МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КОСТЕНКО КАТЕРИНА АНАТОЛІЇВНА

УДК: 615.214+615.46+547.893

Пошук сполук з анорексигенними і анксіолітичними властивостями серед
3-заміщених похідних 1,4-бенздіазепін-2-ону і 1-арилпіперазинів

14. 03. 05 – фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата біологічних наук

Одеса — 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Фізико-хімічному інституті ім. О.В.
Богатського НАН України,

м. Одеса

Науковий керівник: доктор біологічних наук, професор

Карасьова Тамара
Леонідівна,

Фізико-хімічний
інститут ім. О.В. Богатського

НАН України, м.
Одеса, провідний науковий

співробітник
відділу медичної хімії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Рожковський
Ярослав Володимирович,

Одеський державний
медичний університет МОЗ України,

м. Одеса, завідувач
кафедри фармакогнозії

доктор біологічних
наук, професор

Маслова Наталія
Федорівна,

ДП „Державний
науковий центр

лікарських засобів”
МОЗ та НАН України, м. Харків,

завідувач
лабораторії біохімічної фармакології

Провідна установа: Інститут фармакології і токсикології АМН
України, відділ нейрофармакології, м. Київ.

Захист відбудеться «19» квітня 2006 р. о 1400 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному
медичному університеті МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховський,
2).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Одеського
державного медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, пров.
Валіховський, 3).

Автореферат розісланий «17» березня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к. мед. н., доцент
В.В.
Годован

1

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Зайва вага, ожиріння в сучасному суспільстві
(особливо в розвинених країнах) являє собою серйозну медичну проблему,
тому що є факторами ризику розвитку діабету, сприяють серцево-судинним
та іншим захворюванням. З іншого боку, відсутність апетиту (анорексія),
різке зниження ваги є провісниками таких важких захворювань, як СНІД,
туберкульоз, пухлинні процеси, психічні розлади (Граф В., 2002). Тому
проблема регулювання апетиту у людини на сьогодні є надто актуальною.

На даний час арсенал лікарських засобів, що регулюють апетит, досить
обмежений. До них відносяться засоби, які впливають на
катехоламінергічну систему (фепранон, фенамін), на катехоламінергічну та
серотонінергічну системи (сібутармін або мерідіа), засоби, що порушують
всмоктування жирів у травному тракті (орлістат) та інші. Однак, при
використовуванні цих ліків можливі побічні ефекти з боку
серцево-судинної системи (тахікардія, підвищення артеріального тиску,
аритмії) і ЦНС (занепокоєння, порушення сну), розвиток звикання і
фізичної лікарської залежності та інші (Резніков О., 2000). В зв’язку з
цим здійснюється пошук анорексигенних препаратів в рядах різноманітних
речовин, які впливають як на ЦНС (ліганди дофамінових, бенздіазепінових,
серотонінових, холецистокінінових рецепторів), так і на периферичну
нервову систему (Сheryl P., 1999). Відомо, що ліганди холецистокінінових
і серотонінових рецепторів (наприклад, девазепід, буспірон) знайшли
широке застосування в медичній практиці для лікування тривожних і
панічних станів (Проскурякова Т., 2002). З літератури відомо, що похідні
3-аміно-бенздіазепінового ряду мають анксіолітичну, протисудомну,
анорексигенну, анальгетичну та інші дії. Деякі з цих сполук (девазепід,
L-365,260, L-736,380 і ін.) пройшли клінічне випробування і
використовуються для лікування аліментарного ожиріння, а також тривожних
і панічних розладів різного походження в медичної практиці (Harper E.,
1996). Фармакологічні властивості цих речовин обумовлені, головним
чином, зв’язуванням їх з бенздіазепіновими та з холецистокініновими
рецепторами двох підтипів ССК1 і ССК2 (Noble F., 1999).

Буспірон і його аналоги (гепірон, іпсапірон, кампірон та ін.),
представники 1-арилпіперазінового ряду, відомі своїм протитривожним
(анксіолітичним) ефектом, також успішно застосовуються як у модельних
експериментах на тваринах, так і в ході лікування хворих з синдромом
тривоги. Зокрема, буспірон (буспар) широко використовується в медичній
практиці як анксіолітик і не має протисудомних, седативних та інших
ефектів (Stefanski W., 1993). Однак даних по впливу похідних буспірону,
який є частковим агоністом 5-НТ1А — рецепторів, по регулюванню апетиту у
літературі практично не має.

В зв’язку з цим пояснюється вибір об’єктів досліджування — нові похідні
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазину та
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону. Таким чином, по-шук і
розробка нових лікарських препаратів, що регулюють апетит, як
анорексигенних, так і

2

орексигенних, а також селективних анксіолітиків, є одним з найважливіших
завдань медичної хімії, фармакології та медицини.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є частиною пошукової НДР НАН України відділу медичної хімії
Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського за темами: „Молекулярні
механізми дії і конструювання біологічно активних речовин (нейротропних,
противірусних, протимікробних)” (№ держ. реєстрації 0102V001629) та
„Синтез, вивчення будови та властивостей потенційних лігандів
холецистокінінових рецепторів” (№ держ. реєстрації 0101V001084).
Дисертант є співвиконавцем даних тем.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи був пошук речовин з
анорексигенними і анксіолітичними властивостями серед нових похідних
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]пі-перазинів і
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону — потенційних лігандів
серотонінових і холецистокінінових рецепторів.

Для досягнення поставленої мети необхідно було виконати наступні
завдання:

Визначити речовини з анорексигенною і анксіолітичною дією серед нових
похідних 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів і виявити найбільш
активні сполуки, встановити гостру токсичність (LD50).

Вивчити нейрофармакологічний профіль
4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазину — речовини з високим
афінітетом до серотонінових 5-НТ1А — рецепторів і з відсутністю
анксіолітичної дії.

Вивчити вплив на пам’ять і навчання
4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазину, порівнюючи з пірацетамом.

Дослідити нейрофармакологічні властивості нових похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону та встановити гостру
токсичність (LD50).

Вивчити вплив на апетит похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону і виявити речовини, що
мають анорексигенну дію.

Об’єкт дослідження: пошук нових вітчизняних лікарських засобів з
анорексигенною та анксіолітичною діями.

Предмет дослідження: вивчення фармакологічних властивостей
(анорексигенних, орек-сигенних, анксіолітичних, седативних,
протисудомних, міорелаксантних та ін.) нових похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону та
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів.

Методи дослідження — фармакологічні, фізіологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведене вивчення
фармакологічних властивостей (анорексигенних, анксіолітичних,
седативних, міорелаксантних, протисудомних) у 24 нових похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону. Серед досліджуваних
сполук знайдені речовини з високим анорексигенним і анксіолітичним
ефектом. Найбільш активна речовина із залишком ГАМК у якості замісника
у 3-му положенні бенздіазепінового кільця має виражену анорексигенну
активність що (ЕД50=0,07 мг/кг) і за вираженістю ефекту не поступається
препарату порівняння холецистокініну (ЕД50=0,03 мг/кг). Ця речовина
проявляє також високу анксіолітичну активність як і відомі анксіолітичні
препарати — нітразепам, діазепам та інші.

3

Вперше вивчені анорексигенні, орексигенні та анксіолітичні властивості
12 нових похідних 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів. Знайдено
речовини з високою анорексигенною і анксіолітичною дією, одна з яких –
антагоніст буспірону – високоафінний ліганд 5НТ1А – рецепторів
4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин проявляє виразний
анорексигенний та ноотропний ефект і покращує пам’ять в значно менших
дозах (2,5 мг/кг) ніж пірацетам (400 мг/кг).

Вперше вивчена гостра токсичність даних сполук.

Практичне значення одержаних результатів. Експериментальним шляхом
знайдені високоактивні речовини з виразними анорексигенними і
анксіолітичними властивостями.

Отримані експериментальні результати дають підставу вважати вивчені
похідні 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону і
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів перспектив-ними речовинами
з анорексигенними, орексигенними і анксіолітичними властивостями, які у
майбутньому можуть бути використані в медичній практиці для лікування
аліментарного ожиріння, неврогенної анорексії та інші.

Показано, що сполука 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин,
конкурентний антагоніст буспірону, може бути використаний як ліганд у
фармакологічних дослідженнях, спрямованих на вивчення зв’язку агоністів
з серотоніновими 5-НТ1 А – рецепторами.

Результати роботи також можуть бути використані в навчальному процесі
при викладанні курсів з фармакології, медичної хімії, фізіології.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем здійснений патентно-інформаційний
пошук, визначені і налагоджені методичні підходи, виконані
експериментальні дослідження. Проведено аналіз, систематизацію і
статистичну обробку отриманих результатів, розроблені основні положення
і висновки дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
були представлені на III конференції молодих учених і студентів-хіміків
Південного регіону України (Одеса, 2000), II Національному з’їзді
фармакологів України » Фармакологія 2001 — крок у майбутнє »
(Дніпропетровськ, 2001), Міжнародної науково-практичної конференції
(Сімферополь, 2002), XVII th International Symposium on Medicinal
Chemistry (Barselona, Spain, 2002), ХХ Української конференції з
органічної хімії, присвяченої 75-річчю від дня народження академіка
О.В. Богатського (Одеса, 2004), V Науково-практичному семінарі
«Перспективи створення нових лікарських засобів в Україні» (Гурзуф,
2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 друкованих праць, з них
5 статей у наукових журналах, рекомендованих ВАК України і 6 тез
доповідей у збірниках наукових конференцій.

Структура та об’єм дисертації. Дисертаційна робота викладена на 126
сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду
літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів
власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень,
заключення, висновків та списку використаних джерел. Робота
проілюстрована 15 рисунками, 8 таблицями і однією схемою. Бібліографія
включає 157 джерел (28 вітчизняних та російськомовних і 129 іноземних).

4

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДОСЛІДЖЕННЯ

Матеріали та методи дослідження. Досліди проводили на 700 щурах — самцях
лінії Вістар масою 250-300 г і 800 білих нелінійних мишах — самцях масою
20-30 г. розведення віварію Одеського державного медичного університету.
Тварини утримувалися в звичайних умовах віварію на стандартному
харчовому раціоні при природному світловому циклі.

У роботі були досліджені 12 нових похідних
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів, а також 24 нових
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів. Синтез досліджуваних
сполук був здійснений у відділі медичної хімії Фізико-хімічного
інституту ім. О.В. Богатського НАН України (зав. відділом академік НАН
України С.А. Андронаті) і в ПНДЛ-5 Одеського національного університету
ім. І.І. Мечникова МОН України (к.х.н. доц. С.Г. Соболева). Дослідження
проводились відповідно вимогам комісії з біоетики.

Водорозчинні сполуки вводилися в ізотонічному розчині NаС1, ліпофільні —
у твіновій суспензії (Twin-80). Були використані внутрішньоочеревинний,
підшкірний і внутрішньомозковий способи введення речовин
експериментальним тваринам. Контрольним тваринам вводилися відповідні
об’єми фізіологічного розчину та твінової суспензії. Досліджувані
речовини вводилися в інтервалі доз 0,01 — 20 мг/кг. Експериментальним
шляхом були знайдені дози, в яких сполуки проявляли виражені
фармакологічні властивості.

Дослідження проводили у порівнянні з відомими препаратами: феназепамом
(ВАТ «ІНТЕРХІМ»), діазепамом, буспіроном («Буспар», «Bristol Mayers»,
USA), пірацетамом (“Ноотро-піл” Polfa, Староград). Як фармакологічні
аналізатори, були використані коразол — блокатор хлорних каналів,
8-ОН-DPAT (“Amersham”) — повний агоніст серотонінових рецепторів підтипу
5-НТ1А , холецистокінін (“Amersham”)

Вплив даних речовин 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів, а
також похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону, на
кількість споживаної їжі досліджували за методом «Анорексія» (Dezube M.,
1995). Біологічну активність речовин виражали за допомогою ефективної
дози, що змінює кількість спожитої рідкої їжі тваринами на 50% (ЕД50)
порівняно з контролем.

Анксіолітична дія досліджуваних сполук вивчалася в дослідах на щурах в
умовах конфліктної ситуації (Vogel, 1971), «піднятого хрестоподібного
лабіринту» (ПХЛ) (Bickerdike M.J., 1998), «темно-світлої камери» на
мишах (Лапин И.П., 2000), протисудомну — за тестом «антагонізму з
коразолом» (Воронина Т.А., 1982), спонтанну рухову активність тварин —
за методикою «відкрите поле» (Воронина Т.А., 1982), порушення
координації рухів — за тестом обертового стрижня (Воронина Т.А., 1982).
Вплив досліджуваних сполук на серотоніновий синдром проводили за методом
Триклбенка (Tricklebank M.D., 1985). Визначення впливу на процеси
пам’яті здійснювали за модифікованою методикою «умовної реакції
пасивного уникання» (УРПУ) (Буреш Я. і спів., 1963) з використанням
максимального електрошоку (МЕШ) в якості амнестичного агенту. Гостру
токсичність вивчали за методом Літчфілда і Уілкоксона у дослідах на
мишах при внутрішньоочеревинному введенні сполук (Вороніна, 1982).

5

Афінітет похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону до
центральних бенздіазе-пінових рецепторів (ЦБДР), периферичних
бенздіазепінових рецепторів (ПБДР) і холецистокінінових рецепторів
(ССК2R) визначали за їх здатністю інгібувати зв’язування радіолігандів:
[3Н]флунітразепаму, [3Н]Rо 5-4864 і [3Н]ССК-8(S) головного мозку щурів,
відповідно (Макан С.Ю., 2005). Експерименти по визначенню спорідненості
до ССК2R проводили відповідно до методики (Harper E.A., 1999). Питома
активність радіоліганду [3Н]ССК-8(S) складає 84 Кі/ммоль (“Amersham”).

Неспецифічне зв’язування визначали, як зв’язування радіоліганду в
присутності 1 мкМ JB-93182. Радіоактивність визначали за допомогою
рідинного сцинтиляційного спектрометру Rackbeta-1219 (LKB, Швеція).
Отримані результати аналізували методом нелінійного регресійного аналізу
за допомогою спеціально розробленої програми Ligand.

Статистичну обробку проводили Microsoft Excel за допомогою обчислення
середнього арифметичного та його рівня значимості за критерієм
достовірності Стьюдента (Лакін Г.Ф., 1990).

Результати досліджень та їх обговорення. Вивчення впливу похідних
1-арил-4-[ 4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів на апетит і кількість
споживаної рідкої їжі щурами. Було проведене дослідження анорексигенної
(знижує апетит) та орексигенної (підсилює апетит) дії нових похідних
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів:

R=(-С1; R1=R2=H; n=3; HX= НС1;

R=(-С1; R1=R2=H; n=4 ;

R=(-С1; R1=R2=H; n=4; HX=НВr

R= Н; R1=R2=H; n=4; HX= НС1;

R=(-С1; R1=R2=H; n=4; HX= НВr;

6. R=(-С1; R1=R2=H; n=4;
7. R=(-СН3; R1=R2=H; n=4

8. R=(-CN; R1=R2=H; n=4; HX= НВr

9. R=Н; n=6; R1=R2=H; HX= НВr

10. R=Н; R1=C1; R2=C1; n=4

11. R=(-С1; R1=C1; R2=C1; n=4; HX= НС1;

12. R=(-С1; R1= С6Н5С; n=4

У дослідженому ряді були виявлені речовини, які як підсилюють, так і
знижують апетит у щурів. Показано, що розходження в структурі
досліджуваних сполук 1-12 значно впливає на їх анорексигенні властивості
(рис. 1).

6

Рис. 1. Вплив нафталімідоалкілпіперазинів 1-12 та буспірону у дозі 1
мг/кг на вживання

їжі щурам у тесті „анорексія” (Р?0,05).

Так, серед досліджуваних речовин с n=4 і наявністю замісника в
орто-положенні фенілпіперазинового кільця анорексигенну дію мають
сполуки 8, 11, 12, які в дозі 1 мг/кг знижують споживання рідкої їжі
щурами відповідно на 57%, 32% та 52% в порівнянні з контролем.
Збільшення довжини метиленового ланцюга до n=6 (сполука 9) приводить до
зниження анорексигенної активності в порівнянні із сполукою 4. На
відміну від вищевказаних сполук речовини 1 та 2 з довжиною метиленового
ланцюгу n=3 і n=4 та атомом хлору у мета-положенні фенілпіперазинового
кільця оказують прямо протилежний ефект у експериментальних тварин і
збільшують споживання їжі на 53% та 15%, відповідно, порівняно з
контролем. Збільшення довжини метиленового ланцюгу до n=5 приводить до
протилежного ефекту – анорексигенного, сполука 5 знижує вживання їжі на
54% в порівнянні з контролем. Наявність двох атомів хлору у
нафталімідній частині молекули (сполука 10) приводить до різкого
збільшення орексигенної дії (на 99% в порівнянні з контролем). Серед
досліджуваних речовин сполука 4 у дозі 1 мг/кг має найбільш виражений
анорексигенний ефект, що на 63% знижує споживання їжі у щурів порівняно
з контролем. Так, в усі строки спостереження, протягом 3 год речовина
пригнічувала апетит у піддослідної групи тварин у порівнянні з
контрольною. Максимальний анорексигенний ефект спостерігався через 3 год
після її внутрішньоочеревинного введення (Рис. 2).

7

Рис. 2. Вплив сполуки 4 у дозі 1 мг/кг на вживання рідкої їжі щурами на
протязі 3 год у

порівнянні з контролем (Р?0,05).

По кривій залежності «доза-ефект» для сполуки 4 була обчислена величина
ЕД50,= 0,38 мг/кг (Рис. 3).

Рис. 3. Процент інгібування споживання їжі сполукою 4 у щурів через
0,5 і 3 години після

внутрішньоочеревинного введення (Р?0,05).

Дослідження гострої токсичності показали, що сполуки мають LD50
?400мг/кг.

8

Таким чином, було встановлено, що залежно від структури похідні
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів мають анорексигенну або
орексигенну активність.

Вивчення анксіолітичних властивостей у ряді нових похідних
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів. У досліджуваному ряді
сполук 1-12 виявлені речовини з вираженими анксіолітичними, а також
анксіогенними властивостями (рис. 4).

Рис. 4. Вплив сполук 1-12 у дозі 10 мг/кг на поведінку щурів у тесті
„хрестоподібний

лабіринт” у порівнянні з контролем (Р?0,05).

Так, сполуки 1, 2, 7 і 10 збільшують час перебування щурів у відкритих
рукавах лабіринту в 2,2; 2,5; 1,5 і 1,9 рази відповідно, порівняно з
контролем. Найбільший анксіолітичний ефект за методом ПХЛ мала речовина
2 з довжиною метиленового ланцюга (n) 4 і С1 у мета-положенні
фенілпіперазинового кільця. Тварини проводили на 65% більше часу у
відкритих рукавах лабіринту, ніж при застосуванні буспірону. Далі в
порядку зменшення анксіолітичної активності йшла речовина 1 з n=3 і С1
у мета-положенні фенілпіперазинового кільця, вона на 45 % збільшувала
час знаходження щурів у відкритих рукавах ПХЛ порівняно з еталонним
препаратом. Таким чином, сполуки 1 і 2 проявляють більш високу
анксіолітичну активність на даній моделі, ніж буспірон. Сполуки 5, 6, 8,
9, 11 і 12, навпаки, скорочують час перебування щурів у відкритих
рукавах ПХЛ, що характерно для анксіогену коразолу. Слід зазначити, що
ліганд 5-НТ1А рецепторів — речовина 4 у даній моделі тривожності не має
анксіолітичного ефекту. Таким чином, отримані нами дані свідчать про те,
що залежно від довжини сполучної метиленової ланки, наявності замісників
у фенілпіперазиновому і нафталімідному кільцях має місце вплив на прояв
сполуками анксіолітичної дії. Отримані дані свідчать про те, що речовини
з вираженими анксіолітичними властивостями збільшують споживання рідкої
їжі щурами в тесті “анорексія”, а сполуки, які не мають анксіолітичної
дії, навпаки, знижують споживання їжі (див. рис. 1, 4).

9

Вивчення нейрофармакологічного профілю
4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазину. Як було встановлено нами
раніше, одна з досліджуваних сполук –
4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин (сполука 4), практично не
проявляла анксіолітичний ефект в експериментальних моделях тривожності
при внутрішньоочеревинному введенні тваринам даної речовини, незважаючи
на її високий афінітет до 5-НТ1А – рецепторів.

Тому наступним етапом стало вивчення нейрофармакологічного профілю
4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазину (4) в умовах його
внутрішньомозкової ін’єкції (у гіпокамп) і внутрішньоочеревинного
введення даної речовини разом з буспіроном і
гідрокси-2-(ди-н-пропіламіно)тетраліном (8-ОН-DPAT); тестування
проводилося на різних поведінкових моделях тривожних станів у тварин.
Згідно з отриманими нами даними, мікроін’єкції 0,5 мкг речовини в
гіпокамп не викликали анксіолітичної активності в моделі «конфліктна
ситуація», достовірних змін інтенсивності загальної рухової активності,
проявів дослідницької поведінки та будь-яких істотних порушень в
емоційному стані тварин. При цьому варто врахувати, що ін’єкції
буспірону в гіпокамп у дозах того ж порядку (0,5 — 1,0 мкг) загальну
рухову активність і прояви дослідницької поведінки посилювали.

В результаті проведених досліджень було встановлено, що при комплексному
застосуванні сполуки 4 і буспірону у дозах 10 мг/кг в дослідах на щурах,
була виявлена здатність першого агента повністю усувати протитривожний
ефект буспірону. Є підстави припускати, що даний ефект речовини є
результатом його конкурентного антагонізму з буспіроном за зв’язування з
5-НТ1А — рецепторами (Рис. 5).

Рис. 5. Блокування 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазином (4)
анксіолітичного

ефекту буспірону у тесті „конфліктна ситуація” (Р?0,05).

10

Для підтвердження цього припущення було вивчено вплив досліджуваної
речовини на “серотоніновий синдром”, викликаний підшкірним введенням 0,3
мг/кг 8-OH-DPAT, повного агоністу 5-НТ1А – рецепторів. Отримані дані
показали, що речовина 4 практично повністю усуває прояви «серотонінового
синдрому», так звану «позу розпластаного тіла» та «тупотіння передніми
кінцівками.»

Таким чином, на підставі отриманих у нашій роботі даних можна зробити
висновок, що сполука 4, що характеризується високим афінітетом до
5-НТ1А – рецепторів і в той же час не має анксіолітичної дії, виступає
як конкурентний антагоніст буспірону і 8-ОН-DPAT. Це дозволяє думати, що
зазначену речовину можна використовувати як ліганд у фармакологічних
дослідженнях, спрямованих на вивчення зв’язування агоністів з 5-НТ1А
рецепторами.

L n p z 3/4 b

6

h

J 3/4 b

16383oiaaaaaaaaaOOOE1/2±±±

NVOocUUU?????????F???

&

F

-

`„?

???

??????

???орів поліпшують пам’ять, навчання, мають антиамнестичну активність,
тобто проявляють властивості ноотропів (Hoyer D., 1997). Було
встановлено, що 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин (4) у дозі
2,5 мг/кг при внутрішньо очеревинному введенні позитивно впливає на
процеси пам’яті (поліпшує процеси фіксації, консолідації й відтворення
інформації в дослідах на мишах).

Встановлено, що 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин (4) у дозі
2,5 мг/кг має антиамнестичну дію, тобто усуває амнезію в дослідах УРПУ,
викликану максимальним електрошоком (МЕШ), причому сполука 4 перевершує
еталонний препарат пірацетам (400 мг/кг) як за виразностю ефекту, так і
за величиною ефективних доз (рис. 6).

Рис. 6. Антиамнестичний ефект сполуки 4 та пірацетаму при
внутрішньоочеревинному

введенні мишам за методикою УРПУ (( — навчання, ( — шок).

Дослідження фармакологічних властивостей похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів. Вивчення протисудомних
властивостей даного ряду сполук свідчить про те, що практично усі
досліджувані сполуки мають протисудомну дію у дозах 0,08-2,5 мг/кг
(табл. 1).

Було показано, що протисудомна активність досліджуваних сполук значною
мірою залежить від їх структури. Так, найбільш високу протисудомну дію у
тесті антагонізму з коразолом (120 мг/кг) виявили сполуки 18 і 26 у
дозі 0,08 мг/кг. Речовина 18 має в 3-ому положенні ГАМК, а в
орто-положенні 5-фенільного кільця – атом хлору. Речовина 26 також
підсилює свою активність за рахунок атома хлору в аналогічному положенні
гетероциклу. В 3-му

11

положенні гетеромолекули вона має амінозаміщений ортонітробензол. Потім
у порядку зменшення протисудомної активності йдуть сполуки: 22, 35, 19,
36, 20, 21, 27, 25, 23 і 24.

Відомо, що похідні 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону, крім
протисудомних, анорексигенних, аналгетичних і інших ефектів, мають
виражені анксіолітичні властивості.

Таблиця 1

Анорексигенні та протисудомні ефекти похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону

R1

R2

R3 Анорексигенна активність

ЕД50 (мг/кг) Протисудомна

активність

ЕД50 (мг/кг)

13 4-Boc-піперазиніл C1 H 3,5 1,5

14 4-Boc-піперазиніл C1 метоксикар-бонілметил 10* >2

15 4-нітробензіл C1 H 8 2

16 4-нітробензіл C1 метоксикар-бонілметил 10* >2

17 аміно C1 H 0,5 0,6

18 ГАМК C1 H 0,07 0,08

19 аміно(4-нітрофеніл) H H 0,4 0,37

20 ГАМК H H 0,4 0,6

21 3-(6-аміно)гексіл-аміно C1 H 0,3* 0,8

22 аміно(4-нітрофеніл) C1 H 0,25 0,1

23 диетиламіно H H 0,5* >2

24 піпериділ H H 1,5 >2,5

25 морфолініл H H 0,8 1

26 аміно (2-нітрофеніл) C1 H Не має 0,08

27 аміно (3-нітрофеніл) C1 H Не має 0,8

28 піперазиніл C1 H 0,8 2,3

29
7-бром-5-(2-хлор-феніл)-3-піперази-ніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2
-он C1 H 1,6 1

30 4-сукциніл-піперазиніл C1 H Не має 0,9

31 Boc-аміно C1 H Не має 0,4

32 4-ацетилпіперазин C1 H 1,6 >1,6

33 4 (3,3 тетраметилен-глутарат)піперазин C1 H 1 >2

34 4 (2 карбоксіцикло-гексанкарбоніл)піперазин C1 H 0,25 >2,5

35 7-бром-5-(2-хлорфеніл)-3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он
C1 H 0,6 0,2

36 диетиламіно C1 H 1 0,5

холецистокінін

0,03

Примітка: * — Збільшує споживання їжі у щурів (орексигенна активність).

12

Проведений аналіз анксіолітичної активності нових похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону показав, що більшість
сполук у дозі 2,5 мг/кг при внутрішньоочеревинному введенні має
анксіолітичну активність, збільшуючи час перебування мишей у світлому
відсіку “темно-світлої камери” порівняно з контролем. Найбільш активні
сполуки 18, 20 та 31 за силою дії

не поступаються діазепаму. Дані сполуки перевершують контрольні
значення на 78%, 57% і 55% відповідно.

В результаті проведених досліджень було встановлено, що сполуки 13-36 у
дозі 2,5 мг/кг не порушують координацію рухів мишей, на відміну від
речовин порівняння — феназепаму і діазепаму, які викликають
міорелаксацію з ЕД50 = 2,5 мг/кг. Вивчені сполуки 13-36 практично не
змінюють інтенсивність загальної рухової активності щурів у дозі 2,5
мг/кг у „відкритому полі” при внутрішньоочеревинному введенні , на
відміну від препарату порівняння діазепаму.

Таким чином, нові 3-заміщені-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-они, на
відміну від класичних бенздіазепінових транквілізаторів, мають
анорексигенну дію у дозі 2,5 мг/кг і не мають міорелаксантних і
седативних властивостей.

Дослідження гострої токсичності при внутрішньоочеревинному введенні
показало, що сполуки мають ЛД50?600 мг/кг.

Вивчення впливу похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону
на апетит. Експериментальним методом були знайдені ефективні дози, що
знижують на 50 % кількість (у см3) споживаної рідкої їжі щурами
порівняно з контролем. Для цього одну й ту ж речовину вивчали за
зазначеною методикою в різних дозах (0,01-2,0 мг/кг) кілька разів (див.
табл. 1). Вивчення впливу отриманих речовин 13-36 на апетит і кількість
споживаної їжі показало, що серед досліджуваних сполук знайдені речовини
з орексигенним і анорексигенним ефектами (табл. 2). Серед вивчених нових
похідних 3-амино-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-ону була знайдена
одна сполука, що має найбільш виражений анорексигенний ефект. Так,
найбільш активна речовина 18 із залишком ГАМК у 3-му положенні
бенздіазепінового ядра знижувала кількість споживаної їжі у щурів на 50%
порівняно з контролем у дозі 0,07 мг/кг. Слід зазначити, що ефект
анорексигенної дії сполуки 18 порівнянний з дією холецистокініну, ЕД50
якого становить 0,03 мг/кг. Далі в порядку зменшення зазначеної
активності йшли сполуки 19, 20, 17, 35, 25 і 28. Речовини 26, 27, 30 і
31 в дозах 0,5-3,0 мг/кг і більше анорексигенну або орексигенну
активність не мали. Відзначено, що сполуки з об’ємними замісниками
проявляють менш виражені анорексигенні властивості.

Як було показано у роботі (Макан, 2005), молекулярними мішенями,
відповідальними за зазначені ефекти деяких 3-заміщених
1,4-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів, є бенздіазепінові центральні
(ЦБДР) і периферичні (ПБДР) рецептори та холецистокінінові (ССК2R)
рецептори головного мозку щурів (табл. 2).

13

Таблиця 2

Спорідненість до рецепторів ЦНС 3-заміщених похідних
1,4-бенздиазепін-2-онів та їх

вплив на апетит тварин

Cl (1000 (10000 337 ( 26

Дослідження афінітету сполук до ССК2 рецепторів свідчать про те, що
сполуки, які мають анорексигенну дію (6, 8, 10, 21 та 22), активно
проявляють здатність зв’язуватися з холецистокініновими рецепторами.
Таким чином, отримані результати свідчать про перспектив-

14

ність вивчення сполук ряду похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону для виявлення нових
речовин з анорексигенною та орексигенною дією.

ВИСНОВКИ

У дисертації проведено експериментальне і теоретичне обґрунтування
фармакологічних властивостей (анорексигенних, анксіолітичних,
протисудомних та інших) нових похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону і
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів, які відкривають
перспективу подальшого розширення галузей застосування і впровадження їх
у медичну практику для лікування розладів апетиту та тривожних станів.

1. Виявлено, що нові похідні нафталімідоалкілпіперазину залежно від
структури (довжини поліметиленового ланцюга і наявності замисників у
фенілпіперазиновому і нафталімідному кільцях) у дозі 1 мг/кг мають як
орексигенний, так і анорексигенний ефекти.
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазини з вираженими анксіолітичними
властивостями збільшують споживання рідкої їжі, а речовини, що не мають
даного ефекту, споживання їжі знижують. Найбільш високу анорексигенну
активність має ліганд 5-НТ1А — рецепторів,
4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин з ЕД50 = 0,38 мг/кг.

2. 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин, що характеризується
високим афінітетом до 5-НТ1А — рецепторів, не має анксіолітичних
властивостей в умовах як внутрішньоочеревинного , так і
внутрішньомозкового введення речовини в область гіпокампу щурів і
виступає як конкурентний антагоніст буспірону і 8-ОН-DPAT. Дана сполука
може використовуватися як ліганд у фармакологічних дослідженнях,
спрямованих на вивчення зв’язування агоністів з 5-НТ1А — рецепторами.

3. Показано, що антиамнестичний ефект сполуки 4 проявляється в низьких
дозах (2,5 мг/кг) при його безпосередньому введенні мишам після навчання
і спричинення амнезуючого впливу за методикою „умовної реакції пасивного
уникнення”. Сполука 4 перевершує пірацетам (400 мг/кг) за виразностю
ефекту, що проявляється в менших ефективних дозах.

4. 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин має позитивний вплив на
пам’ять і навчання, а також поліпшує процеси фіксації, консолідації і
відтворення інформації в дослідах на мишах з використанням методики
„умовної реакції пасивного уникнення”. Дія сполуки більшою мірою
проявляється відносно поліпшення процесів фіксації, ніж консолідації і
відтворення навички.

5. Більшість із вивчених похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону в дозі 2,5 мг/кг мають
анксіолітичну активність, збільшуючи час перебування мишей у світлому
відсіку «темно-світлої камери». Найбільш активні сполуки за силою дії
перевершують діазепам (2,5 мг/кг). Показано, що 3-заміщені похідні
1,4-бенздіазепін-2-ону в низьких дозах (0,07-0,5 мг/кг) проявляють також
виразний протисудомний ефект, при відсутності седативних і
міорелаксантних ефектів у зазначених дозах.

15

6. Серед нових похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону
знайдені речовини, що як підвищують, так і знижують апетит у щурів.
Найбільш активна сполука із залишком ГАМК в 3-му положенні
бенздіазепінового ядра знижувала кількість споживаної їжі у щурів з ЕД50
= 0,07 мг/кг. За виразностю ефекту вона не поступається холецистокініну.
Відзначено, що речовини з об’ємними замісниками проявляють менш виражені
анорексигенні властивості. В основі механізму анорексигенної активності
вивчених сполук лежить їх здатність зв’язуватися з холецистокініновими
рецепторами ССК2. Досліджувані сполуки не токсичні, їх ЛД50?600 мг/кг.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

О нейрофармакологическом профиле действия высокоаффинного лиганда
5-НТ1А рецепторов 4-фенил-1-[4-(2-нафталимидо)]бутилпиперазина /
Карасева Т.Л., Лобасюк Б.А., Соболева С.Г., Костенко Е.А., Андронати
С.А. // Нейрофизиология (Neurophisiology). – 2000. — Т. 32, № 1. – С.
11-15. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень,
статистичної та математичної обробки результатів та оформлення статті).

Синтез и фармакологические свойства
1-арил-4-[4-(нафталимидоалкил)]пиперазинов / Андронати С.А., Соболева
С.Г., Голтуренко А.В., Костенко Е.А., Карасева Т.Л. // Хим.-фарм. журнал
– 2002. – Т. 36, № 11. – С. 15 – 17. (Внесок дисертанта: проведення
експериментальних досліджень, та їх часткова інтерпретація, оформлення
статті).

Синтез и фармакологические свойства производных
3-амино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она / К.С. Андронати, Е.А.
Костенко, Т.Л. Карасева, С.А. Андронати // Хим. — фарм. журнал – 2002. –
Т. 36, № 7. – С. 16 – 18. (Внесок дисертанта: проведення
експериментальних досліджень, їх інтерпретація, статистична обробка
отриманих результатів, оформлення статті).

Вивчення анорексигенних властивостей
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів / Т.Л. Карасева, С.Г.
Соболева, К.А. Костенко, С.А. Андронаті // Ліки. – 2002. – № 3-4. C. 78
– 81. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, їх
інтерпретація, статистична обробка результатів, оформлення статті).

Молекулярные мишени новых производных 1,4-бенздиазепин-2-она, влияющих
на аппетит животных / Макан С.Ю., Ткачук Н.А., Корхов В..М., Костенко
С.В., Бойко И.А., Смульский С.П., Андронати К.С., Костенко Е.А.,
Карасева Т.Л, Андронати С.А. // Хим.-фарм. журнал – 2005. – Т. 39, № 6.
С. 19 – 21. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень,
статистична обробка результатів та їхня часткова інтерпретація).

Костенко Е.А. Вивчення фармакологічних властивостей високоафінного
ліганду 5-НТ1А – рецепторів –
4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазину // Тези ІІІ конференції
молодих учених та студентів–хіміків Південного регіону України. — Одеса,
2000. – С. 15. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел,
проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих
результатів, статистична обробка даних).

16

Синтез і фармакологічне вивчення похідних
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-онів / К.С. Андронаті, К.А.
Костенко, Т.Л. Карасева, В.І. Павловський // Тези ІІ Національного
з’їзду фармакологів України. „Фармакологія 2001. – крок у майбутнє” —
Дніпропетровськ, 2001. – С. 6. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз
літературних джерел, проведення експериментальних досліджень,
обговорення отриманих результатів, статистична обробка отриманих даних).

Синтез новых производных 3-амино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она,
обладающих анксиолитической активностью / К.С. Андронати, Е.А.
Костенко, Т.Л. Карасева, С.А. Андронати // Тезисы Междунар. науч.–практ.
конф. Новые технологии получения и применения биологически активных
веществ: Тез. докл.– Сімферополь, 2002. – С. 7 – 8. (Внесок дисертанта:
пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних
досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка
отриманих даних, підготовка статті до друку).

Synthesis and pharmacological Properties of
1-Aryl-4-[4-Naphtalimidoalkyl]Piperazines / Andronati S.A., Soboleva
S.G., Makan S.Yu, Kostenko E.A., Karaseva T.L. // Abstr. XVII th
International Symposium on Medicinal Chemistry. – Barselona (Spain),
2002 – P. 111. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел,
проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих
результатів, статистична обробка отриманих даних).

Лиганды серотониновых и холецистокининовых рецепторов как потенциальные
анорексигенные средства / Карасева Т.Л., Макан С.Ю, Костенко Е.А.,
Смульский С.П, Соболева С.Г, Андронати С.А. // Материалы V
научно-практического семинара ”Перспективы создания новых лекарственных
средств в Украине”.– Гурзуф, 2004. – С. 34 – 37. (Внесок дисертанта:
проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих
результатів).

Влияние производных нафталимидоалкилпиперазинов на аппетит крыс в опытах
in vivo / Е.А. Костенко, Т.Л. Карасева, С.Г. Соболева, С.А. Андронати
// Тези ХХ Українській конференції з органічної хімії, присвячена
75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського. – Одеса, 2004. –
C. 417. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел,
проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих
результатів, статистична обробка отриманих даних та підготовка статті до
друку).

АНОТАЦІЯ

Костенко К.А. Пошук сполук з анорексигенними і анксіолітичними
властивостями серед 3-заміщених похідних 1,4-бенздіазепін-2-ону і
1-арилпіперазинів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за
спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Одеський державний медичний
університет МОЗ України, Одеса, 2006.

Дисертація присвячена експериментальному пошуку потенційних лікарських
засобів з анорексигенною та анксіолітичною дією серед нових похідних
1,4-бенздіазепін-2-ону і 1-арилпіперазинів. Було вивчено 36 речовин, які
відносяться до двох різних класів хімічних сполук з різними замісниками.
В результаті фармакологічного вивчення впливу на апетит нових
синтезованих сполук була вперше встановлена наявність анорексигенної і
орексигенної

17

активності у похідних 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів і
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів в низьких дозах 0,07-2,0
мг/кг, які є потенційними лікарськими засобами для лікування ожиріння,
булімії, анорексії, а також тривожних і панічних станів. Як показали
дослідження, анорексигенна активність
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів значною мірою залежить від
їх структури — від довжини метиленового ланцюга, а також наявності
різних замісників у фенілпіперазиновому і нафталімідному кільцях.

В результаті вивчення фармакологічних властивостей нових похідних
1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів була знайдена високоактивна
сполука 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин, що має виражену
анорексигенну (ЕД50=0,38 мг/кг) і ноотропну дію (2,5 мг/кг).

Вивчення протисудомних, анксіолітичних, седативних, міорелаксантних
властивостей нових 3-заміщених-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону
показало, що практично всі сполуки мають анксіолітичну активність в дозі
2,5 мг/кг, найбільш активні сполуки за силою дії не поступаються
діазепаму. Похідні 3-заміщених 1,4-бенздіазепінів, поряд з вираженою
анксіолітичною і анорексигенною активністю, характеризуються майже
повною відсутністю у них седативного і міорелаксантного ефектів, на
відміну від класичних бенздіазепінових анксіолітиків феназепаму і
діазепаму.

На основі аналізу механізмів, що лежать в основі анорексигенної дії
нових 3-заміщених похідних 1,4-бенздіазепін-2-ону, можна припустити, що
дані сполуки є лігандами холецистокінінових ССК2 – рецепторів.

Ключові слова: 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазини,
3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-они, анорексигенна та
орексигенна активність, анксіолітична дія, афінітет.

АННОТАЦИЯ

Костенко Е.А. Поиск веществ с анорексигенными и анксиолитическими
свойствами среди 3-замещенных производных 1,4-бенздиазепин-2-она и
1-арилпиперазинов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по
специальности 14.03.05. – фармакология. – Одесский государственный
медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2006.

Диссертация посвящена экспериментальному поиску потенциальных
лекарственных средств с анорексигенными и анксиолитическими свойствами
среди 36 новых производных 1,4-бенздиазепин-2-она и 1-арилпиперазинов. В
результате изучения анорексигенной, орексигенной и анксиолитической
активности новых производных
1-арил-4-[4-(N-нафталимидо)алкил]пипе-разинов, а также
3-амино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она были обнаружены вещества с
выраженным анорексигенным, орексигенным и анксиолитическим действием.
Как показали исследования, анорексигенная (снижение аппетита) активность
1-арил-4-[4-(N-нафталимидо)алкил]пиперазинов в значительной мере зависит
от их структуры – от длины метиленовой цепи, а также наличия различных
заместителей в фенилпиперазиновом и

18

нафталимидном кольцах. В ряду данных соединений одно из веществ –
4-фенил-1-[4-(2-нафталимидо)]бутилпиперазин, не замещенное в
фенилпиперазиновом кольце и длиной метиленовой цепи n=4, оказалось
наиболее активным с ЭД50 = 0,38 мг/кг. Данное соединение не проявляло
анксиолитических свойств на различных экспериментальных моделях
тревожности при внутрибрюшинном и внутримозговом способах введения,
несмотря на высокий аффинитет к 5 – НТ1А – рецепторам. Была обнаружена
способность 4-фенил-1-[4-(2-нафталимидо)]бутилпипе-разина полностью
устранять противотревожный эффект буспирона при их сочетанном
применении. Показано, что данное вещество почти полностью устраняет
проявления ”серотонинового синдрома” – „позу распластанного тела” и
„топтание передними конечностями”, вызванного введением T. Проведенные
исследования указывают на то, что
4-фенил-1-[4-(2-нафталимидо)]бутилпиперазин является конкурентным
антагонистом буспирона и 8-ОН-DPAT при связывании с 5-НТ1А – рецепторами
и может быть использовано в фармакологических исследованиях в качестве
лиганда этих рецепторов.

Известно, что антагонисты 5-НТ1А – рецепторов оказывают положительное
влияние на память. В тесте УРПИ с использованием МЭШ в качестве
амнезирующего агента 4-фенил-1-[4-(2-нафталимидо)]бутилпиперазин в
низкой дозе (2,5 мг/кг) обладал выраженным антиамнестическим действием,
не уступая эффекту пирацетама (400 мг/кг).

В результате изучения зависимости между химическим строением и
анорексигенной активностью у производных
3-амино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она, было установлено, что
наибольший вклад в повышение активности этих веществ вносит остаток ГАМК
в 3-м положении бенздиазепинового ядра и наличие атома С1 в фенильном
кольце молекулы. Отмечено, что объемные заместители приводят к снижению
указанного вида действия.

Изучение нейрофармакологических свойств (противосудорожных,
анксиолитических, седативных, миорелаксантых) новых 3-замещенных
1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она показало, что практически все
соединения обладают анксиолитической активностью, наиболее активные
соединения по силе действия не уступают диазепаму. В результате
проведенных исследований было установлено, что производные 3-замещенных
1,4-бенздиазепинов, наряду с выраженной анксиолитической и
анорексигенной активностью, характеризуются почти полным отсутствием у
них седативного и миорелаксантного эффектов, в отличие от классических
бенздиазепиновых анкиолитиков феназепама и диазепама.

Ключевые слова: 1-арил-4-[4-(N-нафталимидо)алкил]пиперазины,
3-амино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны, анорексигенная и
орексигенная активность, анксиолитичекое действие, аффинитет.

SUMMARY

Kostenko K.A. Search for substances with anorexic and anxiolytic
properties among 3-substituted 1,4-benzodiazepine-2-one and
1-arylpiperazines derivatives. – Manuscript.

19

Thesis for the candidate’s degree (biology) by speciality 14.03.05. –
pharmacology. – Odessa State Medical University, Ukrainian Ministry for
Health Protection, Odessa, 2006.

Dissertation is dedicated to the experimental search for the potential
medicinal agents with anorexic and anxiolytic action among new
derivatives of 3-amino-1,4-benzodiazepine-2-one and
1-aryl-4-[4-(N-naphthalimido)alkyl]piperazines.

36 substances were studied, they are related to two different classes of
chemical compounds with different substituents.

In result of pharmacological study of new synthesized compounds on
appetite, presence of anorexic and orexic activity in derivatives of
1-aryl-4-[4-(N–naphthalimido)alkyl] piperazines and
3-amino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine-2-ones were revealed.

It was shown the anorexic activity of
1-aryl-4-[4-(N-naphthalimido)alkyl]piperazines depends mostly on their
structure – on the length of methylene chain as well as on the presence
of various substituents in phenylpiperazine and naphthalimide rings.

In result of investigation of pharmacological properties of new
1-aryl-4-[4-(2-naphthalimido)alkyl]piperazine derivatives the highly
active compound 4-phenyl-1-[4-(2-naphthalimido)]butylpiperazine with
expressed anorexic and nootropic action was found.

Іnvestigation of dependence between chemical structure and anorexic
activity in 3-amino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine-2-ones
derivatives, it was shown that residua of the GABA in 3rd position of
benzodiazepine nuclea and C1 atom presence in molecule phenyl ring
contributed highly in the increasing activity of these substances. It is
noteworthy that volume substituents lead to decrease in the mentioned
type of action.

It has been established that given compounds are ligands of
cholecystokinine CCK2-receptors.

It was established that 3-substituted 1,4-benzodiazepine derivatives,
alongside with the expressed anxiolytic and anorexic activity have no of
sedative and miorelaxant effects in contrast to benzodiazepine
anxiolytics — phenazepam and diazepam.

Key words: 1-aryl(hetaryl)piperazine derivatives, 3-aminosubstituted
1,4-benzodiazepines, anorexic orexic activity, affinity.

відтворення УРПУ через 24 години

контроль без сполуки сполука 4 пірацетам

Br

N

N

R3

O

R1

R2

Br

N

N

R3

O

R1

R2

Похожие записи