ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «Інститут педіатрії, акушерства І гінекології Академії
медичних наук України»

ДВУЛІТ МАРІЯ-МАР’ЯНА ПЕТРІВНА

УДК 618.3:616.12-008.331.1:618.36-08-039.71

Профілактика та лікування плацентарної недостатності у вагітних з
артеріальною гіпертензією

14.01.01 ( Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ ( 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі «Інститут педіатрії, акушерства і
гінекології АМН України»

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ДАШКЕВИЧ ВАЛЕНТИНА ЄВДОКИМІВНА

Державна установа «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН
України» (м.Київ), керівник акушерського відділення екстрагенітальної
патології вагітних

Офіційні опоненти: член-кореспондент АМН України,

доктор медичних наук, професор

ВЕНЦЬКІВСЬКИЙ БОРИС МИХАЙЛОВИЧ,

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України
(м.Київ), завідувач кафедри акушерства і гінекології № 1

доктор медичних наук, професор

ЛЕУШ СТАНІСЛАВ СЕРГІЙОВИЧ,

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ
України (м.Київ), професор кафедри акушерства і гінекології №1

Захист дисертації відбудеться “ 26 ” лютого 2008 року о 13.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій
на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями
“Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при Державній установі «Інститут
педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050, м. Київ,
вул.Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи
«Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050,
м.Київ, вул.Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 12 ” січня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Діагностика та профілактика плацентарної
недостатності – одна з найбільш актуальних проблем перинатальної
медицини. 20,0 % випадків перинатальної смертності безпосередньо
пов’язані з патологією плаценти (Є.К.Айламазян, 2002; С.М.Янюта, 2002).
За даними різних авторів, частота плацентарної недостатності при
екстрагенітальній патології досягає майже 80 % (Б.М.Венцківський,
В.М.Запорожан, 2002; Ю.П.Вдовиченко, 2003; В.Є.Дашкевич і співавт.,
2004). Ця патологія сприяє високій частоті соматичної і інфекційної
захворюваності новонароджених, є причиною порушень фізичного та
розумового розвитку дитини.

Особливу групу ризику по розвитку плацентарної недостатності
представляють вагітні жінки з первинною артеріальною гіпертензією
(гіпертонічна хвороба), яка за останнє десятиріччя значно зросла і не
має суттєвої тенденції до зниження (Л.Б.Гутман, І.С.Лук’янова, 2001;
І.М.Мелліна, 2002; Ю.С.Паращук, О.О.Єгоров, 2004). Підвищений
артеріальний тиск у вагітних несе в собі потенціальну загрозу для життя
як майбутньої матері, так і її дитини. Крім того, гіпертензивні стани у
вагітних розглядають як основну причину уповільнення росту плода та
народження дітей з низькою масою тіла. Ряд досліджень останніх років
показали, що низька маса тіла дитини при народженні прямо корелює з
розвитком гіпертензії (В.Є.Родзинський, Т.Я.Смалько, 2001; Ю.Я.Круть,
2002). Діти, народжені від матерів з артеріальною гіпертензією,
відрізняються функціональною незрілістю, легкою вразливістю, у них
частіше зустрічається неврологічна патологія та ознаки розладу мозкового
кровообігу. Перинатальна смертність залишається високою і складає від 53
до 100 ‰ (В.И.Медведь, 1999; І.М.Мелліна, 2003).

Вищезгадане визначає актуальність проблеми та вказує на необхідність
подальшого удосконалення методів діагностики, профілактики та терапії
плацентарної недостатності у вагітних з артеріальною гіпертензією.

Незважаючи на значну кількість робіт, присвячених проблемі «плацентарна
недостатність», багато питань цієї тяжкої патології залишаються
невирішеними. Зокрема, до цього часу не знайшли належного відображення
в літературі дані, що мають відношення до порушень в
мембранно-рецепторному апараті клітини, не з’ясована роль обміну білків,
їх пероксидації, ліпідів та пов’язаних з ними компонентів, циклічних
нуклеотидів у формуванні патології плаценти, плода та новонародженого
при артеріальній гіпертензії у вагітних. Потребують подальшого
удосконалення методи профілактики та терапії плацентарної недостатності.
З’ясування можливих шляхів метаболічної адаптації організму, яка
відбувається за участю обмінних процесів, відкриває нові можливості щодо
підвищення стійкості материнсько-плодового комплексу до гіпоксії у
вагітних з артеріальною гіпертензією. Вивчення особливостей структури
білка, перекисного окислення білків, ліпідів, білків плаценти та
біологічно активних речовин розширять наші уявлення щодо деяких ланок
патогенезу плацентарної недостатності, причинах виникнення перинатальної
патології, що необхідно для розробки патогенетичної терапії цього
ускладнення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота тісно пов’язана з планом науково-дослідних робіт ДУ «Інститут
педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» та є фрагментом
Державної комплексної програми «Профілактика та лікування артеріальної
гіпертензії в Україні» (№ державної реєстрації 01.03U000665).

Мета дослідження – удосконалити комплексну терапію плацентарної
недостатності, спрямовану на профілактику перинатальної патології, на
основі поглибленого вивчення регуляторних ланок гомеостазу у вагітних з
артеріальною гіпертензією.

Задачі дослідження:

Вивчити частоту та фактори ризику плацентарної недостатності у вагітних
з первинною артеріальною гіпертензією.

Дати оцінку стану системи перекисного окислення ліпідів, активності
антиоксидантної системи захисту та з’ясувати особливості пероксидації
білків у даної категорії хворих.

Встановити особливості білків плаценти у жінок з первинною артеріальною
гіпертензією, рівень ембріональних білків та циклічних нуклеотидів при
плацентарній недостатності.

Вивчити стан фето-плацентарного комплексу за даними кардіотокографії,
ультразвукового дослідження, оцінки доплерограм та рівня гормонів в
сироватці крові.

Встановити взаємозв’язок порушень пероксидації білків, ліпідів,
ферментних систем, білків плаценти, біологічно активних речовин та роль
цих показників у виникненні перинатальної патології.

Розробити комплекс лікувально-профілактичних заходів з урахуванням
виявлених змін окремих ланок гомеостазу та вивчити його ефективність.

Об’єкт дослідження – плацентарна недостатність у вагітних з артеріальною
гіпертензією.

Предмет дослідження – фактори ризику, функціональний стан системи
пероксидації білків, ліпідів та антиоксидантного захисту, білків
плаценти, фетоплацентарного комплексу.

Методи дослідження – клінічні, інструментальні, біохімічні,
імуноферментні, гормональні та математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведених
комплексних досліджень встановлено взаємозв’язок порушень гормонального
балансу, пероксидації ліпідів, білків, антиоксидантних ферментних
систем, білків плаценти, показників циклічних нуклеотидів та їх роль у
виникненні перинатальної патології у вагітних з первинною артеріальною
гіпертензією та поєднаною прееклампсією. Вперше встановлено роль
порушень структури білка і процесів перекисного окислення білків в
діагностиці плацентарної недостатності. Вперше у таких хворих на фоні
плацентарної недостатності вивчено механізми взаємозв’язку пероксидації
ліпідів і системи циклічних нуклеотидів та визначена можливість
використання їх як діагностичних тестів та критеріїв ефективності
рекомендованої терапії. Встановлено зв’язок змін пероксидації ліпідів,
окисної модифікації білків та білків плаценти з розвитком ускладнень
вагітності та порушенням стану плода, що стало теоретичним підґрунтям
нового напрямку ефективних лікувальних заходів .

Патогенетично обґрунтовано та розроблено диференційований комплекс
лікувально-профілактичних заходів плацентарної недостатності з
урахуванням стану обміну білків, ліпідів, білків плаценти, показана його
ефективність.

Практичне значення одержаних результатів. Виділено групу ризику серед
вагітних з артеріальною гіпертензією по розвитку ускладнень з боку
матері і плода. Розроблено біохімічні критерії діагностики та
прогнозування плацентарної недостатності, створено алгоритм обстеження
хворих з даним ускладненням вагітності. Розроблено диференційований
комплекс лікувально-профілактичних заходів з урахуванням виявлених змін
регуляторних ланок гомеостазу організму, який дозволяє знизити частоту
плацентарної недостатності, сприяє позитивним змінам в білковому
статусі, фетоплацентарному комплексі, нормальному перебігу вагітності.
Вивчена його ефективність.

Впровадження результатів дослідження. Результати роботи впроваджено в
практику роботи акушерських клінік ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і
гінекології АМН України», м. Києва, родопомічних закладів Київської,
Запорізької, Харківської та Чернівецької областей. Видано інформаційний
лист «Застосування препарату «Серміон» для лікування плацентарної
недостатності у вагітних з артеріальної гіпертензією» (випуск № 12,
2006).

Наукові розробки та матеріали дисертації включено до програми курсів
інформації та стажування при ДУ «Інститут ПАГ АМН України» з проблеми
«Актуальні питання екстрагенітальної патології вагітних».

Особистий внесок здобувача. Особисто автором вибрано та обґрунтовано
тему роботи, визначено мету, завдання та напрямки досліджень. Особисто
проведено аналіз даних літератури за темою дисертації, формування груп
хворих, клініко-параклінічне їх обстеження. Всі лабораторні та
функціональні методи дослідження виконані автором та за його участю.
Дисертантом особисто проведено аналіз та узагальнення отриманих
результатів, сформовано усі положення та висновки дисертаційної роботи.
Науково обґрунтовано практичні рекомендації, підготовлено до друку
наукові праці, виступи на конференціях, конгресах.

Апробація роботи. Основні положення та результати роботи були викладені
на XI з’їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001),
науково-практичних конференціях (Чернівці, 2002; Судак, 2005; Тернопіль,
2006), на наукових конференціях Інституту педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України (2003, 2004) та Європейських конгресах
акушерів-гінекологів (Греція, 2004; Італія, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з
яких 5 у фахових журналах, 4 – у збірниках наукових праць, 2 тези
доповідей на міжнародних європейських конгресах. Отримано патент на
винахід «Спосіб профілактики та лікування гіпоксії плода у жінок,
оперованих на щитовидній залозі» (№ 45587 А, Київ, 2002).

Структура і об’єм роботи. Дисертація викладена на 159 сторінках тексту.
Складається з вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків,
практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 14 рисунками та 12
таблицями, що займають 16 сторінок. Список літератури містить 270 джерел
і займає 26 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених в роботі
завдань комплексно в динаміці вагітності (І-а та ІІ-а половини)
обстежено 195 жінок, із них 145 хворих на первинну артеріальну
гіпертензію (АГ) – основна група та 50 соматично здорових жінок з
фізіологічним перебігом вагітності – контрольна група. При обстеженні
вагітних старанно вивчався соматичний, акушерський та гінекологічний
анамнези, проводилось клініко-лабораторне та інструментальне
дослідження. Для діагностики АГ використана Міжнародна класифікація
хвороб Х перегляду, заснованої за рекомендаціями ВООЗ (1998) та
Міжнародного товариства гіпертензії 1999 року, а також Європейського
товариства кардіологів (2003) по діагностиці, лікуванню та профілактиці
артеріальної гіпертензії. Серед 145 вагітних, хворих на АГ з легким
перебігом захворювання (м’яка АГ): систоличний артеріальний тиск (САТ) =
140-159 мм рт.ст. та діастоличний артеріальний тиск (ДАТ) = 90-99 мм
рт.ст. було 78 (53,8 %) жінок, артеріальна гіпертензія ІІ ступеня
тяжкості (помірна): САТ = 160-179 мм рт.ст. та ДАТ = 100-109 мм рт. ст.
мала місце у 60 (41,4 %) хворих та у 7 (4,8 %) жінок – ІІІ ступеня
(тяжкого): САТ ?180 мм рт.ст. та ДАТ ? 110 мм рт.ст.

Для оцінки функціонального стану фетоплацентарного комплексу проведено
дослідження вмісту прогестерону (П), естрадіолу (Е2), естріолу (Е3) та
плацентарного лактогену (ПЛ) радіоімунологічним методом за допомогою
стандартних тест систем «ХОП-ІБОХ-АНБ» (Білорусь).

Стан процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) оцінювали по
накопиченню гідроперекисів ліпідів (ГЛ) за допомогою тіоціаната амонія
на спектрофотометрі (Spekol-II) при 480 нм методом Л.А.Романової,
І.Д.Стальної (1977). Результати виражали в мкмолях на мл еритроцитів.
Рівні дієнових кон’югат (ДК) та малонового диальдегіду (МДА) визначали
за допомогою метода І.Д.Стальної (1977). Результати виражали в мкмолях
на мл (малоновий диальдегід) і в умов. од./мл (дієнові кон’югати).

Стан ферментативного антирадикального антиперекисного захисту вивчали
шляхом дослідження ферментів: супероксиддисмутази (СОД), каталази (К),
глутатіонпероксидази (ГлПК) та відновленого глутатіону (GSH). Активність
ферментів в еритроцитах оцінювали за колориметричними реакціями: для СОД
(метод Н.А.Переслигина, 1990), каталази (R.E.Beers et al., 1952),
відновленого глутатіону (G.Sedlak et al., 1968).

Інтенсивність окисної модифікації білків (ОМБ) сироватки крові визначали
за методом Е.Е.Дубініної та співавт. (1995) на спектрофотометрі
Spekol-II при довжині хвилі 360 нм, 370 нм, 430 і 530 нм. Розрахунок
вели на 1 мл сироватки крові. Принцип оцінки інтенсивності окисної
модифікації білків заснований на реакції взаємодії окисних
амінокислотних залишків з 2,4-денітрофенілгідрозином (2,4-ДФГ) з
утворенням його похідних. В результаті окислення білків утворюються
альдегідні та кетонові угруповання амінокислотних залишків, що
взаємодіють з 2,4-ДФГ.

Рівень плацентарних білків: трофобластичний ?-глікопротеін (ТБГ),
?2-мікроглобулін фертильності (АМГФ) та плацентарний ?1-мікроглобулін
(ПАМГ), а також ембріонального білка альфа-фетопротеїну (АФП) визначали
методом імуноферментного аналізу на основі моноклональних антитіл. Кров
брали ранком натще для включення вираженої добової варіабельності ПАМГ,
пов’язаної з кинетикою інсуліну.

Концентрацію циклічних нуклеотидів (ЦН): циклічний аденозінмонофосфат
(цАМФ) і гуанозінмонофосфат (цГМФ) визначали за допомогою стандартних
наборів «Immunoteсh» (Чехія). Дослідження проводились за методикою
виробника.

Для оцінки стану та характеру серцевої діяльності плода проводили
кардіотокографічне (КТГ) дослідження з використанням нестресового тесту
на біомоніторі “ВМТ 9141” фірми RTF. Дані кардіотокограм оцінювали за
шкалою W.Fisher (1976). Оцінка біофізичного профілю плода (БПП)
проводилась за методом A.M.Vintzeleos (1983). Вивчався стан
матково-плодово-плацентарного кровообігу. Доплерометричне дослідження
проводилось на апараті «Aloka-SSD-2000».

Аналіз перебігу вагітності, пологів та післяполгового періоду у жінок з
артеріальною гіпертензією проведено з урахуванням стану матері та плода,
тяжкості захворювання, змін в системі ПОЛ-АОСЗ, пероксидації білків,
системи циклічних нуклеотидів, білків плаценти та фетоплацентарного
комплексу.

Стан новонароджених оцінювали за даними клінічного обстеження одразу
після народження (на 1-й та 5-й хв.) за 10-бальною шкалою Апгар, даними
фізичного розвитку (маса, зріст) та особливостями перебігу раннього
неонатального періоду.

Статистична обробка матеріалу проводилась методами варіаційної
статистики, прийнятими в медицині та біології, з використанням критеріїв
Стьюдента і Фішера, стандартних та спеціалізованих програм. Використано
метод кореляційного аналізу.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений аналіз
перебігу вагітності і пологів у жінок з первинною артеріальною
гіпертензією виявив високу частоту акушерських та перинатальних
ускладнень. Найбільш серйозним та частим ускладненням була прееклампсія
вагітних, яка мала місце у 58 (40,0 %) хворих, що більше, ніж в 10 разів
перевищує цей показник у здорових (p<0,05). Поєднана прееклампсія значно погіршує прогноз для матері і плода, зростає схильність до переривання вагітності і до антенатальної загибелі плода. Одним із частих ускладнень при АГ є також плацентарна недостатність (39,3%), проявами якої є гіпоксія плода (дистрес) – 24,8 % (у здорових – 4 %, p<0,05) і затримка його росту (20,0 %). Вираженість і частота таких ускладнень залежить від тяжкості захворювання у матері. Звертає на себе увагу і невиношування вагітності, яке спостерігається в 3 рази частіше, ніж у здорових (p<0,05). В пологах: несвоєчасний вилив навколоплодових вод (20,0 проти 8,0 % у здорових), підвищена крововтрата (9,6 і 2,0 % відповідно, p<0,05), зростання частоти кесаревого розтину (19,3 %). Враховуючи ключову роль вільнорадикальних метаболітів (активні форми кисню, азоту) у розвитку судинної дисфункції при різній системній васкулярній патології (гіпертонічна хвороба, атеросклероз та інші) ми допустили, що в патогенезі плацентарної недостатності при артеріальній гіпертензії важливу роль відіграє дисбаланс продукції і нейтралізації активних форм кисню. Тому нами було проведено дослідження показників оксидантного та антиоксидантного статусу у вагітних з артеріальною гіпертензією. Якщо фізіологічна вагітність супроводжується стабільно персистуючим оксидантним стресом, що можливо пояснити паралельним зростанням активності тканинних антиоксидантних ферментів, які мають адаптивну природу і є основним фактором стабілізації оксидантного стресу, то у хворих на АГ виявлено активацію вільнорадикальних процесів. Так, відзначено збільшення як первинних продуктів – дієнових кон'югат (ДК), так і вторинних – малонового диальдегіду (МДА) в порівнянні з показниками контрольної групи (табл. 1). Надмірне утворення гідроперекисів і вторинних вільних радикалів під час ланцюгової реакції ПОЛ призводить до ушкоджень біологічних мембран, порушенню анаболічних процесів. У вагітних з поєднаною прееклампсією зростає інтенсивність ПОЛ, змінюється співвідношення проміжних і кінцевих продуктів вільнорадикальних реакцій окислення. Кількість МДА було збільшено в порівнянні з фізіологічною вагітністю на 57 % і на 39 % - з легким ступенем прееклампсії. Таким чином, установлено зв'язок між ступенем розвитку прееклампсії і збільшенням МДА в крові вагітної, що свідчить про реалізацію великої кількості реакцій ПОЛ до кінцевих стадій розгалуженого механізму, що зумовлено недостатністю АОСЗ. Високий рівень МДА може також свідчити про підвищення фосфолітазної активності, яка є однією із причин підвищення рівня вазопресорних простагландинів в крові. Підвищення накопичення МДА при тяжкій прееклампсії до 103,3(1,21 при 59,9(1,91 мкмоль/мл ер. в контрольній групі (p<0,05), володіючою, як відомо, мембранотоксичними властивостями, може бути причиною порушення основної функції еритроцитів – транспорту кисню до тканин, розвитку гіпоксії і порушенню окисно-відновних процесів в організмі вагітної з гіпертонічною хворобою. Спостерігається і збільшення первинних продуктів ПОЛ гідроперекисей (ГП), особливо при прееклампсії, де відзначається їх зріст на 25 %. В зв'язку з підсиленням процесів пероксидації ліпідів у вагітних з АГ, особливо при поєднаному гестозі, знижується активність антиоксидантних ферментів пропорційно тяжкості захворювання. Ведуча внутрішньоклітинна система гальмування ПОЛ і дезінтоксикації його продуктів – глутатіонперок-сидантна система у всіх обстежених хворих була понижена. Ослаблення даної системи, в першу чергу, було обумовлено падінням її активності. Найбільш низькі значення глутатіону зафіксовані у жінок з поєднаною прееклампсією (p<0,05), вказуючи на істотне пригнічення захисних біотрансформованих реакцій клітини. Необхідно відзначити, що аналогічний характер пригнічення захисної властивості клітини визначається і з боку глутатіоннезалежної системи, що контролюється каталазою і супероксиддисмутазою. І в цьому випадку самі низькі величини швидкості ферментативних реакцій реєструвались у хворих з поєднаною прееклампсією, вказуючи на суттєве пригнічення захисних біотрансформуючих внутрішньоклітинних реакцій, що свідчить про виснаження протекторних можливостей АОСЗ і переходу процесу в нестабільну фазу лавиноподібно наростаючої декомпенсації, її недієздатності. Отримані дані відкривають перспективу тестування активності антиоксидантних ферментів на початку вагітності як прогностичний критерій розвитку прееклампсії, а також її профілактики. Активація ПОЛ є одним із механізмів пошкодження мембран мітохондрій, що має безперечне значення в патогенезі плацентарної недостатності. Виходячи з цього, застосування антиоксидантів може бути одним із патогенетичних принципів корекції плацентарної недостатності при артеріальній гіпертензії у вагітних. Активація вільнорадикальних процесів і зниження активності деяких компонентів антиоксидантного захисту піддають ризику підвищеної окисної модифікації не тільки ліпідів, але і білків. Величина окисної модифікації білка у жінок з гіпертонічною хворобою значно підвищена в порівнянні зі здоровими вагітними, що свідчить про глибокі метаболічні порушення структури білка. У вагітних з I ст. АГ кількість продуктів окислення білків практично не відрізняється від показників у здорових жінок. Цей факт дозволив нам висловити припущення, що при легкому перебігу захворювання під час вагітності не відбувається істотного підсилення процесів окисної деструкції білків і накопичення в сироватці крові продуктів їх деградації. Максимально ці зміни визначені у вагітних з тяжким перебігом захворювання і прееклампсією: (11,5±0,6) і (99,4±4,4) од.опт.щ. при ?=356 нм; (9,8±0,5) і (111,4±4,7) од.опт.щ. при ?=370 нм; (6,2±0,6) і (35,7±7,6) од.опт.щ. при ?=430 нм; (5,04±0,81) і (30,2±7,31) од.опт.щ. при ?=530 нм. Як показали наші дослідження, при АГ в організмі вагітних відбувається ріст процесів ОМБ, причому ріст цих показників корелює зі ступенем тяжкості захворювання. Можливою причиною такої вираженої деструкції білка при гіпертонічній хворобі є активація активних форм кисню, що підсилюють процеси перекисного окислення білків, ліпідів, ферментів. В тканинах, підпадаючій ішемії, що має місце в умовах генералізованого вазоспазму при АГ, відбувається посилене генерування активних форм кисню і, в подальшому, виникненню ланцюгових реакцій перекисного окислення біосубстратів, і в першу чергу, білків, внаслідок чого відбувається пошкодження клітинних мембран, що призводить до загибелі клітин. Особливо ці зміни виражені у хворих на артеріальну гіпертензію з поєднаною прееклампсією. Таким чином, фізіологічна вагітність супроводжується підсиленням утворення вільнорадикальних продуктів, але при достатньо надійній роботі антиокисних механізмів, що суттєво не відбивається на ступені деградації білкових молекул, хоча в сироватці крові і визначається деяке збільшення похідних ОМБ. Артеріальна гіпертензія характеризується патологічною активацією перекисного окислення ліпідів мембран клітин на фоні зниження антиоксидантної активності, що відбивається істотно на ступені деградації білкових молекул. Вільні радикали, що виникли порушують проникність мембран клітин, збільшують в'язкість ліпідного біошару і знижують синтез ендогенних фосфоліпідів. Приймаючи до уваги біологічне значення динамічної рівноваги цих процесів в житті клітин, не можна не враховувати цього механізму при вивченні причин розвитку акушерської та перинатальної патології, які так характерні для гіпертонічної хвороби. Дані пероксидації білків і ліпідів можуть бути критеріями визначення ступеня тяжкості прееклампсії, а також критерієм прогнозу вагітності як для матері, так і для плода у жінок з плацентарною недостатністю на фоні артеріальної гіпертензії. Не дивлячись на багаточисленні біохімічні дослідження останніх років, присвячених механізмам формування даної патології, ряд ключових реакцій регуляції і, перш за все, білковий обмін плаценти у вагітних з артеріальною гіпертензією залишається недостатньо вивченим. Впровадження в клінічну практику сучасних методів оцінки стану плода дає можливість уточнити оптимальні строки розродження і тим самим знизити перинатальні втрати. Одним із таких методів є визначення вмісту білків, синтез яких відбувається в плаценті. У жінок з плацентарною недостатністю, відзначається порушення продукції білків. Дані рівня трофобластного ?1-глікопротеїну (ТБГ) були достовірно підвищені по відношенню до групи контролю (відповідно (268,1(10,3) і (249,2(11,1) мкг/мл при I-II ст. АГ; (229,5(9,8) мкг/мл при АГ III ст.; (219,1(10,2) мкг/мл в групі контролю). До кінця вагітності при терміні вагітності 39-41 тиждень концентрація ТБГ в сироватці крові основної групи на відміну від контрольної групи не знижувалась, а, навпаки, достовірно підвищувалась, досягаючи (301,0(11,2) мкг/мл (p<0,05). Прогностично найбільш неблагоприємним щодо розвитку перинатальної патології є підвищення вмісту ТБГ в 34-38 тижні і подальший його ріст в 39-40 тижнів замість спокійного падіння, що спостерігається у здорових вагітних. При аналізі перебігу пологів в обстежених групах виявлено, що у 17,6 % вагітних, які народили дітей в стані тяжкої асфіксії, рівні ТБГ, були найвищими до 330-348 мкг/мл. Несприятливий фон, обумовлений гіпертензією, проявляє негативний вплив на адекватну продукцію білків, метаболізм плаценти і її здібність до розвитку необхідних адекватних реакцій, підтверджуючи найбільш виражені зміни з боку білків, що продукуються децидуальними клітинами. Установлено підвищення концентрації плацентарного ?1-мікроглобуліну (ПАМГ-1) – по відношенню до групи порівняння майже в 1,5 рази в ІІ половині вагітності. Підвищення рівня даного білка вдалося зареєструвати при гіпоксії плода у 12 (8,3 %) жінок і у 19 (13,1 %) з затримкою росту плода, що може бути пов’язано з дисфункцією фетоплацентарної системи. Нами відмічено, що наявність даного білка в сироватці крові хворих з поєднаною прееклампсією у високих концентраціях передує народженню дітей в стані асфіксії або з затримкою його росту. " . ¤ ¤a$ . 0 ` b & "Прогностичною ознакою, за нашими даними, гіпоксії плода є підвищення рівня другого білка ?2-мікроглобуліну фертильності (АМГФ) в ІІІ триместрі вагітності до 221, 3 ± 0,5 нг / мл. Дослідження білків плаценти дозволяє виявити серед вагітних групу високого ризику перинатальної патології. Для прогнозу даної патології найбільш несприятливим є одночасне підвищення вмісту в сироватці крові всіх трьох білків на 32-38 тижні, а також подальше підвищення ТБГ і ПАМГ – 1 та незначне зниження рівня глобуліна фертильності у порівнянні з показниками контрольної групи в 39-40 тижнів. Можливо, високий рівень плацентарних білків у ці терміни вагітності свідчить про збереження компенсаторних механізмів, направлених на охорону плода в умовах порушення функції плаценти. Для оцінки функціонального стану фетоплацентарного комплексу і прогнозу розвитку вагітності високу інформативність має визначення фетальних продуктів в крові матері. Одним із таких маркерів є альфа - фетопротеїн, який безпосередньо зв’язаний з багатьма процесами, які проходять в організмі вагітної і станом гомеостазу в фетоплацентарному комплексі. Треба відмітити, що у 11,4 % хворих на АГ, концентрація материнського АФП значно перевищувала верхній рівень нормальних значень. Ці жінки народили дітей з затримкою росту. В основній групі жінок (8,27 %), вагітність яких протікала на фоні підвищеного рівня АФП в 16-19 тижнів, вагітність закінчилась передчасними пологами. Тому визначення АФП в крові з АГ може мати прогностичне значення. На наш погляд, важливим в діагностичному плані є доповнення АФП – скринінга визначенням других параметрів, пов’язаних з фетоплацентарним комплексом і його зв’язком з ультразвуковим опануванням. В останні роки патогенез гіпертонічної хвороби зв’язують зі змінами вмісту циклічних нуклеотидів (ЦН). Циклічні нуклеотиди будучи вторинними месенжерами гормонального ефекту на клітину, відіграють важливу роль у внутрішньоклітинному синтезі білка. У вагітних з гіпертонічною хворобою спостерігається зменшення концентрації циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) та більш виразне збільшення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) (табл 2). Зниження співвідношення циклічних нуклеотидів у випадках АГ з прееклампсією стає більш значимим і складає 46 % від контролю. Відомо, що для нормального функціонування будь-якої клітини важливо співвідношення циклічних нуклеотидів, тому в оцінці даної системи особливо демонстративним є їх баланс. Зниження співвідношення свідчить про пригнічення реактивності системи цАМФ і підвищення чутливості системи цГМФ у вагітних з плацентарною недостатністю на фоні гіпертонічної хвороби. В сукупності з іншими змінами ендокринних і тканинних захисних систем поломки в синтезі нуклеотиду цГМФ можуть сприяти розвитку патологічних реакцій в мікросудинному руслі на рівні плаценти. Таким чином, визначені зміни метаболізму циклічних нуклеотидів і їх посилення при поєднаній прееклампсії дають основу розглядати ці порушення як загальні ланки патогенезу плацентарної недостатності при артеріальній гіпертензії у вагітних. Ускладнення вагітності і сама артеріальна гіпертензія призводить до змін в плаценті, порушують її функцію, формують плацентарну недостатність, що в свою чергу, негативно впливає на стан плода. Зниження гормональної активності плаценти при тяжкій АГ або поєднаній прееклампсії, очевидно є результатом розвитку в плаценті дистрофічних процесів, що посилює стан метаболічної неспроможності останньої. Зниження концентрації гормонів ФПК на 60-70 % при одночасному підвищенню АФП в крові матері до 80,5±11,3 Од./мл (69,0±11,5 Од./мл у здорових) за нашими даними свідчить про тяжкий стан плода і вимагає дострокового розродження. Напруження, нестійкість або виснаження гормональної функції ФПК є ранньою доклінічною ознакою некомпенсованої форми плацентарної недостатності. Тому гормонодіагностика функціонального стану ФПК повинна бути в обов’язковому порядку рекомендована всім вагітним, які включені в групу ризику перинатальної патології. Аналіз доплерограм свідчить, що провідним патогенетичним механізмом порушення стану плода є гемодинамічні зміни в системі мати–плацента–плід. При доплерометричному дослідженні матково-плацентарно–плодового кровообігу у жінок з помірною та тяжкою гіпертензією уже з 22-24 – х тижнів вагітності, за нашими даними, спостерігається підвищення індексів судинного опору в маткових артеріях на 70 % в порівнянні зі здоровими вагітними, що свідчить про розвиток плацентарної недостатності, тобто існує виражена невідповідність можливостей адаптаційних систем організму матері адекватно забезпечити потреби плода. Відмічено значне підвищення індексів резистентності та пульсаційного (РІ, ПІ) в порівнянні зі здоровими в артеріях плаценти та пуповини (0,68±0,02 і 1,10±0,03 відповідно при 0,62±0,02 і 0,94±0,02 у здорових). Критичні показники кровотоку вказують на високий ризик перинатальної втрати плода, а виявлення нульового або реверсного кровотоку в аорті плода свідчить про централізацію кровообігу в організмі плода, тяжкий дистрес і тому доцільним є термінове розродження без підтвердження дистресу плода за даними кардіотокографії. Таким чином, при АГ розвивається плацентарна недостатність та гіпоксія плода, що підтверджується доплерометричним дослідженням. Базуючись на аналізі даних, отриманих в ході досліджень розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів. У схему лікування плацентарної недостатності на фоні АГ включено препарат "Ніцерголін" (Серміон – Фармація США) з багатокомпонентною дією, який не викликає надлишкову активацію діяльності плаценти і напруження її компенсаторних механізмів і кверцетин – антиоксидант з урахуванням процесів окисної модифікації білка і ліпідів. Для оцінки ефективності лікування всі вагітні, що перебували під спостереженням, методом рандомізації були поділені на 2 групи. Першу основну групу склали 80 жінок, які отримували рекомендовану нами терапію, до другої (група порівняння) увійшли 50 жінок, яким проводилась терапія відповідно до методичних рекомендацій "Гіпертонічна хвороба (первинна артеріальна гіпертензія) і вагітність" (Київ, 1998). Проведення запропонованої терапії сприятливо впливає на перебіг вагітності, пологів та стан плода. Тяжка прееклампсія спостерігається в основній групі в 2,7 рази менше, ніж в групі порівняння. Плацентарна недостатність була в 2,5 рази менше, ніж в контрольній групі, затримка розвитку плода в 2,0 рази. Значно зменшилась частота оперативних втручань в пологах (13,7 і 34,0 %), передчасних пологів (11,3 і 28,0 %). Наочним підтвердженням ефективної терапії є показники системи окисної модифікації білка і пероксидації ліпідів. Відбувається зниження рівнів проміжних і кінцевих продуктів переокислення. Так, концентрація дієнових кон'югат знизилась з (32,0±0,89) до (26,1±0,71) умов. од./акт. при І ст. захворювання, з (36,2±0,24) до (30,2±0,80) умов. од./акт. при ІІ ст. та з (40,1±0,86) до (36,1±0, 18) умов. од. /акт. – при ІІІ ст. (p<0,05), проте рівень їх залишався дещо вищим, ніж у жінок контрольної групи. Знижується концентрація малонового диальдегіду (p<0,05) і гідроперекисей ліпідів (p<0,05). Таке помітне гальмування процесів пероксидації ліпідів можливе за рахунок підвищення активності ферментів в системі антиоксидантного захисту. Ріст процесів окислення білків зменшується в 2 рази, що істотно відбивається на ступені деградації білкових молекул, наступає динамічна рівновага цих процесів в житті клітин плаценти, що забезпечує нормальний перебіг вагітності і розвиток плода. В групі порівняння проведена терапія майже не змінила ці показники. Вміст білків плаценти у вагітних з І ступенем відновлюється до рівня фізіологічної вагітності (p<0,05), що свідчить про активацію компенсаторних механізмів плаценти. При АГ ІІ-ІІІ ступеня рівень білків знижується, але не досягає фізіологічних показників. Паралельно зі змінами плацентарних білків відбувається поліпшення основних циклічних нуклеотидів, підвищується співвідношення цАМФ/цГМФ (до 2,91 при 1,60 до лікування), що призводить до зниження стимулюючого впливу цГМФ на процес проліферації в гладком'язовому шарі судинної стінки. Це надто важливо для зниження частоти розвитку прееклампсії при АГ. Значно покращились і показники функції ФПК. Рекомендована терапія забезпечує зростання гормонів, що є надто важливим, оскільки під їх впливом відбувається адаптивна перебудова обміну речовин вагітної, що необхідно для розвитку плода. На фоні рекомендованої терапії ні в одному випадку не відмічалось погіршення гемодинамічних показників в системі мати – плацента – плід у жінок з плацентарною недостатністю. Індекси периферичного опору у вагітних з АГ І ст. в 65,5 % відповідали нормальним значенням, тоді як у жінок з АГ ІІ – ІІІ ст. ці параметри покращилися після лікування тільки у 46,3 %, а в групі порівняння – у 44,0 %. На покращання стану плода вказували і дані кардіотокографічного дослідження. Перинатальні втрати склали в групі порівняння (40,0 ‰), в основній групі їх не було. Таким чином, застосування розробленого комплексу лікувально-профілактичних заходів з урахуванням змін пероксидації ліпідів, окисної модифікації білка, його структури, білків плаценти і циклічних нуклеотидів свідчить про його ефективність, що дає підставу рекомендувати його для широкого впровадження в практику. ВИСНОВКИ У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі – патогенетичне обґрунтування та розробка комплексу лікувально-профілактичних заходів, що істотно поліпшують перебіг вагітності та стан плода при плацентарній недостатності на фоні артеріальної гіпертензії завдяки корекції порушень пероксидації ліпідів, окисної модифікації білків та гемодинаміки в системі матково-плацентарно-плодового кровотоку. 1. При артеріальній гіпертензії значно частіше, ніж у здорових жінок спостерігаються тяжкі ускладнення вагітності і пологів: прееклампсія (40,0 проти 4,0 % у здорових), загроза переривання вагітності (30,3 і 10,0 %, відповідно), плацентарна недостатність (39,3 %), дистрес плода (24,8 проти 4,0 % у здорових), затримка його росту (20,0 %), підвищена кровотеча (9,6 і 2,0 %), асфіксія новонародженого (34,7 проти 4,0 % у здорових). Частота і характер акушерських ускладнень і перинатальної патології визначається ступенем тяжкості захворювання, його перебігом та терміном вагітності. 2. Розвиток плацентарної недостатності у вагітних з АГ характеризується активацією перекисного окислення ліпідів мембран клітин на фоні зниження потенціалу антиоксидантної системи захисту, що проявляється збільшенням гідроперекисів ліпідів і малонового диальдегіду на 50-60 % порівняно з контролем та зменшенням активності глутатіон-пероксидази, каталази і супероксиддисмутази на 30-40 %, вказуючи на суттєве пригнічення захисних біотрансформуючих реакцій клітини. 3. При плацентарній недостатності на фоні артеріальної гіпертензії відбуваються значні порушення в структурі білка, що проявляються у вираженому зростанні окисної модифікації останнього, призводячи до зриву налагодженого білкового обміну. Високі показники пероксидації білка є найбільш ранніми ознаками, що передують клінічним проявам плацентарної недостатності і можуть бути використані в клінічній практиці з метою ранньої її діагностики. 4. Активація системи перекисного окислення ліпідів і окисної модифікації білка є одним з механізмів пошкодження мембран мітохондрій, що має безперечне значення в патогенезі плацентарної недостатності. Виходячи з цього, застосування антиоксидантів, може бути одним із патогенетично обґрунтованих принципів корекції плацентарної недостатності при артеріальній гіпертензії у вагітних. 5. Найбільш інформативним для прогнозування перинатальної патології при АГ є одночасне підвищення вмісту в сироватці крові плацентарних білків в 32-36 тижнів, а також подальше підвищення ТБГ і ПАМГ-1 при зниженні рівня АМГФ і АФП у порівнянні з показниками контрольної групи в 39-40 тижнів вагітності. Спостерігається прямий кореляційний зв’язок між показниками ПОЛ і білоксинтезуючої функції плаценти. Найбільша залежність встановлена між МДА і ТБГ (r=0,51). 6. Визначені зміни метаболізму циклічних нуклеотидів, їх посилення при тяжкому перебігу захворювання дають основу розглядати ці порушення як загальні ланки патогенезу плацентарної недостатності. В сукупності зі змінами ендокринних і тканинних захисних систем, ці процеси сприяють розвитку метаболічного стресу, патологічних реакцій в мікросудинному руслі на рівні плаценти. Встановлено пряму кореляційну залежність між рівнем цгмф і частотою дистресу плода (r=0,63). 7. У вагітних з артеріальною гіпертензією важливим фактором розвитку перинатальної патології є дезорганізація гормонального гомеостазу – напруження біосинтетичних процесів в ранні терміни вагітності, пригнічення та розвиток плацентарної недостатності в більш пізні терміни (зниження рівня естрадіолу, естріолу, прогестерону, плацентарного лактогену). З цими процесами тісно пов’язані порушення гемодинаміки матково-плацентарно-плодового кровотоку: підвищення індексів судинного опору в артеріях пуповини, підвищення резистентності судин у басейні мозкової артерії; зростає максимальна лінійна швидкість кровотоку у венозній протоці. 8. Удосконалений комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних з плацентарною недостатністю на фоні АГ, що диференційований з урахуванням зрушень в системі пероксидації білків, ліпідів, білків плаценти, біологічно активних речовин та матково-плацентарно-плодової гемодинаміки, із застосуванням антигіпертензивних засобів, антиоксидантів і препарату, що поліпшує мікроциркуляцію, має вплив на всі ланки патогенезу плацентарної недостатності, нормалізує обмін білків, функцію ФПК, поліпшує перебіг вагітності та стан плода, знижує перинатальні втрати і може бути рекомендований до впровадження в роботу родопомічних закладів. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Вагітних жінок з первинною артеріальною гіпертензією (гіпертонічна хвороба) необхідно включати до групи ризику щодо розвитку плацентарної недостатності. Для обгрунтованого лікування таких вагітних доцільно проводити дослідження окисної модифікації білка і білків плаценти – як прогностичних маркерів тяжкості плацентарної недостатності та оцінки ефективності лікування. До лікувального комплексу вагітних з артеріальною гіпертензією рекомендуємо призначати препарат "Ніцерголін" (Серміон – Фармація США) у терапевтичному дозуванні по 1 табл. (10 мг) двічі на добу протягом 15 днів в терміні 14-16, 24-26, 32-34 тижні. Комплекс доповнений антиоксидантом "Кверцетин" (1 табл. – 0,02 г тричі на добу). СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Імунологічні аспекти в патогенезі гіпертензивних станів при вагітності // ПАГ - 2003. - №3. – С. 110-116 (співав. Дашкевич B.C., Круть Ю.Я.) – проведення аналізу даних, підготовка до друку. 2. Показники перекисного окислення ліпідів, білків та антиоксидантної активності у вагітних з артеріальною гіпертензією // ПАГ - 2006. - №1. - С.72-74 (співав. Тищенко В.К.) - набір матеріалу, аналіз і обробка результатів. 3.Циркадіанні коливання деяких показників метаболізму при прееклампсії вагітних // Буковинський медичний вісник. Чернівці: БДМА, 2002. - Т.6, № 3-4. – С. 18-21 (співав. Дашкевич В.Є., Герзанич CO., Круть Ю.Я., Коломійченко Т.В.) - збирання матеріалу, обробка і аналіз результатів. 4. Плацентарна недостатність: сучасні аспекти патогенезу, діагностики, профілактики та лікування // Мистецтво лікування. -2004. - №4. - С.22-25 (співав. Дашкевич В.Є., Янюта СМ., Коломійченко Т.В.) - збирання матеріалу, аналіз отриманих результатів. 5. Прогнозування розвитку прееклампсії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: труды Крымского госуд. мед. университета им. СИ.Георгиевского. - 2005. - Т. 141, часть 2. - С.25-27 (співав. Дашкевич В.Є., Круть Ю.Я.) – збирання матеріалу, обробка і аналіз результатів. 6. Артеріальна гіпертензія у вагітних: класифікація та діагностика //Ліки України. - 2006. - №103. - С.41-43 (співав. Мелліна І.М.) - збір матеріалу, формування груп хворих, аналіз результатів. 7. Артеріальна гіпертензія у вагітних // Мистецтво лікування. - 2006.-№1.-С.50-53 – 8. Визначення білків плаценти для діагностики та прогнозування плацентарної недостатності у вагітних з артеріальною гіпертензією // Вісник наукових досліджень. ТДМУ “Укрмедкнига”. - 2006. – С. 31-32 - 9. Акушерська тактика при затримці розвитку плода // 36. наукових праць Асоціації акуш. - гінек. України. К,: “Фенікс”, - 2001, -С199-203 (співав. Дашкевич В.Є., Янюта С.М.) - збирання матеріалу, аналіз даних, підготовка до друку. 10. Спосіб профілактики та лікування гіпоксії плода у жінок, оперованих на щитовидній залозі / Патент на винахід №45587 А, А61К31/00, 15.04.2002. Бюл. № 4 (співав. Дашкевич В.Є., Давидова Ю.В.) – організація роботи, підготовка до друку. 11. Evaluation of Lipid peroxidation activity changes in time in pregnant women with arterial hypertension // 18 Congress of EAGo and EBCOG, 2004. Abstract Book, Athens, Greece. - P. 120-121 (co-auth. Dashkevich V., Gerzanich C.) – збирання матеріалу, аналіз результатів, підготовка до друку. 12. The Labor management in fetal growth retardation in pregnant with arterial hypertension // International forum on BIRTH, Rome - 2005. -P. 10 (co-auth. Dashkevich V., Yanuta S., Savchenko S.) – виконання дослідження, статистична обробка. Анотація Двуліт М.-М.П. Профілактика та лікування плацентарної недостатності у вагітних з артеріальною гіпертензією. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України". Київ, 2008. Дисертація присвячена питанням профілактики та лікування плацентарної недостатності, що розвинулась на фоні первинної артеріальної гіпертензії, на основі вивчення патогенетичної ролі порушень структури білка, його окисної модифікації, пероксидації ліпідів, білків плаценти та їх зв'язку з циклічними нуклеотидами. Встановлено істотні порушення даних показників, а саме: активація пероксидації ліпідів на фоні зниження антиоксидантної активності, що істотно відбивається на ступені деградації білкових молекул. Відзначається порушення продукції білків плаценти, можливо високий рівень яких свідчить про збереження компенсаторних механізмів, направлених на охорону плода в умовах порушення функції плаценти. З'ясовано роль порушень синтезу циклічних нуклеотидів, поломки яких в сукупності з іншими змінами ендокринних і тканинних захисних систем, можуть сприяти розвитку патологічних реакцій в мікросудинному руслі на рівні плаценти. За допомогою доплерометричного дослідження вивчено зміни матково-плацентарно-плодової гемодинаміки у вагітних з артеріальною гіпертензією, запропоновано критерії ранньої діагностики порушення стану плода. Запропоновано комплекс лікувально-профілактичних заходів, що диференційований за ступенем зрушень в системі пероксидації ліпідів, білків, антиоксидантної системи захисту, білків плаценти і циклічних нуклеотидів, показана його ефективність щодо запобігання розвитку плацентарної недостатності, перинатальної патології у жінок з артеріальною гіпертензією. Ключові слова: артеріальна гіпертензія, плацентарна недостатність, окисна модифікація білка, циклічні нуклеотиди, фетоплацентарний комплекс, профілактика, лікування. Аннотация Двулит М.-М.П. Профилактика и лечение плацентарной недостаточности у беременных с артериальной гипертензией – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Государственное предприятие "Институт педиатрии акушерства и гинекологии АМН Украины". Киев, 2008. Диссертация посвящена актуальному вопросу акушерства – профилактике и лечению плацентарной недостаточности, возникшей на фоне первичной артериальной гипертензии, на основе изучения патогенетической роли нарушений структуры белка, его окислительной модификации, перекисного окисления липидов, белков плаценты и их связи с циклическими нуклеотидами. Представлены результаты обследования 145 женщин с артериальной гипертензией и 50 здоровых, составивших контрольную группу. Установлены особенности течения беременности, состояние плода и новорожденного у женщин с плацентарной недостаточностью, коррилирующие с тяжестью артериальной гипертензии. Выявлено, что артериальная гипертензия характеризуется патологической активацией свободнорадикальных процессов и снижением активности компонентов антиоксидантной защиты, что значительно отражается на степени деградации белковых молекул. Повышение окислительной модификации белка свидетельствует о глубоких метаболических нарушениях его структуры. Показатели окислительной модификации белков и липидов могут быть диагностическими критериями тяжести заболевания и выступать критериями оценки эффективности терапии. Отмечается нарушение продукции и белков плаценты, свидетельствующее о сохранении компенсаторных механизмов, направленных на охрану плода в условиях нарушения функции плаценты. Выяснена роль нарушений соотношения циклических нуклеотидов, поломка синтеза которых в соединении с другими изменениями эндокринных и тканевых защитных систем могут способствовать развитию патологических реакций в микрососудистом русле на уровне плаценты. С помощью допплерометрического исследования изучены изменения показателей маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики, предложены критерии ранней диагностики нарушений состояния плода у беременных с артериальной гипертензией. Установлена связь уровня различных параметров системы пероксидации липидов, антиоксидантной системы защиты, окислительной модификации белка, фетоплацентарного комплекса с частотой развития осложнений беременности (преэклампсия, плацентарная недостаточность, угроза прерывания), нарушений состояния плода (задержка роста плода, дистресс плода) и новорожденного (асфиксия). С учетом полученных данных, патогенетически обоснован и разработан комплекс лечебно-профилактических мероприятий, направленных на коррекцию нарушений системы пероксидации белков, липидов, белков плаценты, биологически активных веществ и маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики. Разработанный комплекс включает антигипертензивные препараты, антиоксидант Кверцетин и препарат Сермион, улучшающий микроциркуляцию, имеющий влияние на все звенья патогенеза плацентарной недостаточности, нормализует обмен белка, функцию фетоплацентарного комплекса, улучшает течение беременности и состояние плода, уменьшает перинатальные потери. Ключевые слова: артериальная гипертензия, плацентарная недостаточность, окислительные модификации белка, циклические нуклеотиды, фетоплацентарный комплекс, профилактика, лечение. Summary Dvulit M.-М.P. Prophylaxis and treatment of placental failure in pregnant with arterial hypertension. - Manuscript. Dissertation for obtaining the scientific degree of candidate of medical sciences specialty 14.01.01 - obstetrics and gynecology – SI “Institute of pediatrics, obstetrics and gynecology of AMS of Ukraine”. Kyiv, 2008. Dissertation covers the issues of prophylaxis and treatment of placental failure, developed on a background of primary arterial hypertension, on the basis of study of pathogenesis role of disorders in protein’s structure, it’s oxidation modification, peroxidation of lipids and protein in placenta and their links with cyclic nucleotide. There were stated the significant disorders of these indices, among them: activation of lipids peroxidation on the background of the reduction of the antioxidant activity, which significantly influenced on the degree of protein molecules degradation. The disorders of placental proteins production was marked, the high level of which could testify about the preservation of compensatory mechanisms, targeted for the fetal protection in conditions of placental dysfunction. The role of disorders in cyclic nucleotides synthesis was revealed. Their damages in collaboration with other changes in endocrine and tissue protective systems could promote the development of pathologic reactions in the microvascular system on the placental level. By means of Doppler US investigation the disorders in utero-placental-fetal hemodynamics were studied in pregnant with arterial hypertension. There were suggested the criteria of early diagnostics of fetal state disorders. The complex of treatment and prophylactic measures was suggested. This complex was differentiated by the degree of disorders in system of peroxidation of lipids and proteins, antioxidant protective system, placental proteins and cyclic nucleotides. The efficacy of this complex was proved concerning the prevention of the placental failure development, perinatal pathology in women with arterial hypertension. Keywords: arterial hypertension, placenta failure, oxidation modification of protein, cyclic nucleotides, fetoplacental complex, prophylaxis, treatment. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ АГ – артеріальна гіпертензія АФП – альфафетопротеїн АМГФ – ?2-мікроглобулін фертильності АОЗС – антиоксидантна система захисту БПП – біофізичний профіль плода ГЛ – гідроперекиси ліпідів ГлПК – глутатіонпероксидаза ДАТ – діастоличний артеріальний тиск ДК – дієнові кон'югати МДА – малоновий діальдегід ОМБ – окисна модифікація білка ПАМГ – плацентарний ?1-мікроглобулін ПІ – пульсаційний індекс ПЛ – плацентарний лактоген П – прогестерон ПОЛ – перекисне окислення ліпідів РІ – резистентний індекс СОД – супероксиддисмутаза САТ – систолічний артеріальний тиск ТБГ – трофобластичний ?-глікопротеїн цАМФ – циклічний аденозинмонофосфат цГМФ – циклічний гуанозинмонофосфат

Похожие записи