що індивіди с GSTM1″-»
генотипом мали більшу генетичну схильність до ХАР, ніж особи з GSTM1″+»
генотипом. У хворих на БА не було виявлено значущих змін в частотах
GSTТ1 генотипів в групах з наявністю ХАР и без такого.

Для того, щоб оцінити, чи мала для встановленої нами асоціації генотипу
GSTM1″-» та підвищеної схильності до виникнення ХАР в групі хворих на БА
значення алергічна природа ХР, нами була проаналізована частота GSTM1″-»
генотипу у хворих на БА з ХР, яка виявилась також вищою (47,77%), ніж у
хворих на БА без ХР (25%).

При вивченні асоціації сполучення генів GSTМ1″-«/ GSTT1″+» з наявністю
ХР у хворих на БА були одержані результати, що наведені в таблиці 2.

Таблиця 2

Розподіл поєднання генів глутатіон-S-трансферази М1 і Т1

у хворих на БА з наявністю або відсутністю ХР

Группи

Хворих на БА

n Т1″+»М1″+» Т1″+»М1″-» Т1″-«М1″+» Т1″-«М1″-»

n % N % n % n %

БА з ХР 72 26 36,11 26 36,11 12 16,67 8 11,11

БА без ХР 33 19 57,55 5 15,15 5 15,15 4 12,15

Величина OR (OR=2,76, 95% CI 1.5-5.0) показала, що особи з GSTM1″-»
генотипом мали більшу генетичну схильність до ХР, ніж особи з
GSTM1″+»генотипом. Ця асоціація не розповсюджувалась на хворих на БА без
риніту. Аналіз розподілу частот генотипів по гену GSTТ1 в залежності
від наявності або відсутності ХР у хворих на БА не виявив значущих
відмінностей.

Як видно з таблиці 2, було виявлено різнонаправлені значення частот
поєднань GSTТ1″+»/GSTМ1″-» та GSTТ1″+»/GSTМ1″+» генотипу у хворих на БА
з ХР і без ХР, однак відносне зниження частоти GSTТ1″+»/GSTМ1″+» у осі з
БА та ХР було статистично невірогідним. Сполучення ж генотипів
GSTТ1″+»/GSTМ1″-» у хворих на БА з ХР (36,11%) зустрічалось суттєво
частіше, у порівнянні з пацієнтами, що не мали ХР (15,15%). Значення
??-критерію (?? = 4,95, P=0.02), ?відчило про асоціацію
GSTТ1″+»/GSTМ1″-» генотипу з ХР серед хворих на БА.

На підставі аналітичної оцінки одержаних результатів досліджень був
розроблений алгоритм послідовних дій по визначенню індивідуального
ризику розвитку БА. У зв’язку з тим, що математичний розрахунок сімейної
агрегації показав суттєве підвищення імовірності розвитку захворювання у
родичів хворих на БА (в 8,2 рази більше, ніж у будь-якого індивіда в
загальній популяції, і в 11,3 рази більше, ніж в групі контролю), на
першому (анамнестичному) етапі діагностики спадкової схильності до БА,
який може здійснити лікар загальної практики, запропоновано
використовувати дані клініко-генеалогічного дослідження про наявність
або відсутність в родоводі пробанда хворих на БА родичів I і II ступеня
спорідненості (рис. 5).

Далі ступінь спадкової схильності повинна уточнюватись оцінкою можливого
впливу тих чотирьох самостійних факторів середовища, для яких із 65
проаналізованих було виявлено асоціацію с виникненням БА, підтверджену
нульовою гіпотезою з використанням стандартного метода хі-квадрат
(?2) – алергія, хронічний риніт, дія професійних шкідливостей та
перший порядковий номер народження пробанда в сем’ї. У підсумку
на першому етапі ступінь схильності до БА може бути визначена одним з
трьох рівнів: низький (популяційний), середній та високий.

Рис. 5. I етап діагностичного алгоритму ( анамнестичний)

Другий етап рекомендовано проводити вже для осіб з високим та середнім
ступенем спадкової схильності до БА. Він полягає в дослідженні
поліморфізму генів GSTM1 і GSTT1 молекулярно-генетичним методом
(рис.6). Наявність генотипу GSTM1″+» передбачає низький ступінь
схильності, а GSTM1″-» – середній. В залежності від присутності чи
відсутності хронічного риніту і паління, як факторів, що за результатами
дослідження проявили вірогідну асоціацію з ризиком виникнення БА при
даному генотипі по GSTM1 гену, ступінь схильності змінюється в сторону
підвищення або зниження. Виявлення генотипу GSTТ1″+» для особи
чоловічої статі свідчить про низький ступінь схильності, а для жіночої
– про високий ризик розвитку передменструальної БА – тяжкої форми
захворювання, що потребує спеціальної гормональної корекції. Наявність
генотипу GSTТ1″-«, незалежно від статі, асоційовано з високим ступенем
схильності до БА. В залежності від наявності або відсутності алергії у
пробанда ступінь схильності змінюється в бік збільшення або зменшення
ризику. Певні комбінації поліморфних варіантів двох генів суперсімейства
GSTs також коригують цей ступінь шляхом підвищення або зниження його на
один рівень згідно одержаному результату аналізу поліморфізму, як це
зображено на рис.6.

Рис.6. II этап діагностичного алгоритму (
молекулярно-генетичний)

Всього на другому етапі застосування алгоритму ступінь схильності до БА
може виражатись вже чотирма рівнями: низький (популяційний рівень),
середній, високий і дуже високий, що, з однієї сторони, пояснює
можливість підвищення оцінки другого етапу і, з другого боку, показує
більшу значимість молекулярно-генетичних досліджень.

Кінцева інтегральна оцінка ступеня схильності конкретного індивіда до
розвитку БА формується на основі додавання двох оцінок першого та
другого етапу – більш низька оцінка другого етапу зменшує ступінь
схильності на один рівень, більш висока – підвищує. В результаті в
кінці дослідження пацієнт одержує конкретну оцінку ступеня схильності до
розвитку БА, яка базується не на розрахунку емпіричного ризику згідно
розробленим для мультифакторіальних захворювань таблицям (Бочков Н.П.,
2002), а на всебічному вивченні індивідуальних ризиків, оцінці
генетичної та середовищної компоненти схильності і вирахуванні рівню
ризику розвитку БА. Таким чином, згідно запропонованому алгоритму, можна
розробити для особи будь-якого віку план профілактичних заходів, які
знизять навантаження значущих факторів середовища, а при наявності
делеційного генотипу GSTs дозволять компенсувати цей поліморфний варіант
шляхом застосування відповідної дієти, антиоксидантів, детоксикаційної
терапії, і, як наслідок, зменшать вірогідність виникнення БА або навіть
попередять її виникнення.

ВИСНОВКИ

В работі оцінена роль поліморфних маркерів генетичної схильності та
окремих факторів середовища у розвитку і характеру перебігу
бронхіальної астми у дорослих.

Сімейну форму БА виявлено у 43 із 105 хворих на БА (41%), при цьому 31
пацієнт (72,1%) мав у сім’ї хоча б одного хворого на БА родича першого
ступеня спорідненості і 12 (27,9%) – другого ступеня. При розрахунках
сімейної агрегації встановлено, що у родичів хворих на БА ймовірність
розвитку БА в 8,2 разів більша, ніж у будь-якого індивіда в загальній
популяції та в 11,3 разів більша, ніж в групі контролю. Виявлено
вірогідне підвищення частоти гормонозалежності у пацієнтів з сімейними
випадками БА (?2 =5.60, P=0.018) у порівнянні з несімейними випадками
БА.

Частота генотипів GSTT1″-» та GSTМ1″-» в групі контролю становила 14,12%
і 50,59% відповідно, що не відрізняє частоту цих поліморфних варіантів в
популяції України від аналогічних в різних популяціях білої раси. В
групі хворих на БА встановлено вірогідне підвищення частоти генотипу
GSTT1″-» (25,72%), ніж в групі контролю (?2 =5,98, P=0.014).

Показано, що гени GSTM1 і GSTT1 відіграють однакову роль у розвитку БА у
хворих з сімейною і несімейною формами БА [(?2 =0,74., P=0,712) и
(?2=0,43.,P=0.014) відповідно]. Ймовірність розвитку передменструальної
БА суттєво вище у осіб з генотипом GSTT1″+» (P=0.00001), незалежно від
генотипу по гену GSTМ1.

Встановлено, що із 65 проаналізованих факторів середовища достовірний
вплив на розвиток БА мали: 1) алергія (?2 = 81,34., P=0.0001), 2)
хронічний риніт (??=91,60., P=0.0001), незалежно від алергічної чи
неалергічної природи захворювання, 3) наявність професійних
шкідливостей (?2 =39,97. P=0.001), 4) порядок народження в дводітних
сім’ях –– вірогідність розвитку БА у першої дитини вище, ніж у другої
дитини у сім’ях з двома дітьми (?2 =5,55. P=0.012). Для інших факторів
не виявлено асоціацій, які могли б характеризувати їх як значущі в
розвитку БА для осіб української популяції. Показано, що при
відсутності алергії перебіг БА значно тяжчий, ніж при її наявності (?2=
4.07., P=0.04), а розвиток гормонозалежного статусу при БА частіше
виникає у тих пацієнтів з сімей з двома дітьми, котрі народились першими
(P=0.001).

Виявлені асоціації GSTТ1″-» генотипу та схильності до БА у сільських
жителів (??=7,09.,P=0,008) та GSTМ1″-» генотипу у жителів міст України
(??=3,86.P=0,05), а також, сполучення генотипів GSTТ1″+»/GSTМ1″-» та
розвитку БА у жителів міста (??=6.,P=0.014).

Встановлено асоціацію алергії і схильності до виникнення БА у дорослих
хворих та GSTT1″-» генотипу (OR=2.25 95%. CI=1.134-4.462), а також
хронічного риніту, як алергічної, так і неалергічної природи, з GSTМ1″-»
генотипом (OR=2.57, 95% CI= 1.1-5.1), незалежно від генотипу GSTТ1.
Показана висока ймовірність розвитку БА у осіб, що палять, і мають
GSTМ1″-» генотип у порівнянні з особами, що не палять, і мають такий же
генотип (??=4,06.,P=0.04).

Показана можливість проведення двоетапного скринінгового обстеження осіб
для визначення ступеня спадкової схильності до розвитку БА і розробки в
залежності від ступеня схильності індивідуальних рекомендацій по
профілактиці виникнення захворювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Всім хворим на БА необхідно проводити клініко-генеалогічне дослідження з
метою виявлення повторних випадків БА у родичів І — ІІ ступеня
спорідненості та подальшого розрахунку ступеня спадкової схильності як
у самого пацієнта, так і у його родичів, для вирішення питання про
необхідність проведення молекулярно-генетичних досліджень і формування
індивідуалізованих схем профілактики БА.

Першочергово ступінь схильності до БА за даними сімейного анамнезу
оцінюється як висока при виявленні в сім’ї одного чи більше хворих на БА
I ступеня спорідненості, як середня — при наявності хворих на БА ІІ
ступеню спорідненості, низька (на популяційному рівні) — при
відсутності хворих на БА серед близьких родичів І-ІІ ступеня
спорідненості.

Наявність алергії, хронічного риніту, професійних шкідливостей, а також
першочерговості народження в сім’ї підвищує ступінь схильності до БА і
переміщує цю ступінь на один рівень в сторону підвищення, і, навпаки,
відсутність цих факторів та другий і далі порядок народження пробанда
знижує ступінь схильності в сторону популяційного рівня.

Молекулярно-генетичні дослідження поліморфізму генів
глютатіон-S-трансфераз М1 і Т1 слід проводити особам з високим та
середнім ступенем схильності. Наявність генотипу GSTM1”+” и GSTT1”+” у
чоловіків асоційовано з низьким ступенем схильності до БА, генотипу
GSTT1”+” у жінок – з тяжким перебігом і високим ризиком розвитку
передменструальної БА, генотипу GSTM1”–“ з середнім, а генотипу GSTT1”–“
з високим ступенем схильності до БА. Модифікуючими факторами середовища
виступають хронічний риніт, паління і наявність алергії.

Вирахування ступеню ризику розвитку БА та особливостей генотипу дає
можливість розробити індивідуальний план профілактичних заходів для
будь-якої особи, що дозволяє знизити навантаження значущих факторів
середовища (відмова від паління, запобігання впливу професійних
шкідливостей, раннє лікування алергії і хронічного риніту, коригування
рівня статевих та гонадотропних гормонів у жінок з передменструальною
БА, и т.і.) та/або компенсувати наявність делеційного генотипу GSTs
застосуванням відповідної дієти, антиоксидантів, детоксикаційної
терапії, і, як результат, зменшити вірогідність виникнення БА або навіть
попередити її появу.

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Эбрахими М., Подольская С.В., Горовенко Н.Г. Генетический полиморфизм
глутатион–S-трансфераз М1 и Т1 у больных бронхиальной астмой в Украине
// Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупика.-2004.-
випуск 13.- книга 5.-С.327-333.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

Эбрахими М., Подольская С.В., Горовенко Н.Г. Полиморфизм генов
глутатион–S-трансфераз М1 и Т1 и факторы риска возникновения
бронхиальной астмы // Збірник наукових праць співробітників КМАПО
ім.П.Л.Шупика.-2005.- випуск 14.- книга 5.-С.118-130.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

Эбрахими М., Подольская С.В., Горовенко Н.Г. Роль факторів навколишнього
середовища у розвитку бронхіальної астми // Медичні
перспективи.-2005.-Т. 10. — № 2.-С.110-114.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

Эбрахими М., Подольская С.В., Горовенко Н.Г. Семейная агрегация
бронхиальной астмы и полиморфизм генов глутатион –S-трансфераз // Астма
та алергія.-2005.-№1.-С.19-23.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

Ebrahimi M., Podolskaya S. V., Gorovenko N. G. Genetic polymorphisms of
glutathione-S-transferase mu1(GSTM1) and theta1(GSTT1) and bronchial
asthma susceptibility in Ukraine population//Iranian Journal of
biotechnology.-2004.- Vol.2.- № 4.-P. 230-235.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

Ebrahimi M., Podolskaya S. V., Gorovenko N. G. GSTM1, GSTT1
polymorphism, chronic allergic rhinitis and risk of asthma: a
case-contril study in Ukranian population// European respiratory
Journal.-2005.- Vol.26.-Supplement.49.- 708s.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

Gorovenko N. G., Ebrahimi M., Podolskaya S. V. Antioxidant gene
polymorphism and susceptibility to bronchial asthma in rural and urban
areas in Ukraine// European Respiratory
Journal.-2005.-Vol.26.-Supplement.49.-.-141s.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

Gorovenko N.G., Ebrahimi M., Podolskaya S.V. Genetic polymorphism of
Glutathione-S-transferase M1,T1 and susceptibility to premenstrual
asthma in Ukrainian population// CHEST 2005 the 71st annual
international scientific assembly of the American College of Chest
Physician.-Montreal, Quebec, Canada.-127.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

Ebrahimi M., Podolskaya S., Gorovenko N. Genetic polymorphism of
Glutathion-S-transferase M1 and T1,allergy, smoking and risk of asthma:
a case-control study in Ukrainian population//8th Annual Congress of
Turkish Thoracic Society.- Antalya, Turkey.-11.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

Эбрахими М., Подольская С.В., Горовенко Н.Г. Семейные случаи
бронхиальной астмы и полиморфизм генов глутатион- S-трансфераз (GSTs) //
Ультразвукова перинатальна діагностика. II Український конгрес з
міжнародною участю (метаболічні спадкові захворювання).-Україна, Харків,
4-7 жовтня 2005.-С. 143.

Особистий внесок здобувача – набір матеріалу, проведення досліджень,
статистичний аналіз, підготовка публікації до друку.

АНОТАЦІЯ

Эбрахімі М. Роль генетичних маркерів спадкової схильності та факторів
середовища у виникненні та перебігу бронхіальної астми. — Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за
спеціальностю 03.00.15 – генетика. – Науковий центр радіаційної медицини
АМН України, Київ, 2006.

Дисертаційна робота присвячена вивченню поліморфізму генів GSTM1 і GSTТ1
і факторів середовища у виникненні та перебігу бронхіальної астми у
жителів України для розробки діагностичного алгоритму виявлення
спадкової схильності до розвитку захворювання.

На основі клініко-генеалогічного дослідження було виявлено, що у родичів
пробандів ймовірність розвитку БА в 8,2 рази більша, ніж у кожного
індивіда в даній популяції. При порівнянні груп пацієнтів з сімейною та
несімейною формами БА частота делеційних і нормальних варіантів генів
GSTT1 та GSTМ1 вірогідно не відрізнялись. Було встановлено наявність
асоціації генотипу GSTT1″-» зі схильністю до розвитку БА у дорослих
хворих в Україні. Для оцінки ролі основних факторів ризику у
виникненні БА була проаналізована дія 65 факторів середовища, які
потенційно можуть впливати на розвиток або загострення БА. На основі
отриманих результатів вперше в Україні розроблений діагностичний
алгоритм, який дозволяє виявити ступінь спадкової схильності до
виникнення БА.

Ключові слова: бронхіальна астма, поліморфізм генів GSTМ1 та GSTТ1,
фактори середовища.

АННОТАЦИЯ

Эбрахими М. Роль генетических маркеров наследственной
предрасположенности и факторов среды в возникновении и течении
бронхиальной астмы. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 03.00.15 – генетика.- Научный центр радиационной медицины
АМН Украины, Киев, 2006.

Целью работы было изучение роли полиморфизма генов GSTM1 и GSTТ1 и
факторов среды в возникновении и течении бронхиальной астмы у жителей
Украины для разработки диагностического алгоритма выявления
наследственной предрасположенности к развитию заболевания.

Обследовано 105 взрослых больных бронхиальной астмой, 31 мужчина и 74
женщины. Контрольная группа состояла из 160 человек, 32 мужчин и 128
женщин, соответствующих по полу и возрасту. Основными критериями отбора
группы контроля были отсутствие БА у них и их родственников ( І-ой и
ІІ-ой степени родства), отсутствие родства между индивидами.
Исследование полиморфизма генов GSTT1 и GSTM1 проводили методом
мультиплексной полимеразной цепной реакции. С помощью
клинико-генеалогического метода у 41% больных БА выявили повторные
случаи заболевания, из них более двух третей пациентов имели хотя бы
одного больного БА первой степени родства и 12 (27,9%) – второй. у
родственников пробандов вероятность развития БА в 8,2 раз больше, чем у
любого индивида в данной популяции. При сравнении групп пациентов с
семейной и несемейной формами БА частота встречаемости делеционных и
нормальных вариантов генов GSTT1 и GSTМ1 достоверно не отличались. Было
установлено наличие ассоциации генотипа GSTT1″-» с предрасположенностью
к БА у взрослых больных в Украине, но эта ассоциация не
распространялась на генотип GSTМ1.

Для оценки роли основных факторов риска в возникновении БА было
проанализировано действие 65 факторов среды, которые потенциально могут
влиять на развитие или обострение БА. Установили, что в группе больных
БА, родившихся и проживающих в селе, наблюдалась более высокая частота
встречаемости GSTT1″-» генотипа (42,11%), чем у городских жителей, а
частота GSTМ1″-» генотипа у городских жителей почти в 2 раза превышала
таковую у сельских жителей. В группе больных БА было отмечено
достоверное увеличение количества перворожденных по сравнению с группой
контроля, которое проявляется лишь в том случае, когда в семье есть двое
и больше детей. При последующем анализе было установлено, что
вероятность развития гормонозависимости у больного БА, родившегося
первым, больше, чем у второго ребенка в двухдетных семьях.

Среди больных БА не выявлено увеличения частоты лиц, контактировавших с
животными по сравнению с контролем.

В группе больных БА наблюдалась более высокая частота встречаемости
аллергии, чем в группе контроля. При этом у больных БА с неаллергической
формой заболевание протекает тяжелее, чем у больных с аллергической
формой БА.

Частота встречаемости GSTT1″-» генотипа у больных БА с аллергической
формой была выше, чем у больных БА с неаллергической формой. В группе
больных БА хронический ринит был диагностирован значительно чаще, чем в
группе контроля. Также было показано, что GSTM1 «-» генотип у больных
БА отмечался достоверно чаще при наличии хронического ринита как
аллергической, так и неаллергической природы. При изучении влияния
профессиональных вредностей на развитие БА выявлено статистически
значимую ассоциацию развития заболевания с действием вредных факторов
на рабочем месте.

Курение было более значимым фактором риска возникновения БА у лиц с
наличием генотипа GSTМ1″-«. Была установлена ассоциация GSTT1″-»
генотипа с предрасположенностью к развитию БА.

На основании полученных результатов разработан диагностический алгоритм,
который позволяет выявить степень предрасположенности к БА. Это особенно
важно для лиц, у которых патология еще не развилась, но есть
генетическая предрасположенность к ее развитию.

Ключевые слова: бронхиальная астма, полиморфизм генов GSTМ1 и GSTТ1,
факторы среды.

ABSTRACT

Ebrahimi M. The role of genetic markers of hereditary
susceptibility and environmental factors in development and severity to
asthma. — Manuscript.

Thesis for medical science candidate degree on the speciality 03.00.15 –
genetics.- Scientific Center for Radiation Medicine of the AMS of
Ukraine, Kiev, 2006.

Bronchial asthma (BA) is multifactorial disorder, which influenced by
interaction between genes susceptibility and environmental factors. BA
is one of the most common chronic diseases in the world, with a rising
prevalence particularly among the young in the western world. The main
goal of dissertation was to study the role of polymorphism GSTM1 and
GSTT1 genotypes and environmental factors in development and severity to
asthma in Ukrainian adult population, in order to design the diagnostic
algorithm in Ukraine, which let us to determine the degree of
susceptibility to asthma. Using clinic-genealogical survey revealed that
in closed relatives of asthmatic patients (that is in first and
second-degree relatives) the risk of development of asthma 8.2 times was
more than any individual in Ukrainian population. We found that there
was not significant different in the frequency of GSTM1 and GSTT1
genotypes in patients with familial form and without familial form of
asthma. It is found the association of a genotype GSTT1 «-» with
predisposition to BА in the adult patients BA in Ukraine. We studied the
influences of 65 risk factors in susceptibility to asthma, and among
them it was found strong association between asthma and allergy, chronic
rhinitis, professional factors and first order. On the bases of the
received results, the diagnostic algorithm is designed, which let us to
determine the degree of susceptibility to asthma. It is especially
important in persons that pathology did not develop yet, but there is a
genetic predisposition to its development.

Key words: bronchial asthma, polymorphism of GSTM1 and GSTT1 genes,
environmental factors.

480 п.н

350 п.н

215 п.н

Похожие записи