АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

ХРУЛЕНКО ТЕТЯНА ВАЛЕРІЇВНА

УДК:618.146 Ї 006.6 Ї 085.849.1

Роль фторпіримідинів в променевому лікуванні хворих на інвазивні форми
раку шийки матки

14.01.23 Ї променева діагностика, променева терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ Ї 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті онкології АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук

Іванкова Валентина Степанівна,

Інститут онкології АМН України,

керівник відділу променевої терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Мечов Дмитро Сергійович,

Національна медична академія

післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика,

завідувач кафедри радіології

доктор медичних наук

Сухіна Олена Миколаївна,

Інститут медичної радіології

ім. С.П. Григор’єва АМН України,

головний науковий співробітник

відділення променевої терапії

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.
Богомольця, кафедра радіології з курсом радіаційної медицини.

Захист дисертації відбудеться „_____”_____________” 2006 р. о
_______годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в
Інституті онкології АМН України (03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН
України (03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий „_____”__________________2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак шийки матки (РШМ) залишається одним з найбільш
поширених онкогінекологічних захворювань. Щороку у світі реєструється
понад 500 тис. хворих на цю патологію. В Україні показник захворюваності
на РШМ посідає друге місце серед всіх злоякісних новоутворень жіночої
статевої сфери та п’яте місце в структурі захворюваності жіночого
населення (Максимов С.Я., 2002; Weiderprass E., 2000; Воробйова Л.І.,
2006).

За даними Національного канцер-реєстру, всупереч світовим тенденціям, в
Україні спостерігається зростання захворюваності на РШМ, особливо у
жінок репродуктивного віку. Так, за статистичними даними в 1993 р. цей
показник становив 17,7 на 100 тис. жіночого населення, а у 2004 році в
Україні на РШМ захворіло 4774 жінки, що становило 18,7 на 100 тис.
жіночого населення, з них — 46,7 % віком від 15 до 49 років, тобто
працездатного віку, а показник 5-річної виживаності не перевищував 41 %
(Шалімов С.О., 2006).

Стан діагностики карцином шийки матки все ще залишається незадовільним.
В Україні РШМ у 2004 р. становив 30 % онкогінекологічних захворювань,
близько 20 % випадків з них діагностовано у занедбаному стані
(ІІІ—ІVст.) (Шалімов С.О., 2006; Воробйова Л.І., 2006).

В Україні понад 1000 жінок працездатного віку із вперше виявленим
діагнозом РШМ помирає протягом року. Показник „летальності до року” дещо
зменшився у 2004 р., порівняно з 2003 р. (17,8 %), проте залишився
достатньо високим – 16,4 % (Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2006;
Воробйова Л.І., 2006).

За даними різних авторів 5-річна виживаність хворих на РШМ II стадії
складає 65—70%, а III — не перевищує 39—44% (Вишневська К.Ю., 1987;
Бохман Я.В., 2002; Гранов А.М., 2002; Крикунова Л.І., 2002, Максимов
С.Я, 2002).

Променева терапія (ПТ), як самостійний засіб, або як компонент
комбінованого лікування використовується приблизно у 90% хворих на
злоякісні новоутворення шийки матки (Крикунова Л.І., 2002).

Сучасне фізико-технічне та радіобіологічне забезпечення позитивно
впливає на якість променевого лікування, проте не вичерпує усіх
можливостей підвищення його ефективності (Голдобенко Г.В., 1997;
Дар’ялова С.Л., 2001; Столярова І.В., Винокуров В.Л., 2002;
Семикоз Н.Г., 2004).

На сучасному етапі подальші успіхи у розвитку променевого лікування
пов’язують з розробкою методів селективного впливу на радіочутливість
пухлинних та нормальних тканин для розширення меж радіотерапевтичного
інтервалу. Одним із таких засобів є використання нетрадиційних режимів
фракціонування дози, застосування різних фізичних та хімічних
радіомодифікаторів (локальної гіпертермії, хіміотерапевтичних препаратів
у радіомодифікуючих дозах), що іноді пов’язано з підвищенням ризику
виникнення післяпроменевих та токсичних ускладнень ІІІ—ІV ступенів,
насамперед, з боку „критичних” органів і тканин (Голдобенко Г.В., 1997;
Коноплянніков О.Г., 2001; Єрмакова Н.А., 2002; Столярова І.В., Винокуров
В.Л., 2002; Семикоз Н.Г., 2004).

За останні роки у різних клініках вивчається радіомодифікуючий ефект
5-фторурацилу (5-FU), як препарату, що посилює променеву деструкцію
пухлинних клітин завдяки впливу на механізм репарації ДНК та
синхронізації клітинного циклу. Проте, залишаються дискусійними питання
про раціональні дози препарату, засоби введення та співвідношення з
променевою терапією (Allegra C., 1997; Grem J., 1997; Семикоз Н.Г.,
2004; Іванкова В.С., 2005).

Розвиток клінічної фармакології за останні роки сприяв створенню
препаратів з принципово новими механізмами цитостатичної активності.
Один із них – капецитабін (кселода,
N4-пентоксикарбоніл-51-дезокси-5-фторцитидин) – карбамат фторпиримідину,
препарат, що імітує пролонговані інфузії 5-FU і дозволяє підтримувати
постійний рівень його в тканинах пухлини (Ishikawa T., 1997). Існує
багато даних про самостійний циторедуктивний ефект капецитабіну при
лікуванні поширених форм раку грудної залози та колоректального раку
(Blum J.L., 1998; Mayer R., 2001). Останнім часом з’явились публікації
про терапевтичний ефект капецитабіну при монотерапії метастатичних та
рецидивних форм РШМ (Moiseyenko V., 2001). Поєднання високої
концентрації ферменту тимидинфосфорилази в пухлинній тканині і
особливості вибіркового механізму дії дозволяє сподіватися на
ефективність застосування капецитабіну в поєднанні з променевою терапією
хворих на РШМ.

Таким чином, розвиток радіобіологічних досліджень і відкриття
фундаментальних закономірностей фракціонування (доза-реакція, кисневий
ефект, репарація радіаційних ушкоджень, тощо), методів радіомодифікації
дозволили створити наукові основи для пошуку заходів удосконалення і
посилення лікувального ефекту ПТ онкологічних захворювань, які не
призводять до токсичних ускладнень, що є одним з перспективних напрямків
реального підвищення її ефективності.

Враховуючи все вищевказане, особливо актуальним є вдосконалення ПТ
місцево поширених форм РШМ, зменшення токсичності променевого лікування
та покращання якості життя пацієнток.

Зв’язок роботи з науковими темами.

Робота виконана в рамках планових НДР Інституту онкології АМН України за
темами „Разработка и клинико-радиобиологическое обоснование контактной и
дистанционной термолучевой терапии при комбинированном и комплексном
лечении рака шейки и тела матки, прямой кишки” (№ держреєстрації
0196U016374); „Розробка критеріїв індивідуального підходу до тактики
хіміопроменевої терапії при лікуванні місцево поширених та
генералізованих форм пухлин жіночої репродуктивної системи та контролю
її ефективності у хворих, що проживають на радіаційно забруднених
територіях” (№ держреєстрації 0100U002231); “Розробити методи підвищення
ефективності променевого лікування хворих на місцево поширений рак шийки
матки із застосуванням хіміорадіомодифікаторів та інтерферонів” (№
держреєстрації 0105U000553).

Мета дослідження: підвищення ефективності ПТ хворих на інвазивні форми
РШМ шляхом використання радіомодифікаторів, а саме похідних
фторпіримідинів; поліпшення якості життя хворих.

Задачі дослідження:

Провести порівняльний ретроспективний аналіз експериментальних даних
вивчення радіомодифікуючого впливу на злоякісні пухлини 5-FU, поєднання
його з гіпертермією (ГТ).

Оцінити ефективність та токсичність застосування
інтенсивно-концентраційного режиму ПТ, використання похідних
фторпіримідинів (5-FU, капецитабіну) та ГТ як радіомодифікаторів при
проведенні передопераційної ПТ за даними лікувального патоморфозу
карцином шийки матки, видалених у хворих на РШМ. Дати клінічну оцінку
отриманих результатів.

Розробити методику поєднаної променевої терапії (ППТ) хворих на місцево
поширені форми РШМ з використанням 5-FU в якості радіомодифікатора.
Проаналізувати токсичність та ефективність лікування.

Розробити методику ППТ хворих на місцево поширені форми РШМ з
використанням капецитабіну як радіомодифікатора. Проаналізувати
токсичність та ефективність терапії.

Оцінити токсичність та ефективність розроблених методик лікування та
визначити комплекс превентивних заходів для запобігання виникненню та
розвитку токсичних реакцій.

Об’єкт дослідження: хворі на інвазивні форми РШМ IВ-IIIВ стадії,

T1В-3ВN0- 1M0, експериментальні тварини.

Предмет дослідження: інвазивні форми РШМ.

Методи дослідження: клініко–лабораторні, ендоскопічні, рентгенологічні,
ультразвукові (трансабдомінальна, трансвагінальна сонографія, кольорове
та енергетичне допплерівське картування) (УЗД), магніторезонансна
томографія (МРТ), морфологічні, цитологічні, морфометричні дослідження.
Обробка результатів дослідження проводилась методами математичної
статистики.

Наукова новизна:

Вперше вивчений радіомодифікуючий вплив термохіміотерапії та похідних
фторпіримідинів на ефективність ПТ за співставленням клінічних та
патоморфологічних даних у хворих на РШМ.

Вперше розроблена та науково обгрунтована методика ППТ у хворих на
місцево поширені форми РШМ з використанням радіомодифікуючих
властивостей 5-FU.

Вперше розроблена та науково обгрунтована методика хіміопроменевої
терапії хворих на місцево поширені форми РШМ з використанням
капецитабіну в якості радіомодифікатора.

Практичне значення одержаних результатів.

При проведенні ПТ в плані комбінованого лікування хворих на РШМ
застосування радіомодифікаторів дає можливість посилити локорегіонарний
вплив на карциноми шийки матки та зони ймовірного метастазування,
перевести пухлинний процес у резектабельний і оперативне втручання
провести в більш абластичних умовах.

Використання радіомодифікуючих властивостей похідних фторпіримідинів в
поєднанні з ПТ у хворих на РШМ ІІІА-В стадії захворювання дає змогу
поліпшити ефективність поєднаного променевого лікування і підвищити
рівень об’єктивної (повної та часткової) відповіді пухлини до 83,2 % у
хворих, що отримували ППТ на фоні 5-FU, та до 93,6 % при застосуванні
капецитабіну (порівняно з групою хворих, що отримували тільки ПТ, де цей
показник складає — 67,6 %).

Проведення ППТ на фоні радіомодифікації 5-FU та капецитабіном у хворих
на місцево поширені форми РШМ ІІІ стадії суттєво покращує віддалені
результати лікування: збільшує на 18 місяців медіану життя пацієнток,
підвищує на 10 % загальну виживаність хворих.

Використання капецитабіну при ППТ хворих на РШМ ІІІА-В стадії дає змогу
подовжити безрецидивний період до п’яти років на 20 %, зменшити
виникнення регіонарних метастазів на 26 %, та місцевих рецидивів на 13
%, тим самим значно підвищити якість життя хворих. Окрім того, він має
переваги перед 5-FU: пролонгована дія 5-FU, зручний пероральний прийом,
селективна туморактивація, що зумовлює потужну протипухлинну дію, а
також зменшення системної токсичності.

Розроблені методи радіомодифікації не збільшують загальну та місцеву
токсичність протягом лікування, а також під час динамічних спостережень
за пацієнтками після його завершення. Хіміопроменевих проявів загальної
токсичності, які б перевищували ІІ ступінь за класифікацією RTOG/EORTC,
1995 року, у досліджуваних та у контрольній групах не спостерігалось, що
має практичне, економічне та соціальне значення, оскільки хворі не
потребують додаткової госпіталізації для лікування тяжких постпроменевих
ранніх та пізніх ускладнень.

Розроблено комплекс превентивних терапевтичних заходів для запобігання
розвитку променевих токсичних реакцій під час променевого лікування.

Результати дисертаційної роботи втілені в роботу відділу променевої
терапії Інституту онкології АМН України, а також впроваджені в практику
відділень променевої терапії: Харківського обласного клінічного
онкологічного диспансеру; Інституту медичної радіології ім. С.П.
Григор’єва АМН України; Київської онкологічної лікарні.

Особистий внесок здобувача.

Дисертація є закінченим самостійним науковим дослідженням здобувача.
Особистий внесок автора полягає в участі у розробці всіх наукових
положень дисертації, здобувачем особисто проведені
патентно-інформаційний пошук і аналіз літератури.

Автором вивчені та проаналізовані результати ПТ хворих на інвазивні
форми РШМ, що отримували променеве лікування за розробленими методиками
з 1984 до 2004 року у відділах променевої терапії та онкогінекології
Інституту онкології АМН України.

Разом з керівником та співробітниками відділу розроблені, апробовані і
впроваджені нові методики опромінення з використанням
радіомодифікаторів, проведено ретроспективний аналіз передопераційного
лікування хворих на РШМ за інтенсивно-концентраційним методом, проведені
збір даних, обробка первинної документації та матеріалу, статистична
обробка результатів та їх інтерпретація.

Здобувач брала участь у плануванні та виконанні експериментальних
досліджень, які проводились на базі відділу експериментальної онкології
та променевої патології. У співпраці з співробітниками Інституту
онкології із відділів патологічної анатомії під керівництвом проф. К.О.
Галахіна та онкогінекології під керівництвом проф. Л.І. Воробйової
проведені дослідження щодо порівняльного аналізу морфологічних змін
оперативно видалених пухлин у хворих на рак шийки матки T1В-2ВN0-1M0,
які отримували антибластомну терапію на доопераційному етапі лікування
під впливом ПТ, термохіміотерапії та похідних фторпіримідинів (5-FU,
капецитабіну) у радіомодифікуючих дозах. Дисертантом дана клінічна
оцінка отриманим даним лікувального патоморфозу.

Брала активну участь у розробці методик ППТ хворих на місцево поширені
форми РШМ з використанням 5-FU та капецитабіну у радіомодифікуючих
дозах. Проведена клінічна оцінка отриманим результатам.

Разом з науковим керівником сформульована мета і задачі дослідження,
самостійно проведено аналіз та співставлення результатів з даними інших
дослідників. Дисертантом самостійно написано всі розділи дисертації,
особисто виконано оформлення ілюстративного матеріалу, сформульовано
висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації.

За матеріалами роботи була зроблена 23 доповіді: на ХХ науковій
конференції молодих вчених Інституту онкології АМН України „Новые
подходы в диагностике и лечении злокачественных опухолей”, отримала І
премію (м. Київ, 2000 р.); на І, ІІ, ІІІ, IV з’їздах та конференціях
Українського товариства радіаційних онкологів України (м. Алушта, 2000
р., 2005 р.; м. Луцьк, 2001 р.; м. Чернігів, 2002 р.; м. Маріуполь, 2003
р.; м. Чернівці, 2004; м. Полтава, 2004 р., м. Алушта, 2005 р.); на ХІ
зїзді онкологів України, м. Судак, 2006 р.; на ІІІ з’їзді онкологів
країн СНД (м. Мінськ, Білорусь, 2004 р.); на засіданні товариства
онкологів (м. Київ, 2004); а також на наукових конференціях з питань
онкогінекології — „Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии”
(м. Обнінськ, Росія — 2002 р.); „Сучасні принципи діагностики та
лікування візуальних форм генітального раку у жінок” (м. Львів, 2003
р.); „Нові технології в діагностиці та лікуванні хворих на
онкогінекологічні захворювання” (м. Одеса, серпень, 2004 р.);
„Хіміотерапія в лікуванні онкогінекологічних хворих” (м. Чернігів,
вересень, 2005 р.); на науково-практичних конференціях: „Актуальні
питання стандартизації спеціалізованої допомоги онкологічним хворим”
(м. Луганськ, червень, 2005р.); „Актуальні питання конвенційної
рентгенодіагностики, комп’ютерної та магніторезонансної томографії” (м.
Полтава, травень, 2005 р.); на науково-практичному семінарі „Роль
радіомодифікаторів в променевому лікуванні злоякісних новоутворень” (м.
Київ – червень, 2005 р.).

Публікації.

За темою дисертації опубліковано 9 статей у фахових виданнях України,
внесених у перелік ВАК України (з них 1 самостійно), 5 тез доповідей, де
викладені основні матеріали дисертації. Запропоновані схеми лікування
викладені у інформаційному листі, отримано 2 деклараційні патенти
України на винахід.

Обсяг і структура дисертації.

Дисертація викладена на 208 сторінках (комп’ютерний друк), з них 36
сторінок займають таблиці, рисунки, діаграми та 28 сторінок — список
використаних джерел літератури. Робота складається зі вступу, огляду
наукової літератури, матеріалів та методів дослідження, трьох розділів
власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень,
висновків, практичних рекомендацій і списку літературних джерел, що
нараховує 258 джерел, серед яких 137 робіт дослідників з України та
країн СНД та 121 Ї авторів з інших країн. Робота ілюстрована 24
таблицями, 32 рисунками, 4 діаграмами.

Основний зміст дисертації

Матеріал та методи дослідження.

Для вирішення поставлених задач дослідження, були зібрані, оброблені й
проаналізовані матеріали обстеження та лікування 473 хворих на РШМ IЇIII
стадій TIВ-IIIА-ВN0-1M0, які перебували на лікуванні в клініці Інституту
онкології АМН України з січня 1984 р. до грудня 2004 р. Для встановлення
діагнозу і визначення ступеня поширення пухлинного процесу усім хворим,
поряд із загальносоматичним, проводили клінічне гінекологічне
обстеження, УЗД, хромоцистоскопію, фіброколоноскопію, за наявності
показань — екскреторну урографію, фіброгастродуоденоскопію, в окремих
випадках — МРТ. До початку лікування в усіх хворих проведена обов’язкова
морфологічна верифікація діагнозу.

Вік пацієнток коливався в межах від 20 до 74 років. Середній вік хворих
складав

48,9 ± 1,7 років.

Розподіл хворих, за морфологічною структурою пухлини, представлено на
рис. 1. У більшості хворих ступінь диференціації не був визначений.

У всіх 473 хворих спостерігали змішані за характером та формою
злоякісного росту пухлини. Екзо-ендофітні форми РШМ з вираженим
екзофітним компонентом виявили у 245 пацієнток — 51,8 %, а 228 хворих
(48,2 %) мали ендо-екзофітну форму РШМ з переважно ендофітним
компонентом.

Рис. 1. Розподіл хворих на РШМ за морфологічною структурою пухлини.

Розподіл хворих на РШМ за стадіями пухлинного процесу представлено на
рис. 2. Слід особливо відзначити, що 30 хворих (6,3 %), яким було
проведено передопераційне променеве лікування, мали ІІІ стадію
пухлинного процесу, так як у них було виявлене метастатичне ураження
регіонарних лімфовузлів (TIВ-IIА-ВN1M0) за даними морфологічних
досліджень після оперативного етапу лікування, а у 206 хворих (43,6 %),
що отримували ППТ було виявлено метастатичне ураження регіонарних
лімфовузлів за даними УЗД та МРТ (TIIIА-ВN1M0).

Рис. 2. Розподіл хворих на РШМ за стадіями пухлинного процесу.

Вибір тактики лікування за розробленими методами передопераційного та
самостійного променевого лікування з використанням радіомодифікаторів
зумовлювався поширеністю процесу, його анатомічними та морфологічними
параметрами, наявністю/відсутністю залучення у процес регіонарних
лімфатичних вузлів та інших прогностичних факторів.

Жінкам похилого віку з місцево поширеними формами епідермоїдного раку
високого і помірного ступеня диференціації та аденокарциномами шийки
матки, без виражених ознак агресивності пухлинного процесу,
метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів, наявності анемії
та інших чинників радіорезистентності, призначали ППТ на фоні
радіомодифікаторів. Хворим молодого віку, з резектабельними прогностично
несприятливими формами РШМ, проводили передопераційну дистанційну
променеву терапію (ДПТ) із залученням радіомодифікаторів в плані
комбінованого лікування. Проводили порівняльне вивчення
радіомодифікуючих властивостей 5-FU, 5-FU+ГТ та капецитабіну. Залежно
від поставлених перед дослідженням задач, були сформовані групи хворих.

Передопераційне променеве лікування з/без радіомодифікуючого впливу було
проведено 153 хворим на РШМ поширеністю процесу T1В-ІІВN0-1M0, віком від
20 до 69 років (середній вік 43,6 ± 1,9 року). Після передопераційної
ДПТ і оперативного втручання в обсязі розширеної пангістероектомії за
Вертгеймом (РПГЕ) було виконано патологогістологічне дослідження
післяопераційного матеріалу для визначення об’єму життєздатного
резидуального пухлинного компонента (ОЖРПК) тканини, з метою аналізу
ефективності проведеної передопераційної ПТ.

Хворі, що отримували передопераційну антибластомну терапію, були
розподілені на п’ять груп — чотири досліджуваних (основних) і одну
контрольну:

I група (ДПТ + 5-FU + РПГЕ) — 64 хворих, яким проводили доопераційну ДПТ
у традиційному режимі сумарною осередковою дозою (СОД) — 30 Гр, разовою
осередковою дозою (РОД) — 2 Гр на область малого тазу на фоні 5-FU по
150 мг/м2 внутрішньовенно за 30 — 40 хвилин перед кожним сеансом ПТ
(сумарно — від 3,5 до 3,75 г 5-FU за курс ПТ) Оперативне втручання в
обсязі РПГЕ виконувалось за 2 — 3 тижні потому.

IІ група (ДПТ + 5-FU + ГТ) — 13 хворих на РШМ, яким проводили курс
передопераційної ДПТ на малий таз за традиційною методикою (СОД — 30 Гр,
при РОД — 2 Гр) з внутрішньовенним введенням 5-FU по 150 мг/м2 за 30 —
40 хвилин перед кожним сеансом опромінення та сеанси ГТ 2 рази на
тиждень протягом передопераційного етапу лікування. За 2 — 3 тижні
потому виконувалась РПГЕ.

IIІ група (ДПТ + капецитабін + РПГЕ) — 21 пацієнтка. Хворі отримували
передопераційну ДПТ на фоні капецитабіну — 300 мг/м2 per os щоденно
кожні 12 годин (курсова доза — 16—18 г). Дистанційне опромінення малого
таза також проводилось за стандартних умов (СОД — 30 Гр, при РОД — 2
Гр). Після 2 — 3-тижневої перерви — РПГЕ.

ІV група (ДПТ + РПГЕ) — 27 хворих, яким доопераційна ДПТ проводилась в
інтенсивно-концентраційному режимі (РОД в тт.ОАВ 5 Гр за 6 фракцій,
щодобово, СОД до 30 Гр). За 24 — 48 годин потому пацієнткам проводилось
оперативне втручання в обсязі РПГЕ (архівний матеріал клініки Інституту
онкології АМН України).

V група (РПГЕ) — 28 хворих, контрольна група пацієнток, у яких лікування
починалось з хірургічного втручання в обсязі РПГЕ (архівний матеріал
клініки Інституту онкології АМН України).

Об’єктом другої частини дослідження були 320 хворих на місцево поширені
форми РШМ з розповсюдженістю процесу T3А-ВN0-1M0. Пацієнтки, яким
проводили тільки променеве, або хіміопроменеве лікування були старші за
віком, ніж група хворих, що отримували передопераційну ПТ: майже
половина хворих — 145 з 320 пацієнток (45,3 %) були у віці 40 — 54
років, 55 — 74 роки –– 164 хворих, що склало 51,3 % від 320 пацієнток.
Середній вік складав 53,3 ± 2,1 роки.

Хворі на РШМ, які отримували тільки ПТ на фоні або без
радіомодифікаторів, розподілені на такі групи залежно від методу
проведеного самостійного консервативного променевого лікування за
радикальною програмою:

І група (ППТ + 5-FU) – 155 хворих на РШМ, яким проводили курс ППТ з
внутрішньовенним введенням 5-FU по 150 мг/м2 перед кожним сеансом
опромінення протягом І етапу лікування.

ІІ група (ППТ + капецитабін) – 94 хворі на РШМ, яким проводився курс ППТ
на фоні перорального прийому капецитабіну по 300 мг/м2 щоденно 2 рази на
добу синхронно з опроміненням упродовж лікування.

IІІ група (ППТ) – 71 хвора на РШМ, яким проводили курс ППТ за
традиційним методом – контрольна група (архівний матеріал клініки
Інституту онкології АМН України).

При проведенні допроменевої топометричної підготовки поля опромінення
визначали індивідуально для кожної пацієнтки, з урахуванням особливостей
пухлинного процесу та його індивідуальних топографо-анатомічних
параметрів. Проводили комп’ютерне дозиметричне планування опромінення,
розрахунок доз на „патологічний осередок” та „критичні органи”.
Розрахунки проводили за допомогою тривимірної плануючої системи
Theraplan Plus (MDS Nordion, Канада). Моделювання плану опромінення
пацієнток з її використанням надавало важливу інформацію щодо геометрії
розташування полів опромінення і дозного розподілу в пухлинному осередку
та нормальних тканинах у тривимірному просторі. Перевірка геометричних
параметрів комп’ютерного плану опромінення здійснювалась на
рентгенівському симуляторі SimView 3000 (Siemens, Німеччина). При
необхідності проводили корекцію полів опромінення. ДПТ здійснювали на
апаратах РОКУС з енергією 1,25 МеВ та лінійному прискорювачі МЕВАТРОН
КД2 (Siemens, Німеччина) з енергією гальмівного випромінювання 6 МеВ.

Клінічні дослідження базувалися на попередньо проведених
експериментальних дослідженнях з метою вивчення ефективності поєднання
опромінення, 5-FU та ГТ, взаємовідносин між швидкістю і величиною
регресії пухлини та ступенем лікувального патоморфозу. Нами було
виконано експериментальне дослідження на 50 лабораторних щурах-самцях з
перевивною карциномою Герена. Тварини були поділені на 5 груп (по
10 щурів у кожній групі) залежно від протипухлинного впливу: І —
інтактний контроль; ІІ — променевий контроль; ІІІ — поєднаний вплив 5-FU
та ПТ; ІV — поєднання ГТ та ПТ; V — група, де застосовували
полірадіомодифікацію (5-FU+ГТ+ПТ).

Перевивання карциноми Герена щурам виконували методом підшкірного
введення 1,0 мл 20 % суспензії пухлинних клітин, що отримували з
10-добової пухлини. ПТ проводили на апараті РУМ—17 потужністю дози 123
Р/хв на зону пухлини, при силі струму 10 мА, потужності струму 180 кВ із
застосуванням фільтрів з Al та CU, товщиною 1,0 мм та 0,5 мм відповідно,
на відстані 25 см, СОД 30 Гр протягом 7 — 10 діб. Тіло щура екранували
3-міліметровими свинцевими пластинками. 5-FU вводили щурам
внутрішньочеревинно у дозі 2,5 мг/кг за 1 годину до сеансу опромінення.

ГТ проводили на апараті УВЧ-62 безпосередньо перед сеансом опромінення
упродовж 45 хвилин. Температура у центрі пухлини підтримувалась 41,5оС,
і визначалась за допомогою датчиками UNIT M 838.

Усі отримані цифрові дані були оброблені за методами варіаційної
статистики із застосуванням критерію Ст’юдента для абсолютних чисел та
методу кутового перетворення Фішера – для відносних.

Результати дослідження та їх обговорення

Був проведений порівняльний аналіз безпосередніх та віддалених
результатів РШМ в залежності від методики радіомодифікації, дана оцінка
токсичності. На основі аналізу історій хвороб за минулі роки та вивчення
літературних джерел було оптимізацовано комплекс топометричних
досліджень, визначено комплекс профілактичних заходів для запобігання
розвитку виражених токсичних реакцій, зумовлених променевим впливом під
час опромінювання і протягом динамічних спостережень до 60 місяців у
групах самостійного променевого лікування. Клінічні результати оцінки
ефективності були підтверджені УЗД в динаміці перебігу захворювання у
всіх 473 пацієнток, у частини хворих — даними МРТ (30 хворих), а також
морфометричними показниками ОЖРПК, визначеного за даними лікувального
патоморфозу при дослідженні та аналізі результатів передопераційного
антибластомного впливу в плані комбінованого лікування.

Критеріями ефективності лікування були: повна регресія пухлини, часткова
регресія > 50 %, стабілізація процесу (регресія пухлинного процесу < 50 %) або пролонгація (прогресування) процесу. При оцінці віддалених результатів були враховані показники 1-, 2-, 3-, 4-, 5-річної виживаності, тривалості безрецидивного періоду та медіани життя хворих, оцінка токсичності лікування, що є показниками ефективності і якості життя хворих. Аналіз клінічних результатів лікування груп пацієнток, що отримували передопераційне опромінювання на фоні радіомодифікації показав, що препарати фторпіримідинового ряду значно підвищують регресію злоякісних пухлин при порівнянні з даними, отриманими у хворих, яким проводили РПГЕ. Так, відсотки сумарної позитивної відповіді на доопераційний вплив (повна та часткова регресія > 50 %) при поєднанні ДПТ і 5-FU у хворих І
групи були 75,0 %, у хворих ІІ групи при поєднанні ДПТ, 5-FU і ГТ
складали 69,2 % (на 5,8% менше, Р І-ІІ <0,05), у пацієнток із ІІІ групи – 80,9 % (на 5,9 більше, Р І-ІІІ<0,05), а під впливом тільки ПТ – 29,6 %.(у 2,3 рази менше, ніж у хворих ІІ групи, у 2,5 рази менше, ніж у І групі та у 2,7 рази менше, ніж у ІІІ групі), що свідчить про ефективність поєднання такого впливу. До того ж ці безпосередні результати свідчать не просто про сумацію цитоцидних ефектів опромінення і радіомодифікаторів, а й потенціювання ефекту. Завдяки використанню препаратів з радіомодифікуючою дією злоякісний процес стає більш резектабельним, а оперативне втручання проводиться у більш абластичних умовах. Аналіз даних токсичності променевих реакцій у процесі променевого лікування показав, що ії вираженість не перевищувала ІІ ступеня токсичності, не потребувала термінового припинення лікування. У 53 хворих (34,6%) ознаки променевих реакцій виявлялись при загальноклінічному обстеженні на основі лабораторних аналізів і не яскраво вираженої клінічної картини. Наслідки променевого впливу легко усувались превентивними супутніми заходами і у 10 пацієнток (6,5%) потребували перерви ПТ на 2 – 3 доби. Так, сумарно відмічалась однотипність розвитку реакцій та ускладнень передопераційного променевого лікування, незалежно від методу радіомодифікації. Такі реакції І – ІІ ступеня вираженості розвинулись у процесі лікування у 80,41 % хворих І групи, у 94,11 % пацієнток ІІ групи, у 75,23 % - ІІІ групи, у 96,61 % хворих IV групи і 76,28 % з V групи. Відмічалось підвищення рівня розвитку вищеназваних реакцій у пацієнтів ІІ і IV груп, але вони також не перевищували ІІ ступеня за класифікацією RTOG/EORTC, 1995 року. Для уточнення клінічних результатів та даних мікроскопічного аналізу лікувального патоморфозу видалених карцином шийки матки і для більш точного встановлення ефективності протипухлинної антибластомної терапії був використаний кількісний метод оцінки гістопрепаратів – морфометрія, дані якої представлені у таблиці 1. Порівнюючи морфометричні значення ОЖРПК, можна зробити висновок, що у групі хворих, яким проводили доопераційне опромінення, вміст структурно збереженої пухлинної паренхіми у видалених пухлинах був майже вдвічі меншим відносно карцином у пацієнток контрольної групи (РІY-Y < 0,05). Застосування радіомодифікаторів іонізуючого впливу на РШМ в доопераційному періоді сприяло зростанню вираженості структурних змін, зумовлених протипухлинним впливом ПТ. Так, завдяки 5-FU пошкоджуюча дія ПТ збільшувалась у 2,3 рази (РІ-ІY < 0,05), при порівнянні з групою хворих, які були прооперовані без доопераційного впливу у 4,9 разів (РІ-Y < 0,05), а при використанні 5-FU та локальної ГТ – у 3,2 рази (РІІ-ІY < 0,05) і у 6,8 разів (РІІ-Y < 0,05). Застосування капецитабіну призводило до розвитку найбільш виражених антибластомних ефектів. Це підтверджується даними морфометричного аналізу, які свідчили про посилення локорегіональних деструктивних ефектів у пухлинах при використанні цього препарату в поєднанні з ПТ у 5 разів, порівняно з ПТ у якості „монометода”(РІІІ-ІY < 0,05) та у 10,1 разів у порівнянні з групою після РПГЕ (РІІІ-Y < 0,05). Окремої уваги заслуговують отримані морфометричні показники ОЖРПК в І, ІІ і ІІІ групах, де дію застосованих радіомодифікаторів можна було порівняти між собою. Таке співставлення показало, що використання локального прогріву м’яких тканин малого тазу суттєво підсилює протипухлинну дію 5-FU в поєднанні з опроміненням у хворих на РШМ (РІ-ІІ < 0,05). Ще більш виражена девіталізація РШМ відмічена у пацієнток, яким проводилась ДПТ на фоні капецитабіну у радіомодифікуючих дозах порівняно з дослідженнями карцином хворих І групи (РІ-ІІІ < 0,05) та ІІ групи (РІІ-ІІІ < 0,05). Слід особливо відзначити, що у 16 (76,2 %) з 21 пацієнток ІІІ групи переважали змішані пухлини за характером росту з вираженим ендофітним інвазивним компонентом. Показник ОЖРПК у карциномах хворих ІІІ групи з перевагою ендофітного типу росту складав 9,2 ± 0,7 порівняно з 26,4 ± 1,3 у І групі (РІ-ІІІ < 0,05), з 19,3 у ІІ групі, та 66,7 ± 2,4 у IV групі хворих (РІІІ- ІY < 0,05). Вищезазначене свідчить про те, що капецитабін в радіомодифікуючих дозах суттєво посилює деструктивні процеси в ендофітних пухлинах шийки матки. Таблиця 1 Морфометрична оцінка впливу радіомодифікації на РШМ Отже, результати доопераційного променевого лікування хворих на РШМ із використанням радіомодифікаторів вищі, ніж результати з використанням тільки ПТ. Що до опромінення на фоні ГТ або у інтенсивному режимі, то при лікуванні хворих на РШМ ми отримали значне збільшення частоти та вираженості променевих реакцій під час ПТ (циститів, ректитів, ентероколітів, гематологічну токсичність, інтоксикаційний стан), показників пізньої токсичності, підвищений ризик інтраопераційних та післяопераційних особливостей та ускладнень, а також не одержали очікуваних результатів ефективності лікування. Показники лікувального патоморфозу не дали вираженого збільшення регресії карцином, видалених у хворих на РШМ, при порівнянні їх з іншими методами радіомодифікації. Враховуючи ці дані, а також складний відбір хворих на РШМ для цього лікування за рахунок підвищення виникнення ускладнень під час ГТ (масивні маткові крововиливи, інтоксикаційний стан, цистити, фіброзні явища у малому тазу після поєднання ПТ, ГТ та 5-фторурацилу) слід підкреслити, що метод інтенсивно-концентраційної доопераційної ДПТ та метод радіомодифікації з використанням ГТ у нашій клініці в інституті широкого застосування не знайшов, від подальшої розробки такого методу полірадіомодифікації при ППТ у хворих на РШМ ми відмовились і не продовжували наші дослідження у цьому напрямку. Співставляючи клінічні показники з даними лікувального патоморфозу, можна визначитись відносно переваг застосування препаратів фторпіримідинового ряду і, насамперед, капецитабіну в радіомодифікуючих дозах в процесі доопераційної ПТ хворих на інвазивні, особливо ендофітні форми РШМ. 5-FU, капецитабін - препарати, що не мають самостійного значення у лікуванні РШМ, у поєднанні з ПТ демонструють значний цитостатичний, пошкоджуючий ефект, не підвищуючи при цьому токсичність променевої дії, у тому числі і пізню токсичність для організму. Успішне застосування препаратів фторпіримідинового ряду з метою радіомодифікації разом з доопераційною ПТ у випадках умовно (первинно) нерезектабельних пухлин шийки матки створює умови для радикального хірургічного їх видалення. Отримані клінічні показники були підтверджені експериментальними даними. Спостерігаючи за групою інтактного контролю (І група тварин) впродовж 20 діб було виявлено, що об’єм пухлини неухильно збільшувався і усі тварини в групі загинули. Об’ємна доля життєздатної пухлинної паренхіми при морфологічному дослідженні видалених пухлин складала 92,4±5,2 % (див. табл.2). Виходячи з наведених даних статистичної обробки результатів експерименту встановлено, що під впливом опромінення в ІІ групі достовірно зменшився об’єм пухлинної паренхіми, який складав 68,5±3,4 % у порівнянні з інтактними пухлинами контрольної групи (PI-II < 0,05). При застосуванні опромінення та 5-FU, або навпаки 5-FU та опромінення, майже вдвічі зменшився об’єм пухлинної паренхіми у порівнянні з контролем 42,6±4,2 %, та супроти 68,5±3,4 % при ПТ (PI-III < 0,05). Приблизно такі ж результати девіталізації було досягнуто при застосуванні гіпертермії та опромінення порівняно з контролем - 44,7±5,1 % (PI-IV < 0,05), а найкращі результати отримані при застосуванні гіпертермії, хіміо- та променевої терапії у V групі досліджень у порівнянні з контролем (PI-V < 0,05) та з усіма попередніми групами – об’єм життєздатної пухлинної паренхіми (ОЖПП) складав при потрійному впливі всього 10,1±2,0 %. Отже, очевидно, що опромінення як монотерапія не є достатньо ефективним методом протипухлинної терапії. Використання 5-FU у якості радіомодифікатора при ПТ вірогідно підвищує її ефективність. ГТ також є ефективним ад’ювантом при ПТ, що значно підвищує девіталізаційну дію останньої. Таблиця 2 Морфометрична оцінка лікувального патоморфозу пухлинної паренхіми карцином Герена в умовах різного антибластомного втручання Вид протипухлинної дії Групи досліджень Кількість досліджень (n) Об’ємна доля життєздатної пухлинної паренхіми (M±m, %) P-коефіцієнт ймовірності випадкових міжгрупових відмін Контроль I 10 92,4±5,2 РI-II<0,05 РI-III<0,05 РI-IV<0,05 РI-V<0,01 ПТ II 10 68,5±3,4 РII-III<0,05 РII-IV<0,05 РII-V<0,05 5-FU+ПТ III 10 42,6±4,2 РIII-IV<0,05 РIII-V<0,05 ГТ+ПТ IV 10 44,7±5,1 РIV-V<0,05 5-FU+ГТ+ПТ V 10 10,1±2,0 Таким чином, результати експериментального дослідження ефективності поєднаного застосування променевої терапії із 5-FU та ГТ у радіомодифікуючих дозах свідчать про безумовні переваги впливу радіомодифікаторів. За розробленими нами методиками 320 хворим на місцево поширені форми РШМ була проведена ППТ за радикальною методикою у поєднанні з препаратами фторпіримідинового ряду у якості радіомодифікаторів. Проведено ретельний аналіз ефективності та токсичності розроблених таких схем радіомодифікації. Безпосередню ефективність ПТ оцінювали за співставленням клінічних даних, ультрасонографії, МРТ та ендоскопічних досліджень (див. табл. 3). 3/4 th , f ¶ ue F ? th 2 n 3/4 u ue `„Ae @ ??????? ????? ??????? ????? ????? ????? ????? ????? ??????????? q q q q q Як представлено у таблиці 3, аналіз моніторингових даних у групах хворих після ППТ показав більш високі темпи регресії пухлинного процесу у пацієнток досліджуваних груп, ніж у контрольній. Було виявлено, що безпосередньо після завершення I етапу променевого лікування відмічався значний сумарний позитивний ефект (регресія пухлини більше 50 %) у 98 (63,2 %) хворих І досліджуваної групи, та у 76 (80,9 %) пацієнток з ІІ досліджуваної групи. Після проведення повного курсу ППТ відмічалась регресія пухлин понад 50 % у 129 (83,2 %) хворих Таблиця 3 Регресія пухлини після курсу ППТ у хворих на РШМ залежно від методу радіомодифікації Метод лікування Ступінь вираженості регресії пухли (% та абсолютна кількість хворих) Повна регресія Часткова регресія > 50 % Стабілізація

процесу

(регресія

< 50 %) Прогресування процесу Більш ніж на 70 - 80 % Регресія 50 – 70 % ППТ+5-ФУ N=155 31,6 % (49 / 155) 27,1 % (42 / 155) 24,5 % (38 / 155) 16,8 % (26 / 155) - ППТ+капецитабін N=94 47,9 % (46 / 94) 19,2 % (18 / 94) 26,6 % (25 / 94) 6,4 % (6 / 94) - ДПТ N=71 26,8 % (19 / 71) 21,1 % (15 / 71) 15,5 % (11 / 71) 32,4 % (23 / 71) 4,2 % (3 / 71) Всього хворих N=320 35,3 % 113 / 320 23,4 % 75 / 320 23,1 % 74 / 320 17,2 % 55 / 320 0,9 (3 / 320) І групи, з них у 42 (27,1 %) виявлена майже повна регресія злоякісного процесу хворих (часткова регресія більш ніж на 70 - 80 %). У пацієнток ІІ досліджуваної групи після повного курсу хіміопроменевої терапії у 89 (93,7 %) хворих відмічались значно більші відсотки регресії пухлинного процесу > 50 %, з них тільки у 18 (19,2 %) хворих була відмічена
часткова регресія пухлин на 70 – 80 %, а у останніх 46 (47,9 %) – повна
регресія. В контрольній групі регресія первинного пухлинного вогнища
після І етапу лікування не перевищувала 30 % у 34 з 71 хворих, тобто
біля 50 % хворих, а безпосередні показники після повного курсу ППТ
(повна регресія пухлинного вогнища на 50 % і більше) склали Ї
45 (67,6 %) хворих, у 23 (32,4 %) пацієнток процес залишився майже без
змін, тобто стабілізувався. У 3 (4,2 %) хворих у процесі променевої
терапії відмічалось прогресування злоякісного процесу, не дивлячись на
проведене спецлікування.

Цікаво те, що через 3 місяці після закінчення ППТ у хворих І та ІІ
досліджуваних груп регресія злоякісного процесу продовжувалась навіть
після завершення променевого лікування, а у контрольній групі процес
майже стабілізувався і у 2 з 71 (2,8 %) пацієнток почалося прогресування
РШМ.

Слід відзначити, що прояви місцевих променевих реакцій з боку „критичних
органів і тканин” були більш виражені також в групах, де проводилось
опромінювання, посилене дією радіомодифікаторів 5-ФУ та капецитабіном.
Але протягом лікування, а також під час динамічних спостережень за
пацієнтками після його завершення хіміопроменевих проявів загальної
токсичності, які б перевищували ІІ ступінь за традиційною для радіологів
класифікацією RTOG/EORTC, 1995 року, доповненою критеріями Кооперативної
групи дослідників у досліджуваних та у контрольній групі не
спостерігалось. Суттєвих змін гемограми периферичної крові, в показниках
біохімії крові, аналізах сечі та при рентгенологічних, сонографічних та
ендоскопічних дослідженнях, що відображають функціональний стан печінки,
нирок, тазових органів, кісткового мозку не було відмічено. Різниця
показників токсичності була недостовірною і, до того ж, променеві
реакції легко корегувались симптоматичною терапією.

Протягом динамічного спостереження за хворими виражених випадків пізньої
загальної та локальної токсичності і променевих ушкоджень, що призвели б
до порушення функції органів черевної порожнини, нирок, органів малого
тазу ми не спостерігали.

Аналіз результатів ППТ, залежно від застосованого радіомодифікатора
показав, що найбільші показники 3- та 5-річного виживання відмічені при
використанні 5-FU та капецитабіну з метою радіомодифікації у порівнянні
з хворими, яким проводили тільки ППТ. Так, трьохрічна виживаність у
дослідних групах склала Ї 67,2 ± 3,9 % у хворих, що отримували 5-FU та
65,0 ± 4,3 % у хворих, яким проводили ППТ на фоні капецитабіну, а
показники п’ятирічного виживання склали 50,0 ± 4,3 % у хворих з І групи,
50,7 ± 4,7 % Ї з другої . Пацієнтки з контрольної групи три роки прожили
Ї 57,4 ± 4,0%, а п’ять років — тільки 40,4 ± 4,4 %. Різниця в показниках
дослідних та контрольної груп статистично достовірна (p < 0,05). Вивчення 5- річних результатів консервативного лікування хворих на РШМ показало, що медіана життя для пацієнток з досліджуваних І та ІІ груп склала 60,3 і 60,9 місяців відповідно, а для хворих контрольної групи – лише 42,1 місяці. Аналіз даних безрецидивного періоду, який є одним із показників якості життя хворих показав, що без ознак рецидиву, прогресування захворювання три роки прожили 53,0 ± 4,2 %, а п’ять років 38,7 ± 4,1 % хворих з І досліджуваної групи. Найбільший безрецидивний період мав місце у хворих ІІ групи і складав: три роки 66,9 ± 4,4 %, та 47,7 ± 4,3 % — п’ять років. В контрольній групі ці показники складали відповідно — три роки 37,9 ± 4,1 % і 27,1 ± 4,7 %, що від 15,0 ± 4,2 % до 28,9 ± 4,2 % погіршувало 3-річну, та від 11,6 ± 4,4 % до 20,6 ± 4,4 % — 5-річну ефективність променевого лікування хворих на РШМ. Аналіз показників, що незалежно від застосованого методу радіомодифікованої терапії у хворих, у яких сонографічно, або за даними МРТ до лікування були виявлені регіонарні метастази у лімфовузли, рецидиви та прогресування злоякісного процесу наступали частіше. При відсутності метастазів у регіонарні лімфатичні вузли показники 5- річного виживання у досліджуваних групах перевищували у контрольній на 10 %. Таким чином, покращення віддалених результатів відмічається у хворих після ППТ, яким були застосовані методи радіомодифікації 5-FU та капецитабіном: на 18 місяців за показником медіани життя хворих та на 10 % збільшується загальна виживаність хворих на РШМ ІІІ стадії. Крім того, місцеві рецидиви у хворих цих груп виникали значно рідше, ніж у хворих контрольної групи, що отримували тільки ППТ (Табл. 4). Таблиця 4 П’ятирічні віддалені результати хворих на РШМ після ППТ Групи хворих І група (ППТ+5-FU), N=155 ІІ група (ППТ+капецитабін), N=94 ІІІ група (ППТ), N=71 абс. число % абс. число % абс. число % Регіонарні метастази 21 13,2 12 12,8 27 38,9 Віддалені метастази 34 21,9 20 21,3 17 23,9 Місцеві рецидиви 28 18,1 17 18.1 22 31,0 Генералізація 23 14,8 13 13.8 12 16,9 Аналіз частоти виникнення віддалених метастазів (у кістках, печінці, легенях) показав, що тенденція до їх виникнення рівномірно зберігається у пацієнток усіх груп. Локорегіонарне цитостатичне лікування не зменшує ці показники. Одержані віддалені результати вивчених груп хворих узгоджуються з даними літератури (Вишневська К.Ю., 1987; Peterson F., 1991; Гусейнова К.Д., 2000; Бохман Я.В., 2002; Гранов А.М., Винокуров В.Л., 2002; Крикунова Л.І., 2002). За даними Salabian M.R. та співавт., 1996 р., після хіміопроменевої терапії 5-річна безрецидивна виживаність хворих на РШМ ІІІВ стадії складала 42,8 %, на відміну від отриманих нами даних лікування — 47,7 ± 4,3 % хворих ІІ групи, що прожили без ознак рецидивування. Таким чином, підводячи підсумок представленим результатам поєднаного променевого лікування хворих на РШМ, застосування препаратів фторпіримідинового ряду, особливо капецитабіну у радіомодифікуючих дозах, дає змогу покращити безпосередні результати ППТ, демонструє значний сумарний позитивний ефект (підвищує відсоток повної та часткової регресії пухлини) під час її проведення. При аналізі віддалених результатів встановлено, що використання радіомодифікаторів 5-FU та капецитабіну у поєднанні із променевою терапією при лікуванні хворих на РШМ ІІІА-В стадії дозволило значно підвищити протипухлинну дію випромінювання, зменшуючи на 13 % частоту локальних рецидивів, на 26 % виникнення регіонарних метастазів, суттєво збільшуючи відсоток віддалених результатів: збільшення на 18 місяців медіани життя пацієнток, підвищення більш ніж на 10 % ефективності променевого лікування, збільшення безрецидивного періоду на 20 %. Відсутність виражених проявів токсичності під впливом променевого лікування, що призводять до каліцтва хворих на РШМ при використанні розроблених нами методик радіомодифікації, незалежно від застосованого радіомодифікатора, покращує якість життя пацієнток. Одержані позитивні безпосередні та віддалені результати ППТ при РШМ з використанням у якості радіомодифікаторів препаратів фторпіримідинового ряду є важливим стимулом для подальшого удосконалення розроблених методів променевої терапії. ВИСНОВКИ Застосування препаратів фторпіримідинового ряду у радіомодифікуючих дозах при передопераційному променевому лікуванні у хворих на інвазивні форми РШМ дозволяє збільшити темпи і об’єм регресії карцином шийки матки у 2,5 рази при проведенні променевої терапії на фоні 5-FU і у 2,7 рази — при використанні капецитабіну, що підвищує резектабельність пухлин, абластичність оперативного втручання, а також поліпшує безпосередні результати без збільшення частоти променевих реакцій та післяопераційних ускладнень. За даними морфометричного аналізу пошкоджуюча дія променевої терапії при застосуванні 5-FU у якості радіомодифікатора збільшується у 2,3 рази, а у порівнянні з контрольною групою хворих, яким проводилось тільки оперативне лікування — у 4,9 рази, при поєднанні 5-FU, локальної гіпертермії та променевої терапії — у 3,2 рази і у 6,8 разів відповідно. Застосування капецитабіну призводить до розвитку найбільш виражених локорегіонарних антибластомних деструктивних ефектів — посилює в пухлинах дію променевої терапії у якості „монометода” у 5 разів, а порівняно з контрольною групою після оперативного втручання — у 10,1 разів. Капецитабін у радіомодифікуючих дозах суттєво посилює деструктивні процеси в ендофітних, прогностично несприятливих, пухлинах шийки матки. Показник об’єму життєздатного резидуального пухлинного компоненту ендофітних форм карцином шийки матки після використання 5-FU зменшується у 2,5 рази, а після впливу капецитабіну – у 7,3 рази у порівнянні з таким при досліджені карцином, видалених у хворих, що опромінювались без застосування радіомодифікаторів. Застосування методики поєднаної променевої терапії хворих на місцево поширені форми РШМ з використанням 5-FU та капецитабіну в якості радіомодифікаторів підвищують ефективність лікування на 10 % та збільшують на 18 місяців медіану життя пацієнток. Розроблена та науково обгрунтована методика хіміопроменевої терапії хворих на місцево поширені форми РШМ з використанням капецитабіну як радіомодифікатора поліпшує безпосередні результати поєднаної променевої терапії: об’єктивна відповідь пухлини (повна та часткова регресія) складала - 93,6 % порівняно з 67,6 % у групі хворих, що отримували тільки променеве лікування. Застосування капецитабіну при поєднаній променевій терапії хворих на РШМ ІІІА і ІІІВ стадій дає змогу подовжити безрецидивний перебіг захворювання до п’яти років на 20 %, зменшити виникнення регіонарних метастазів на 26 % та місцевих рецидивів на 13 %, тим самим значно підвищити якість життя хворих. Розроблені методи радіомодифікації не збільшують загальну та місцеву токсичність упродовж променевого лікування, а також під час динамічних спостережень за пацієнтками після його завершення. Хіміопроменевих проявів загальної токсичності, які б перевищували ІІ ступінь у досліджуваних та у контрольній групі, не спостерігалось. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ На підставі проведених досліджень рекомендується застосування препаратів фторпіримідинового ряду (5-фторурацилу 150 мг/м2, або капецитабіну 300 мг/ м2) у радіомодифікуючих дозах при проведенні передопераційної ПТ у хворих на інвазивні форми РШМ, що дозволяє значно збільшити темпи і об’єм регресії карцином шийки матки під час опромінення, передбачає проведення оперативного втручання в умовах абластики, покращує безпосередні та віддалені результати лікування, а також не збільшує частоти та важкості ранніх та пізніх променевих реакцій, інтраопераційних та післяопераційних ускладнень. Враховуючи отримані позитивні результати використання радіомодифікуючих властивостей фторпіримідинів при консервативному променевому лікуванні хворих на місцево поширені форми РШМ, рекомендовано їх застосування, особливо капецитабіну, при самостійному курсі ПТ, що дає змогу розширити терапевтичні можливості ПТ, досягти значного цитостатичного ефекту і підвищити ефективність лікування. Запровадження якісної ПТ із залученням фторпіримідинів як радіомодифікаторів у хворих на РШМ можливо лише за умови точного визначення анатомічного поширення пухлинного процесу згідно з усіма трьома компонентами системи TNM, обов’язковим використанням алгоритму сучасних методів діагностики (засоби візуалізації – УЗД, при можливості МРТ або КТ, комплекс клініко-лабораторних та ендоскопічних досліджень), точної топометричної підготовки хворих та коректного клініко-дозиметричного планування лікування. При проведенні ПТ на тлі радіомодифікації з метою профілактики токсичних проявів лікування всім хворим необхідно попередньо, при наявності супутньої соматичної патології, проводити превентивну медикаментозну терапію. ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ З ТЕМИ ДИСЕРТАЦІЇ Хруленко Т.В., Шишкіна В.В., Іванкова В.С. та ін. Дослідження променевого патоморфозу при мультимодальному лікуванні інвазивних форм раку шийки матки // Укр. радіол. журн. — 2001. — Т.8, № 2. — С. 205—207. Особистий внесок дисертанта: добір, обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками, аналіз отриманих даних та оформлення роботи. Иванкова В.С., Воробьева Л.И., Галахин К.А., Хруленко Т.В. и др. Изучение радиомодифицирующего эффекта 5-фторурацила при сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки матки // "Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии": Матер. науч.-практ. конф. 2—3 апреля 2002 г.— Обнинск, 2002. — С. 82— 84. Іванкова В.С., Воробйова Л.І., Медведєв В.Є., Галахін К.О., Шевченко Г.М., Гореліна Г.Л., Хруленко Т.В. Роль 5-фторурацилу в комплексному лікуванні раку шийки матки // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. — Київ, 2002. — Вип. 11, кн. 2. — С. 79—83. Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками, клінічна оцінка отриманих результатів, аналіз даних та оформлення роботи. Іванкова В.С., Бондарук О.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Використання фторпіримідинів при поєднаній променевій терапії хворих на місцевопоширені форми раку шийки матки // Укр. радіол. журн. — 2003. — № 2. — С. 180—181. Особистий внесок дисертанта: обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками; вивчення наукової літератури з проблеми, збір клінічного матеріалу, аналіз отриманих даних та оформлення роботи. 5. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Динамічний моніторинг ефективності консервативного лікування раку шийки матки // Здоровье женщины. — 2004. — № 2 (18). — С. 54—56. Особистий внесок дисертанта: добір, обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками; здійснено аналіз отриманих даних та оформлення роботи. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Застосування капецитабіну при поєднаній променевій терапії поширених форм раку шийки матки // "Актуальні питання променевої діагностики та лікування онкологічних захворювань": Матеріали наук.-практ. конф. 15—16 квітня 2004 р.. — Чернівці, 2004. — С. 104—105. Иванкова В.С., Шевченко Г.Н., Горелина Г.Л., Хруленко Т.В. Влияние кселоды на эффективность сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // III съезд онкологов стран СНГ: Материалы. — Минск, 2004. — С. 198. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Профілактика пізніх променевих ушкоджень при хіміопроменевій терапії раку шийки матки // Вісник наукових досліджень. —2004. — № 3. — С. 45—47. Особистий внесок дисертанта: добір, обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками; аналіз отриманих даних та оформлення роботи. Галахін К.О., Іванкова В.С., Воробйова Л.І., Хруленко Т.В. та ін. Особливості лікувального патоморфозу інвазивних форм раку шийки матки при поєднаному використанні променевої терапії та препаратів фторпіримідинового ряду // Укр. радіол. журн. — 2005. — Т.13, вип. 4. — С. 558—564. Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками, клінічна оцінка та аналіз отриманих даних, оформлення роботи. Іванкова В.С., Хруленко Т.В., Курило Г.О., Шевченко Г.М. та ін. Хіміопроменеве лікування хворих на рак шийки матки з урахуванням прогностичних факторів // Здоровье женщины. — 2005. — № 2. — С. 35 — 39. Особистий внесок дисертанта: вивчення можливості проведення променевої терапії у хворих на РШМ з урахуванням несприятливих прогностичних факторів, проведено лікування хворих за розробленими методиками, аналіз літературних даних з цієї проблеми та оформлення роботи. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Гореліна Г.Л. Сучасні підходи до лікування хворих на місцево поширені та метастатичні форми раку шийки матки // Променева діагностика, променева терапія. — 2005. — № 2. — С. 49—53. Особистий внесок дисертанта: вивчення можливості проведення променевої терапії у хворих на РШМ з урахуванням прогностично несприятливих факторів, проведено лікування хворих за розробленими методиками, аналіз літературних даних з цієї проблеми та оформлення роботи. Рогожин В.О., Іванкова В.С., Козаренко Т.М., Бондарук О.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Курило Г.О. Роль МРТ в діагностиці та моніторингу перебігу консервативного лікування хворих на місцевопоширений рак шийки матки // "Актуальні питання конвенційної рентгенодіагностики, комп’ютерної та магніто-резонансної томографії": Матеріали V Укр. наук.-практ. конф. )м. Полтава, 18—20 травня 2005 р.). — Опубл.: Променева діагностика, променева терапія. Збірка наук. робіт Асоціації радіологів України. — К., 2005. — С. 18—19. Хруленко Т.В. Роль хіміорадіомодифікаторів у променевому лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки (огляд літератури та власних досліджень) // Променева діагностика, променева терапія. — 2005. — № 1. — С. 71—76. Дисертант особисто вивчила можливості проведення променевої терапії у хворих на РШМ з використанням хіміорадіомодифікаторів. Здобувачем було здійснено аналіз літературних даних з цієї проблеми, лікування хворих, аналіз отриманих результатів та оформлення роботи. Іванкова В.С., Хруленко Т.В., Курило Г.О., Шевченко Г.М., Гореліна Г.Л. Стандартизовані підходи до консервативного лікування хворих на поширені форми раку шийки матки // „Актуальні питання стандартизації спеціалізованої допомоги онкологічним хворим”: Матеріали наук.-практ. конф. (22—24 червня 2005 р., м. Луганськ). — Опубл.: Укр. мед. альманах. — 2005. — том. 8, № 3 (додаток).— С. 52 — 53. Інформаційний лист Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Гореліна Г.Л., Курило Г.О. Використання препарату „Кселода” при променевій терапії місцево-поширених форм раку шийки матки // Інформаційний лист № 134. — К., 2004. — Вип. 3. —5 с. Деклараційні патенти на винахід Деклараційний патент на винахід. Спосіб лікування хворих на місцево-поширені форми раку шийки матки / Іванкова В.С., Воробйова Л.І., Галахін К.О., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Курило Г.О., Вінницька А.Б., Троїцька І.М. — З. № 20040604680, UA (Україна), МПК А 61 N 5/00, А 61 Р 35/00. Інститут онкології АМН України. Заявл. 15.06.2004. Деклараційний патент на винахід. № 52343, UA, МПК А 61 N 5/00. Інститут онкології АМН України. / Воробйова Л.І., Вінницька А.Б., Іванкова В.С., Турчак О.В., Свінцицький В.С., Хруленко Т.В. — З. № 2002042939. Заявл. 10.05.2002. Опубл. 16.12.2002. Бюл. № 12. Спосіб неоад’ювантної терапії раку шийки матки. АНОТАЦІЯ Хруленко Т.В. Роль фторпіримідинів в променевому лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки. — Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.23 — променева діагностика, променева терапія. — Інститут онкології АМН України, Київ, 2006. Дисертація присвячена вдосконаленню методів і підвищенню ефективності променевої терапії (ПТ), як одного із основних методів лікування не тільки неоперабельних пухлин шийки матки, але і важливого рівноцінного компоненту у комбінованому та комплексному лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки (РШМ) шляхом використання похідних фторпіримідинів — 5-фторурацилу (5-FU) та капецитабіну у якості радіомодифікаторів, поліпшенню якості життя пацієнток. Робота базується на проведених експериментальних, морфологічних та клінічних дослідженнях оцінки радіомодифікуючого впливу термохіміотерапії та фторпіримідинів на ефективність ПТ за клінічними даними та даними лікувального патоморфозу карцином шийки матки, видалених у хворих на РШМ, проведена оцінка токсичності лікування. Для вирішення поставлених задач дослідження були оброблені і проаналізовані матеріали обстеження і лікування на основі ретро- і проспективних спостережень за 473 хворими на РШМ I-III стадії TIВ-IIIАВN0-1M0, які лікувались в клініці Інституту онкології АМН України з січня 1984 р. по грудень 2004 р. Доведено, що застосування препаратів фторпіримідинового ряду у радіомодифікуючих дозах при передопераційній ПТ у хворих на інвазивні форми РШМ дозволяє збільшити темпи і об’єм регресії карцином шийки матки у 2,5 рази при проведенні ПТ на фоні 5-FU і у 2,7 рази Ї при використанні капецитабіну, що підвищує резектабельність пухлин, абластичність оперативного втручання, а також покращує безпосередні результати без збільшення частоти променевих реакцій та післяопераційних ускладнень. Згідно з даними морфометричного аналізу було доведено, що пошкоджуюча дія ПТ при застосуванні 5-FU збільшується у 2,3 рази, а у порівнянні з контрольною групою після РПГЕ Ї у 4,9 раз, при поєднанні 5-FU, локальної гіпертермії та ПТ Ї у 3,2 рази і у 6,8 разів відповідно. Застосування капецитабіну призводить до розвитку найбільш виражених локорегіонарних антибластомних деструктивних ефектів Ї посилює в пухлинах дію променевої терапії у якості „монометода” у 5 разів, а порівняно з контрольною групою, де проводилось тільки оперативне втручання Ї у 10,1 разів. Було показано, що капецитабін в радіомодифікуючих дозах суттєво посилює деструктивні процеси в ендофітних, прогностично несприятливих пухлинах шийки матки. Так, показник об’єму життєздатного резидуального пухлинного компоненту у ендофітних формах карцином шийки матки після використання 5-FU був меншим у 2,5 рази, а після впливу капецитабіну Ї у 7,3 рази в порівнянні з таким у карциномах, видалених у хворих, що отримували тільки ПТ. Розроблені та науково обґрунтовані методики поєднаної променевої терапії (ППТ) хворих на місцево поширені форми РШМ з використанням 5-FU та капецитабіну в якості радіомодифікаторів. Встановлено, що використання запропонованих методик підвищує ефективність лікування на 10 % та збільшує на 18 місяців медіану життя пацієнток. Використання капецитабіну в якості радіомодифікатора дає значний сумарний позитивний ефект, що тим самим покращує безпосередні результати ППТ: об’єктивна відповідь пухлини (повна та часткова регресія) становила Ї 93,6 % у порівнянні з 67,6 % в групі хворих, що отримували тільки ППТ. Застосування капецитабіну при ППТ хворих на РШМ ІІІА і ІІІВ стадії дало змогу покращити віддалені результати: подовжити безрецидивний перебіг захворювання до п’яти років на 20 %, зменшити виникнення регіонарних метастазів на 26 % та місцевих рецидивів на 13 %, тим самим значно підвищити якість життя хворих. Таким чином, ґрунтовно доведено, що розроблені методи радіомодифікації забезпечують ефективне посилення циторедуктивної дії ПТ на пухлину, не збільшують загальну та місцеву токсичність на протязі лікування і під час динамічних спостережень за пацієнтками, а також після його завершення. Відсутність виражених проявів токсичності променевого лікування та ускладнень, що призводять до каліцтва хворих на РШМ при використанні розроблених методик радіомодифікації, незалежно від застосованого радіомодифікатора покращує якість життя пацієнток. Ключові слова: рак шийки матки, променева терапія, капецитабін, 5-фторурацил, поєднана променева терапія, безпосередні результати, віддалені результати, радіомодифікатори. АННОТАЦИЯ Хруленко Т.В. Роль фторпиримидинов в лучевой терапии больных инвазивными формами рака шейки матки. — Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.23 — лучевая диагностика, лучевая терапия. — Институт онкологии АМН Украины, Киев, 2006. Диссертация посвящена разработке и усовершенствованию методов лучевой терапии (ЛТ) путем использования производных фторпиримидинов — 5-фторурацила (5-FU) и капецитабина в качестве радиомодификаторов, повышению её эффективности, улучшению качества жизни пациенток. ЛТ является одним из основных методов лечения не только неоперабельных опухолей шейки матки, но и важным равноценным компонентом в комбинированном и комплексном лечении больных с инвазивными формами рака шейки матки (РШМ). Для достижения поставленной цели были определены и решены следующие задачи: проведение сравнительного ретроспективного анализа экспериментальных данных изучения радиомодифицирующего влияния на злокачественные опухоли 5-FU, сочетания его с гипертермией (ГТ); оценка эффективности и токсичности применения интенсивно-концентрационного режима ЛТ, использования производных фторпиримидинов (5-FU, капецитабина) и ГТ в качестве радиомодификаторов при проведении предоперационной ЛТ больным РШМ; клиническая оценка полученных результатов лечения больных РШМ за 20 лет наблюдений; разработка методики сочетанной лучевой терапии (СЛТ) больных местно распространенными формами РШМ с использованием 5-FU и капецитабина в качестве радиомодификаторов; оценка эффективности и токсичности разработанных методик лечения и определение комплекса превентивних мер профилактики развития токсических и лучевых реакций Материалы данной диссертационной работы базируются на результатах экспериментальных, морфологических и клинических исследований оценки радиомодифицирующего влияния термохимиотерапии и фторпиримидинов на эффективность ЛТ по клиническим данным и данным лечебного патоморфоза карцином шейки матки, удаленных у больных инвазивными формами РШМ. В результате экспериментальных исследований на перевивных карциномах Герена (комплексного микроскопического анализа с использованием морфометрии) было показано, что облучение, как „монотерапия”, не является достаточно эффективным методом противоопухолевой терапии. Применение 5-FU в качестве радиомодификатора при ЛТ существенно повышает ее эффективность. ГТ также обладает радиомодифицирующим влиянием и усиливает девитализацию злокачественных опухолей, а совместное использование полирадиомодификации (сочетание цитостатика 5-FU, ГТ и ЛТ) свидетельствует о синергизме их антибластомного действия, что позволяет в значительном большинстве случаев полностью уничтожить опухолевую паренхиму („in toto”) и достичь 9-кратной девитализации в сравнении с интактными опухолями группы контроля. Для решения поставленных задач исследования были обработаны и проанализированы материалы обследования и лечения 473 больных РШМ І-ІІІ стадии TІВ-ІІІА-ВN0-1M0, которые лечились в клинике Института онкологии АМН Украины c января 1984 г. по декабрь 2004 г. На основании анализа клинических данных проведения предоперационной ЛТ у больных инвазивными формами РШМ показано, что применение препаратов фторпиримидинового ряда в радиомодифицирующих дозах позволяет увеличить темпы и объем регрессии карцином шейки матки в 2,5 раза при проведении ЛТ на фоне 5-FU и в 2,7 раза — при использовании капецитабина. Таким образом, повышается резектабельность опухолей, абластичность оперативного вмешательства, а также улучшаются непосредственные результаты без увеличения частоты лучевых реакций и послеоперационных осложнений. Согласно данным морфометрического анализа удаленных карцином РШМ было доказано, что повреждающее действие ЛТ при применении 5-FU увеличивается в 2,3 раза, а в сравнении с контрольной группой после оперативного лечения — в 4,9 раз, при сочетании 5-FU, локальной гипертермии и ЛТ — в 3,2 раза и в 6,8 раз соответственно. Применение капецитабина приводит к развитию наиболее выраженных локорегионарных антибластомных деструктивных эффектов — усиливает в опухолях действие ЛТ в качестве "монометода" в 5 раз, а сравнительно с группой контроля после РПГЭ — в 10,1 раз. Было показано, что капецитабин в радиомодифицирующих дозах существенно усиливает деструктивные процессы в эндофитных, прогностически неблагоприятных, опухолях шейки матки. Так, показатель объема жизнеспособного резидуального опухолевого компонента в эндофитных формах карцином шейки матки после использования 5-FU в качестве радиомодификатора был меньше в 2,5 раза, а после влияния капецитабина — в 7,3 раза в сравнении с таким в карциномах, удаленных у больных после ЛТ. Разработаны и научно обоснованы методики СЛТ больных местно распространенными формами РШМ с использованием 5-FU и капецитабина в качестве радиомодификаторов. Установлено, что использование предложенных методик повышает эффективность лечения на 10 % и увеличивает на 18 месяцев медиану жизни пациенток. Использование капецитабина в качестве радиомодификатора дает значительный суммарный положительный эффект, который тем самым улучшает непосредственные результаты СЛТ: объективный ответ опухоли (полная и частичная регрессия) составляла — 93,6 % в сравнении с 67,6 % в группе больных, которые получали только СЛТ. Применение капецитабина при СЛТ больных РШМ ІІІА и ІІІВ стадии дало возможность улучшить отдаленные результаты: удлинить безрецидивный период заболевания до пяти лет на 20 %, уменьшить возникновение регионарных метастазов на 26 % и местных рецидивов на 13 %, тем самым значительно повысить качество жизни больных. Таким образом, обосновано доказано, что разработанные методы радиомодификации обеспечивают эффективное усиление циторедуктивного воздействия ЛТ на опухоль, не увеличивают общую и местную токсичность в течении лечения и во время динамических наблюдений за пациентками, а также после его завершения. Отсутствие выраженных проявлений токсичности лучевого лечения и осложнений, которые могли бы привести к увечью больных РШМ при использовании разработанных методик радиомодификации, независимо от примененного радиомодификатора, улучшает качество жизни пациенток. Ключевые слова: рак шейки матки, лучевая терапия, капецитабин, 5- фторурацил, сочетанная лучевая терапия, непосредственные результаты, отдаленные результаты, радиомодификаторы. SUMMARY T. V. Khrulenko. Role of fluorinepyrimidines in radiation therapy of patients with invasive forms of cervical cancer. — Manuscript. The thesis for the degree of Candidate of Medical Sciences on specialіty 14.01.23 — radiodiagnostics, radiation therapy. Institute of Oncology AMS of Ukraine, Kiev, 2006. The thesis concerns the improvement of the methods and increase of the efficacy of radiation therapy (RT) one of the main methods for the treatment not only of inoperable cervical tumors but also an important equivalent component in combination and complex treatment of the patients with invasive forms of cervical cancer (CC) using fluoropyrimidine agents (5-flyorouracil and capecitabine) as radiomodifiers, improvement of life quality of the patients. The work is based on the performed experimental, morphological and clinical data of estimation of radiomodifying effect of thermochemotherapy and fluoropyrimidines on the efficacy of RT on the basis of clinical data and data of therapeutical pathomorphism of removed cervical carcinomas. Toxicity has been estimated as well. For solving the problems put in a study, the materials of examinations and treatment, basing on retro- and prospective observations of 473 patients with CC I-II stages TIB-IIIABN0-1M) treated in the clinic of Institute of Oncology AMS of Ukraine between January 1984 and December 2004 have been estimated and analyzed. It has been proved that fluoropyrimidine agents at radiomodifying doses in preoperative RT in invasive CC patients allow increasing of the rate and volume of involution of cervical carcinoma by 2,5 times in RT on the background of 5-flyorouracil (5-FU) and by 2,7 times in application of capecytabine that improves resectability of tumors, ablastics of surgical intervention as well as improves the immediate results without increase of radiation reactions and postoperative complications. According to the morphometrical analysis it has been proved that damaging effect of RT with application of 5-FU increases by 2,3 times and in comparison with operative control — by 4,9 times, in combination with 5-FU, local hyperthermia and radiotherapy — by 3,2 times and by 6,8 times, respectively. Use of capecitabine results in the development of the most expressed loco-regional antitumoral destructive effects — increases effect of radiation therapy in tumors as “monomethod” by 5 times and in comparison with operative control — by 10,1 times. It has been shown that that capecitabine at radiomodifying doses significantly increases destructive processes in endophytic, prognostically unfavorable cervical tumors. Thus, value of viable volume of residual tumor component in endophytic forms of cervical carcinomas after application of 5-Fu was 2,5 times lower and after the effect of capecitabine — by 7,3 times in comparison with that of in carcinomas of control groups. Methods of combination radiation therapy (CRT) of the patients with advanced CC using 5-FU and capecitabine as radiomodifiers have been developed and scientifically grounded. It has been found that use of the proposed methods increases the efficacy of the treatment by 10% and improves median survival of the patients by 18 months. Use of capecitabine as radiomodifier results in significant positive effect that improves immediate results of CRT: objective tumor response (complete and partial involution) was 93,6% in comparison with 67% in the patients received CRT alone. Use of capecitabine in CRT of CC patients IIIAB stages allowed improving the remote results: increase 5-year disease free survival by 20%, decrease development of regional metastases by 26% and local relapses by 13% that significantly increased life quality of the patients. Thus, it is proved that the developed methods of radiomodification effectively enhance cytoreductive effect of RT on the tumor, don’t increase general and local toxicity during the treatment as well as during the dynamic follow-up of the patients and after its completion. Absence of expressed manifestations of toxicity of radiation therapy and complications that results in invalidism of CC patients in application of the developed methods of radiomodification irrespectively of applied radiomodifier improves life quality of the patients. Key word: cervical cancer, radiation therapy, capecitabine, 5-flyorouracil, combination radiation therapy, immediate results, remote results, radiomodifiers. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ГТ – гіпертермія МРТ – магніторезонансна томографія ОЖРПК – об’єм життєздатного резидуального пухлинного компоненту ППТ – поєднана променева терапія ПТ – променева терапія РОД – разова осередкова доза РПГЕ – розширена пангістероектомія РШМ – рак шийки матки СОД – сумарна осередкова доза УЗД – ультразвукове дослідження 5-FU – 5-фторурацил Методи передопераційного лікування Групи дослід- жень Кількість спостережень ОЖРПК* (М ± м, %) Р** ДПТ + 5-FU + РПГЕ ДПТ + 5-FU + ГТ + РПГЕ ДПТ + капецитабін + РПГЕ ДПТ + РПГЕ РПГЕ /тільки операція/ І ІІ ІІІ ІV V 64 13 21 27 28 17,3±1,3 12,5±1,2 8,1±0,8 40,5±3,4 85,1±6,2 РІ-ІІ < 0,05 РІ-ІІІ < 0,05 РІ-ІY < 0,05 РІ-Y < 0,05 РІІ-ІІІ < 0,05 РІІ-ІY < 0,05 РІІ-Y < 0,05 РІІІ-ІY < 0,05 РІІІ-Y < 0,05 РІY -Y < 0,05 * Примітка: ОЖРПК – морфометричний показник вмісту об’ємного життєздатного резидуального пухлинного компоненту в пухлинах як сукупність осередків ракових клітин без структурних ознак пошкоджень ядер ракових клітин, що не підпали під вплив опромінення або виявилися радіорезистентними при дослідженні операційного матеріалу РШМ. ** Примітка: Р – коефіцієнт вірогідності міжгрупових розбіжностей

Похожие записи