.

Порівняльна оцінка ренопротекторного ефекту інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, лацидипіну та лозартану у хворих на хронічний гломерулонеф

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
111 2660
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ГРОМОВА Алла Євгеніївна

УДК 616.12-008.331.1-085.-616.62-008-037.23

Порівняльна оцінка ренопротекторного ефекту інгібіторів
ангіотензинперетворюючого ферменту, лацидипіну та лозартану у хворих на
хронічний гломерулонефрит та діабетичну нефропатію з артеріальною
гіпертензією

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Українській військово-медичній академії МО України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

ЛАПЧИНСЬКА Інна Ігорівна,

Українська військово-медична академія МО України,

кафедра військової терапії, професор кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор КУПНОВИЦЬКА Ірина Григорівна,
Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра
фармакології з курсом клінічної фармакології, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор ТАЩУК Віктор Корнійович, Буковинська
державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії,
завідувач кафедри

Провідна установа

Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска, відділ артеріальної
гіпертензії, АМН України, м. Київ.

Захист відбудеться “ 10 ” вересня 2004 р. об 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській Державній
медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ,

вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Івано-Франківської
Державної медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул.
Галицька, 7.

Автореферат розісланий “05” серпня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01

доктор медичних наук, професор
Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Досвід українських дослідників у застосуванні
антигіпертензивних засобів першої лінії інгібіторів
ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокаторів кальцієвих каналів
(БКК) та антагоністів рецепторів до ангіотензина ІІ (АРАІІ) в лікуванні
хворих на хронічний гломерулонефрит (ХГН) та діабетичну нефропатію (ДН)
з артеріальною гіпертензією (АГ) через низку об’єктивних причин доволі
обмежений.

Попри антигіпертензивну дію ІАПФ і БКК активно впливають на
внутрішньониркову гемодинаміку, порушення якої сприяє прогресуванню
ниркового захворювання і розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН)
(С.В. Дятлова, 1998; А.М. Есаян, 1999; Z.M. Aldigier et al.,1997).

Оскільки вищевказані групи антигіпертензивних препаратів мають досить
багато побічних ефектів, в останній час для лікування АГ
використовується нова група препаратів – АРАII, вплив яких на ниркову
гемодинаміку ще недостатньо досліджений (Є.П. Свіщенко, В.Н. Коваленко,
2002).

Поодинокі дослідження свідчать про негемодинамічний позитивний вплив
препаратів вищеназваних груп: антиоксидантний (В.Б. Коломиец и соавт.,
1998; И.С. Чекман и соавт., 1999), антиагрегаційний (В.Б. Коломиец и
соавт., 1998; Y. Abraham et al.,1997 та ін.), гіпохолестеринемічний
ефекти (А.П. Дорогой, 2002; В.Б. Коломиец и соавт., 1998; А.В. Смирнов,
1998), підвищення продукції окису азоту (В.Б. Коломиец и соавт., 1998;
С.Н. Поливода и соавт., 2001), пригнічення продукції факторів росту (J.
Campistol et al., 1999) та ін. Робіт у цьому напрямку недостатньо,
результати їх різноспрямовані.

Проведення порівняльної оцінки клінічної ефективності ІАПФ, БКК, АРА II
у хворих з АГ на тлі ХГН та ДН сприятиме розробці диференційованих
підходів до вибору раціональної терапії з урахуванням ренопротективних
аспектів дії цих антигіпертензивних засобів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
відповідно до плану науково-дослідних робіт кафедри військової терапії
Української військово-медичної академії: “Наукове обґрунтування
удосконалення якості надання медичної допомоги військовослужбовцям на
рівні медичних підрозділів військових частин” (№ держреєстрації
0101U003887).

Мета дослідження: оцінка та порівняння ренопротекторних властивостей
інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів кальцієвих
каналів та антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ на основі
дослідження їх впливу на рівень артеріального тиску (АТ), протеїнурію,
ниркову гемодинаміку, систему гемостазу, перекисного окислення ліпідів
(ПОЛ), антиоксидантного захисту (АОЗ) у хворих на ХГН та ДН з синдромом
АГ.

Задачі дослідження:

Оцінка безпосереднього та віддаленого впливу ІАПФ, БКК та АРАІІ на
рівень АТ, показники ниркової гемодинаміки та протеїнурію у хворих на
ХГН та ДН з синдромом АГ.

Вивчення впливу ІАПФ, БКК, АРАII на концентрацію уремічних токсинів і
електролітів в сироватці крові та екскрецію їх з сечею у хворих на ХГН і
ДН з АГ.

3. Вивчення впливу еналаприлу, периндоприлу, лацидипіну та лозартану на
стан систем ПОЛ-АОЗ у хворих на ХГН та ДН з АГ;

4. Порівняння впливу ІАПФ, БКК та АРАІІ на стан системи гемостазу у
пацієнтів з ХГН та ДН з АГ.

5. Визначення показань, протипоказань і терміну застосування у хворих
на ХГН та ДН для обгрунтованого гальмування темпів розвитку ХНН на
основі комплексного аналізу безпосередніх результатів гострих проб з
каптоприлом і лацидипіном та пролонгованого впливу ІАПФ на показники
внутрішньониркової гемодинаміки та протеїнурії.

Об’єкт дослідження: хворі на ХГН та ДН з АГ.

Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості дії
антигіпертензивних засобів еналаприлу, периндоприлу, лацидипіну та
лозартану в гострій пробі і при курсовому застосуванні.

Методи дослідження. Для верифікації діагнозу ХГН, ДН та АГ проводили
загально-клінічні, лабораторно-інструментальні дослідження, пункційну
біопсію нирок з морфологічним дослідженням, ультразвукове дослідження
(УЗД) та УЗ доплерографію судин нирок (УЗДГ). Про функціональний стан
нирок судили за показниками швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ),
ниркового функціонального резерву (НФР) та за біохімічними показниками
концентрації в крові сечовини, креатиніну, сечової кислоти, холестерину,
калію, екскрецією з сечею креатиніну, сечовини, калію, натрію. Для
дослідження коагуляційної ланки гемостазу визначали вміст у крові
фібриногену, розчинних комплексів мономерного фібрину (РКМФ), продуктів
деградації фібриногену/фібрину (ПДФ), час залежного від фактору ХIIа
фібринолізу; тромбоцитарної ланки гемостазу – підрахунок кількості
тромбоцитів у мазку, визначення індексу адгезивності (ІА), агрегаційні
властивості тромбоцитів. Активність системи АОЗ досліджували за вмістом
в крові глутатіонредуктази (ГР), глутатіонпероксидази (ГП),
сульфгідрильних груп, активністю супероксиддисмутази (СОД). Про
активність системи ПОЛ в плазмі, тромбоцитах та еритроцитах судили за
концентрацією малонового діальдегіду (МДА) та за вмістом дієнових
кон’югатів (ДК) у крові.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблені диференційований
підхід до застосування ІАПФ еналаприлу та БКК лацидипіну за результатами
гострих фармакологічних проб до початку лікування у хворих на ХГН та ДН
з АГ. На основі порівняння змін рівнів протеїнурії, стану ниркової
гемодинаміки, систем ПОЛ – АОЗ і гемостазу у пацієнтів з ХГН та ДН з АГ
в процесі річного спостереження за ефективністю антигіпертензивних
засобів ІАПФ, БКК, АРА II дістала подальшого розвитку висунута в останні
роки ідея про існування загальної універсальної ланки ушкодження нирок,
яка пов’язана із впливом на цей орган ангіотензину II. Вперше виявлено
неоднозначний ренопротекторний вплив пролонгованого застосування ІАПФ,
БКК, АРАІІ в залежності від стану ниркової гемодинаміки, змін НФР та
стадії захворювання. Доведена пряма залежність між величиною НФР, ШКФ з
одного боку і параметрами антиоксидантної системи (АОС) – з іншого.
Вперше у пацієнтів з ХГН та ДН з АГ доведені ренопротекторні властивості
лацидипіну, зумовлені його антиоксидантним, гіпохолестеринемічним
впливом. Вперше доведена здатність периндоприлу гальмувати перебіг ХГН,
особливо у пацієнтів з нефротичним синдромом (НС).

Практичне значення одержаних результатів. В результаті аналізу динаміки
рівнів АТ, протеїнурії, холестеринемії, креатинінемії, НФР, ШКФ у хворих
на ХГН та ДН з АГ зі збереженою функцією нирок і ХНН II ступеня під
впливом застосування ІАПФ, БКК та АРАІІ розроблені критерії
диференційованого підходу до використання цих препаратів залежно від
стадії захворювання та стану внутрішньониркової гемодинаміки. Вперше у
даної категорії пацієнтів для прогнозування ефективності та безпечності
терапії обґрунтовано доцільність застосування гострих проб з каптоприлом
та лацидипіном.

Впровадження результатів дослідження. Отримані результати та
рекомендації щодо застосування лацидипіну, еналаприлу, периндоприлу та
лозартану використовуються в роботі лікарні швидкої допомоги м.
Чернівці, Київській міській лікарні №18, Черкаському обласному
диспансері, Головному військовому клінічному госпіталі МО України (м.
Київ), госпіталі МВС України м. Донецька.

Матеріали дисертації застосовуються під час проведення практичних занять
і читання лекцій на кафедрі військової терапії Української
військово-медичної академії МО України.

Особистий внесок здобувача. Наведені в роботі наукові матеріали є
особистим внеском здобувача до теми, що розроблялася. Особистий внесок
здобувача є основним і полягає в проведенні патентно-інформаційного
пошуку, аналізі літературних даних, підборі, обстеженні та лікуванні
хворих на ХГН та ДН в проспективному спостереженні. Автором виконувалося
дослідження НФР, визначення ШКФ. Автором самостійно була розроблена
формалізована карта історії хвороби пацієнтів, сформована і статистично
оброблена комп’ютерна база даних. Здобувачем проведено аналіз отриманих
даних, сформульовано основні положення дисертації, висновки та практичні
рекомендації, впроваджено отримані результати в практику. Здобувачем
самостійно оформлена дисертаційна робота та автореферат, здійснені
підготовка публікацій до друку та матеріалів до доповідей. Здобувачем не
використовувались результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
обговорені на 13-й Всеукраїнській конференції нефрологів “Хронічна
ниркова недостатність” (Харків, 1999), конференції пам’яті академіка
Л.Т. Малої (Харків, 2004), республіканських та міжнародних
науково-практичних конференціях і з’їздах: 37 та 39 Конгресах EDTA/ERA
(2000 та 2002 роки), міжкафедральному засіданні кафедр військової
терапії, військової фармації та загальної практики-сімейної медицини
Української військово-медичної академії МО України, кафедри терапії
Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових праць, 7 у
фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 тез (в матеріалах
Конгресів та конференцій).

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на
153 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду
літератури, матеріалів та методів досліджень, трьох розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків і практичних
рекомендацій. Робота ілюстрована 25 таблицями та однією схемою.
Бібліографічний покажчик містить 192 найменування: 48 – кирилицею; 144 –
латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для виконання поставлених задач було
обстежено 246 пацієнтів з ХГН та ДН, АГ, що знаходилися на стаціонарному
лікуванні у нефрологічному відділенні Головного військового клінічного
госпіталю МО України, в Інституті нефрології АМН України,
загальнотерапевтичному відділенні Центрального госпіталю МВС та УВС. 154
пацієнти мали ХГН з синдромом АГ, 92 – ДН з синдромом АГ. Серед них в
основні групи (пацієнти, ліковані еналаприлом, периндоприлом,
лацидипіном та лозартаном) увійшли: 124 хворих на ХГН з АГ, 62 хворих на
ДН з АГ. 42 пацієнти з ХГН мали сечовий синдром (СС), 42 – НС, 40 – ХГН
в стадії ХНН II ступеня. Серед хворих на ДН нами проліковано 22 у
протеїнуричній стадії, 20 – у нефротичній стадії, 20 – в азотемічній
стадії. Інші 30 пацієнтів з ХГН, АГ (10 – з СС, 10 – з НС, 10 – в стадії
ХНН II ступеня) та 30 хворих на ДН, АГ (10 – у протеїнуричній стадії, 10
– у нефротичній стадії, 10 – в стадії ХНН II ступеня) не отримували
чотирьох вищевказаних препаратів. Усі пацієнти з ДН мали
інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД). Групи порівняння достовірно не
відрізнялися від відповідних основних груп за статтю, віком та основними
вихідними клініко-лабораторними показниками. В якості контрольної групи
обстежено 20 добровольців (10 чоловіків і 10 жінок).

Діагноз ураження нирок встановлювався на підставі даних анамнезу,
результатів клінічного обстеження, загальних аналізів крові та сечі,
визначення добової протеїнурії, кількісного дослідження сечового осаду
за Нечипоренком, білкових фракцій, вмісту загального холестерину крові,
азотистих метаболітів, УЗД нирок, УЗ доплер-дослідження судин нирок,
ШКФ, НФР. У хворих з ХНН II ступеня визначалися екскреція сечовини,
креатиніну, натрію і калію з сечею (Шейман Д.А., 1997). В основній групі
пацієнтів діагноз був морфологічно верифікований у 28 пацієнтів.
Діагностовані: у 10 – мінімальні зміни, у 8 – мезангіопроліферативний
ГН, у 6 – мезангіокапілярний ГН, у 4 – фокально-сегментарний
гломерулосклероз/гіаліноз.

Для дослідження системи гемостазу використовувалися визначення
концентрації в крові фібриногену за В.О. Бєліцером та співавт., РКМФ –
за Л.І. Міхаловською, ПДФ – за В.О. Бєліцером та співавт., час залежного
від фактору ХІІ-а фібринолізу – за Кузніком Б.І. та співавт. Для
дослідження тромбоцитарної ланки гемостазу використано методи:
підрахунок кількості тромбоцитів у мазку за A. Fonio, адгезивність
тромбоцитів – за Івановим Є.П. з визначенням ІА; агрегаційні властивості
тромбоцитів визначалися за гемолізат-агрегаційним тестом (ГАТ) за
Баркаганом Л.З. і співавт.

Активність АОС досліджувалась за такими методами: активність СОД
(Власова С.Н. и соавт., 1990); вміст ГР і ГП (Власова С.Н. и соавт.,
1990), сульфгідрильних груп (загальних, небілкових та білкових) (Зиц
С.В., 1991). Про активність ПОЛ в мембранах тромбоцитів судили за
концентрацією МДА в суспензії тромбоцитів (модифікація методики Стальної
І.Д. и соавт., 1977). Вміст ДК в крові визначався за Зиц В.С. (1991).

Традиційні статистичні показники: середня арифметична величина М,
середнє квадратичне відхилення (, середня помилка середньої арифметичної
m, довірчий інтервал середньої арифметичної ™, число варіант (n),
вірогідність різниці двох середніх арифметичних Р, оцінка зв’язку між
двома якісними ознаками (між експериментально одержаними та теоретичними
частотами) (2. Нетрадиційні показники: коефіцієнт парної рангової
кореляції (, що вважається кращим для вибірки з кількістю варіант менше
30. Двобічні величини P5% після перорального прийому лацидипіну виявився
вірогідним у 95% випадків ((2 =40,51; Р10% і збільшенні екскреції креатиніну >10% після прийому лацидипіну з
вірогідністю 95% ((2=36,51; Р:>EI?oo2

f

??????-

$

&

(

@

A

Ae

AE

E

E

I

I

?

O

O

Oe

O

U

Ue

TH

?$?EIoo2

f

E

)ісяця лікування на 10% порівняно з вихідним рівнем (Р0,1).

Через 3 місяці лікування лозартаном перша хвиля агрегації тромбоцитів
достовірно подовжилася (на 24%, PВИСНОВКИ 1. На основі порівняльної оцінки ренопротекторних властивостей ІАПФ еналаприлу та периндоприлу, БКК лацидипіну, АРА II лозартану у хворих на ХГН та ДН з АГ розроблено диференційований підхід до їх застосування за результатами гострих фармакологічних проб до початку лікування у хворих на ХГН та ДН з АГ. 2. Лацидипін і лозартан достовірно знижують протеїнурію та рівень гіперурікемії (у пацієнтів з НС – відповідно на 37%, 38%), креатинінемію, підвищують ШКФ, екскрецію креатиніну, сечовини у хворих з ХНН II ступеня. ІАПФ еналаприл та периндоприл не впливають на екскрецію азотистих метаболітів з сечею та рівень сечової кислоти крові, їх нефропротекторний ефект у 66-70% хворих пов’язаний зі змінами внутрішньониркової гемодинаміки. 3. При застосуванні ІАПФ у хворих з НС антипротеїнуричний ефект чітко залежить від вмісту натрію в раціоні (( = -0,42, Р периндоприл > еналаприл >
лозартан. Виявилось, що лацидипін в більшій мірі пригнічує систему ПОЛ,
але менше впливає на АОС, а ІАПФ – навпаки. Указані ефекти проявляються
у більшому ступені у хворих на ХГН, ніж у пацієнтів з ДН, особливо в
групі пацієнтів з НС. Антиоксидантні ефекти цих препаратів є одним із
ренопротекторних механізмів, оскільки виявлені чіткі кореляції між
динамікою МДА, СОД і протеїнурією.

7. Антигіпертензивні засоби різняться за впливом на тромбоцитарну ланку
гемостазу. ІАПФ не впливають на стан тромбоцитарної ланки гемостазу.
Лацидипін подовжує обидві хвилі агрегації тромбоцитів у пацієнтів з ХГН
та ДН з АГ, особливо за наявності НС. Лозартан більше впливає на першу
хвилю агрегації кров’яних платівок. Обидва препарати знижують ІА
тромбоцитів у пацієнтів із збереженою функцією нирок. Указані зміни
корелюють із зниженням протеїнурії та антиоксидантним ефектом
препаратів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

ІАПФ, лацидипін і лозартан рекомендується застосовувати у хворих на ХГН
та ДН за наявності АГ як антигіпертензивні, гіпопротеїнуричні,
азотемічні та ренопротекторні препарати для відтягнення формування та
сповільнення прогресування ХНН.

Особливим показанням для застосування ІАПФ є відсутність НФР.

ІАПФ можна застосовувати у нормотоників, оскільки еналаприл та
периндоприл у низьких дозах не призводять до гіпотензії, але мають
гіпопротеїнуричну дію.

Перед застосуванням ІАПФ усім пацієнтам слід проводити пробу з
каптоприлом з наступною УЗ доплерографією судин нирок; ренопротекторний
ефект препаратів очікується при підвищенні Vmin у міждольових артеріях
більше ніж на 18% .

У хворих з ХНН II ступеня рекомендується проводити пробу з 2 мг
лацидипіну. При цьому вірогідність розвитку синдрому обкрадання 95%
прогнозується при зниженні ШКФ більше, ніж на 5% після прийому
препарату. За допомогою цієї проби гіпоазотемічний ефект препарату
прогнозується з вірогідністю 95% при підвищенні ШКФ більше, ніж на 10%
(Р ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АГ – артеріальна гіпертензія; АОЗ – антиоксидантний захист; АОС – антиоксидантна система; АРАІІ – антагоністи рецептора до ангіотензину ІІ; АТ – артеріальний тиск; БКК – блокатор кальцієвих каналів; ГП – глютатіонпероксидаза; ГР – глютатіонредуктаза; ДК – дієнові кон’югати; ДН – діабетична нефропатія; ІА – індекс адгезивності тромбоцитів; ІАПФ – інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту; ІЗЦД – інсулінзалежний цукровий діабет; МДА – малоновий діальдегід; НС – нефротичний синдром; НФР – нирковий функціональний резерв; ПДФ – продукти деградації фібриногену/фібрину; ПОЛ – перекисне окислення ліпідів; РКМФ – розчинні комплекси мономерного фібрину; СОД – супероксиддисмутаза; СС – сечовий синдром; УЗД – ультразвукове дослідження; УЗДГ – ультразвукова доплерографія судин нирок; ХГН – хронічний гломерулонефрит; ХНН – хронічна ниркова недостатність; ШКФ – швидкість клубочкової фільтрації. PAGE 21

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020