АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

ОХОТНІКОВА Олена Миколаївна

УДК 616.248-053.2/.5-07-08

Профілактика 1 рання діагностика бронхіальної астми у дітей

14.01.10 — педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

КИЇВ — 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Київській медичній академії післядипломної освіти
ім.П.Л.Шупика МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор,
Заслужений діяч науки та техніки України ЛАСИЦЯ Ольга Ларіонівна,
завідувач кафедри педіатрії №1 КМАПО ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,
член-кореспондент АМН України, Заслужений діяч науки та техніки України
АНТИПКІН Юрій Геннадійович, Інститут педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України, завідувач відділенням захворювань органів
дихання у дітей з групою з питань екологічних проблем порушень здоров’я
дітей, заступник директора з наукової роботи

доктор медичних наук, професор ВОЛОСОВЕЦЬ Олександр Петрович,
Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України,
завідувач кафедри педіатрії №2 з курсом медичної генетики та
неонатології

доктор медичних наук, професор КОСТРОМІНА Вікторія Павлівна, Інститут
фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувач
відділенням захворювань органів дихання у дітей

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична
академія МОЗ України, кафедра пропедевтичної педіатрії

Захист дисертації відбудеться „ 29 ” березня 2005 р. о 13.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради із захисту дисертацій на здобуття
наукового ступеня доктора наук за спеціальностями „Педіатрія”,
„Акушерство та гінекологія” Д 26.553.01 при Інституті педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий ” 09 ” лютого 2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Квашніна Л.В

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма (БА) є одним з найбільш поширених
хронічних захворювань [О.Л. Ласиця і співавт., 2004; Л.О. Яшина, 2002;
L. Gray і співавт., 2000]. За даними епідеміологічних досліджень,
розповсюдженість її у світі коливається в середньому в межах 4-8%, а
серед дитячого населення сягає рівня від 5 до 22% [О.Л. Ласиця і
співавт., 2004; L. Gray і співавт., 2000]. В усіх країнах світу,
незалежно від рівня їх економічного розвитку, відмічається неухильне
збільшення числа хворих на БА, особливо дітей [A. Custovic і співавт.,
2002]. В Україні показники поширеності цієї хвороби нижчі за
європейські, що частково пояснюється гіподіагностикою БА, особливо у
дітей раннього віку. Так, за офіційними даними, поширеність БА серед
дитячого населення України у 2003 році становила 5,17? (0,5%), а її
рівень серед дітей м. Києва сягав 12,71? (1,3%). Разом з тим, об?єктивна
епідеміологічна інформація вкрай необхідна для розробки державної
стратегії лікування і профілактики БА – проблеми великого
соціально-економічного і медико-біологічного значення, яка Європейською
Академією алергології та клінічної імунології (ЕААСІ, 1999) визнана
епідемією нового тисячоліття.

Характерною рисою сучасної дитячої астми є її рання маніфестація (у віці
до 6 років) [Н.А. Геппе і співавт., 1999; A.I. Кожем’яка і співавт.,
2000]. Між тим, рання, вчасна діагностика захворювання відмічена лише у
9,5% випадків [О.Л. Ласиця і співавт, 2002].

Сучасна концепція базисної терапії БА заснована на патогенетично
обгрунтованому використанні препаратів протизапальної дії [Н. Bisgaard,
1997; А. Chetta і співавт., 1997], в першу чергу інгаляційних
глюкокортикостероїдів (ІГКС) [Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1997; А.
Foucard, 1996; J.F. Price, 1997]. Однак на сьогодні все ще не існує
узгодженої позиції щодо показань до призначення, оптимального дозування
та термінів лікування ІГКС у дітей раннього віку, хворих на БА.
Відкритим залишається питання застосування протизапальних засобів у
дітей першого року життя. Не визначені остаточно показання до
використання та ефективність застосування у дітей з БА препаратів
антилейкотриєної дії.

Незважаючи на проведені дослідження, БА у дітей раннього віку все ще
залишається хворобою з багатьма нез’ясованими питаннями. Так,
недостатньо вивченими є особливості перебігу захворювання у дітей
раннього віку, зокрема у хворих першого року життя. Невизначеними
остаточно є фактори ризику розвитку хвороби, що не дозволяє розробити
адекватні превентивні заходи. Особливо актуальним питанням є вивчення
ролі інфекційних факторів як індукторів розвитку та тригерів подальшого
формування БА у дітей з метою розробки методів та способів лікування і
профілактики розвитку захворювання.

Таким чином, визначення проблемних питань зумовлює необхідність
проведення подальших досліджень, спрямованих на оптимізацію ранньої
діагностики, адекватного вчасного лікування та ефективну профілактику БА
у дітей раннього віку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана в рамках 4 науково-дослідних робіт Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика за темами:
“Клініко-патогенетичні варіанти і ефективність терапії респіраторних
алергозів у віковому аспекті” (1990-1995 рр., № державної реєстрації –
UA-01013633P), “Клініко-епідеміологічна характеристика бронхіальної
астми у дітей України” (1996-1998 рр., № державної реєстрації –
0196U019164), “Розроблення медикаментозних і немедикаментозних методів і
засобів попередження розвитку бронхіальної астми у дітей груп ризику”
(1999-2001 рр., № державної реєстрації – 0196U006014) і “Удосконалення
діагностики, лікування та профілактики бронхіальної астми у дітей груп
ризику” (2002-2004 рр., № державної реєстрації — 01002U001538). Здобувач
є відповідальним виконавцем всіх наведених вище досліджень.

Мета дослідження – підвищення ефективності медичної допомоги дітям
раннього віку, хворим на бронхіальну астму, шляхом розробки критеріїв
ранньої діагностики і ефективних методів лікування та профілактики на
підставі поглибленого вивчення факторів ризику розвитку, клінічних
особливостей дебюту захворювання і обґрунтування диференційованих
підходів до базисної терапії та імунопрофілактики.

Задачі дослідження:

1. Вивчити фактори ризику розвитку та основні етапи формування БА у
дітей раннього віку за даними катамнестичного дослідження.

2. Проаналізувати клінічні особливості дебюту і подальший перебіг БА у
дітей раннього віку та оцінити їх імунний та алергійний статус.

3. Розробити і впровадити в практику діагностичні критерії та
диференційно-діагностичний алгоритм БА у ранньому дитячому віці.

4. Вивчити частоту інфікування дітей при БА атиповими пневмотропними
мікроорганізмами, визначити показання до призначення та оцінити
ефективність застосування сучасних макролідів на прикладі азитроміцину у
терапії загострень астми, спричинених респіраторними інфекціями.

5. Визначити клінічну ефективність застосування інгаляційних
протизапальних стероїдних і нестероїдних засобів у дітей раннього віку
та препарату групи антилейкотриєнів у хворих віком 6-11 років при БА.

6. Вивчити клінічну і серологічну результативність специфічної
імунопрофілактики грипу у дітей, хворих на БА, а також розробити
методику попередження поствакцинальних реакцій та ускладнень.

7. Оцінити ефективність профілактичної дії рибосомальної вакцини
(рибомуніла) у дітей з інфекційно-зумовленими загостреннями БА.

Об’єкт дослідження: перебіг бронхіальної астми у дітей.

Предмет дослідження: фактори ризику розвитку, клінічні особливості
дебюту БА, імунний та алергійний статус у дітей раннього віку,
диференційовані лікувальні та імунопрофілактичні заходи.

Методи дослідження: клінічні, катамнестичні, імунологічні,
алергологічні, серологічні, біохімічні, гормональні, інструментальні,
статистичні.

Наукова новизна роботи. Вперше визначені клінічні особливості і варіанти
дебюту БА у хворих раннього віку, а також головні фактори ризику
розвитку БА і групи ризику по формуванню хвороби у дітей цієї вікової
групи. Визначені додаткові індуктори і тригери розвитку БА у дітей,
якими є атипові пневмотропні мікроорганізми — Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia pneumoniae і Chlamydia trachomatis.

Концептуально об’єднані дані про зміни окремих показників імунного та
алергійного статусів і маркерів запалення при БА у дітей перших років
життя.

З урахуванням запропонованих концептуальних положень запропоновані нові
шляхи підвищення ранньої діагностики, лікування і профілактики БА у
дітей раннього віку. Науково обґрунтовано і розроблено диференційовану
методику комплексної поетапної терапії БА у дітей залежно від віку та
тяжкості перебігу захворювання.

Вперше визначена висока ефективність базисної терапії БА із
застосуванням інгаляційних глюкокортикостероїдів у хворих раннього віку
і доведена доцільність їх призначення з перших днів загострення хвороби.
Доведена висока результативність лікування новим базисним препаратом
антилейкотриєнової дії (монтелукаста натрія) у дітей 6-11 років, хворих
на БА.

Вперше визначена висока ефективність використання сучасних макролідів у
комплексній терапії загострення БА у дітей.

Вперше вивчена можливість проведення специфічної імунопрофілактики
грипу у дітей, хворих на тяжку та середньотяжку БА. Доведена висока
клінічна і специфічна серологічна ефективність сучасної протигрипозної
субодиничної вакцини. Удосконалені способи неспецифічної
імунопрофілактики БА у дітей, спричинених респіраторними інфекціями.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено комплекс
діагностичних критеріїв та диференційно-діагностичний алгоритм БА у
дітей перших років життя, який забезпечує раннє виявлення захворювання,
більш швидку диференційну діагностику хвороби, а також можливість
вчасного превентивного лікування і використання комплексної профілактики
БА у дітей.

Розроблено диференційовану методику застосування ІГКС як базисної
терапії БА у дітей раннього віку, що сприяє скороченню термінів
стаціонарного лікування, зменшенню тривалості та кількості загострень
захворювання, подовженню ремісії, запобіганню розвитку ускладнень, тобто
ефективному контролю за перебігом хвороби. Запропоновано застосування
нового базисного препарату антилейкотриєнової дії — монтелукаста натрія
у дітей з БА.

Розроблена методика профілактики побічних дій вакцинальних препаратів,
яка може бути впроваджена і застосована у роботі щеплювальних кабінетів
дитячих поліклінік і профільних стаціонарів при вакцинації хворих на БА
та дітей з іншими алергійними захворюваннями.

Розроблено спосіб лікування та профілактики інфекційно-спровокованих
загострень БА у дітей із застосуванням у гострому періоді антибіотика
групи сучасних макролідів (наприклад, азитроміцина), а під час ремісії —
бактеріального імуномодулятора рибомуніла.

Результати дослідження впроваджені в роботу відділень алергології та
імунології, а також патології дітей молодшого віку Української дитячої
спеціалізованої лікарні “ОХМАТДИТ”, Українського науково-дослідного
інституту охорони здоров?я дітей та підлітків МОЗ України, Київського
міського алергологічного центру, Одеського міського дитячого
лікувально-діагностичного центру, алергологічних відділень Дитячих
міських клінічних лікарень №2 м. Києва і №5 м. Дніпропетровська,
відділень Дитячих обласних лікарень Київської, Полтавської,
Дніпропетровської, Луганської, Запорізької, Івано-Франківської областей.

Матеріали дисертації включені до учбових програм профільних кафедр
Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика,
Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Запорізького
та Харківського державних медичних університетів, Дніпропетровської та
Івано-Франківської державних медичних академій, Української медичної
стоматологічної академії.

За матеріалами дисертації одержані деклараційний патент України на
винахід №42933 А, 7 А61К31/00, А61Р11/00 “Спосіб лікування бронхіальної
астми у дітей” (заявка №2000020765 від 15.11.2001, бюл. №10, у
співавторстві з Ласицею О.Л. і Курашовою О.М.) та деклараційний патент
на корисну модель №4637 7 А61К31/00 від 17.01.2005 “Спосіб лікування
інфекційно-залежної форми бронхіальної астми у дітей” (заявка на винахід
№20040705369 від 05.07.2004, у співавторстві з О.Л. Ласицею). Видані
методичні рекомендації “Современные аспекты этиопатогенеза, клиники,
диагностики и дифференциальной диагностики бронхиальной астмы у детей
раннего возраста” (Киев, 2000. – 31 с., у співавторстві з О.Л. Ласицею),
а також інформаційний лист про нововведення у системі охорони здоров’я
№25-1992. За матеріалами дисертації оформлено 4 нововведення (реєстри
№22/12/00, №159/19/03, №160/19/03 і №70/20/04).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним,
самостійним дослідженням. Внесок автора в одержанні наукових результатів
полягає в узагальненні проаналізованої літератури з обраної проблеми і
визначенні мети і основних завдань роботи, розробці методології
дослідження, обстеженні, лікуванні та динамічному спостереженні дітей з
БА, рецидивним обструктивним бронхітом і рецидивним синдромом крупу.
Автором самостійно проведена оцінка результатів клінічних,
катамнестичних і параклінічних досліджень, розроблені діагностичні
критерії, диференційно-діагностичний і терапевтичний алгоритми БА у
дітей раннього віку. Дисертантом особисто виконані аналіз,
систематизація і математична обробка всіх отриманих даних, узагальнення
результатів роботи, сформульовані усі положення та висновки, науково
обгрунтовані практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові
публікації і виступи. Всі розділи дисертації здобувачем написані
самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи
обговорювалися на засіданні кафедри педіатрії №1 КМАПО ім. П.Л. Шупика,
доповідались на науково-практичній конференції педіатричного факультету
КДІУЛ 19.11.1988 (м. Київ), на І–ому Всесоюзному конгресі з хвороб
органів дихання, 10.101990 (м. Київ), на щорічній конференції
Європейської академії алергологів і клінічних імунологів (EAACI),
04.06.1997 (м. Родес, Греція), на Республіканській науково-практичній
конференції, присвяченій 75-річчю кафедри оториноларингології КМАПО
“Світ звуків” – досягнення мікрохірургії в практику отоларингологів
України”, 10.09.1997 (м. Київ), на науково-практичній конференції,
присвяченій 80-річчю заснування КМАПО ім. П.Л. Шупика, 24-25.11.1998 (м.
Київ), на Всеукраїнській науково-практичній конференції педіатрів та
дитячих алергологів “Актуальні проблеми діагностики та лікування
алергічних захворювань у дітей”, 23.09.1999 (м. Запоріжжя), на 10-ому
з’їзді педіатрів України, 16.10.1999 (м. Київ), на 3-ій
науково-практичній конференції “Антибактеріальна, протизапальна та
імуноактивна терапія в педіатрії”, 19.04.2000 (м. Київ), на
науково-практичній конференції “Актуальні проблеми педіатрії”,
01.12.2000 (м. Київ), на науково-практичній конференції з міжнародною
участю “Проблемні питання лікування дітей”, 17.05.2001 (м. Київ), на
І-ому з’їзді алергологів України, 04.04.2002 (м. Київ), на VI
Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної
і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації, 30.05.2002
(м. Київ), на ІІ-ій науково-практичній конференції “Питання імунології в
педіатрії”, 18.09.2002 (м. Київ), на науково-практичній конференції
“Актуальні питання алергології: невідкладні стани”, 03.04.2003 (м.
Київ), на науково-практичній конференції “Особливості диференціальної
діагностики та лікування бронхообструктивного синдрому та бронхіальної
астми у дітей раннього віку”, 18.12.2003 (м. Київ), на 14-ому конгресі з
клінічної мікробіології та інфекційних захворювань, 03.05.2004 (м.
Прага, Чехія), на науково-практичній конференції, присвяченій 110-річчю
Української дитячої спеціалізованої лікарні “ОХМАТДИТ”, 06.05.2004 (м.
Київ), на науково-практичній конференції “Новые технологии в
диагностике, лечении и профилактике заболеваний органов дыхания”,
14-15.10.2004 (м. Євпаторія).

Публікації. Результати дисертації надруковані у 27 публікаціях, з них 17
статей — у журналах, 8 – у збірниках, 22 – матеріали з?їздів,
конференцій, конгресів. Отримано 2 патенти: на винахід №42933 А, 7
А61К31/00, А61Р11/00 “Спосіб лікування бронхіальної астми у дітей”
(Київ) і на корисну модель №4637 А61К31/00 від 17.01.2005 (позитивне
рішення від 19.11.2004) “Спосіб лікування інфекційно-залежної форми
бронхіальної астми у дітей” (Київ).

Структура і обсяг дисертації. Робота викладена на 334 сторінках тексту і
складається із вступу, огляду літератури, 5 розділів власних
спостережень, аналізу та узагальнення отриманих результатів досліджень,
висновків, практичних рекомендацій, 4 додатків, переліку використаних
джерел літератури, який нараховує 200 видань вітчизняних і
російськомовних авторів та 301 – іноземних, які займають 50 сторінок.
Дисертація ілюстрована 71 таблицею, 10 рисунками, які займають 31
сторінку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Методи досліджень і загальна характеристика обстежених дітей. Обстежено
553 дитини, віком від 1,5 місяців до 15 років, серед яких 150 дітей були
з рецидивами обструктивного бронхіту, 88 дітей – з рецидивами гострого
стенозивного ларинготрахеїту (псевдокрупу), 315 хворих страждали на БА
(119 — на тяжку астму, 153 – на середньотяжку, 43 — на легку БА). До
груп контролю на різних етапах до дослідження було залучено 141 здорову
дитину. 104 хворих на БА увійшло до груп порівняння для оцінки
ефективності препаратів.

Для визначення еволюції рецидивних синдромів бронхообструкції і крупу у
дітей раннього віку було проведене катамнестичне дослідження з наступним
ретроспективним аналізом клініко-анамнестичних та імуно-алергологічних
відмінностей між дітьми, що сформували БА за період спостереження, і
дітьми, у яких хвороба не розвинулась. На підставі цього аналізу були
визначені найбільш істотні фактори ризику розвитку БА.

Клінічні особливості дебюту, імунологічна і алергологічна характеристика
БА в ранньому дитячому віці досліджені у 109 хворих.

Визначення інфікованості дітей, хворих на БА, M. pn., Chl. pn. i Chl.
tr. проведено у 76 дітей віком від 6 місяців до 14 років, 40 з яких
отримали лікування азитроміцином з метою вивчення ефективності цього
препарату. 36 хворим азитроміцин не призначався (група порівняння).

Вивчення ефективності та безпечності застосування препаратів базисної
терапії проведено у 88 дітей, хворих на БА: у 48 пацієнтів раннього віку
і у 40 дітей 6-11 років. З них 30 хворих молодшої вікової групи отримали
лікування ІГКС з перших днів загострення астми (17 – флутиказона
пропіонатом і 13 – беклометазона діпропіонатом). У 18 хворих того ж віку
був використаний кромоглікат натрія (група порівняння) відразу після
загострення хвороби. Ефективність інгаляційної базисної терапії
простежена у 1-річному катамнезі. Результативність пероральної
протизапальної терапії новим базисним препаратом антилейкотриєнової дії
— монтелукастом натрія вивчена у 20 хворих на середньотяжку БА у
порівнянні з дітьми відповідного віку, які лікувалися беклометазона
діпропіонатом і кромогліката натрієм (по 10 пацієнтів).

Клінічна, специфічна серологічна і епідеміологічна ефективність
імунопрофілактики грипу субодиничною вакциною (інфлувак) вивчена у 30
дітей з БА віком від 3 до 15 років (10 хворих на середньотяжку і 20 – на
тяжку астму). Групою порівняння були 10 хворих на БА того ж віку, які не
були щеплені проти грипу. Термін катамнестичного спостереження склав 6
місяців.

Оцінку профілактичної дії бактеріального імуномодулятора рибомуніла
проведено у 30 дітей з БА віком від 3 до 15 років у порівнянні з 10
хворими на астму, які не отримували цей препарат. Ефективність
рибомуніла досліджена за даними 6-місячного катамнезу.

До дослідження залучали хворих у стані загострення захворювання, які
потребували стаціонарного лікування (відділення патології молодшого віку
і алергології та імунології Української дитячої спеціалізованої лікарні
“ОХМАТДИТ”), з наступним їх амбулаторним спостереженням.

Діагноз БА встановлювали за сукупністю анамнестичних, клінічних,
функціональних та лабораторних даних відповідно до класифікації БА у
дітей, затвердженої ІІ з’їздом фтизіатрів та пульмонологів України (1998
р.), згідно рекомендацій “Інструкції по діагностиці, клінічній
класифікації та лікуванню бронхіальної астми”, затвердженої Наказом №311
МОЗ України від 30.12.1999.

Загальноклінічні методи дослідження включали: фізикальне обстеження
хворих; дослідження функції зовнішнього дихання і моніторинг
пікфлоуметрії (у дітей старше 5 років); огляди отоларинголога і
стоматолога; за показаннями: рентгенографічне дослідження органів
грудної клітки і придаткових пазух носа, УЗД органів черевної порожнини,
ЕКГ та Ехо-КГ.

Оцінку клінічних проявів БА і ефективності базисної терапії проводили на
підставі підрахунку за двотижневий період кількості нападів ядухи,
денних і нічних проявів астми, потреби у використанні ?2-агоністів,
кількості безсимптомних днів з наступною бальною оцінкою симптомів на
момент госпіталізації та під час усього періоду спостереження: 0 –
симптом відсутній, 1 – слабкий, 2 – помірний, 3 – сильний. На підставі
суми балів обчислювали інтегративний клінічний індекс тяжкості стану
хворого. Враховувались також термін лікування у стаціонарі, а також
кількість серйозних загострень астми з госпіталізацією та/або посиленою
терапією впродовж року.

Дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводили апаратом
“SPIROSIFT-3000” (“Fukuda Denshi”, Японія) з аналізом форсованої
життєвої ємкості легень (ФЖЄЛ), об?єму форсованого видиху за 1 сек,
максимальних об?ємних швидкостей — 50% і 75% ФЖЄЛ, бронходилятаційної
проби з ?2-агоністом, оборотності бронхообструкції. Моніторинг
пікфлоуметрії проводили для контролю пікової швидкості видиху і добової
лабільності бронхів.

З метою оцінки імунного статусу дітей проводили визначення кількості
лімфоцитів периферійної крові з антигенними детермінантами СD3+
(Т-лімфоцити), СD4+ (Т-хелпери), СD8+ (Т-супресори), СD16+ (природні
кілери), СD19+ (В-лімфоцити) за допомогою моноклональних антитіл фірми
“Bioprobe BW” (Голандія) на проточному цитофлюориметрі фірми “Becton
Dickenson” (CША). Вміст сироваткових IgG, IgA, IgM визначали за методом
радіальної імунодифузії в гелі (G. Mancini і співавт., 1965), а рівень
циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) — за методом M. Digeon і співавт.
(1977).

Збір загального та алергологічного анамнезу проводили за допомогою
власної розширеної анкети. Для визначення біомаркерів запалення
(секреторної еозинофілії) застосовували цитологічне дослідження
мазків-відбитків із середнього носового ходу (О.Е. Грузинцева, В.Н.
Новиков, 1990) і мокротиння, яке отримане індукованим методом з
інгаляцією гіпертонічного розчину натрію хлориду (С.Н. Авдеев і
співавт., 1998). Рівень загального IgE у сироватці крові визначали
методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою
імуноферментного фотометра “Multiscan Plus” (“Labsystems”, Франція).
Характер сенсибілізації оцінювали по рівню сироваткових IgE-специфічних
антитіл до різних антигенів методом імуноферментного аналізу з
використанням стандартних наборів фірми “Аллерген” (Росія).

Інфікованість дітей, хворих на БА, мікоплазмами і хламідіями визначали
за допомогою ряду тестів: наявність інфекційних антигенів у слизу із
зіву — експрес-методом імунофлюоресценції, фрагмент генома збудників у
сироватці крові і мокротинні – методом полімеразної ланцюгової реакції
за стандартною методикою з використанням реактивів “АмпліСенс-200”
“ДНК-сорб-В”, “GenePakTM DNA PCR test” (Центральний НДІ епідеміології
МОЗ Росії) за допомогою термоциклеру “Perkin Elmer” і відеосистеми
“Витран” (Москва, Росія). Титри антитіл IgM і IgG у крові визначали
методом імуноферментного аналізу за допомогою біохімічного аналізатора
“ELISA” (Голандія).

З метою вивчення ефективності протигрипозної вакцини проводили
серологічні дослідження (визначення вихідного та поствакцинального
титрів антитіл) за стандартною методикою реакції гальмування
гемаглютинації (РГГА) з дослідженням проб крові, зібраних у дітей до
щеплення і через 28 днів після нього. Антигенами для серологічних
реакцій були діагностикуми з аналогічними штамами вірусів грипу, що
входили до складу субодиничної вакцини. Загальну імунну відповідь на
вакцинацію у дітей з БА оцінювали за критеріями: досягнення
сероконверсії, збільшення середньогеометричного титру антитіл та поява
захисного титру антитіл після щеплення.

Для виявлення системної активності ІГКС досліджено основні показники
білкового, ліпідного, вуглеводного, мінерального обмінів і печінкових
проб за традиційною методикою. Можливу резорбтивну дію ІГКС оцінювали за
динамікою рівня АКТГ і базального кортизолу у крові та рівня добової
екскреції з сечею кортизолу і його метаболітів (загальних 11-ОКС і
17-ОКС) за радіоімунним методом за допомогою стандартних наборів
“Імунотех” (Чехія).

Цифровий матеріал опрацьовано за допомогою комп`ютерної програми
“Microsoft Excel 2000”. Для характеристики напрямку процесу визначали
відносні частоти (f1 і f2), вибіркове середнє значення середньої
квадратичної похибки (?*d), нормоване відхилення (z). Різниці між
порівнювальними величинами вважали вірогідними при р<0,05. Для виявлення зв?язку між факторами ризику та оцінки їх впливовості на формування БА використовували метод кореляційного аналізу з вирахуванням поліхоричного і тетрахоричного показників зв’язку (О.П. Мінцер і співавт., 1991). Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз даних катамнестичних досліджень, проведених у дітей з рецидивним обструктивним бронхітом (ОБ) протягом 6 років, показав, що у 59,4% хворих рецидиви бронхообструкції продовжувались. Тригерами загострень в них були ГРЗ, інгаляційні антигени, зміни метеоумов, фізичне навантаження тощо. Характер клінічних проявів бронхообструкції у цих дітей порівняно з ранніми ознаками змінився: з’явилися епізоди сухого, нападоподібного, переважно у нічний час, кашлю, відчуття стиснення у грудях, задишка з утрудненим свистячим видихом (wheezing), у частини хворих – типові напади ядухи. Отже, більш, ніж у половини дітей з рецидивами бронхообструкції діагностована БА. Отримані результати роботи, що свідчили про еволюцію рецидивного (ОБ) у типову БА у значного (59,4%) відсотка хворих, поставили питання про визначення суттєвих факторів ризику розвитку хвороби у дітей раннього віку. Дані ретроспективного порівняльного аналізу особливостей рецидивів бронхообструкції у 128 хворих попереднього обстеження періода раннього дитинства (76 дітей, які сформували БА до 6-9 років життя та 52 дітей, у яких за катамнестичними даними БА не розвинулась) свідчили про суттєві відмінності між рецидивним ОБ і БА у цих дітей. За результатами кореляційного аналізу факторів ризику розвитку БА у дітей раннього віку з обрахуванням рівня значущості кожного з 48 показників, що вивчались з точки зору їх можливого впливу на формування астми, найбільш вагомими виявилися наступні фактори (у дужках наведена величина рівня значущості): генетичні фактори (некеровані): обтяжена по БА спадковість (10), особливо БА у матері (11), алергійна (14) і лімфатико-гіпопластична конституція дитини (12); фактори з боку матері (частково керовані): БА (11), професійні шкідливі фактори (9), патологія вагітності (4) і пологів (5), вік понад 30 років (2); фактори з боку дитини в період новонародженості (частково керовані): пологова травма (13), інтранатальна асфіксія (10), маса тіла при народженні > 4000 г (9), < 2500 г (8), патологія новонароджених (6), перинатальна енцефалопатія (5); фактори з боку дитини на першому році життя (частково керовані): часті БОС > 3-4 (9), раннє штучне вигодовування (3), часта інфекційна
захворюваність (1);

фактори з боку дитини у період раннього дитинства (частково керовані):
полівалентна алергія (9), поліорганна алергія (9), алергійний риніт (8),
атопічний дерматит (5), зв’язок БОС з інфекційними і неінфекційними
тригерами (8), частота БОС — 9 і > на рік (13), — 5-8 (10), — 3-4 (8),
розвиток БОС у перші 1-2 дні від початку інфекції (5);

зовнішні фактори (керовані): тютюнопаління в сім’ї (8), незадовільні
житлово-побутові умови (3).

На підставі отриманих даних сформовані такі групи ризику розвитку БА:

1) група високого ризику розвитку БА:

— діти з рецидивами (більше 2 разів на рік) БОС, wheezing, періодичного
сухого нападоподібного кашлю та синдрому крупу на 1-ому році життя за
наявності таких умов – БА у родичів, полівалентна і поліорганна алергія
(2 і більше органів – дермореспіраторний синдром, атопічний дерматит,
алергійний риніт, харчова та медикаментозна алергія), зв?язок розвитку
респіраторних проявів з дією інфекційних (парагрип та RSV) і
неінфекційних тригерів (інгаляційних, харчових);

2) група середнього ризику розвитку БА:

— діти з 1 епізодом обструкції дихальних шляхів з обтяженим з алергії
сімейним анамнезом за наявності у дитини алергійної конституції,
атопічного дерматиту, харчової та/або медикаментозної алергії,
тютюнопаління в сім?ї, частих ГРЗ у грудному віці ;

3) група низького ризику розвитку БА:

— діти з 1 епізодом обструкції дихальних шляхів із сімей з необтяженим з
алергії анамнезом за наявності таких умов: вік матері понад 30 років,
патологія вагітності та/або пологів, перинатальні ушкодження у дитини,
раннє штучне вигодовування, часті ГРЗ на 1-ому році життя;

4) група потенційного ризику розвитку БА:

— діти без клінічних проявів алергії за наявності спадкової схильності
до атопії, підвищення рівнів загального IgE та/або алергенспецифічних
IgE-антитіл у сироватці крові або позитивні шкірні тести з алергенами;

— вагітні жінки з сімей, у родичів яких є атопічні захворювання (БА,
алергійний риніт, атопічний дерматит, кропив?янка, набряки Квінке,
анафілактичні реакції);

— молоді подружні пари, у яких ще немає дітей, але в сім?ях яких
простежується спадкова схильність до атопії.

Урахування ознак груп ризику розвитку БА необхідне для успішного
впровадження заходів вторинної профілактики щодо попередження формування
хвороби. Дітей після першого епізоду обструкції дихальних шляхів із
сімей з обтяженою по атопії спадковістю доцільно розглядати як
потенційну БА і проводити у них превентивну протиастматичну базисну
терапію.

Вивчення еволюції рецидивного синдрому крупу показало, що за
клініко-анамнестичними ознаками він наближається до БА: більшість
(94,6%) дітей з повторними епізодами крупу мали обтяжену по алергії
спадковість (БА — 23,1%, переважно по лінії матері (77,2%). Алергійні
реакції і хвороби відмічені у всіх хворих з рецидивами крупу, що
співпадає з даними М.С. Савенкової і співавт. (1998) і А.Х. Тлехугової і
Е.А. Камишової (2000) і свідчить про значний алергійний фон, на якому
розгортаються рецидиви крупу. Найчастішим тригером його були ГРЗ,
переважно вірусної природи (51,3%), однак, у 16,3% дітей дія
інфекційного чинника поєднувалася з проведенням вакцинації
АКДС-препаратом і поліовакциною, а також з введенням імуноглобуліну і
туберкуліну (в перші 2 доби після них). У 10,5% дітей рецидиви крупу
виникали без попередніх симптомів ГРЗ і були пов’язані з дією
неінфекційних алергенів. Із зростанням частоти рецидивів крупу в 4,5±0,4
рази збільшувалася можливість розвитку бронхообструкції, що свідчить про
поширення процесу практично на всі дихальні шляхи. У 15,9% дітей
одночасно з симптомами крупу виникали прояви вазомоторного риніту та
кон’юнктивіту з ознаками алергійного процесу. Такі симптоми відмічались
у хворих з обтяженою по алергії спадковістю і частіше під дією
неінфекційних чинників, що дозволило припустити єдиний атопічний
механізм розвитку порушень з боку органу зору, носа і горла.

Імунологічне дослідження у дітей з рецидивним крупом виявило аналогічні
зміни імунного статусу, які характерні для дітей з БА: підвищення
відносної кількості лімфоцитів (75,0±1,4% проти 59,2±2,9% у здорових
дітей, р<0,05), зниження абсолютного числа теофілінчутливих лімфоцитів (2,01±0,19·109/л і 2,70±0,19·109/л відповідно, р<0,05), відносної та абсолютної кількості В-клітин (0,505±0,069·109/л і 0,810±0,070·109/л відповідно, р<0,01), що супроводжувалося зменшенням рівнів IgG (5,63±0,54 г/л і 8,45±0,54 г/л відповідно, р<0,05) та IgA (0,51±0,06 г/л і 0,97±0,24 г/л відповідно, р<0,05) при нормальній концентрації IgM. Вміст загального IgE (641,7±23,4 мкг/л) у сироватці крові у 4,5±0,4 рази (р<0,05) перевищував рівень цього показника у дітей групи контролю, що разом із зменшенням теофілінчутливих Т-лімфоцитів та сироваткового IgA складає атопічний фенотип. Аналіз даних алергологічного обстеження хворих виявив наявність у всіх обстежених дітей з рецидивним крупом полівалентної сенсибілізації різного ступеня до алергенів різних груп – харчових (коров’ячого молока – 50,% хворих, хека – 66,7%, м’яса курки – 41,7%, курячого яйця – 31,8%), побутових (хатніх кліщів Dermatophagoides pteronissinus – 76,8% і Dermatophagoides farineae – 82,4%, бібліотечного пилу – 55,6%), пилкових (амброзії – 63,3%, тимофіївки – 53,8%, пирію – 40,0%). Катамнестичне дослідження, яке проведене у 88 (75,0%) хворих з рецидивним синдромом крупу протягом 7-10 років спостереження, встановило розвиток БА у третини дітей (22 – 33,3%). Отже, рецидивний синдром крупу у дітей з алергійною конституцією слід розглядати як дебют БА. Вивчення клінічних особливостей і перебігу БА у 109 дітей раннього віку показало, що в анамнезі хворих мали місце обтяжена спадковість (84,4%), аномалії конституції (72,5%), розлади перинатального періоду (68,8%), харчова і медикаментозна алергія (77,1%), тютюнопаління в сім’ї (54,1%), раннє штучне вигодовування (70,6%). Тригерами загострень БА у 61,5% дітей були ГРЗ, у 15,6% - зміни метеоумов, у 20,2% - вживання певної їжі, ліків, дія різких запахів. У клінічній картині гострого періоду БА переважали сухий безперервний або нападоподібний кашель, wheezing, прояви бронхообструкції або крупу на тлі нормальної температури тіла чи короткочасного її підвищення до фебрильної. У 4,6% хворих спостерігався типовий напад ядухи. Фізикально виявлялися здуття грудної клітки, коробковий відтінок перкуторного тону, свистячі та різнокаліберні вологі хрипи в обох легенях, у 26 дітей (23,9%) - послаблене дихання в нижніх відділах, у 3 хворих (2,8%) - “німа легеня”. Відзначалися значні психомоторні порушення і зміни з боку серцево-судинної системи. 18 хворих (16,5%) вступили до стаціонару в астматичному стані. На підставі результатів дослідження виділені наступні варіанти дебюту БА у дітей раннього віку: рецидивний бронхообструктивний синдром (63,3±10,3%), синдром рецидивного wheezing (19,3±2,3%), синдром сухого нападоподібного кашлю (7,3±1,0%), синдром рецидивного псевдокрупу (5,5±0,8%) і типовий напад ядухи (4,6±0,7%). Імунофлуоресценція змивів слизу з носа у дітей, хворих на БА, виявила антигени RS-вірусів (19,3%), вірусів парагрипу (17,4%), аденовірусів (6,4%), M. pn. (14,5%), Chl. pn. (26,6%), Chl. tr. (18,3%). За нашими даними, RSV-інфекція не превалює серед інфекційних тригерів БА у дітей раннього віку, що не співпадає з даними іноземних вчених [M. Eriksson i співавт., 2000; Е. Rylander і співавт., 1996; N. Sigurs i співавт., 2000], оскільки питома вага RS-вірусів і вірусів парагрипу приблизно однакова. У 42,8% хворих визначались вірусно-бактеріальні асоціації. Ймовірно, що більшість негативних результатів (56,9%) пов?язана з дією неуточнених інфекційних чинників або неінфекційних антигенів. Імунний статус дітей раннього віку (табл. 1), хворих на БА, характеризувався вірогідним збільшенням відносного вмісту CD3+-клітин, що вказує на їх активацію, посиленням функціональної активності фагоцитарних клітин і зниженням функціонального резерву нейтрофілів при збереженні резервних можливостей моноцитів. Вміст IgG і IgM вірогідно не відрізнявся від нормальних значень, а рівень IgА був на 82,9% нижче його концентрації у здорових дітей, що характерно для атопії. Рівень секреторної еозинофілії у дітей з БА значно перевищував рівень аналогічного показника у здорових дітей. Особливо підвищеним (у 5,1±0,2 рази, р<0,01) був рівень еозинофілів у мокротинні, що можна використовувати як орієнтовний допоміжний діагностичний критерій БА. У мазках-відбитках з середнього носового ходу секреторна еозинофілія виявлена у 22 (57,9 %) хворих і склала у середньому 28,3±4,8%, що у 3,5±0,3 рази (р<0,01) більше, ніж у здорових однолітків. Результати алергологічного дослідження (табл. 2) свідчили про наявність полівалентної сенсибілізації практично у всіх обстежених дітей. Серед харчових алергенів у хворих на БА продукцію специфічних IgE-антитіл (в т. ч. помірного і високого рівня) викликали алергени хека (66,7%), коров’ячого молока (50,0%), м’яса качки (50,0%), курячого яйця (42,9%), м’яса курки (41,7%), жовтка курячого яйця (36,4%). Помірні та низькі рівні специфічних IgE-антитіл відзначені до алергенів пшеничного борошна (45,5%), рисової крупи (44,4%), кукурудзи (33,3%), лимону (25,0%) та апельсину (25,0%). Низький рівень сенсибілізації констатований до алергенів мандарину (26,7%), гречаної крупи (11,8%) і яловичини (7,7%). До побутових алергенів найчастіше специфічні IgE-антитіла (в т.ч. помірного і високого рівня) вироблялись до алергенів кліщів - Dermatophagoides farineae (82,4%) і Dermatophagoides pteronissinus (76,8%), а також пера подушки (26,0%). Помірні та низькі рівні специфічних IgE-антитіл зустрічались у відповідь на алергени бібліотечного (55,6%) і хатнього (31,0%) пилу та вовни морської свинки (56,7%). Низький рівень цих показників відзначений на алергени волосся людини (14,3%), вовни кота (4,6%) і собаки (4,6%). Щодо пилкових алергенів, то у більшості випадків середні та високі рівні специфічних IgE-антитіл виявлялись до алергенів пилку амброзії (63,3%) і пирію (40,0%), а помірні та низькі рівні їх відзначались до пилку тимофіївки (71,8%), соняшника (28,0%) і лободи (21,4%). Низький рівень специфічних IgE-антитіл відмічений до пилку полину (25,0%), берези і циклохену (по 20,0%). Отже, результати дослідження свідчать про широкий спектр і значний рівень сенсибілізації до різних за походженням та шляхами введення алергенів у хворих на БА вже у ранньому дитинстві. Серед обстежених дітей грудного віку переважали хворі на тяжку БА (62,5%). Середньотяжка БА відмічена у 37,5% пацієнтів. Обтяжений перебіг вагітності (загроза переривання, гестози, анемія, інфекції, тютюнопаління) відзначений у 62,2% матерів, а ускладнений характер пологів (кесарів розтин, стимуляція пологової діяльності, стрімкі або затяжні пологи) мали місце у 49,3% з них. Народилися з великою масою тіла (понад 4000 г) 51,1% дітей. У всіх обстежених хворих виявлені різні фонові стани (анемія, рахіт, дистрофії). Звертала на себе увагу висока частота (56,5%) перинатальної енцефалопатії. 22,2% дітей перші тижні життя знаходилися на штучній вентиляції легень. БА у цієї катогорії хворих перебігала особливо важко, з розвитком під час бронхообструкції енцефалічних реакцій та судомного синдрому. У більшості (71,1%) хворих перший епізод хвороби мав риси ОБ на тлі температурної реакції. 28,9% дітей після епізоду помірної бронхообструкції розвивали періодичні випадки сухого нав?язливого кашлю або wheezing. Початок БА з синдрому крупу відзначений у 3 (6,4%) дітей. Двоє (4,3%) хворих продемонстрували типовий приступ ядухи. Тригерами у переважної більшості (88,9%) хворих були ГРЗ. У 3 (6,4%) дітей ознаки бронхообструкції розвинулись у перші дні після введення щеплювальних препаратів. Однак у 22,2% хворих відзначений чіткий за часом зв?язок розвитку дихальних розладів з неінфекційними алергенами. Епізод бронхообструкції характеризувався розвитком дихальної недостатності II-III ступеню у перші 3 доби від початку захворювання, задишка була змішаного типу, симптоми дихальних розладів відмічалися впродовж всієї доби. За даними фіброгастродуоденоскопії у дітей грудного віку часто (51,2%) зустрічався гастро-езофагеальний рефлюкс, який посилює гіперреактивність бронхів [S.M. Harding і співавт., 2000; P.E. Patterson, S.M. Harding, 1999?, тому він може вважатися тригером розвитку БА і потребує немедикаментозної та медикаментозної корекції. У мазках-відбитках з середнього носового ходу секреторна еозинофілія виявлена у 24,5% хворих. Імунофлюоресценція змиву слизу з носу була результативною тільки у 36,4% з обстежених: виявлені антигени RS-вірусів, аденовірусів, вірусів парагрипу, риновірусів. Третина обстежених мала антигени M. рn. i Chl. Pn., ймовірно внаслідок інфікування від матері. При імунологічному дослідженні у всіх обстежених дітей відмічалась тенденція (0,1

0,05) до зниження концентрації всіх основних класів
імуноглобулінів, вірогідне (p>0,05) зниження відносної кількості
CD8+-клітин при нормальному рівні CD3+- і збільшення CD4+-лімфоцитів
(p>0,05). Вміст загального IgE у сироватці крові ) у 85,2% дітей був
підвищений у 5,5±0,2 разів (p>0,05) у 85,2% дітей в порівнянні із
здоровими малюками, що свідчить про високий рівень сенсибілізації у
хворих навіть грудного віку.

Ускладненнями приступного періоду БА у дітей першого року життя були
астматичний статус (асфіктичний синдром – 21,2%), дифузний гнійний
ендобронхіт (23,4%), двобічний пневмоторакс (8,5%), судомний синдром
(31,9%), напад пароксизмальної тахікардії (25,5%), динамічна кишкова
непрохідність на фоні парезу кишківника (8,5%). У більшості хворих вже
на першому році життя відмічалися неодноразові (від 3 до 8-10) епізоди
захворювання. Отже, БА у дітей грудного віку характеризується тяжким
перебігом, генералізованою реакцією організму із значним порушенням
функції життєво важливих органів, що створює реальну загрозу для життя
дитини.

Згідно результатів наших досліджень, діагностичними критеріями БА у
дітей раннього віку, є:

три і більше епізодів бронхообструкції, wheezing, крупу, немотивованого
сухого нападоподібного кашлю, не зумовленого ГРЗ, протягом 1 року;
типовий напад ядухи;

наявність при вище зазначених клінічних ознаках поліорганних проявів
атопії, насамперед атопічного дерматиту і/або алергійного риніту на тлі
обтяженої з атопії спадковості, особливо, по лінії матері. Підвищує
ймовірність діагнозу БА наявність алергійної сенсибілізації за даними
алергологічного дослідження: збільшені рівні загального IgE та
специфічних IgE-антитіл до різних екзоалергенів, перш за все
інгаляційних;

остаточним підтвердженням діагнозу БА є висока ефективність пробної
бронхолітичної та превентивної базисної терапії.

Результати дослідження сироватки крові і мокротиння 76 хворих на БА
різного віку на наявність протиінфекційних антитіл та антигенів
мікроорганізмів, свідчили про високу інфікованість дітей з астмою
збудниками респіраторного мікоплазмоза і хламідіоза. Так, усі діти,
хворі на БА, незалежно від віку, були інфіковані хоча б одним збудником:
M. pn. – 89,5%; Chl. pn. – 63,4%; Chl. tr.- 56,3%. B 51,7% випадків була
виявлена асоціація атипових пневмотропних мікробів. Разом з тим, в
жодної дитини не було гострої або в?ялоперебігаючої урогенітальної
інфекції, що наводить на думку про респіраторну локалізацію інфекцій.
Слід відмітити також вкрай низький відсоток (3,9±0,1%) дітей, які мали
специфічні антимікоплазмові IgG-антитіла, та високий відсоток
(43,4±3,5%) хворих, які мали антимікоплазмові IgM-антитіла. При цьому
більш, ніж у половини хворих, у яких одночасно виявлялись антитіла IgM і
IgG, відмічена вкрай низька концентрація IgG (1:200-1:400) при відносно
високій (до 1:6400) — IgM. Такі співвідношення характерні для
свіжоінфікованих осіб, проте, багато з хворих мали тривалий перебіг БА,
що викликало сумнів у незначному за часом контакті хворих із збудником.
З урахуванням клінічних даних та результатів лабораторних досліджень
гостра атипова пневмотропна інфекція була діагностована у 15,0%
випадків. У дітей до 7-річного віку частіше (Сhl. pn. – 62,1±6,7% і Сhl
tr. – 22,4±2,1% проти Сhl. pn. – 32,0±3,1% i Chl. tr. — 1,4±0,4%,
відповідно, у дітей старше 7 років, за результатами ПЛР мокротиння)
зустрічалась інфікованість хламідіями, особливо у хворих раннього віку,
що може бути пов?язане з внутрішньоутробним механізмом інфікування,
оскільки половина матерів до народження дитини страждала на
урогенітальні запальні захворювання. У дітей шкільного віку частіше (M.
pn. – 51,1±1,9% проти 16,2±1,8% у дітей до 7 років) реєструвалось
інфікування мікоплазмою, ймовірно, повітряно-крапельного шляху
зараження.

r

t

 

u ue J

?

t

v

@

@

@

@

@

@

?

ph

?і зникненням інтоксикаційного синдрому вже на 2-3 добу від початку
антибіотикотерапії. Більш швидка ліквідація симптомів загострення астми
теж відбулась у хворих на тлі використання азитроміцину, що
підтверджується вірогідним зменшенням терміну госпітального лікування у
співставленні з дітьми групи порівняння (6,25±0,28 і 9,76±0,84 днів
відповідно, р<0,05). В наступні 6 місяців 79,1% дітей не хворіли на ГРЗ і практично не мали загострень астми, що опосередковано свідчить про вплив атипової пневмотропної мікрофлори на розвиток загостреннь БА. Показанням до призначення азитроміцину у дітей з БА є наявність клінічної симптоматики інфекційного процесу. Наступний етап досліження був присвячений невідкладній, інтенсивній та базисній терапії БА у хворих молодшого віку. На підставі власного досвіду, а також з урахуванням рекомендацій Міжнародного консенсусу (1996 р.) був адаптований для дітей раннього віку та апробований алгоритм початкової невідкладної допомоги при тяжкому астматичному нападі, до складу якого увійшли такі основні заходи: введення бронхолітиків – сальбутамолу, іпратропіума броміду або беродуалу (інгаляційно через аерозольний інгалятор з лицьовою маскою, спейсер, або небулайзер) на тлі оксигенотерапії, парентеральне введення системних ГКС коротким курсом (3?5 днів) у дозі 1?2 мг/кг маси тіла на добу. Застосування даного алгоритму забезпечило купування приступу БА в перші 1-2 доби загострення у 52,5% хворих (з середньотяжкою астмою). 47,5% хворих (з тяжкою БА) потребували посиленої терапії, обсяг якої включав згідно удосконаленого нами алгоритму інтенсивної терапії тяжкого астматичного приступу: внутрішньовенну інфузійну терапію обсягом 10?15 мл/кг маси на добу із введенням розчинів 5% глюкози та 0,9% натрію хлориду у співвідношенні 1:1 або тільки з введенням 0,9% натрію хлориду за методом гемодилюції [А.У. Лекманов і співавт., 1998; M.J. Elliot i співавт., 1996], внутрішньовенне введення преднізолону pro dosi 1?2 мг/кг маси тіла кожні 4?6 годин з поступовим зниженням і відміною протягом 3?5 днів при клінічному поліпшенні стану дитини, або дексазону (0,2?0,5 мг/кг маси на добу), амінофіліну - 0,9 - 1,1 мг/кг за годину; амброксолу – 10-15 мг/кг на добу за 3-4 рази; одночасне продовження оксигенотерапії з інгаляційним введенням сальбутамолу. Завдяки проведеним заходам усі пацієнти з критичного стану були виведені за 1,5±0,03 дні, а середня тривалість лікування у стаціонарі склала 14,2±0,9 днів. Оцінка ефективності інгаляційної базисної терапії БА проведена у 48 дітей раннього віку. Оптимальні дози і режими підбирали індивідуально залежно від тіжкості захворювання і віку дитини (флутиказон - 50-200 мкг на добу, беклометазон – 100-300 мкг на добу, хворим на середньотяжку астму терміном на 2 тижні, а дітям з тяжкою астмою – на 3 місяці). Через тиждень лікування симптоми загострення повністю ліквідовано у 80,0% хворих, які отримували ІГКС та у 66,7% дітей, що лікувалися кромоглікатом. Швидший клінічний ефект після 2-тижневого застосуванні ІГКС свідчив про високу активність цих препаратів у дітей раннього віку, що особливо демонстративне при тяжкій астмі: кількість нападів зменшилася у 6,4±0,5 разів, кількість нічних ознак - у 4,9±0,7 разів, кількість безсимптомних днів зросла у середньому у 2,3±0,2 рази. Симптоми стали значно легшими, що підтверджено зменшенням використання ?2-агоністів практично у 8,6±1,0 разів (з 9,14±2,23 до 1,06?0,24 інгаляцій за 2 тижні; р?0,05) (рис. 1). Термін лікування у стаціонарі дітей, які отримували ІГКС, був вірогідно коротшим, в середньому на 3,2±0,2 дні, у співставленні з пацієнтами групи порівняння. Не відмічено вірогідних відмінностей у результатах лікування залежно від віку та варіанту застосованого ІГКС: полегшення стану у дітей, які лікувалися флутиказоном, відбулося на 3,39?0,10 добу, а у хворих, які отримували беклометазон, - на 3,45?0,13 добу лікування. Загалом проведений курс терапії ІГКС забезпечив ефективний контроль за перебігом астми у 100,0% хворих на середньотяжку та у 83,0% дітей з тяжкою БА. Деякі науковці [J. Garrett і співавт., 1998] заперечують доцільність застосування ІГКС у періоді загострення БА через відсутність прямого бронхолітичного ефекту. На нашу думку, позитивні зміни у динаміці симптомів загострення, які виявилися з 5 дня лікування, та кращий подальший перебіг післяприступного періоду на тлі терапії ІГКС можна пояснити їх ранньою інтенсивною місцевою протизапальною дією, і у певних випадках (у разі середньотяжкої астми) вони можуть служити альтернативою системних ГКС. За результатами 1-річного катамнезу лікування ІГКС у 48 пацієнтів, які продовжили базисну терапію кромоглікатом натрія, встановлено, що у 88% хворих на середньотяжку БА ефективність нестероїдної протизапальної терапії була достатньою: кількість загострень за наступний рік вірогідно скоротилась у 7,8 разів у порівнянні з попереднім роком. Лише у 16,7% хворих протягом року відмічено одноразові загострення хвороби з госпіталізацією та проведенням повторного курсу лікування ІГКС. У 87% хворих на тяжку астму загальна кількість загострень за наступний рік зменшилась у 8,7 разів. Загострення хвороби з госпіталізацією та повернення до терапії ІГКС протягом року виникли у 13,0% дітей. Загалом перехід після проведеного курсу лікування ІГКС на терапію нестероїдними препаратами забезпечив підтримку ефективного контролю за перебігом БА протягом року у 83,2% дітей. Аналіз можливої системної активності ІГКС у дітей раннього віку, хворих на БА, відзначив тенденцію (0,1>р>0,05) до зниження рівня базального
кортизолу та АКТГ в крові обстежених хворих на початку лікування (під
час приступу БА), що є особливістю дітей перших років життя, яка
відрізняє іх від дошколят та дітей старшого віку і свідчить про
лабільність та легку виснажливість кортикотропної функції наднирників
під час стресових ситуацій [М.А. Жуковский, 1995; Д.Ш. Мачарадзе і
співавт., 1994]. Цей факт треба враховувати при складанні алгоритму
невідкладної допомоги та інтенсивної терапії загострень БА і ширше
застосовувати системні ГКС для купування приступного періоду, що
співпадає з рекомендаціями D.M. Gries і співавт. [2000], а за нашими
пропозиціями — з поступовою їх відміною і раннім призначенням ІГКС.
Місцеві побічні ефекти у вигляді пирхоти в горлі та кашлю виявлені у 1
(3,3%) дитини 3 років з середньотяжкою БА на тлі терапії беклометазоном.
Випадків розвитку катаракти, кандидозу та затримки росту, а також впливу
на рівні показників основних обмінних процесів і печінкових проб в
жодного з хворих не було. На підставі проведеного аналізу ефективності
лікування протизапальними препаратами розроблено диференційовану
методику їх застосування у базисній терапії БА дітей раннього віку
залежно від тяжкості перебігу захворювання.

Вивчення ефективності базисної терапії новим препаратом групи
модифікаторів лейкотриєнів – монтелукастом натрія проведено у 20 дітей з
середньотяжкою БА віком 6-11 років у порівнянні з хворими аналогічних
характеристик, які лікувалися кромоглікатом і беклометазоном (по 10
хворих у кожній групі). Монтелукаст призначався перорально у вигляді
жувальної таблетки 1 раз на добу на ніч в дозі 5 мг терміном 8 тижнів.

Терапія монтелукастом призвела до позитивної динаміки проявів астми вже
на 1-ому тижні лікування (на 2-3день у 75,0%), була більш виразною
наприкінці 1-ого місяця і зберігалася протягом всього періоду
дослідження. Загалом лікування монтелукастом виявилося ефективним у 19
(95,0%) хворих: кількість ознак астми зменшилась у 2,2±0,1 рази (з
14,2±1,12 до 7,1±0,65; p<0,05), відзначалось менше у 2,8±0,3 разів нічних симптомів хвороби, у 6,0±0,4 разів скоротилася потреба у бронхолітиках. Крім того, на тлі лікування монтелукастом у всіх 12 (60,0%) хворих на БА з супутнім алергійним ринітом і в усіх 3 (15,0%) дітей з БА і супутнім атопічним дерматитом відбулась значна регресія клінічних симптомів. Застосування монтелукасту вірогідно (р<0,05) покращувало показники легеневої функції: ФЖЄЛ (на 28,1%) і ОФВ1 (на 24,8%), прохідності середніх (МОШ50 на 51,1%) і дрібних бронхів (МОШ75 на 63,2%), що відзначалось вже наприкінці 4-ого тижня лікування і було на тому ж рівні впродовж всього терміну терапії. Лікування монтелукастом позитивно вплинуло і на зменшення у 1,5±0,1 рази ступеня латентного бронхоспазму і реактивності бронхів (?ОФВ1 на 63,6%; р<0,05), на збільшення ранкових і вечірніх показників ПШВ (в 1,42±0,05 і 1,25±0,01 разів відповідно; р<0,05) і на зниження добової лабільності бронхів (ДЛБ – на 44,5%; р<0,05) наприкінці 8-тижня порівняно з початковими даними. Курсова терапія монтелукастом призвела до вірогідного (p<0,05) зниження у 2,57±0,5 разів рівня загального IgE у крові і маркерів алергійного запалення, особливо вмісту еозинофілів індукованого мокротиння. Порівняльний аналіз ефективності зазначених препаратів показав, що у дітей з середньотяжкою БА дія монтелукасту дорівнювала ефекту кромоглікату за здатністю попереджувати розвиток ознак астми, але перевершувала його за швидкістю виникнення клінічного ефекту, за здатністю усувати нічні прояви хвороби, знижувати потребу у бронхолітиках і більш надійно контролювати бронхіальну прохідність. Ефективність монтелукасту наближалась до такової беклометазону за дією на функцію зовнішнього дихання, дещо поступалась за ступенем регресії симптомів БА, але перевершувала його у 1,8±0,2 разів за впливом на ліквідацію нічних ознак астми і поліпшення якості сну дітей. Аналіз даних 1-місячного катамнестичного дослідження у дітей всіх груп спостереження, свідчив про задовільний контроль за перебігом БА у переважної більшості хворих, проте, після відміни досліджуваних препаратів незначне збільшення частоти симптомів астми відзначалось у 2 (10,0%) хворих групи терапії монтелукастом і у 2 (20,0%) дітей, що лікувалися кромоглікатом, а у групі пацієнтів, які отримували беклометазон, симптомів астми не було. Добра переносимість монтелукаста відзначена у 18 (90,0%) дітей, а задовільна – у 2 (10,0%), які відмічали незначні тимчасові болі у животі у перші дні лікування з їх самостійним зникненням. Оцінка профілактичної дії вакцинації проти грипу проведена у хворих на тяжку і середньотяжку БА. Щеплення проводили в передепідемічний сезон року в період стійкої медикаментозної ремісії на тлі базисної терапії, а також 10-денного курсу лоратадина з внутрішньом’язовим введенням преднізолона безпосередньо перед вакцинацією для попередження побічних ефектів. Інфлувак вводили одноразово за допомогою шприц-доз в обсязі 0,5 мл (1 імунізуюча доза – 15 мкг гемаглютиніну). Відзначено, що сероконверсія серед вакцинованих дітей відбулася до кожного з штамів вакцини (рис. 2). Практично всі діти з середньотяжкою БА відповіли значним підвищенням титру специфічних антитіл до всіх 3 вакцинних штамів вірусу грипу, окрім однієї дитини 8 років, яка взагалі не сформувала імунну відповідь до штаму В/Сичуань/379/99, а до обох штамів типу А в неї утворилися захисні титри антитіл. Захисні та високі титри специфічних антитіл до всіх вакцинних штамів вірусу грипу сформували 40,0% хворих на тяжку БА. Разом з тим, до окремих штамів вірусу грипу захисні титри антитіл утворились у більшості дітей з тяжкою БА: до штаму А/Панама/2007/99(H3N2) - у 85% хворих (від 1:40 - 1:640), до штаму А/Нова Каледонія/20/99(H1N1) – у 70,0% дітей (від 1:40 до 1:640), а до штаму В/Сичуань/379/99 – 95,0% таких дітей. Слід зазначити, що до штамів А/Панама/2007/99 (3,6 і 3,1 разів відповідно) і В/Сичуань/379/99 (5,8 і 4,9 разів відповідно) у дітей з тяжкою астмою зростання титрів антитіл було навіть вищим, ніж у хворих на середньотяжку БА. Це підтверджує здатність дітей з тяжкою БА формувати значні рівні протигрипозних антитіл. У дітей 3-7 років специфічна імунна відповідь на всі 3 антигени вакцини була суттєво (р<0,05) нижчою, ніж у старших дітей, що пояснюється віковими особливостями їх імунної функції, проте дошколята спроможні формувати сильну імунну відповідь на вакцинні антигени, що забезпечує не тільки сероконверсію, а й захисні рівні антитіл. Епідеміологічна та кілінічна ефективність протигрипозної вакцинації була простежена у всіх щеплених і співставлена з дітьми групи порівняння впродовж 6 місяців зимово-весняного періоду року. 96,7% вакцинованих дітей з БА на грип не захворіли. Легкі загострення БА у групі щеплених хворих розвинулись у 3 (10,0%) переважно в перший тиждень після введення вакцинального препарату. У 85,0% нещеплених хворих на БА спостерігалась значна інфекційна респіраторна захворюваність, в тому числі й на грип (40,0%), що викликало середньотяжкі загострення БА у 75,0% дітей і призвело до госпіталізації 40,0% нещеплених хворих. Слід зауважити, що в період епідемічного підйому захворюваності на грип у вакцинованих проти грипу не реєструвалися також ГРВІ та інші інфекційні захворювання, що співпадає з даними інших дослідників [М.П. Костинов і співавт., 2001; Т.П. Маркова, Д.Г. Чувиров, 2001; І.В. Полеско і співавт., 1998]. Не спостерігалося також загострень хвороби після закінчення вакцинального періоду, що пояснюється не тільки відсутністю інфекційних тригерів, а й загальностимулюючою дією вакцини, що можна розглядати як ефект специфічної імунотерапії і елемент вторинної профілактики БА. Вакцинація проти грипу у хворих на БА сприяла також і значному зниженню частоти ГРЗ і загострень БА, допомогло підтримати контроль за її перебігом. Вивчення безпечності вакцинації проти грипу показало, що незначні та нетривалі системні побічні дії у перші 3 доби (одноденна температурна реакція, слабкі симптоми астми і атопічного дерматиту) після щеплення зареєстровані у 36,7% дітей, переважно у хворих на тяжку астму (81,8%), хоча при поглибленому аналізі їх причин тільки половину з них можна пов’язати з дією проведеної вакцинації. Місцевих реакцій і госпіталізацій з цього приводу в жодного хворого не спостерігалося, що співпадає з результатами інших фахівців [М.П. Костинов і співавт., 2001; И.В. Полеско і співавт., 1998; Е.Н. Ahmed і співавт., 1998], хоча в їх дослідженнях брали участь пацієнти лише з легкою або середньотяжкою БА. Запропонована методика підготовки дітей з БА до вакцинації дозволяє запобігти розвитку серйозних побічних ефектів у дітей з тяжкою астмою. З метою імунопрофілактики інших респіраторних інфекцій при БА у 30 хворих віком від 3 до 15 років із значною бактеріальною алергією та наявністю вогнищ вторинної інфекції був застосований рибомуніл 3-місячним курсом за традиційною схемою. Встановлено, що найважливішим лікувальним ефектом препарату було вірогідне зниження у 2,0±0,2 (р<0,05) рази частоти та тривалості (1,7±0,1; р<0,05) гострих інтеркурентних епізодів. Значне покращання спостерігалося у 78,7% хворих, а 13,3% дітей протягом 6 місяців зовсім не хворіли на ГРЗ. Кількість загострень БА скоротилась у цих дітей у 2,7±0,5 рази (р<0,05). Схожі дані отримані Н.А. Коровиною і співавт. (1997), Ю.В. Одинець і співавт. (2003) у часто хворіючих дітей, але без астми. На тлі терапії рибомунілом у 3±0,4 рази (р<0,05) зменшилась частота рецидивів загострень хронічних вогнищ інфекції у ЛОР-органах і в 1,7±0,1 разів (р<0,05) скоротився термін загострення, чого не відбувалось у дітей, які лікувалися тільки базисними препаратами. Після завершення 3-тижневого курсу терапії рибомунілом у хворих відзначені вірогідне підвищення кількості всіх Т-клітин, особливо CD4+ (в 1,4±0,05 рази), та активація їх функціональних властивостей, нормалізація параметрів фагоцитозу. Водночас у дітей групи порівняння спостерігалася лише тенденція (0,1>р>0,05) до збільшення числа Т-лімфоцитів. Слід зауважити, що на тлі
терапії рибомунілом у хворих на БА у 4,3±0,4 рази (р>0,05) знизився
рівень сироваткового ІgE.

Побічні дії препарату спостерігались тільки в 2 випадках: одноразове
короткочасне немотивоване помірне підвищення температури на 3 день
лікування та епізод сухого кашлю на 5 день лікування рибомунілом, що
більше не повторювався і не був перешкодою у лікуванні.

На підставі результатів дослідження розроблена методика підвищення
клінічної та протирецидивної ефективності лікування інфекційно-залежної
БА у дітей (отриманий патент на корисну модель), згідно якої лікування
здійснюється у два етапи, причому на першому етапі, в період загострення
БА, використовується антибіотик макролідної групи (наприклад,
азитроміцин), а на другому етапі, в період ремісії, додатково
застосовується імуномодулятор бактеріального походження (рибомуніл).

Таким чином, застосування запропонованих методик лікування і
профілактики БА у дітей, насамперед раннього віку, забезпечило позитивні
клінічні і протирецидивні результати – стійку, тривалу
клініко-імунологічну ремісію захворювання, дозволило попередити
виникнення рецидивів БА протягом тривалого часу та запобігти його
прогресуванню.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової
проблеми педіатрії стосовно оптимізації комплексної допомоги дітям
раннього віку, хворим на бронхіальну астму, спрямовану на вчасну
діагностику, адекватне лікування і ефективну профілактику захворювання
на підставі дослідження особливостей формування і перебігу хвороби та
створення діагностичних критеріїв, диференційно-діагностичних алгоритмів
і комплексу етапних лікувально-профілактичних заходів.

Бронхіальна астма у дітей на сучасному етапі характеризується раннім
початком. У дітей раннього віку маніфестація перших ознак захворювання
найчастіше (63,3±10,35%) відбувається у вигляді рецидивного
обструктивного бронхіта, менш часто у вигляді повторних епізодів
wheezing (19,3±2,30%), сухого кашлюкоподібного кашлю (7,3±1,03%),
рецидивного синдрому крупу (5,5±0,80%), типового нападу ядухи
(4,6±0,69%).

Найбільш вагомими факторами ризику розвитку бронхіальної астми у дітей
раннього віку за рівнем значущості є обтяжена по алергії спадковість
(алергійна і лімфатико-гіпопластична конституція дитини, БА у родичів,
насамперед у матері), пологова травма, інтранатальна асфіксія, маса тіла
при народженні більше 4000 г або менше 2500 г , наявність алергійної
патології у дитини, розвиток бронхообструктивного синдрому з частотою
більше 3-4 на рік, зв?язок його з інфекційними і неінфекційними
тригерами, тютюнопаління в сім?ї.

Рецидивний обструктивний бронхіт у дітей раннього віку є гетерогенною
патологією, 59,4% якої складає бронхіальна астма. Часті повторні епізоди
синдрому крупу у третини (33,3%) дітей перших років життя є проявами
бронхіальної астми. Рецидиви бронхообструкції та синдрому крупу у хворих
молодшого віку потребують всебічного обстеження з обов?язковим
алергологічним дослідженням.

У переважної більшості (62,5%) дітей грудного віку бронхіальна астма має
тяжкий перебіг хвороби, що супроводжується генералізованою реакцією
організму під час загострень, особливо з боку органів життєзабезпечення
з швидким зростанням дихальної недостатності, розвитком гіпоксичної
енцефалопатії, пароксизмальної тахікардії, парезу кишківника. Малюковій
астмі властиві змішаний характер задишки, відсутність нічного характеру
ознак хвороби, недостатня ефективність бронхолітичної терапії.

Інфікованість дітей, хворих на бронхіальну астму, атиповими
пнвмотропними мікроорганізмами – Mycoplasma pneumoniae (89,5%),
Chlamydia pneumoniae (63,4%) i Chlamydia trachomatis (56,3%) – за даними
імунофлуоресценції змиву слизу з ротоглотки, серологічного дослідження і
полімеразної ланцюгової реакції, значна, проте лише у 15,0% хворих
інфекцію можна вважати гострою.

Застосування антибактеріальних препаратів групи сучасних макролідів
(азитроміцин) в комплексній терапії інфекційно-індукованих загострень
бронхіальної астми у дітей різного віку за наявності клінічних проявів
інфекційного процесу та при підтвердженні його результатами
серологічного дослідження забезпечує високий лікувальний ефект ( 91,3%),
що проявляється швидкою регресією не тільки ознак інфекційного процесу,
а й клінічних проявів астми, вірогідним скороченням терміну
госпітального лікування (на 3,51±0,56 днів).

Використання інгаляційних глюкокортикостероїдів з перших днів
загострення бронхіальної астми у базисній терапії дітей раннього віку
призводить до більш швидкої позитивної динаміки післяприступного
періоду, вірогідно значного зменшення клінічних проявів і використання
бронхолітичних препаратів, скорочення терміну стаціонарного лікування
(на 5,32±0,38 днів). Препаратом вибору у дітей молодшого віку, хворих на
бронхіальну астму, є флутиказона пропіонат, який при застосуванні у
половинній дозі забезпечує такий же клінічний ефект, як і беклометазона
діпропіонат. При недостатній ефективності лікування хворих іншими
інгаляційними глюкокортикостероїдами доцільним є перехід на флутиказону
пропіонат у еквівалентній дозі, замість підвищення дози вихідного
інгаляційного глюкокортикостероїда.

Швидка позитивна відповідь на лікування інгаляційними
глюкокортикостероїдами у низьких та середньотерапевтичних дозах у дітей
перших років життя дозволяє вважати інтервал доз (50-200 мкг/добу за
флутиказона пропіонатом і 100-300 мкг/добу за беклометазона
діпропіонатом) оптимальним для даної категорії хворих. Застосування
інгаляційних глюкокортикостероїдів у зазначених дозах протягом 3 місяців
не призводить до негативного впливу (розвитку клінічних ознак і суттєвої
зміни лабораторних показників) на функціональний стан надниркових залоз.
Поступовий перехід після проведеного курсу лікування інгаляційними
глюкокортикостероїдами на регулярну адекватну терапію інгаляційними
нестероїдними протизапальними препаратами забезпечує підтримку
ефективного контролю за перебігом астми протягом року у 88,0% дітей.

Застосування антилейкотриєнового препарату монтелукаста натрія у
базисній терапії середньотяжкої бронхіальної астми у дітей шкільного
віку є високо ефективним (95,0%) і безпечним (відсутність побічних явищ
у 90,0% хворих) засобом, що супроводжується швидкою позитивною
клініко-функціональною динамікою і забезпечує ефективний контроль за
перебігом хвороби. Монтелукаст особливо показаний у разі переважання
нічних ознак захворювання, у випадках астми фізичного і психо-емоційного
навантаження, розвитку загострень після вдихання холодного повітря і у
разі зміни метеоумов.

Імунопрофілактика грипу у дітей, хворих на середньотяжку та тяжку
бронхіальну астму, сучасною субодиничною вакциною характеризується
високою (96,7%) клінічною, специфічною серологічною та епідемілогічною
ефективністю. 58,6% щеплених хворих сформували специфічну імунну
відповідь на всі 3 штами вакцинального препарату. Для запобігання
розвитку у дітей небажаних поствакцинальних реакцій та ускладнень
запропоновано методику попередження побічних ефектів, яка сприяє добрій
переносимості щеплення у більшості хворих (63,3%), а у разі їх
виникнення — зменшенню їх виразності (алергійні реакції легкого та
нетривалого характеру – у 36,7%).

Застосування рибосомальної вакцини (рибомунілу) у дітей, хворих на
бронхіальну астму призводить до клініко-імунологічної ремісії астми і
проявляється 2-кратним зниженням кількості ГРЗ, 3-кратним зменшенням
частоти загострень хронічних вогнищ інфекції у носоглотці, скороченням
їх тривалості у 1,7 рази і частоти гострих епізодів хвороби у 1,3 рази
та позитивною динамікою імунологічних показників.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для своєчасного виявлення бронхіальної астми у дітей раннього віку
вважати діагностичними критеріями три і більше епізодів бронхообструкції
або whezing, чи синдрому крупу, або сухого нападоподібного кашлю, не
зумовленого ГРЗ, впродовж 1 року за наявності у дитини поліорганних
проявів атопії, насамперед, алергійного риніту і/або атопічного
дерматиту, та обтяженої з атопії спадковості, перш за все, по лінії
матері. Підвищує ймовірність діагнозу бронхіальної астми наявність
алергійної сенсибілізації за даними алергологічного дослідження:
збільшення рівнів загального IgE та специфічних IgE-антитіл до різних
екзоалергенів. Підтвердженням діагнозу бронхіальної астми є висока
ефективність пробної бронхолітичної та превентивної базисної терапії.

З метою уточнення діагнозу у дітей раннього віку з підозрою на
бронхіальну астму для виключення схожих за клінічними проявами
патологічних станів необхідне проведення детального
інструментально-лабораторного обстеження згідно державного протоколу з
діагностики та лікування бронхіальної астми.

Для раннього впровадження профілактичних заходів щодо попередження
формування бронхіальної астми серед дітей раннього віку слід виділяти 4
групи ризику по розвитку захворювання (високого, середнього, низького,
потенційного). Доцільно вже перший епізод обструкції дихальних шляхів у
дітей з сімей з обтяженою по атопії спадковістю розглядати як потенційну
бронхіальну астму і проводити превентивну протиастматичну базисну
терапію.

В зв?яку з високою частотою інфікування дітей, хворих на бронхіальну
астму, атиповими пневмотропними мікроорганізмами рекомендовано ширше
застосовувати серологічне та молекулярно-генетичне (метод полімеразної
ланцюгової реакції) дослідження сироватки крові та мокротиння хворих на
астму з метою ідентифікації збудника. Позитивні результати зазначених
обстежень за наявності ознак гострого інфекційного процесу є показанням
до призначення дітям з БА 3-денного курсу азитроміцина перорально у дозі
10 мг/кг маси тіла один раз на добу.

У дітей раннього, особливо грудного, віку з тяжким приступом
бронхіальної астми слід ширше використовувати з першого дня лікування
інфузійну терапію в режимі гемодилюції (зважаючи на швидкий розвиток
дегідратації) з обов?язковим внутрішньовенним введенням преднізолону
(враховуючи тенденцію до зниження рівня ендогенного кортизолу в
приступному періоді) і амброксолу (з 2-го дня терапії) з метою
поліпшення евакуації мокротиння і покращання бронхіальної прохідності.

Дітям раннього віку з середньотяжкою та тяжкою бронхіальною астмою
інгаляційні глюкокортикостероїди призначати з перших днів загострення
хвороби з використанням спеціальних спейсерів для немовлят з маскою на
обличчя або небулайзерів. Індивідуальне дозування інгаляційних
глюкокортикостероїдів та термін лікування ними залежать від віку дитини
та тяжкості перебігу захворювання: початкові дози в середньому — 100-300
мкг/добу (за беклометазоном діпропіонатом) у хворих на середньотяжку
астму протягом 2 тижнів, а у дітей з тяжкою астмою — 3 місяців з
поступовим переходом на подальшу базисну терапію інгаляційними
нестероїдними протизапальними препаратами. Повторні і подовжені курси
лікування інгаляційними глюкокортикостероїдами рекомендується проводити
під час сезонних загострень хвороби та у разі виникнення серйозних
гострих епізодів бронхіальної астми на тлі регулярної базисної терапії.

Дітям шкільного віку (з 6 років), хворим на середньотяжку бронхіальну
астму з нічними симптомами і проявами астми фізичного і психо-емоційного
навантаження, для базисної терапії рекомендується призначати
нестероїдний протизапальний препарат – модифікатор лейкотриєнів –
монтелукаст натрія у вигляді жувальної талетки в дозі 5 мг на добу 1 раз
на день перорально мінімальним терміном 2 місяці.

Для додаткової діагностики бронхіальної астми та контролю ефективності
протизапальної терапії рекомендується ширше застосовувати неінвазивні і
доступні методи – цитологічне дослідження індукованого мокротиння та
назального секрету. У хворих, які отримують лікування інгаляційними
глюкокортикостероїдами у високих дозах протягом тривалого часу має
істотне значення контроль безпечності базисної терапії.

Діти з інфекційно-зумовленими загостреннями бронхіальної астми незалежно
від характеру перебігу хвороби повинні підлягати плановій шорічній
вакцинації проти грипу. Вакцинація повинна проводитися у
передепідемічний сезон року за умов стаціонару у дітей з тяжкою астмою
або середньотяжкою астмою — на тлі базисної терапії інгаляційними
глюкокортикостероїдами та при застосуванні антигістамінного препарату
(лоратадину) у вікових дозах, який призначається за 2 дні до і впродовж
8 днів після введення вакцини, з метою попередження негайних та пізніх
алергійних реакцій. Для попередження розвитку системних алергійних
реакцій негайного типу (анафілактичний внутрішньом?язово у сідничну
область слід ввести преднізолон в дозі 15 мг – дітям до 7 років і 30 мг
– дітям старше 7 років. З метою запобігання розвитку поствакцинальних
побічних ефектів доцільно використовувати найменш реактогенну і високо
імуногенну субодиничну вакцину.

Запропонована методика профілактики побічних реакцій при протигрипозній
вакцинації у дітей з бронхіальною астмою, може бути використана не
тільки для щеплення проти грипу, але й при імунопрофілактиці інших
дитячих інфекційних хвороб, а також при інших алергійних та соматичних
захворюваннях у дітей груп ризику розвитку побічних ефектів алергійного
характеру.

Хворим на бронхіальну астму у періоді ремісії хвороби доцільно
призначати імуностимулятор бактеріального походження з вакцинальним
ефектом рибомуніл 3-місячним курсом за схемою: по 3 таблетки (дітям
раннього віку – 2 таблетки) вранці натщесерце 1 раз на добу перші 4 дні
тижня протягом 3 тижнів першого місяця, а в наступні 2 місяці – перші 4
дні кожного місяця.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Імунокорекція дітей, що часто хворіють // Укр. пульмонол. журнал. –
1996. — №2. – С. 61-64. (співавт. Ласиця О.Л., Рахманова Н.Ю., Ревуцька
Г.Є., Гордієнко С.М.). Збір матеріалу, статистична обробка.

Этиопатогенетические механизмы современного обструктивного бронхита у
детей // Медицинские новости (Беларусь, Минск). – 1996. — №6. – С.
47-48. (співавт. Ласица О.И.). Підбір літературних джерел, збір і аналіз
матеріалу, проведення дослідження, підготовка до друку.

Основные этапы формирования бронхиальной астмы у детей первых лет жизни
// Ліки України. – 2000. — №4. – С. 23-26.

Бронхіальна астма у дітей молодшого віку та її терапія інгаляційними
кортикостероїдами // Імунологія та алергологія. – 2000. — №1. – С.
43-47. (співавт. Ласиця О.Л., Курашова О.М.). Збір матеріалу, проведення
дослідження, статистична обробка, підготовка до друку.

Особенности неотложной помощи и интенсивной терапии бронхиальной астмы у
детей раннего возраста // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. –
2000. — №1(д). – С. 286-288. (співавт. Ласица О.И., Курашова О.Н.,
Ревуцкая А.Е., Леуш В.Т., Зарудняя О.Ф.). Збір і аналіз матеріалу,
проведення дослідження, статистична обробка, підготовка до друку.

Применение холинолитиков при бронхообструктивном синдроме у детей //
Укр. пульмонол. журнал. – 2001. — №2. – С. 55-58. (співавт. Ласица
О.И.). Підбір і аналіз матеріалу.

Ефективність і безпечність специфічної імунопрофілактики грипу
субодиничною вакциною Інфлувак у дітей, хворих на бронхіальну астму //
Ліки України. – 2002. — № 7-8. – С. 46-48. (співавт. Ласиця О.,
Мироненко А., Хмельницька Г., Яковлева Н., Остапчук П.М.). Збір і аналіз
матеріалу, проведення дослідження, статистична обробка, підготовка до
друку.

Значение антигистаминных препаратов первого поколения в лечении детей с
аллергодерматозами // Ліки України. – 2002. — №6(59). – С. 19-21.
(співавт. Ласица О., Ревуцкая А., Меллина К., Яковлева Н., Тихомирова
Н., Усова Е., Курашова О., Кочнева О.). Підбір матеріалу, проведення
дослідження.

Сучасні аспекти бронхіальної астми дитячого віку // Астма та алергія. –
2002. — №1. – С. 44-49. (співавт. Ласиця О.І., Курашова О.М.). Підбір
літературних джерел, збір і аналіз матеріалу, підготовка до друку.

Застосування вітамінно-мінерального комплексу “Кіндер-Біовіталь гель” у
дітей з алергічними захворюваннями // Педіатрія, акушерство та
гінекологія. – 2003. — №4. – С. 31-34. (співавт. Ласиця О.Л., Мелліна
К.В., Усова О.І., Ткачова Т.М., Зарудня О.Ф.). Збір матеріалу.

Особливості бронхіальної астми у дітей грудного віку // Астма та
алергія. – 2003. — №4. – С. 18-21.

Роль вірусних інфекцій як тригерів загострень бронхіальної астми та
ефективність специфічної імунопрофілактики грипу субодиничною вакциною
“ІНФЛУВАК” у дітей, хворих на бронхіальну астму // Перинатологія і
педіатрія. – 2003. – №3.- С. 21-25. (співавт. Ласиця О.Л., Остапчук
П.М.). Підбір літературних джерел, організація роботи, проведення
дослідження, підготовка до друку.

Роль атипичной микрофлоры в патогенезе бронхиальной астмы у детей //
Укр. пульмонол. журнал. – 2004. — №1. – С. 16-20. (співавт. Ласица
О.И.). Підбір літературних джерел, організація роботи, збір матеріалу,
статистична обробка, підготовка до друку.

Ключевые положения лечения бронхиальной астмы у детей как основа
создания государственного протокола // Современная педиатрия. – 2004. —
№2(3). – С. 40-49. (співавт. Ласица О.И., Меллина К.В.). Підбір
літературних джерел, підготовка до друку.

Бронхообструктивний синдром у дітей раннього віку та особливості
муколітичної терапії // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2004. —
№2. – С. 27-31. (співавт. Ласиця О.І.). Організація роботи, підбір
літературних джерел, збір матеріалу, підготовка до друку.

Эффективность азитромицина в лечении инфекционно-зависимых обострений
бронхиальной астмы у детей // Здоровье женщины. – 2004. — №1(17). – С.
123-127. (співавт. Ласица О.И., Гавриленко Т.И., Кочнева О.Н.). Збір і
аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

Современные подходы к использованию макролидных антибиотиков в лечении
заболеваний органов дыхания у детей // Современная педиатрия. – 2004. —
№3(4). – С. 82-85. (співавт. Ласица О.И., Усова Е.И.). Підбір
літературних джерел.

Принципи диференційної діагностики бронхообструктивного синдрому (БОС)
інфекційного та алергічного походження у дітей раннього віку // Збірник
наук. праць співробітників, присвячений 75-річн. ювілею КДІУЛ. – Київ. —
1993. – С. 90-92. (співавт. Ласиця О.І., Ревуцька Г.Є., Мальченко Г.О.,
Кузьменко І.О.). Проведення дослідження, створення бази даних.

Сучасний стан диференційної діагностики бронхіальної астми у дітей
раннього віку // Збірник наук. праць співробітників КМАПО по закінчених
та перехідних НДР за 1990-1996 рр. – Київ. — 1997. – Вип.7. – С.
479-483.

Клініко-патогенетична характеристика обструктивного бронхіту у дітей
раннього віку // Збірник наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л.
Шупика. — Київ. — 1998. — Вип. 7, кн. 2. – С. 520-528.

Роль алергії та інфекції у генезі обструктивного бронхіту у дітей в
сучасних умовах // Збірник наукових статей “Актуальні питання
фармацевтичної та медичної науки та практики”. – Запоріжжя: Видавництво
ЗДМУ. – 1999. — вип. 5. – С. 64-67. (співавт. Ласиця О.І., Ревуцька
Г.Є., Мелліна К.В.). Збір матеріалу, проведення дослідження, підготовка
до друку.

Сучасні принципи патогенетичної терапії невідкладних станів при
бронхіальній астмі у дітей перших років життя // Збірник наукових праць
співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – Київ. — 2000. – вип. 9., кн. 2.
– С. 631-636. (співавт. Ласиця О.Л., Курашова О.М.). Збір матеріалу,
статистична обробка, підготовка до друку.

Сучасні терапевтичні аспекти алергології дитячого віку // Збірник наук.
праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика. – Київ. — 2003. – вип. 12., кн. 1.
– С. 716-725. (співавт. Ласиця О.Л., Мелліна К.В., Усова О.І.,
Тихомирова Н.К., Яковлева Н.Ю., Ткачова Т.М.). Підбір літературних
джерел, підготовка до друку.

Особливості патогенетичної терапії бронхіальної астми у дітей грудного
віку // Збірник наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. –
Київ. — 2003. — Вип. 12, кн. 2. – С. 612-622.

Рецидивний синдром псевдокрупу як дебют бронхіальної астми у дітей
раннього віку // Збірник наук. праць співробітників КМАПО. – Київ. –
2004. — Вип. 13, кн. 2. – С. 527-534.

Патент України на винахід №42933 А 7 А61К31/00, А61Р11/00 від
15.11.2001 “Спосіб лікування бронхіальної астми у дітей” (заявка
№2000020765, бюл. №10), 10.12.2001 р.(співавт. Ласиця О.Л., Курашова
О.М.). Організація роботи, збір матеріалу, статистична обробка,
підготовка до друку.

Патент України на корисну модель №4637 7 А61К31/00 від 17.01.2005
“Спосіб лікування інфекційно-залежної форми бронхіальної астми у дітей”
(заявка на винахід №20040705369 від 05.07.2004, співавт. Ласиця О.Л.).
Організація роботи, збір матеріалу, статистична обробка, підготовка до
друку.

АНОТАЦІЯ

Охотнікова О.М. Профілактика і рання діагностика бронхіальної астми у
дітей. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за
спеціальністю 14.01.10 – “Педіатрія”. Інститут педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України, Київ, 2005.

Дисертація присвячена вивченню факторів ризику розвитку і підвищенню
ефективності вчасної діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей
раннього віку, а також визначенню показань до антибіотикотерапії та
специфічної протигрипозної і неспецифічної імунопрофілактики загострень
хвороби, асоційованих з частими респіраторними інфекціями.

Дослідження еволюції рецидивних варіантів обструктивного бронхіту і
синдрому крупу проведено у 216 дітей раннього віку. Встановлено, що у
59,4% хворих з рецидивами бронхообструкції та у 33,3% з повторними
епізодами крупу в межах 6 років сформувалась бронхіальна астма.
Визначені суттєві фактори ризику розвитку і 5 клінічних варіантів
бронхіальної астми у 109 дітей раннього віку: рецидивний
бронхообструктивний синдром (63,3%), wheezing (19,3%), рецидивний
синдром крупу (7,3%), синдром сухого нападоподібного кашлю (5,5%),
типовий напад ядухи (4,6%). Визначена висока інфікованість дітей з
бронхіальною астмою, хламідіями і мікоплазмами, що є показанням до
призначення препарату групи макролідів – азитроміцину, який був
ефективним у 91,3% з 76 хворих. Встановлено, що у дітей раннього вікy
призначення інгаляційних глюкокортикостероїдів з перших днів загострення
астми призводить до більш швидкої ліквідації симптомів хвороби і
скороченню термінy стаціонарного лікування. Використання їх при
середньотяжкій астмі впродовж 2 тижнів, а при тяжкій – 3 місяців
забезпечує ефективний контроль за перебігом хвороби у 100% і 83% хворих
відповідно. Визначена висока ефективність (95%) 2-місячного курсу
монтелукасту при середньотяжкій астмі у дітей 6-11 років. Доведена
висока клініко-епідеміологічна і серологічна ефективність застосування
субодиничної вакцини в профілактиці грипу у дітей з тяжкою і
середньотяжкою астмою. Використання рибомунілу для профілактики ГРЗ і
загострень хронічних запальних захворювань носоглотки, а також
зумовлених ними загострень бронхіальної астми дозволяє суттєво підвищити
ефективність базисної терапії.

Ключові слова: бронхіальна астма, фактори ризику, діагностика,
лікування, діти раннього віку, антибіотикотерапія, специфічна
протигрипозна та неспецифічна імунопрофілактика інфекційно-індукованих
загострень.

АННОТАЦИЯ

Охотникова Е.Н. Профилактика и ранняя диагностика бронхиальной астмы у
детей. – Рукопись.

Диссертaция на соискание ученой степени доктора медицинских наук по
специальности “Педиатрия”. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии
АМН Украины, Киев, 2005.

Диссертация посвящена изучению факторов риска развития и повышению
эффективности своевременной диагностики и лечения бронхиальной астмы у
детей раннего возраста, а также определению показаний к
антибиотикотерапии, специфической противогриппозной и неспецифической
иммунопрофилактике обострений заболевания, ассоциированных с частыми
респираторными инфекциями.

Исследование эволюции рецидивирующих вариантов обструктивного бронхита
(128 детей) и синдрома крупа (88 детей) проведено у 216 детей раннего
возраста. Установлено, что у 59,4% больных с рецидивами бронхообструкции
и у 33,3% с повторными эпизодами крупа в пределах 6 лет сформировалась
бронхиальная астма. Изучение факторов риска развития бронхиальной астмы
проведено на основе ретроспективного исследования различий эволюции
рецидивирующего обструктивного бронхита. Методом корелляционного анализа
48 показателей определены существенные факторы риска формирования астмы:
генетические; факторы со стороны матери; факторы со стороны ребенка в
период норожденности, на первом году жизни, в период раннего детства;
внешние факторы. Изучены клинические особенности дебюта бронхиальной
астмы у 109 больных раннего возраста. Определены 5 клинических вариантов
бронхиальной астмы у больных первых лет жизни: рецидивирующий
бронхообструктивный синдром (63,3%), wheezing (19,3%), рецидивирующий
синдром крупа (7,3%), синдром сухого приступообразного кашля (5,5%),
типичный приступ удушья (4,6%).

Определена высокая инфицированность 76 детей, больных бронхиальной
астмой, хламидиями и микоплазмами, что является показанием для
назначения препарата группы макролидов – азитромицина, применение
которого в период обострения астмы, спровоцированного ОРЗ, эффективно у
91,3% больных.

Исследована эффективность базисных препаратов (флутиказона пропионата,
беклометазона дипропионата и кромогликата натрия у 30 детей раннего
возраста и перорального модификатора лейкотриенов – монтелукаста натрия
у 20 детей 6-11 лет). Назначение глюкокортикостероидов с первых дней
обострения астмы приводит к более быстрой ликвидации симптомов болезни и
сокращению сроков стационарного лечения. Применение при среднетяжелой
астме в течение 2 недель, а при тяжелой — 3 месяцев обеспечивает
єффективный контроль за течением болезни у подавляющего большинства
больных (100,0% и 83,0% соответственно). Доказана безопасность
применения ингаляционных глюкокортикостероидов у детей младшей
возрастной группы. Разработаны начальные дозы и методика лечения этими
препаратами больных раннего возраста. Определена высокая эффективность
(95,0%) 2-месячного применения монтелукаста в лечении среднетяжелой
астмы у 20 детей 6-11 лет.

Доказана высокая эпидемиологческая, клиническая и серологическая
эффективность применения субъединичной вакцины в иммунопрофилактике
гриппа у 30 детей с тяжелой и среднетяжелой астмой, ассоциированной с
ОРЗ. Усовершенствована методика профилактики поствакцинальных
аллергических реакций и осложнений.

Применение рибомунила для иммунопрофилактики ОРЗ, обострений хронических
воспалительных заболеваний носоглотки и обусловленных ими обострений
бронхиальной астмы у больных в возрасте старше 3 лет позволяет
существенно повысить клинико-иммунологическую эффективность базисной
терапии, способствует улучшению течения и прогноза болезни.

Ключевые слова: бронхиальная астма, факторы риска, диагностика,
лечение, дети раннего возраста, антибиотикотерапия, специфическая
противогриппозная и неспецифическая иммунопрофилактика
инфекционно-индуцированных обострений.

SUMMARY

Elena N. Okhotnikova. Prophylaxis and early diagnostics of bronchial
asthma in children. – Manuscript.

The thesis for obtaining the Doctor of Medical Sciences Degree in the
speciality 14.01.10 — “Pediatrics”. The Institute of Pediatrics,
Obstetrics and Gynecology of Academy of Medical Sciences of Ukraine.
Kyiv, 2005.

The thesis is devoted to study of risk factors development, increase of
efficacy of early diagnostics and therapy of bronchial asthma in
children of early childhood, as well as specific antiinfluenza and
nonspecific immune prophylaxis of asthma exacerbations that is
associated with frequent acute respiratory infections.

The investigation of 6-years evolution of recidivating variants of
obstructive bronchitis and croup syndrome was carried out in 216
children of early childhood.Bronchial asthma at these variants was
formed in 59,4% and 33,3% patients, respectively. There were determined
the essential risk factors development as well as the 5 clinical
variants of asthma in 109 children of early childhood: recidivating
bronchoobstructive syndrome (63,3%), wheezing (19,3%), recidivating
croup syndrome (7,3%), syndrome of dry coughing fit (5,5%), typical
asthmatic fit (4,6%). The administration of inhaled glucocorticosteroids
from the first days of asthma exacerbation for children of early
childhood promotes to rapid symptoms liquidation and schortens hospital
care terms. It is safe and promotes to asthma control in 83% severe and
100% moderate patients. The high efficacy (95%) of montelukast basic
therapy in 20 children with moderate asthma at the age 6-11 years is
proved. The high Mycoplasmas and Chlamydias infectivity of 76 children
with asthma is determined that gives rise to administration of
azithromycin, which is effective in 91,3% patients. The high efficacy of
subunit vaccine for influenza prophylaxis is proved in 30 children with
severe and moderate asthma. The application of ribomunyl for prophylaxis
of acute respiratory infections, exacerbations of chronic inflammatory
diseases of nasopharynx and induced by them asthma exacerbation
increases efficacy of basic therapy essentially.

Key words: bronchial asthma, risk factors, diagnostics, therapy,
children of early childhood, antibiotic therapy, specific antiinfluenza
and nonspecific immune prophylaxis of infection-induced asthma
exacerbation

Похожие записи