Академія медичних наук України

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ»

Ємельянова Оксана Іванівна

УДК 615.213 : 615.015.11

Протисудомна активність нових похідних карбамату

14.03.05-фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі «Інститут фармакології та
токсикології АМН України», м.Київ.

Науковий керівник доктор медичних наук, професор,

заслужений діяч науки та техніки України,

Громов Леонід Олександрович,

Державна установа «Інститут фармакології та токсикології АМН України»,

завідувач відділу нейрофармакології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

Ярош Олександр Кузьмич

Державна установа «Інститут фармакології та токсикології АМН України»,

завідувач відділу фармакокінетики

доктор медичних наук, професор,

заслужений діяч науки та техніки України,

Кульчицький Олег Костянтинович,

Державна установа «Інститут геронтології

АМН України»,

завідувач лабораторії регуляції метаболізму

Захист відбудеться “16 ” квітня 2008 р. о 13 00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26. 550. 01 при Державній установі
«Інститут фармакології та токсикології АМН України» за адресою: 03057,
м.Київ, вул.Ежена Потьє, 14

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи
«Інститут фармакології та токсикології АМН України» за адресою: 03057,
м.Київ, вул. Ежена Потьє, 14

Автореферат розіслано “13 ” березня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат біологічних наук
І.В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Епілепсія — одне з найбільш частих небезпечних
порушень діяльності мозку. Відповідно до Міжнародної класифікації
епілепсії (1981 р.) нараховують близько 50 різних станів судомних
пароксизмів (Г.С.Бурд, 1995; П.Н.Власов, 2002; К.Л.Юрьев, 2004). Кожна
клінічна форма характеризується своїм механізмом розвитку, тому
результативність лікування значною мірою залежить від правильності
підібраної протиепілептичної терапії, коли патогенетичні ланки тої чи
іншої клінічної форми епілепсії збігаються з механізмом дії
протиепілептичного засобу.

Зараз існує значна кількість протиепілептичних засобів, але, на жаль, це
не вирішує проблеми фармакотерапії епілепсії. Препарати першої лінії, що
досить часто використовуються й рекомендовані як монотерапія, серед
яких карбамазепін, вальпроати, фенобарбітал, фенітоїн, примідон,
етосуксимід, можуть допомагати лише частині хворих (80%) (Л.А.Дзяк,
2001; N.Foldvary-Schaefer, 2002; I.Ohman,2000). Крім того, у цієї групи
осіб досить часто виникають проблеми з тяжкими побічними ефектами, які
проявляються з боку не тільки нервової системи, а й інших органів і
систем. Необхідно також підкреслити, що 20-25% хворих на епілепсію
страждають від резистентних до фармакотерапії форм. Застосування
традиційної монотерапії в цієї групи осіб досить проблематичне,
враховуючи той факт, що високі дози препаратів викликають дуже тяжкі
побічні ефекти (I.Ohman,2000). Такі пацієнти потребують застосування
політерапії, що, зазвичай, ще більш ускладнюється небажаними ефектами,
які виникають у результаті фармакодинамічних та фармакокінетичних
взаємодій різних лікарських засобів. Препарати другої лінії (габапентин,
ламотриджин, вігабатрин, фелбамат, топірамат, тіагабін, леветирацетам,
окскарбазепін, зонізамід, прегабалін) використовують, в основному, як
додаткові засоби для лікування резистентних форм парціальної епілепсії
(Л.Р.Зенков, 2002; I.Ohman,2000). Тільки окремі (ламотриджин,
окскарбазепін та топірамат) можуть бути використані як монотерапія при
вперше діагностованій епілепсії та в разі резистентних форм парціальної
епілепсії. Препарати нового покоління порівняно з традиційними є більш
безпечними, однак їх застосування обмежене. На сьогодні відсутні
достатні дані, на підставі яких можна було б зробити раціональний вибір
серед цих препаратів. Немає остаточного висновку щодо різниці їх
ефективності чи толерантності.

Таким чином, на сьогодні в клінічній практиці є значний арсенал
препаратів для лікування епілепсії, однак не всі вони мають однакову
специфічну дію і, крім того, їм притаманні побічні ефекти, які
утруднюють процеси лікування. Саме тому існує необхідність подальшого
пошуку нових протиепілептичних засобів, які б поряд із високою
терапевтичною активністю не виявляли б побічної дії та токсичних
ефектів, тобто забезпечували ефективний та безпечний контроль за
нападами.

Одним із напрямів у створенні нових протиепілептичних засобів є пошук та
розробка протиепілептичних препаратів серед інших класів хімічних
сполук, порівняно з тими, які традиційно застосовуються сьогодні.
Карбамати та їх похідні, як відомо, мають депримуючу дію на центральну
нервову систему (В.О.Ковтуненко, 1997), що дає підставу припустити
наявність у цього класу хімічних сполук потенційної протиепілептичної
активності та, можливо, їх ефективності в разі резистентних форм
епілепсії. Саме тому ми спрямували пошук нових потенційних
протиепілептичних засобів у ряду нових похідних монокарбамату.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано
в плані наукової тематики ДУ «Інститут фармакології та токсикології»,
теми №2 АМН України (2004-2007, шифр АМН.02.01, номер держреєстрації
0105U002251) «Дослідження протисудомної активності нових похідних
карбаматів — потенційних протиепілептичних засобів».

Мета і завдання дослідження. На основі експериментальних досліджень 32
нових похідних монокарбамату встановити речовину з найбільш вираженою
протисудомною активністю.

Для досягнення цієї мети були визначені такі завдання:

Провести скринінг протисудомної активності серед нових похідних
монокарбамату на моделях максимального електрошоку та коразолових судом.

Визначити гостру токсичність (ЛД50) найбільш активних сполук.

Виявити найбільш перспективну сполуку з протисудомною активністю за
співвідношенням “ефективність/токсичність”.

Шляхом поглибленого дослідження провести вивчення механізму дії найбільш
перспективної сполуки з протисудомною активністю.

Вивчити нейротропні ефекти найбільш активної сполуки (потенціюючу
снодійну, міорелаксантну та аналгетичну дії, вплив сполуки на
орієнтовно-дослідницьку, емоційну та рухову активність, на фізичну
працездатність).

Об’єкт дослідження: нові похідні монокарбамату на експериментальних
моделях коразолових судом, максимального електрошоку, кіндлінгу,
моделях судом, викликаних хемоконвульсантами: пікротоксином, стрихніном,
тіосемікарбазидом; моделях з використанням аналізаторів нейромедіаторних
систем; із моделями дослідження нейротропних ефектів у дослідах на білих
нелінійних мишах та щурах лінії Вістар.

Предмет дослідження: протисудомна активність нових похідних
монокарбамату.

Методи дослідження: фармакологічні, токсикологічні, нейрохімічні,
статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Визначена протисудомна
активність у ряду 32 нових похідних монокарбамату. Серед цих сполук
виявлена найбільш перспективна речовина під шифром AGB 31 із вираженою
протисудомною активністю. Закономірності дії цієї сполуки на
епілептогенез головного мозку проаналізовані в методиці коразолового
кіндлінгу. У механізмі дії AGB 31особливу роль відіграє її вплив на
функціонування гальмівних ГАМК- і гліцинергічної систем. Окрім
протисудомної дії, сполука виявляє помірну седативну та аналгетичну дії.

Практичне значення одержаних результатів. На основі проведених
досліджень виділено речовину під шифром AGB 31, яка виявляє високу
протисудомну активність на моделі коразолових судом за показником
захисного індексу при інтраперитонеальному уведенні в дослідах на мишах
на рівні вальпроатів та етосуксиміду; при інтрагастральному уведенні в
дослідах на щурах на рівні фелбамату. Сполука також має значно нижчу
токсичність порівняно з фенобарбіталом та ламотриджином. Крім того,
сполука відрізняється наявністю незначної седативної та аналгетичної дії
та відсутністю розвитку толерантності до протисудомної дії. Всі ці дані
свідчать про перспективність використання сполуки AGB 31 як потенційний
протиепілептичний засіб.

Наукові результати, отримані при виконанні дисертаційної роботи,
впроваджено в лекційний курс Одеського державного медичного
університету; Вінницького державного медичного університету;
Буковинського державного медичного університету, м.Чернівці.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено
патентно-інформаційний пошук, аналіз даних літератури, експериментальні
дослідження, статистична обробка отриманих результатів та оформлення їх
у вигляді таблиць та графіків; аналіз отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень доповідалися на
III Національному з’їзді фармакологів України “Фармакологія 2006-крок у
майбутнє” (Одеса, 2006), на науково-практичній конференції з міжнародною
участю “Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследования
и апробации лекарственных средств” (Харків, 2007), на науково-практичній
конференції з міжнародною участю “Актуальні питання фармакології”
(Вінниця, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано сім наукових праць, з
них: п’ять статей у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАКом
України, та дві – у збірниках матеріалів конференцій та з’їздів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі
вступу, огляду літератури, розділу “Матеріал і методи дослідження”,
розділу власних експериментальних досліджень, розділу, що включає
порівняльну характеристику протисудомної активності сполуки під шифром
AGB 31, обговорення отриманих результатів та висновків. Робота викладена
на 159 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 18 рисунками та 42
таблицями. Список літератури складається з 269 джерел, з яких 110
вітчизняних та 159 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи досліджень. Експериментальні дослідження проведені на
1244 нелінійних білих мишах-самцях масою 18-28 г та 245 статевозрілих
білих щурах-самцях лінії Вістар масою 180-250 г, які були розведені у
віварії ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН України».
Утримання та евтаназія дослідних та контрольних тварин здійснювались у
відповідності до законодавства України, правил Європейської Конвенції
щодо захисту хребетних тварин, які використовуються в експериментальних
дослідженнях та інших наукових цілях (European Convention for the
Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other
Scientific Purposes. Council of Europe, ETS No. 123, 1986).

В Інституті органічної хімії НАН України під керівництвом
академіка НАН України М.О. Лозинського синтезовані нові похідні
монокарбамату. У наших дослідженнях проведений скринінг 32 сполук цього
ряду під шифром AGB на моделі коразолових судом та максимального
електрошоку. Загальна хімічна формула досліджуваних похідних
монокарбамату представлена на рис. 1.

Відбір препаратів із потенційною протисудомною активністю проводили з
допомогою загальноприйнятих експериментальних моделей епілепсії: моделі
коразолових (пентилентетразолових) судом, максимального електрошоку
(МЕШ) та моделі кіндлінгу. МЕШ відтворювали за допомогою
електростимулятора «ИСЭ-1» (безперервна серія імпульсів, тривалість
імпульсів 10 мс, 50 V, 0,5 с). Критерієм протисудомної активності
сполуки вважали повний захист від тонічних судом. Для відтворення
експериментальних коразолових судом використовували хемоконвульсант
пентилентетразол (коразол) (фірми «Sigma», США) у дозі 90 мг/кг
інтраперитонеально (і/п). Інтенсивність судомного нападу оцінювали за
допомогою 5-бальної шкали, узявши за основу наступні критерії
(враховуючи кількість тварин, що загинули) (M.C.Gerald, 1973): 0 —
відсутність судомної активності; 1 – гіперкінезія; 2 – тремтіння,
посмикування; 3 — клонічні судоми передніх лап з підйомом на задні лапи;
4 — виражені тоніко-клонічні судоми, падіння тварини на бік, наявна фаза
тонічної екстензії; 5 — повторні клоніко-тонічні судоми, втрата пози,
загибель. Протисудомним впливом вважали захист тварин від розвитку
клонічних, тонічних судом, летальності.

Коразоловий (пентилентетразоловий) кіндлінг моделювали на щурах лінії
Вістар із масою тіла 160-180 г, розведених у віварії ДУ «Інститут
фармакології та токсикології АМН України». На кетаміновому наркозі
(кетамін 2 мг/кг, і/п; ксилазин 3 мг/кг, в/м) експериментальним тваринам
стереотаксично за координатами атласу [Fifkova] у сенсомоторну кору
вживляли позолочені біполярні електроди з діаметром кінчика 0,1 мм.
Електроди фіксували до поверхні черепа з допомогою швидкотвердіючої
пасти “Евікрол”. Післяопераційний період складав 10-12 днів. Коразоловий
кіндлінг моделювали шляхом і/п уведення контрольній групі тварин
щоденних ін’єкцій коразолу в дозі 35 мг/кг протягом 11 діб. Тваринам
піддослідної групи щоденно за 60 хв до коразолу (35 мг/кг)
інтрагастрально (і/г) уводили сполуку AGB31 у дозі 400 мг/кг. Клінічну
оцінку судомного нападу проводили за допомогою 5-бальної шкали
(M.C.Gerald, 1973). Оцінку біоелектричної активності мозку проводили за
допомогою електроенцефалографії (ЕЕГ), отриманої з використанням
електроенцефалографа «Nihon» (Японія). Реєстрацію ЕЕГ проводили тваринам
контрольної та експериментальної груп щодня протягом 11 діб до та після
уведення сполук в умовах вільної поведінки.

Дослідження протисудомної активності сполук на моделях судом, викликаних
хемоконвульсантами проводили з використанням пікротоксину в дозі 6
мг/кг, стрихніну в дозі 1,5 — 2,5 мг/кг та тіосемікарбазиду в дозі 20
мг/кг (фірми «Sigma», США). Інтенсивність судомного нападу оцінювали за
допомогою 5-бальної шкали (M.C.Gerald, 1973).

Визначення гострої токсичності сполук проводилося на двох видах тварин
(миші, щури) при і/п та і/г уведенні досліджуваних сполук. При
розрахунках гострої токсичності користувались експрес-методом
В.Б.Прозоровського та співав. (В.Б.Прозоровський, 1978) та методом
Літчфілда та Уілкоксона (М.Л Беленький, 1963). Визначення
нейротоксичності проводили за допомогою ротород-тесту (Л.Н.Сернов,
2000).

Дослідження нейромедіаторних механізмів дії сполуки AGB31 проводили за
допомогою відповідних аналізаторів, які селективно діють на
функціонування різних медіаторних систем мозку. Уведення коразолу,
стрихніну, пікротоксину, нікотину супроводжувалося розвитком судомного
синдрому, який оцінювали за 5 — бальною шкалою (M.C.Gerald, 1973).
Досліджувану сполуку уводили білим мишам і/п у дозі 130 мг/кг (1/10 від
ЛД50 для мишей), білим щурам і/г у дозі 400 мг/кг (1/10 від
ЛД50 для щурів). Нікотин використовували в дозі 0,75 мг/кг і/п ,
ареколін у дозі 17,5 мг/кг і/п, езерин у дозі 0,35 мг/кг і/п, апоморфін
у дозі 10 мг/кг і/п, галоперидол у дозі 1 мг/кг і/п, резерпін у дозі 15
мг/кг і/п, сиднокарб у дозі 20 мг/кг. Відповідно до досліджуваної
системи оцінювали здатність сполуки AGB31 запобігати:

тремору, руховій гіперактивності, клонічним, тонічним судомам та
летальності, які виникали при уведенні нікотину;

гіперсалівації, тремору при використанні ареколіну;

езериновому тремору;

ефектам апоморфіну: стереотипним рухам, блювотному рефлексу;

розвитку каталепсії при використанні галоперидолу;

проявам резерпіну: пози «горб»; ректальної гіпотермії, пілоерекції,
птозу, діареї, пригнічення рухової активності, каталепсії;

розвитку рухової гіперактивності, гіпертермії, викликаної уведенням
сиднокарбу.

Дослідження нейротропних властивостей проводили з використанням:

методики «відкритого поля» (И.В.Ганнушкина, А.В.Калуев, 2000).
Ураховували: горизонтальну рухову активність; вертикальну рухову
активність; кількість «нірок»; кількість болюсів; кількість умивань (акт
грумінгу);

методики дослідження потенціюючого впливу сполуки з використанням тесту
з тіопенталом натрію (30 мг/кг, і/п). Досліджувана сполука AGB 31
уводилась і/п у дозі 130 мг/кг. Реєстрували час настання та тривалість
сну (Л.Н.Сернов, 2000);

тесту «натягнутий дріт» із метою вивчення міорелаксантних властивостей
сполуки (В.В.Гацура, 1974, Л.Н.Сернов, 2000);

плавальної проби для дослідження фізичної працездатності (В.В.Гацура,
1974);

тесту «корчів» та тесту «імерсії хвоста» для дослідження аналгетичної
дії сполуки (И.С. Ниловская, 1959; Л.Н.Сернов, 2000; Т.В.Шатиркіна,
2002).

Можливість розвитку толерантності до протисудомної дії AGB 31 при
тривалому її уведенні вивчали в дослідах на білих мишах. Сполуку AGB 31
уводили інтраперитонеально в дозі 150 мг/кг щодобово протягом 7 та14
діб. Протисудомна активність AGB 31 оцінювалась у методиці МЕШ за
кількістю тварин (%), в яких спостерігалася протисудомна дія. Було
сформовано групи дослідних тварин:

1-а гр. — контроль: тваринам і/п уводили розчинник протягом 14 днів, а
на 7-й та на

14-й день проводили тестування за методикою МЕШ.

2-а гр. – разове уведення сполуки AGB 31:

тваринам і/п уводили розчинник протягом семи днів. Тестування
протисудомної активності сполуки AGB 31 у дозі 150 мг/кг здійснювали на
7-у добу.

тваринам і/п уводили розчинник протягом 14 днів. Тестування
протисудомної активності сполуки AGB 31 у дозі 150 мг/кг здійснювали на
14-у добу.

3-я гр. – хронічне уведення сполуки AGB 31:

тваринам уводили і/п протягом семи діб сполуку AGB 31 у дозі 150 мг/кг.
Тестування за методикою МЕШ проводили на 7-у добу.

тваринам уводили і/п протягом 14 діб сполуку AGB 31 у дозі 150 мг/кг.
Тестування за методикою МЕШ проводили на 14-у добу.

Статистичну обробку результатів досліджень здійснювали з використанням
t-критерію Стьюдента, непараметричного Т-критерію Уайта, критерію
Фішера (програмний пакет StatSoft Statistica 6.0).

Результати досліджень та їх обговорення. 1. Скринінгові дослідження
нових похідних монокарбамату. Високий відсоток резистентних до
фармакотерапії різних клінічних форм епілепсії оправдовує пошук нових
протиепілептичних засобів. Відомо, що речовини з депримуючим типом дії
на центральну нервову систему потенційно можуть володіти протисудомною
активністю. Це стало обґрунтуванням для синтезу нових похідних
монокарбамату, які за даними літератури мають депримуючу дію на
центральну нервову систему та цілеспрямованого скринінгу цих сполук із
метою виявлення в них можливої протисудомної активності.

При проведенні скринінгу протиепілептичних засобів суттєве значення має
адекватний вибір необхідної експериментальної моделі досліджень.
Безумовно, обрана модель повинна якнайбільше відповідати певному типу
епілепсії людини, адже від цього залежить результативність лікування.

Максимальний електрошоковий тест використовується для виявлення речовин,
що запобігають поширенню судом. Вважається, що властивість препарату
запобігати судомам при проведенні електрошоку пов’язана з поширенням
імпульсу по нервовій тканині. Крім того, допускається, що протидія
розвитку судом, викликаних максимальним електрошоком, може свідчити про
потенційну ефективність досліджуваного препарату при терапії великих
судомних нападів. Таким чином, МЕШ використовували для оцінки здатності
досліджуваної сполуки запобігати розповсюдженню судомного нападу, оцінці
потенційної ефективності сполуки (K.M.Kelly,1990).

Властивість препарату запобігати судомам, викликаним уведенням
пентилентетразолу, пов’язана з можливістю підвищувати поріг збудливості
нейронів. Вважається, що селективна дія в тесті з коразолом може
свідчити про потенційну ефективність препарату при короткочасних
пароксизмах та непритомності при малих судомних нападах (А.В.Калуев,
2000; W.P.Koella,1985).

Саме тому відбір препаратів із потенційною протисудомною активністю ми
проводили з допомогою моделі коразолових судом та максимального
електрошоку.

У результаті проведених досліджень, у 10 із досліджуваних сполук
виявлена протисудомна активність в обох експериментальних моделях. Цими
сполуками виявилися речовини під шифром AGB3, AGB5, AGB9, AGB12, AGB13,
AGB14, AGB18, AGB29, AGB30, AGB31.

2. Визначення рівня токсичності (ЛД50) та протисудомної активності
сполук AGB3, AGB5, AGB9, AGB12, AGB13, AGB14, AGB18, AGB29, AGB30,
AGB31. Токсичну дію сполук оцінювали за клінічною картиною інтоксикації:
реєстрували загальний стан тварин, характер рухової активності,
особливості дихання, стан волосяного та шкірного покриву, наявність
судом, споживання їжі та води.

Проведені дослідження показали, що при однократному уведенні мишам усіх
досліджуваних сполук у зростаючих дозах клінічна картина інтоксикації
була майже однотипною. Практично всі сполуки в різних дозах виявляли
гіпно-седативну дію, високі дози викликали глибокий наркотичний стан,
внаслідок чого тварини гинули. Загибель тварин реєстрували протягом двох
діб. Результати визначення ЛД50 на білих мишах при і/п уведенні
досліджуваних сполук (табл. 1) показали, що гостра токсичність (ЛД50)
досліджуваних речовин коливається в межах 500-3250 мг/кг.

Для відібраних сполук вивчалася також середня ефективна протисудомна
доза (ЕД50).

Одним із важливих характеристик нового протисудомного засобу є захисний
індекс (ЗІ), тобто співвідношення мінімальної нейротоксичної дози (ТД50)
до середньої ефективної дози (ЕД50). Саме тому одним із необхідних
етапів при дослідженні хімічної сполуки є визначення її нейротоксичності
та захисного індексу.

Таблиця 1

Гостра токсичність нових похідних монокарбамату

при інтраперитонеальному уведенні білим мишам

Шифр сполуки ЛД50 (мг/кг)

AGB 3 ( 500

AGB 5 3250 (2800 – 3800)

AGB 9 815 (660 –1000)

AGB 12 ( 500

AGB 13 1120 (980 – 1270)

AGB 14 1080 (780 – 1600)

AGB 18 1120 (980 – 1270)

AGB 29 ( 500

AGB 30 815 (710 – 940)

AGB 31 1360 (920 – 2020)

Беручи до уваги, що сполуки AGB3, AGB12, AGB14, AGB18, AGB29, AGB30 в
умовно-терапевтичній дозі (1/10 від ЛД50) не проявляли протисудомної дії
на моделі коразолових судом, вони були виключені з подальших досліджень.
Надалі дослідження показали, що сполука AGB13 має низький терапевтичний
індекс; сполука AGB5 володіє порівняно високою нейротоксичністю; сполука
AGB9 поступається сполуці AGB31 за протисудомним потенціалом (табл.
2-3).

Таблиця 2

Характеристика протисудомної дії сполук

AGB 5, AGB 9, AGB 13, AGB 31

при інтраперитонеальному уведенні в дослідах на мишах

Сполука ЛД50,

мг/кг ТД50,

мг/кг Коразол МЕШ

ЕД50

мг/кг ТІ ЗІ ЕД50

мг/кг ТІ ЗІ

AGB 5 3200 350 330 9,69 1,06 90 35,5 3,88

AGB 9 815 73 38 21.4 1.92 15.4 52.9 4.74

AGB 13 1120 ~ 400 200 5,6 2 88 12,7 4,54

AGB 31 1360 ~ 300 150 9,06 2 55 24,7 5,45

Таблиця 3

Характеристика протисудомної дії сполук

AGB 5, AGB 9, AGB 31

при інтрагастральному уведенні білим мишам

Сполука ЛД50,

мг/кг ТД50,

мг/кг Коразол МЕШ

ЕД50

мг/кг ТІ

ЗІ

ЕД50

мг/кг ТІ

ЗІ

AGB 5 (5000 300 1401 3,56 0,21 207 24,1 1,44

AGB 9 2522 1016 371 6,79 2,73 100 25,15 10,13

AGB 31 4321 (2000 717 6,0 >2,8 109 39,64 ( 18

У зв’язку з тим, що сполука AGB31 порівняно зі сполуками AGB5, AGB9,
AGB13 більш ефективна за протисудомною активністю, володіє великою
широтою терапевтичної дії, високим захисним індексом, менш токсична, ця
сполука була відібрана для поглибленого вивчення її фармакодинамічних
властивостей.

Формула сполуки AGB 31 представлена на рис. 2.

3. Дослідження протисудомної активності сполуки AGB31 на моделі
коразолового кіндлінгу. На моделі кіндлінгу показана динаміка розвитку
епілептизації мозку й вплив на цей процес сполуки AGB31. Проведені
дослідження показали, що щоденне уведення допорогових судомних доз
коразолу (35 мг/кг, і/п), починаючи з 4-го дня, викликає прогресивне
посилення судомної активності мозку, що на 10-12-й день проявляється
клінічним і електроенцефалографічним судомним розрядом. У піддослідній
групі тварин, яким разом із коразолом (35 мг/кг, і/п) щоденно уводили
сполуку AGB31 (400 мг/кг, і/г) за 60 хв до коразолу, не виникало ні
клінічних, ні біоелектричних судомних нападів (табл. 4).

Отримані результати свідчать про здатність сполуки AGB 31 пригнічувати
епілептогенез, зумовлений коразоловим кіндлінгом та дає можливість
розглядати досліджувану сполуку як потенційний протиепілептичний засіб.

Таблиця 4

Показники коразолового (пентилентетразолового) кіндлінгу в щурів

День кіндлінгу

?

A

Z – 1/4 -

&

(

t

v

x

?

?

a

?

?

?

?

A

Z – (

t

v

x

?

a

L(ue+uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuoaeUU

6?6n7d8 : =¶=V>?B8H(J

Похожие записи