МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ГРОМОВА Алла Євгеніївна

УДК 616.12-008.331.1-085.-616.62-008-037.23

Порівняльна оцінка ренопротекторного ефекту інгібіторів
ангіотензинперетворюючого ферменту, лацидипіну та лозартану у хворих на
хронічний гломерулонефрит та діабетичну нефропатію з артеріальною
гіпертензією

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Українській військово-медичній академії МО України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

ЛАПЧИНСЬКА Інна Ігорівна,

Українська військово-медична академія МО України,

кафедра військової терапії, професор кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор КУПНОВИЦЬКА Ірина Григорівна,
Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра
фармакології з курсом клінічної фармакології, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор ТАЩУК Віктор Корнійович, Буковинська
державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії,
завідувач кафедри

Провідна установа

Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска, відділ артеріальної
гіпертензії, АМН України, м. Київ.

Захист відбудеться “ 10 ” вересня 2004 р. об 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській Державній
медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ,

вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Івано-Франківської
Державної медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул.
Галицька, 7.

Автореферат розісланий “05” серпня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01

доктор медичних наук, професор
Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Досвід українських дослідників у застосуванні
антигіпертензивних засобів першої лінії інгібіторів
ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокаторів кальцієвих каналів
(БКК) та антагоністів рецепторів до ангіотензина ІІ (АРАІІ) в лікуванні
хворих на хронічний гломерулонефрит (ХГН) та діабетичну нефропатію (ДН)
з артеріальною гіпертензією (АГ) через низку об’єктивних причин доволі
обмежений.

Попри антигіпертензивну дію ІАПФ і БКК активно впливають на
внутрішньониркову гемодинаміку, порушення якої сприяє прогресуванню
ниркового захворювання і розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН)
(С.В. Дятлова, 1998; А.М. Есаян, 1999; Z.M. Aldigier et al.,1997).

Оскільки вищевказані групи антигіпертензивних препаратів мають досить
багато побічних ефектів, в останній час для лікування АГ
використовується нова група препаратів – АРАII, вплив яких на ниркову
гемодинаміку ще недостатньо досліджений (Є.П. Свіщенко, В.Н. Коваленко,
2002).

Поодинокі дослідження свідчать про негемодинамічний позитивний вплив
препаратів вищеназваних груп: антиоксидантний (В.Б. Коломиец и соавт.,
1998; И.С. Чекман и соавт., 1999), антиагрегаційний (В.Б. Коломиец и
соавт., 1998; Y. Abraham et al.,1997 та ін.), гіпохолестеринемічний
ефекти (А.П. Дорогой, 2002; В.Б. Коломиец и соавт., 1998; А.В. Смирнов,
1998), підвищення продукції окису азоту (В.Б. Коломиец и соавт., 1998;
С.Н. Поливода и соавт., 2001), пригнічення продукції факторів росту (J.
Campistol et al., 1999) та ін. Робіт у цьому напрямку недостатньо,
результати їх різноспрямовані.

Проведення порівняльної оцінки клінічної ефективності ІАПФ, БКК, АРА II
у хворих з АГ на тлі ХГН та ДН сприятиме розробці диференційованих
підходів до вибору раціональної терапії з урахуванням ренопротективних
аспектів дії цих антигіпертензивних засобів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
відповідно до плану науково-дослідних робіт кафедри військової терапії
Української військово-медичної академії: “Наукове обґрунтування
удосконалення якості надання медичної допомоги військовослужбовцям на
рівні медичних підрозділів військових частин” (№ держреєстрації
0101U003887).

Мета дослідження: оцінка та порівняння ренопротекторних властивостей
інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів кальцієвих
каналів та антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ на основі
дослідження їх впливу на рівень артеріального тиску (АТ), протеїнурію,
ниркову гемодинаміку, систему гемостазу, перекисного окислення ліпідів
(ПОЛ), антиоксидантного захисту (АОЗ) у хворих на ХГН та ДН з синдромом
АГ.

Задачі дослідження:

Оцінка безпосереднього та віддаленого впливу ІАПФ, БКК та АРАІІ на
рівень АТ, показники ниркової гемодинаміки та протеїнурію у хворих на
ХГН та ДН з синдромом АГ.

Вивчення впливу ІАПФ, БКК, АРАII на концентрацію уремічних токсинів і
електролітів в сироватці крові та екскрецію їх з сечею у хворих на ХГН і
ДН з АГ.

3. Вивчення впливу еналаприлу, периндоприлу, лацидипіну та лозартану на
стан систем ПОЛ-АОЗ у хворих на ХГН та ДН з АГ;

4. Порівняння впливу ІАПФ, БКК та АРАІІ на стан системи гемостазу у
пацієнтів з ХГН та ДН з АГ.

5. Визначення показань, протипоказань і терміну застосування у хворих
на ХГН та ДН для обгрунтованого гальмування темпів розвитку ХНН на
основі комплексного аналізу безпосередніх результатів гострих проб з
каптоприлом і лацидипіном та пролонгованого впливу ІАПФ на показники
внутрішньониркової гемодинаміки та протеїнурії.

Об’єкт дослідження: хворі на ХГН та ДН з АГ.

Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості дії
антигіпертензивних засобів еналаприлу, периндоприлу, лацидипіну та
лозартану в гострій пробі і при курсовому застосуванні.

Методи дослідження. Для верифікації діагнозу ХГН, ДН та АГ проводили
загально-клінічні, лабораторно-інструментальні дослідження, пункційну
біопсію нирок з морфологічним дослідженням, ультразвукове дослідження
(УЗД) та УЗ доплерографію судин нирок (УЗДГ). Про функціональний стан
нирок судили за показниками швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ),
ниркового функціонального резерву (НФР) та за біохімічними показниками
концентрації в крові сечовини, креатиніну, сечової кислоти, холестерину,
калію, екскрецією з сечею креатиніну, сечовини, калію, натрію. Для
дослідження коагуляційної ланки гемостазу визначали вміст у крові
фібриногену, розчинних комплексів мономерного фібрину (РКМФ), продуктів
деградації фібриногену/фібрину (ПДФ), час залежного від фактору ХIIа
фібринолізу; тромбоцитарної ланки гемостазу – підрахунок кількості
тромбоцитів у мазку, визначення індексу адгезивності (ІА), агрегаційні
властивості тромбоцитів. Активність системи АОЗ досліджували за вмістом
в крові глутатіонредуктази (ГР), глутатіонпероксидази (ГП),
сульфгідрильних груп, активністю супероксиддисмутази (СОД). Про
активність системи ПОЛ в плазмі, тромбоцитах та еритроцитах судили за
концентрацією малонового діальдегіду (МДА) та за вмістом дієнових
кон’югатів (ДК) у крові.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблені диференційований
підхід до застосування ІАПФ еналаприлу та БКК лацидипіну за результатами
гострих фармакологічних проб до початку лікування у хворих на ХГН та ДН
з АГ. На основі порівняння змін рівнів протеїнурії, стану ниркової
гемодинаміки, систем ПОЛ — АОЗ і гемостазу у пацієнтів з ХГН та ДН з АГ
в процесі річного спостереження за ефективністю антигіпертензивних
засобів ІАПФ, БКК, АРА II дістала подальшого розвитку висунута в останні
роки ідея про існування загальної універсальної ланки ушкодження нирок,
яка пов’язана із впливом на цей орган ангіотензину II. Вперше виявлено
неоднозначний ренопротекторний вплив пролонгованого застосування ІАПФ,
БКК, АРАІІ в залежності від стану ниркової гемодинаміки, змін НФР та
стадії захворювання. Доведена пряма залежність між величиною НФР, ШКФ з
одного боку і параметрами антиоксидантної системи (АОС) – з іншого.
Вперше у пацієнтів з ХГН та ДН з АГ доведені ренопротекторні властивості
лацидипіну, зумовлені його антиоксидантним, гіпохолестеринемічним
впливом. Вперше доведена здатність периндоприлу гальмувати перебіг ХГН,
особливо у пацієнтів з нефротичним синдромом (НС).

Практичне значення одержаних результатів. В результаті аналізу динаміки
рівнів АТ, протеїнурії, холестеринемії, креатинінемії, НФР, ШКФ у хворих
на ХГН та ДН з АГ зі збереженою функцією нирок і ХНН II ступеня під
впливом застосування ІАПФ, БКК та АРАІІ розроблені критерії
диференційованого підходу до використання цих препаратів залежно від
стадії захворювання та стану внутрішньониркової гемодинаміки. Вперше у
даної категорії пацієнтів для прогнозування ефективності та безпечності
терапії обґрунтовано доцільність застосування гострих проб з каптоприлом
та лацидипіном.

Впровадження результатів дослідження. Отримані результати та
рекомендації щодо застосування лацидипіну, еналаприлу, периндоприлу та
лозартану використовуються в роботі лікарні швидкої допомоги м.
Чернівці, Київській міській лікарні №18, Черкаському обласному
диспансері, Головному військовому клінічному госпіталі МО України (м.
Київ), госпіталі МВС України м. Донецька.

Матеріали дисертації застосовуються під час проведення практичних занять
і читання лекцій на кафедрі військової терапії Української
військово-медичної академії МО України.

Особистий внесок здобувача. Наведені в роботі наукові матеріали є
особистим внеском здобувача до теми, що розроблялася. Особистий внесок
здобувача є основним і полягає в проведенні патентно-інформаційного
пошуку, аналізі літературних даних, підборі, обстеженні та лікуванні
хворих на ХГН та ДН в проспективному спостереженні. Автором виконувалося
дослідження НФР, визначення ШКФ. Автором самостійно була розроблена
формалізована карта історії хвороби пацієнтів, сформована і статистично
оброблена комп’ютерна база даних. Здобувачем проведено аналіз отриманих
даних, сформульовано основні положення дисертації, висновки та практичні
рекомендації, впроваджено отримані результати в практику. Здобувачем
самостійно оформлена дисертаційна робота та автореферат, здійснені
підготовка публікацій до друку та матеріалів до доповідей. Здобувачем не
використовувались результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
обговорені на 13-й Всеукраїнській конференції нефрологів “Хронічна
ниркова недостатність” (Харків, 1999), конференції пам’яті академіка
Л.Т. Малої (Харків, 2004), республіканських та міжнародних
науково-практичних конференціях і з’їздах: 37 та 39 Конгресах EDTA/ERA
(2000 та 2002 роки), міжкафедральному засіданні кафедр військової
терапії, військової фармації та загальної практики-сімейної медицини
Української військово-медичної академії МО України, кафедри терапії
Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових праць, 7 у
фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 тез (в матеріалах
Конгресів та конференцій).

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на
153 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду
літератури, матеріалів та методів досліджень, трьох розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків і практичних
рекомендацій. Робота ілюстрована 25 таблицями та однією схемою.
Бібліографічний покажчик містить 192 найменування: 48 – кирилицею; 144 –
латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для виконання поставлених задач було
обстежено 246 пацієнтів з ХГН та ДН, АГ, що знаходилися на стаціонарному
лікуванні у нефрологічному відділенні Головного військового клінічного
госпіталю МО України, в Інституті нефрології АМН України,
загальнотерапевтичному відділенні Центрального госпіталю МВС та УВС. 154
пацієнти мали ХГН з синдромом АГ, 92 – ДН з синдромом АГ. Серед них в
основні групи (пацієнти, ліковані еналаприлом, периндоприлом,
лацидипіном та лозартаном) увійшли: 124 хворих на ХГН з АГ, 62 хворих на
ДН з АГ. 42 пацієнти з ХГН мали сечовий синдром (СС), 42 – НС, 40 – ХГН
в стадії ХНН II ступеня. Серед хворих на ДН нами проліковано 22 у
протеїнуричній стадії, 20 – у нефротичній стадії, 20 – в азотемічній
стадії. Інші 30 пацієнтів з ХГН, АГ (10 – з СС, 10 – з НС, 10 – в стадії
ХНН II ступеня) та 30 хворих на ДН, АГ (10 – у протеїнуричній стадії, 10
– у нефротичній стадії, 10 – в стадії ХНН II ступеня) не отримували
чотирьох вищевказаних препаратів. Усі пацієнти з ДН мали
інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД). Групи порівняння достовірно не
відрізнялися від відповідних основних груп за статтю, віком та основними
вихідними клініко-лабораторними показниками. В якості контрольної групи
обстежено 20 добровольців (10 чоловіків і 10 жінок).

Діагноз ураження нирок встановлювався на підставі даних анамнезу,
результатів клінічного обстеження, загальних аналізів крові та сечі,
визначення добової протеїнурії, кількісного дослідження сечового осаду
за Нечипоренком, білкових фракцій, вмісту загального холестерину крові,
азотистих метаболітів, УЗД нирок, УЗ доплер-дослідження судин нирок,
ШКФ, НФР. У хворих з ХНН II ступеня визначалися екскреція сечовини,
креатиніну, натрію і калію з сечею (Шейман Д.А., 1997). В основній групі
пацієнтів діагноз був морфологічно верифікований у 28 пацієнтів.
Діагностовані: у 10 – мінімальні зміни, у 8 – мезангіопроліферативний
ГН, у 6 – мезангіокапілярний ГН, у 4 – фокально-сегментарний
гломерулосклероз/гіаліноз.

Для дослідження системи гемостазу використовувалися визначення
концентрації в крові фібриногену за В.О. Бєліцером та співавт., РКМФ –
за Л.І. Міхаловською, ПДФ – за В.О. Бєліцером та співавт., час залежного
від фактору ХІІ-а фібринолізу – за Кузніком Б.І. та співавт. Для
дослідження тромбоцитарної ланки гемостазу використано методи:
підрахунок кількості тромбоцитів у мазку за A. Fonio, адгезивність
тромбоцитів – за Івановим Є.П. з визначенням ІА; агрегаційні властивості
тромбоцитів визначалися за гемолізат-агрегаційним тестом (ГАТ) за
Баркаганом Л.З. і співавт.

Активність АОС досліджувалась за такими методами: активність СОД
(Власова С.Н. и соавт., 1990); вміст ГР і ГП (Власова С.Н. и соавт.,
1990), сульфгідрильних груп (загальних, небілкових та білкових) (Зиц
С.В., 1991). Про активність ПОЛ в мембранах тромбоцитів судили за
концентрацією МДА в суспензії тромбоцитів (модифікація методики Стальної
І.Д. и соавт., 1977). Вміст ДК в крові визначався за Зиц В.С. (1991).

Традиційні статистичні показники: середня арифметична величина М,
середнє квадратичне відхилення (, середня помилка середньої арифметичної
m, довірчий інтервал середньої арифметичної ™, число варіант (n),
вірогідність різниці двох середніх арифметичних Р, оцінка зв’язку між
двома якісними ознаками (між експериментально одержаними та теоретичними
частотами) (2. Нетрадиційні показники: коефіцієнт парної рангової
кореляції (, що вважається кращим для вибірки з кількістю варіант менше
30. Двобічні величини P<0,05 оцінювались як достовірні. Достовірність відмінностей між виборками враховували за t-тестом з визначенням числа ступенів свободи і рівня довірчої вірогідності (tm) за Стьюдентом, а також за критерієм відповідності Пірсона (Pearson Chi-square test, (2). Усі розрахунки проводилися на комп’ютері IBM PC на базі процесора Intel Pentium ІІ в ліцензійному пакеті Statistica for Windows Release 4.3 ( Statsoft Inc. 1993) із застосуванням модуля “Basic statistics and tables” (основні статистичні функції та таблиці), програмного пакету “STATGRAPHICS-2.0. Результати власних досліджень та їх обговорення. Для дослідження ефективності лацидипіну ми обстежили 60 хворих (32 чоловіки, 28 жінок), серед них 30 пацієнтів з ХГН, 20 з них мали нормальний вміст креатиніну в крові, 10 – креатинінемію (0,27±0,09) ммоль/л, (Р<0,05) порівняно з групою контролю та 30 хворих на ДН, 20 з них мали збережену функцію нирок, 10 – креатинінемію (0,24±0,03) ммоль/л, (Р<0,05) порівняно з групою контролю. Серед пацієнтів з ХГН, АГ і збереженою функцією нирок 10 мали НС, 10 – СС; серед хворих на ДН, АГ – відповідно 10 та 10. Всім пацієнтам основних підгруп був призначений лацидипін (лаципіл) (GlaxoSmithKline) по 2 мг/добу, а за умов недостатньої корекції АТ дозу препарату підвищували до 4 мг/добу. Групи порівняння для всіх препаратів включали 10 пацієнтів з ХГН, СС, 10 хворих на ДН у протеїнуричній стадії, 10 хворих на ДН, НС, 10 хворих на ХГН, НС, 10 хворих на ХГН в стадії ХНН II, 10 пацієнтів з ДН, ХНН ІI ступеня, що у період спостереження (1 рік) з різних причин не отримували жодного лікарського засобу, окрім інсулінотерапії у пацієнтів з ЦД. Як групу контролю обстежено 20 добровольців (10 жінок і 10 чоловіків) віком (22±2,3 роки). У всіх здорових НФР був збережений (20,0±5,5)%. Через три місяці лікування лацидипіном АТ нормалізувався в усіх групах хворих із збереженою функцією нирок, а в групі пацієнтів з ХНН II ступеня АТ також достовірно зменшився, але не досяг цільового рівня менше 140/90 мм рт. ст. В цей же період ШКФ підвищилася достовірно на 36,6% в групах хворих на ХГН, ХНН II (Р<0,05) та ДН з ХНН II ступеня на 19,09% (Р<0,05) порівняно з вихідним рівнем (Р<0,05). Протеїнурія вірогідно зменшилася в групах хворих на ХГН та ДН з НС – відповідно на 37,5% та на 29,8%, (P<0,05) для обох випадків, діурез збільшився відповідно на 55,5% та на 50%, (Р<0,001 в обох випадках) порівняно з вихідним рівнем. У хворих в інших підгрупах, лікованих лацидипіном, достовірних змін цих параметрів не спостерігалося (Р<0,05). Креатинінемія достовірно зменшилася у хворих на ХГН на 29,6%; при ДН – на 29,16%, (Р<0,05). При цьому екскреція креатиніну відповідно збільшилась на 30,5% і на 18,2%; сечовини – на 12,9% і на 13,4% (Р<0,05 для всіх випадків) у хворих на ХГН в стадії ХНН II та у пацієнтів з ДН в азотемічній стадії, що свідчить про гіпоазотемічний ефект лацидипіну. В групах порівняння за 3 місяці у двох хворих (20%) на ДН та у одного хворого (10%) з ХГН прогресувала ХНН, у двох (20%) пацієнтів з ХГН, СС показник протеїнурії досяг нефротичного рівня. Тільки у 3 (30%) пацієнтів спостерігалося спонтанне зниження АТ. ШКФ достовірно зменшилася у 5-ти (16%) хворих на ХГН, 6 (20%) пацієнтів з ДН із збереженою функцією нирок та відповідно у 3 (10%) та 6 (20%) пацієнтів з ХНН II ступеня. Скарга на серцебиття у відповідь на прийом лацидипіну спостерігалась у 3 (10%) хворих на ХГН з ХННII з АГ ступеня та у 2 (6,6%) хворих на ДН з ХННII з АГ, почервоніння обличчя – у 2(6,6%) випадках. Набряк гомілок, не обумовлений підвищенням протеїнурії, спостерігалась у 2 (6,6%) пацієнтів з ХГН, СС з АГ та у 1 (3,3%) хворого на ДН в протеїнуричній стадії. Усім пацієнтам до початку лікування лацидипіном проводилася проба з 2 мг лацидипіну: до та через 6 годин після прийому препарату вимірювали АТ, ШКФ, визначали екскрецію з сечею та концентрацію в крові креатиніну, проводили УЗДГ. Для визначення вірогідності ефекту лікування лацидипіном ми застосували критерій (2. Несприятливий прогноз терапії лацидипіном при зниженні ШКФ>5% після перорального прийому лацидипіну виявився
вірогідним у 95% випадків ((2 =40,51; Р<0,05). При підвищенні ШКФ на >10% і збільшенні екскреції креатиніну >10% після прийому лацидипіну з
вірогідністю 95% ((2=36,51; Р<0,05) виявлено позитивний гіпоазотемічний ефект лікування лацидипіном для хворих з порушеною функцією нирок. Для пацієнтів із збереженою функцією нирок лацидипінова проба виявилася малоінформативною. Отже, проба з лацидипіном може прогнозувати вірогідність розвитку “синдрому обкрадання” у хворих з ХГН II ступеня в процесі курсового застосування БКК. Через рік прийому препарату гіпоазотемічний ефект лацидипіну зберігся у 80% пацієнтів з ХГН, ХНН ІI ступеня та у всіх хворих на ДН, ХНН ІI ступеня з АГ, гіпопротеїнуричний ефект – у 100% лікованих хворих. Не спостерігалося жодного випадку прогресування ХНН, тоді як в групах порівняння було виявлено 3 таких випадки (ХГН – 2, ДН – 1); протеїнурія збільшилася у 2 пацієнтів з ХГН та у 2 хворих з ДН. Таким чином, лацидипін сповільнює темпи прогресування ХНН завдяки його позитивному впливу на АТ, ШКФ, протеїнурію у хворих на ДН та ХГН з АГ. Для визначення ефективності еналаприлу малеату обстежено 30 хворих (16 чоловік і 14 жінок) на ХГН із АГ, віком (28,9±2,2) роки. Серед них 10 хворих мали ХГН і СС, 10 – ХГН і НС, у 10 – ХНН II ступеня, зокрема середня по групі концентрація креатиніну в крові складала (0,287±0,035) ммоль/л, (P<0,05 порівняно з нормою). Нами обстежені також 31 пацієнт з ДН і АГ (20 чоловік та 11 жінок), віком від 16 до 30 років. З них 21 мали нормальний рівень креатинінемії, у 11 – протеїнурична стадія ДН, у 10 – нефротична стадія, у 10 спостерігалася ХНН II із креатинінемією (0,238±0,007) ммоль/л. У 10 хворих з ХГН НФР був також збережений і дорівнював (15,8±3,5)%. У 9 хворих з ХГН і НС НФР був відсутній (стан гіперфільтрації). Всі хворі постійно отримували еналаприлу малеат в дозі 10-20 мг/добу. З метою прогнозування гемодинамічного ренопротекторного впливу ІАПФ проведено пробу з каптоприлом на початку курсу лікування, яку виконували на фоні відміни препаратів групи ІАПФ та антагоністів АII рецепторів за 7 днів до її виконання. Кожному пацієнту проводили два дослідження ШКФ, креатиніну, УЗДГ: перше – базове і повторне – через 1 годину після перорального прийому 50 мг каптоприлу. За 1 годину до дослідження проводилося водне навантаження із розрахунку 5 мл на 1 кг маси тіла. АТ вимірювали перед кожним дослідженням у положенні пацієнта сидячи за допомогою ручного сфігмомагнометра методом М.С. Короткова. Через 3 місяці лікування еналаприлу малеатом серед пацієнтів з НС протеїнурія зменшилася у 14 (66,7%) з 21 хворого, у найбільшому ступені – у хворих з відсутнім НФР (32-38%). Серед хворих на ДН з НС зменшення добової протеїнурії відбулося у 50% хворих. Виявлена достовірна негативна кореляція (( = - 0,36; Р = 0,01) між НФР через 1 місяць лікування і протеїнурією через три місяці лікування та позитивна залежність антипротеїнуричного ефекту препарату від кількості натрію в раціоні (( = - 0,42; Р<0,05). Креатинінемія достовірно зменшилася на 9,8% (P<0,05) лише у хворих на ХГН з ХНН II на третьому місяці прийому препарату порівняно з вихідними показниками. У 2 (6,6%) пацієнтів у відповідь на призначення еналаприлу розвинулася внутрішньониркова гіпертензія. Це були хворі з мезангіокапілярним ГН. Небажані побічні ефекти від застосування еналаприлу відмічено в поодиноких випадках: 2 (6,6%) пацієнтів турбував сухий кашель, у 1 пацієнта спостерігався епізод гіперкаліємії понад 5,8 ммоль/л, що був швидко ліквідований після призначення фуросеміду. Через рік прийому еналаприлу позитивна динаміка НФР серед 16 пацієнтів з ХГН, НС збереглася лише у 3 хворих з відсутнім НФР (18,8%), протеїнурії – у всіх хворих з НС. У 10 (50%) пацієнтів з ХГН та ДН, ХНН II відзначалося достовірне підвищення ШКФ порівняно з вихідним рівнем. У групах порівняння ХНН прогресувала за рік у 4 (40%) пацієнтів з ДН та у 3 (30%) хворих на ХГН, протеїнурія достовірно підвищилася у 1 пацієнта з ДН, НС та у 1 хворого з ХГН, НС (P<0,05). При підвищенні Vmin у міждольових артеріях після проби з каптоприлом менше ніж на 5% спостерігалися негативні зміни гемодинаміки під впливом ІАПФ. Нефропротекторна дія еналаприлу забезпечується вираженими антигіпертензивним, гемодинамічним та антипротеїнуричним ефектами препарату. Для визначення ренопротекторного ефекту ІАПФ периндоприлу обстежено 34 хворих на ХГН з АГ середній вік хворих (32,7±1,7) років. 12 пацієнтів мали ХГН, СС, АГ; 12 – ХГН, НС, АГ; 10 – ХГН, ХНН II, АГ із креатинінемією на рівні (0,257±0,09) ммоль/л. НФР був відсутнім у 18 хворих. Усі пацієнти отримували периндоприл в дозі 4 мг/добу. Групи порівняння хворих на ХГН з АГ повністю відповідали складу основних груп пацієнтів за віком, статтю та вихідними клініко-лабораторними даними. В дослідній групі корекція АТ була задовільною. Так, у хворих на периндоприлі показники офісного АТ були меншими 140/90 мм рт. ст. У групі пацієнтів на еналаприлі АТ у 60% випадків залишався більше чим 140/90 мм рт. ст., тобто не досягався цільовий офісний тиск. Протеїнурія під впливом периндоприлу досягла найменших значень через місяць терапії і далі практично не змінювалась. Креатинінемія під впливом препарату достовірно зменшилася на третьому місяці прийому препарату лише у хворих на ХГН з ХНН II на 18,2% (P<0,05) порівняно з вихідним рівнем. Через рік прийому препарату позитивна динаміка НФР серед 12 пацієнтів з ХГН, НС збереглася у 6 (50,0%) хворих. У 4 (33,3%) пацієнтів з ХГН ХНН II відзначалося достовірне зниження ШКФ порівняно з рівнем її до лікування (P<0,05). У групі порівняння ХНН прогресувала у 6 (50%) пацієнтів. Антипротеїнуричний ефект периндоприлу зберігався через рік прийому препарату у 10 (29,4%) хворих з відсутнім НФР та у 6 (17,7%) хворих з НФР(5%. У 21 (62,5%) хворого поступове покращення ниркової гемодинаміки з її нормалізацією через три місяці лікування периндоприлом зберігалося протягом року терапії. Жодного випадку розвитку внутрішньониркової гіпертензії не спостерігалося. У групах порівняння підвищення рівня протеїнурії за рік спостереження мало місце у 4 (33,3%) пацієнтів з ХГН, НС. З метою оцінки ефективності АРАII обстежили 30 пацієнтів (16 чоловіків і 14 жінок віком від 18 до 50 років), що приймали лозартан в дозі 50 мг/добу. Хворі починали приймати лозартан з 12,5 мг/добу, поступово збільшуючи дозу кожні 3 дні на 12,5 мг/добу до появи “оптимального” рівня АТ. У 10 з них мав місце НС, у 10 – СС, 10 хворих мали ХНН II ступеня. АГ мала місце у 26 хворих з офісним систолічним АТ (176,2±4,5) мм рт.ст. і діастолічним (103,3±7,2) мм рт. ст., у 4 пацієнтів АТ був нормальним (<140/90) мм рт. ст. Креатинінемія у хворих з ХНН складала (0,252+0,09) ммоль/л. Рівень сечової кислоти в крові в середньому по групі становив (0,51±0,03) ммоль/л, що вище норми на 31% (Р<0,05). Холестеринемія в середньому по групі складала (7,2±0,4) ммоль/л – на 39% більше вмісту холестерину в крові здорових осіб (Р<0,05). & ( E O TH : > E I ? o o 2

f

??????-

»

$

&

(

@

A

Ae

AE

E

E

I

I

?

O

O

Oe

O

U

Ue

TH

?$?E I o o 2

f

E

)ісяця лікування на 10% порівняно з вихідним рівнем (Р<0,05), сечовини – на 29% (Р<0,05). Позитивна динаміка екскреції азотистих метаболітів високодостовірно корелювала зі зниженням концентрації їх у крові ((=-0,525, Р<0,05). У групах порівняння достовірних змін указаних параметрів не відбулося (Р(0,05). Через рік прийому лозартану позитивна динаміка НФР збереглася у 6 (20%) хворих. Антипротеїнуричний ефект периндоприлу зберігався через рік у 5 (16,7%) хворих з відсутнім на початку дослідження НФР та у 2 (6,6%) хворих з НФР(5%. У групах порівняння ХНН прогресувала через рік спостереження у 4 (13,2%) пацієнтів, протеїнурія підвищилася у 5 (50%) хворих з ХГН, НС. При визначенні впливу досліджуваних засобів на показники ПОЛ – АОЗ виявлено зміни показників різного ступеня інтенсивності. Так через 3 місяці після початку лікування лацидипіном в групах пацієнтів з СС концентрація МДА змінилася достовірно лише в еритроцитарних мембранах та в суспензії тромбоцитів (для пацієнтів з ХГН, СС – на 11,8% та 13,24%, ДН, СС – на 13,7% та на 8,8%, у хворих на ХГН, НС – відповідно на 19,4% та 19,1%, ДН, НС – на 9,82% та на 19,6% порівняно з вихідним, Р<0,05 для всіх випадків); менша динаміка концентрації МДА спостерігалася у хворих на ХГН в стадії ХНН ІI – відповідно на 10,1% (Р<0,05) та на 3,9% порівняно з вихідним (Р(0,1). Серед пацієнтів з ХГН та ДН з СС до лікування спостерігалося пригнічення АОС. Через 3 місяці після початку лікування лацидипіном у хворих на ХГН та ДН з НС концентрація СОД підвищилася до нормальних значень, концентрація загальних тіолових груп підвищилася відповідно у 7 разів та на 81% порівняно з вихідними даними (Р<0,001), вміст небілкових тіолових груп нормалізувався. Через 3 місяці лікування лацидипіном тільки в групах хворих з НС достовірно підвищилася концентрація ГП та ГР (для пацієнтів з ХГН – відповідно на 26,9% та на 27,1%, а для хворих на ДН – на 33,1% та на 40% порівняно з вихідними величинами, для всіх випадків Р<0,01). Достовірних змін в системах ПОЛ і АОЗ під впливом лацидипіну не спостерігалося у 3 хворих (10%) з прогностично несприятливими формами ХГН. Серед пацієнтів з ДН стан систем ПОЛ та АОЗ змінився у позитивний бік у всіх випадках. Ані в середньому по групах порівняння, ані в жодному окремому випадку достовірних змін параметрів систем ПОЛ та АОЗ порівняно з вихідними даними за період спостереження не спостерігалося. У пацієнтів з ХГН, НС (за відсутності прогностично несприятливих форм ХГН) спостерігається пряма залежність між динамікою МДА в еритроцитах і тромбоцитах та зниженням протеїнурії під впливом лацидипіну (відповідно (=0,652; Р(0,05 та (=0,584; Р(0,05) і зворотна залежність між вмістом загальних тіолових груп і динамікою протеїнурії в процесі лікування лацидипіном ((=-0,346; Р(0,05). Позитивний ефект лацидипіну на ці системи був вищим у хворих на ХГН, НС, ніж у пацієнтів з ДН, НС, і більш виразний у хворих із збереженою функцією нирок, ніж з її порушенням. Кореляції між антиоксидантним, гіпоазотемічним, антигіпертензивним ефектами препарату виявлено не було. Таким чином, одержані результати свідчать, що лацидипін пригнічує систему ПОЛ та активує стан системи АОЗ. Через 3 місяці після початку лікування ІАПФ вміст МДА в усіх трьох досліджуваних субстратах у всіх категорій пацієнтів достовірно зменшився на 6,9-22,4% (Р<0,05). У пацієнтів з ХГН, НС через 3 місяці лікування периндоприлом концентрації МДА зменшились порівняно з вихідними відповідно на 10,15%, 13,45%, 18,8%, еналаприлом – на 10,45%, 11,23%, 15,6%; у хворих з ДН, НС – відповідно на 12,3%, 8,44%, 15,5% порівняно з вихідними величинами (Р<0,05) для всіх випадків. Вміст ДК змінився недостовірно. Через 3 місяці після прийому периндоприлу у хворих на ХГН, СС концентрація СОД підвищилася на 15,3% порівняно з вихідною (Р<0,05), у лікованих еналаприлом пацієнтів з ХГН, СС – на 10,2% (Р<0,05).Через 3 місяці лікування еналаприлом концентрація СОД у хворих з ДН, СС в середньому по групі підвищилася на 15,3% порівняно з вихідною, у хворих з ДН, НС – на 30% (Р<0,05), у хворих на ХГН, НС, лікованих периндоприлом, через 3 місяці терапії концентрація СОД збільшилася порівняно з вихідною на 36,6%, ГП – на 22,5%, ГР – на 40,3%, еналаприлом – відповідно на 33,8%, 26,9%, 10,3% (Р<0,05 для всіх випадків). Через 3 місяці лікування периндоприлом у пацієнтів з ХГН, ХНН II відбулося зниження вмісту МДА в сироватці крові на 7,6%, в еритроцитах – на 10,9%, в суспензії тромбоцитів – на 21,8% (Р<0,05 порівняно з вихідними даними для останніх двох параметрів), а у лікованих еналаприлом хворих на ХГН, ХНН ІI – відповідно на 6,9%, 9,1%, 17,9% порівняно з вихідними значеннями (Р<0,05 для останніх двох випадків). У хворих на ДН в азотемічній стадії вміст МДА, ДК, СОД, ГР, ГП змінився недостовірно в усіх трьох субстратах через 3 місяці терапії еналаприлом. Позитивні зміни вмісту МДА в мембранах еритроцитів і в суспензії тромбоцитів позитивно корелювали зі зниженням протеїнурії у хворих на ХГН та ДН з НС (відповідно (=0,512, Р<0,05 і (=0,494, Р<0,05). Серед параметрів АОЗ тільки концентрація СОД виявила негативну кореляцію із зниженням протеїнурії у пацієнтів з ХГН та ДН з НС ((=-0,478, Р<0,05 i (=-0,501, Р<0,01). Через 3 місяці терапії лозартаном спостерігалося зниження вмісту МДА в еритроцитах хворих на ХГН, НС (на 20,4%) та в суспензії тромбоцитів на 21,3% (Р<0,05 для обох випадків); було виявлене достовірне підвищення активності СОД у сироватці крові у хворих на ХГН, НС (на 28,6%), ГП – на 29,8%, ГР – на 62,2% (Р<0,05 для перших двох випадків, Р<0,01 для третього випадку). Позитивні зміни вмісту МДА в мембранах еритроцитів і в суспензії тромбоцитів позитивно корелювали із зниженням протеїнурії у хворих на ХГН з НС ((=0,436, (=0,516 , Р<0,05 для обох випадків). СОД виявила від’ємну кореляцію із зниженням протеїнурії у хворих з ХГН, НС ((=-0,405, Р<0,05). При вивченні стану тромбоцитарної ланки гемостазу при застосуванні різних препаратів виявлені неоднозначні зміни. Так, через 3 місяці лікування лацидипіном перша хвиля агрегації тромбоцитів достовірно подовжилася на 31% (P<0,05) в групі пацієнтів з ХГН, НС; друга хвиля – в усіх групах пацієнтів зі збереженою функцією нирок (у хворих на ХГН, СС – на 34%, ХГН, НС – на 28%, ДН, НС – 27,3%, Р<0,05 для всіх випадків). ІА тромбоцитів достовірно зменшився (відповідно на 14% (хворі на ХГН, СС), на 19% (ХГН, НС), на 16% (ДН, СС) та на 11% (ХГН, НС) (Р<0,05 для всіх вищевказаних випадків). Таким чином, лацидипін має антиагрегантну і антиадгезивну активність у 100% хворих зі збереженою функцією нирок незалежно від клінічного ефекту лікування, та в меншому ступені – у більшості пацієнтів з ХНН ІI. Через рік прийому лацидипіну у хворих зі збереженою функцією нирок антиадгезивний та антиагрегаційний ефект лацидипіну зберігався у 50% хворих на ХГН, НС, 35% хворих на ДН, НС та у 20% пацієнтів з ХГН, СС. Динаміка змін адгезивно-агрегаційних властивостей кров’яних платівок не залежить від динаміки АТ під впливом лацидипіну; спостерігається кореляція між ІА та протеїнурією ((=0,425; Р<0,05) у хворих на ХГН з НС (=0,562 (Р<0,01) та у пацієнтів з ДН, НС. Час другої хвилі агрегації тромбоцитів у хворих з НС також корелював з добовою протеїнурією під впливом лацидипіну ((=-0,629, Р<0,01; (=-0,449; Р<0,05), з концентрацією МДА в суспензії тромбоцитів ((=-0,418; Р<0,05 та (=0,483; Р<0,01) та в плазмі ((=-0,438; Р<0,05; (=0,639; Р<0,001). Таким чином, антиадгезивний та антиагрегантний ефект лацидипіну в значній мірі обумовлений зменшенням активності ПОЛ в плазмі та в мембранах тромбоцитів. ІАПФ не впливали на параметри гемостазу (Р>0,1).

Через 3 місяці лікування лозартаном перша хвиля агрегації тромбоцитів
достовірно подовжилася (на 24%, P<0,05 порівняно з вихідними даними) в групі пацієнтів з ХГН, СС та ХГН, НС (23%, Р<0,05 порівняно з вихідними даними), друга хвиля агрегації тромбоцитів змінилася недостовірно в усіх групах хворих. В групах хворих з ХНН II час агрегації кров’яних платівок та ІА змінилися недостовірно. ІА тромбоцитів зменшився тільки у хворих без ХНН (відповідно на 31% (хворі на ХГН, СС), на 12% (ХГН, НС), Р<0,05 для всіх вищевказаних випадків порівняно з вихідними значеннями). Таким чином, лозартан має антиагрегантну (вплив на першу хвилю агрегації платівок, обумовлений дією препарату на рецептори до тромбоксану А2 на мембрані кров’яних платівок, що схожі на рецептори до ангіотензину ІІ) і антиадгезивну активність у 100% хворих зі збереженою функцією нирок незалежно від клінічного ефекту лікування. Через рік лікування у всіх групах пацієнтів усі параметри повернулися до вихідного значення. Динаміка змін адгезивно-агрегаційних властивостей кров’яних платівок під впливом лозартану не залежить від динаміки АТ, вмісту азотистих метаболітів; спостерігається кореляція між ІА платівок та протеїнурією ((=0,367; Р<0,05) у хворих на ХГН з НС. Перша хвиля агрегації тромбоцитів за даними ГАТ з концентрацією гемолізату еритроцитів 10-2 у хворих на ХГН, НС корелює зі зниженням добової протеїнурії під впливом лозартану ((=-0,521, Р<0,01). ВИСНОВКИ 1. На основі порівняльної оцінки ренопротекторних властивостей ІАПФ еналаприлу та периндоприлу, БКК лацидипіну, АРА II лозартану у хворих на ХГН та ДН з АГ розроблено диференційований підхід до їх застосування за результатами гострих фармакологічних проб до початку лікування у хворих на ХГН та ДН з АГ. 2. Лацидипін і лозартан достовірно знижують протеїнурію та рівень гіперурікемії (у пацієнтів з НС – відповідно на 37%, 38%), креатинінемію, підвищують ШКФ, екскрецію креатиніну, сечовини у хворих з ХНН II ступеня. ІАПФ еналаприл та периндоприл не впливають на екскрецію азотистих метаболітів з сечею та рівень сечової кислоти крові, їх нефропротекторний ефект у 66-70% хворих пов’язаний зі змінами внутрішньониркової гемодинаміки. 3. При застосуванні ІАПФ у хворих з НС антипротеїнуричний ефект чітко залежить від вмісту натрію в раціоні (( = -0,42, Р<0,05), швидше наступає у хворих зі збереженим НФР, але триваліший та глибший у хворих з відсутнім НФР. 4. Периндоприл має гіпоазотемічний вплив у 66% хворих з ХГН та ДН в стадії ХНН II ступеня, але у 33% випадків підвищує рівень креатинінемії (еналаприл – відповідно 70% та 30%), тому необхідною є гостра проба з каптоприлом на початку лікування. 5. При застосуванні лацидипіну і лозартану у пацієнтів з НС динаміка АТ прямо пропорційна гіпопротеїнуричному ефекту препарату і зниженню креатинінемії у хворих з ХНН II ступеня. 6. За силою антиоксидантної та мембраностабілізуючої дії препарати можна розташувати наступним чином: лацидипін > периндоприл > еналаприл >
лозартан. Виявилось, що лацидипін в більшій мірі пригнічує систему ПОЛ,
але менше впливає на АОС, а ІАПФ – навпаки. Указані ефекти проявляються
у більшому ступені у хворих на ХГН, ніж у пацієнтів з ДН, особливо в
групі пацієнтів з НС. Антиоксидантні ефекти цих препаратів є одним із
ренопротекторних механізмів, оскільки виявлені чіткі кореляції між
динамікою МДА, СОД і протеїнурією.

7. Антигіпертензивні засоби різняться за впливом на тромбоцитарну ланку
гемостазу. ІАПФ не впливають на стан тромбоцитарної ланки гемостазу.
Лацидипін подовжує обидві хвилі агрегації тромбоцитів у пацієнтів з ХГН
та ДН з АГ, особливо за наявності НС. Лозартан більше впливає на першу
хвилю агрегації кров’яних платівок. Обидва препарати знижують ІА
тромбоцитів у пацієнтів із збереженою функцією нирок. Указані зміни
корелюють із зниженням протеїнурії та антиоксидантним ефектом
препаратів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

ІАПФ, лацидипін і лозартан рекомендується застосовувати у хворих на ХГН
та ДН за наявності АГ як антигіпертензивні, гіпопротеїнуричні,
азотемічні та ренопротекторні препарати для відтягнення формування та
сповільнення прогресування ХНН.

Особливим показанням для застосування ІАПФ є відсутність НФР.

ІАПФ можна застосовувати у нормотоників, оскільки еналаприл та
периндоприл у низьких дозах не призводять до гіпотензії, але мають
гіпопротеїнуричну дію.

Перед застосуванням ІАПФ усім пацієнтам слід проводити пробу з
каптоприлом з наступною УЗ доплерографією судин нирок; ренопротекторний
ефект препаратів очікується при підвищенні Vmin у міждольових артеріях
більше ніж на 18% .

У хворих з ХНН II ступеня рекомендується проводити пробу з 2 мг
лацидипіну. При цьому вірогідність розвитку синдрому обкрадання 95%
прогнозується при зниженні ШКФ більше, ніж на 5% після прийому
препарату. За допомогою цієї проби гіпоазотемічний ефект препарату
прогнозується з вірогідністю 95% при підвищенні ШКФ більше, ніж на 10%
(Р<0,05 для обох випадків). ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Громова А.Є. Порівняння ефективності застосування лозартану і ренітеку у хворих на хронічний гломерулонефрит в стадії хронічної ниркової недостатності 1 ступеня // Современные аспекты военной медицины. - Сборник научных трудов ГВКГ МО Украины. - Выпуск 5. - Киев, 2000. - С. 237-239. Громова А.Є., Бурма Н.В., Чічкан Ю.М., Лапчинська І.І. Використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту при хронічних захворюваннях нирок // Проблеми військової охорони здоров’я: Збірник наукових праць Української військово-медичної академії. - Київ, 2001. - Випуск 6. - С. 58-62 (автором особисто проведено обстеження 70% пацієнтів з ХГН та ДН з АГ). Громова А.Є., Лапчинська І.І., Зайченко Ю.Г. Ренопротекторний ефект еналаприлу у хворих з доклінічною стадією діабетичної нефропатії // Проблеми військової охорони здоров’я: Збірник наукових праць Української військово-медичної академії. - Київ, 2001. - Випуск 8. - С. 97-102 (автором особисто проведено обстеження пацієнтів контрольної групи, статистична обробка отриманих результатів). Козачок М.М., Лапчинська І.І., Селюк М.М., Громова А.Є. Ренопротекторний ефект периндоприлу у хворих на хронічний гломерулонефрит з артеріальною гіпертензією // Проблеми військової охорони здоров’я: Збірник наукових праць Української військово-медичної академії. - Київ, 2002. - Випуск 10. - С. 103-109 (автором особисто оцінювалися гемодинамічні параметри нирок та зміни протеїнурії у хворих на ХГН з АГ в процесі лікування периндоприлом). Kolesnik M., Lapchynska I., Kozachok M., Gromova A. Effectiveness of perindopril application in patients with chronic glomerulonephritis // XXXVII Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association. – Abstracts. – September 17-20. - 2000. - Nice, France. - Р. 131 (автором особисто оцінювалися гемодинамічні параметри нирок та зміни протеїнурії у хворих на ХГН з АГ в процесі лікування периндоприлом, статистична обробка отриманих результатів). Lapchynska I.I., Kozachok M.M., Krasyuk O.A., Gromova A.Ye. Renoprotective effect of enalapryl in patients with diabetes mellitus without clinical signs of diabetic nephropathy // XXXIX Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association. – Abstracts. – July 14-17. - 2002. - P. 101 (автор особисто діагностувала доклінічну стадію ДН та оцінювала зміни мікроальбумінурії у пацієнтів даного профілю). Колесник М.О., Лапчинська І.І, Громова А.Є., Кассир Х.І. Порівняльна характеристика ренопротекторних властивостей інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та блокаторів кальцієвих канальців // Лікарська справа. - 2000. - №3-4. - С. 11-15 (дисертантом самостійно підібрано матеріали для огляду та літературно оформлена стаття). Лапчинська І.І., Журило Т.Є., Селюк М.М., Громова А.Є. Ефективність лацидипіну в лікуванні хворих на хронічний гломерулонефрит та діабетичну нефропатію // Лікарська справа. - 2002. - №2. - С. 116-120 (автором особисто проведено обстеження 70% пацієнтів з ХГН та ДН з АГ в динаміці лікування лацидипіном). Козачок М.М., Лапчинська І.І., Стефанюк М.Ф., Громова А.Є. Вплив протеїнурії та її системних ефектів на ренопротекторну дію інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у військовослужбовців з хронічним гломерулонефритом // Сучасні аспекти військової медицини. - Збірник наукових праць ГВКГ. - Випуск 7. - Київ, 2002. - С. 122-124 (автор забезпечувала клініко-лабораторне обстеження хворих, проводила статистичну обробку матеріалу). Козачок М.М., Громова А.Є., Лапчинська І.І. Порушення системи гемостазу у хворих з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) різного генезу та методи їх корекції // 13-та Всеукраїнська конференція нефрологів “Хронічна ниркова недостатність”. 5-6 жовтня 1999 року. - Харків. - С. 87-89 (автор особисто оцінювала результати гемостазіологічного дослідження та проводила статистичну обробку матеріалу). АНОТАЦІЯ Громова А.Є. Порівняльна оцінка ефективності застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, лацидипіну та лозартану у хворих на хронічний гломерулонефрит та діабетичну нефропатію з артеріальною гіпертензією. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11 – кардіологія. – Івано-Франківська Державна медична академія МОЗ України, Івано-Франківськ, 2004. Дисертація присвячена вивченню ефективності застосування лацидипіну, еналаприлу малеату, периндоприлу та лозартану в складі комплексного лікування хворих на хронічний гломерулонефрит та діабетичну нефропатію з АГ. Викладені результати обстеження 246 пацієнтів з АГ, із них основна група: 124 хворих на хронічний гломерулонефрит з АГ (42 з сечовим синдромом, 42 – з нефротичним синдромом, 40 – в стадії ХНН II ступеня), 62 пацієнта з діабетичною нефропатією з АГ (22 – у протеїнуричній стадії, 20 – у нефротичній стадії, 20 – в азотемічній стадії), пролікованих одним із вищевказаних препаратів. 60 хворих з АГ склали групу порівняння: 30 – хронічний гломерулонефрит з АГ (10 – з сечовим синдромом, 10 – з нефротичним синдромом, 10 – з ХНН II ступеня), 30 – діабетичний гломерулосклероз з АГ (10 – у протеїнуричній стадії, 10 – в нефротичній стадії, 10 – в азотемічній стадії). Вивчено вплив цих препаратів на рівень АТ, стан внутрішньониркової гемодинаміки, перекисне окислення ліпідів, антиоксидантний захист та систему гемостазу. Доведено, що вищенаведені препарати зменшують ліжко-день всіх категорій пацієнтів, підвищують виживання нирок у пацієнтів з ХНН різного походження. Розроблено схеми призначення цих препаратів у хворих на хронічний гломерулонефрит та діабетичну нефропатію з АГ, критерії прогнозування ефективності терапії на початку лікування. Ключові слова: хронічний гломерулонефрит, діабетична нефропатія, артеріальна гіпертензія, перекисне окислення ліпідів, антиоксидантний захист, лацидипін, еналаприлу малеат, периндоприл, лозартан. АННОТАЦИЯ Громова А.Е. Сравнительная оценка эффективности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, лацидипина и лозартана у больных хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией с артериальной гипертензией. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Ивано-Франковская Государственная медицинская академия МЗ Украины, Ивано-Франковск, 2004. Диссертация посвящена изучению эффективности применения лацидипина, эналаприла малеата, периндоприла и лозартана в составе комплексной терапии больных хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией. В процессе решения поставленных задач проведено обследование 246 пациентов, из них основная група: 124 больных хроническим гломерулонефритом с АГ (42 с мочевым синдромом, 42 с нефротическим синдромом, 40 – в стадии ХПН II степени), 62 пациента с диабетической нефропатией с АГ (22 – в протеинурической стадии, 20 – в нефротической стадии, 20 – в азотемической стадии), леченных одним из вышеперечисленных препаратов. 60 больных с АГ составили группу сравнения: 30 – хронический гломерулонефрит с АГ (10 – с мочевым синдромом, 10 – с нефротическим синдромом, 10 – с ХПН II степени), 30 – диабетическая нефропатия с АГ (10 – в протеинурической стадии, 10 – в нефротической стадии, 10 – в азотемической стадии). Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц. Диссертация посвящена изучению влияния лацидипина, эналаприла малеата, периндоприла и лозартана в составе комплексной терапии больных хроническим гломерулонефритом и диабетическим гломерулосклерозом с артериальной гипертензией на артериальное давление, состояние внутрипочечной гемодинамики, системы перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и систему гемостаза. В задачи исследования также входила оценка отдалённых результатов применения вышеперечисленных препаратов у пациентов данных категорий. При хроническом гломерулонефрите и диабетическом гломерулосклерозе с АГ наблюдается активация перекисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов и тромбоцитов, которая и приводит к структурно-функциональной нестабильности и обуславливает формирование на уровне организма комплекса патологических изменений, которые можно объединить в “синдром мембранной патологии”. Поскольку на фоне активации перекисного окисления липидов у больных с хроническим гломерулонефритом и диабетическим гломерулосклерозом с синдромом артериальной гипертензии наблюдается функциональная недостаточность антиоксидантной защиты, то последняя нуждается в медикаментозной коррекции для замедления темпов прогрессирования хронической почечной недостаточности. Лацидипин в дозе 4 мг в сутки получали 20 пациентов с сохраненной функцией почек с АГ (10 – с мочевым синдромом, 10 – с нефротическим) и 20 больных с диабетической нефропатией с АГ (10 с мочевым синдромом и 10 – с нефротическим). При применении лацидипина достоверно снижаются артериальное давление и протеинурия, улучшается почечная гемодинамика: препарат обладает антиагрегантными и антиоксидантными свойствами. Разработана острая проба с лацидипином для определения вероятности развития синдрома обкрадывания до начала терапии. 30 пациентов с хроническим гломерулонефритом с АГ (10 с мочевым синдромом, 10 с нефротическим и 10 – с ХПН II степени) и 31 пациент с диабетической нефропатией с АГ (11 – с протеинурической стадией процесса, 10 – с нефротической стадией, 10 – с ХПН II степени) получали эналаприла малеат в дозе 10 мг/сут на протяжении 3 месяцев. Выявлен достоверный гипопротеинурический эффект препарата, более выраженный и долговременный у пациентов с внутрипочечной гипертензией, ренопротекторное действие, снижение активности перекисного окисления липидов и активация антиоксидантной системы. Разработана острая проба с каптоприлом для прогнозирования эффективности лечения ИАПФ. Периндоприлом в дозе 4 мг/сут было пролечено 34 пациента с хроническим гломерулонефритом с АГ (12 с мочевым синдромом, 12 – с нефротическим синдромом и 10 – в стадии ХПН II степени). Препарат обладал выраженными антигипертензивным, гипопротеинурическим и ренопротекторным эффектами, которые проявились в большей степени, чем у эналаприла малеата. Выявлено антиоксидантное действие периндоприла. 30 больных хроническим гломерулонефритом с АГ принимали лозартан в дозе 50 мг/сут; 10 из них имели нефротический синдром, 10 – мочевой синдром, 10 – ХПН II степени. Выявлены тесные корреляции между гипопротеинурическим и гипотензивным эффектами препарата; лозартан достоверно уменьшал уровень гиперурикемии, увеличивал экскрецию азотистых метаболитов у больных с ХПН II степени. Таким образом, автором установлено, что на фоне комплексной терапии применение лацидипина, эналаприла, периндоприла и лозартана приводит к достоверному снижению протеинурии, азотемии, артериального давления и активности системы перекисного окисления липидов; к усилению активности антиоксидантной защиты; к улучшению почечной гемодинамики за счёт нормализации состояния тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Ключевые слова: хронический гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, артериальная гипертензия, перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита, лацидипин, эналаприла малеат, периндоприл, лозартан. ANNOTATION Gromova A.Ye. The comparative evaluation of effectiveness of application of angiotensin-converting enzyme inhibitors, lacidipine and lozartan in patients with chronic glomerulonephritis and diabetic nephropathy with arterial hypertension. – Manuscript. Thesis to compete for a scientific degree of the Candidate of Medical Sciences on a speciality 14.01.11 – cardiology. – Ivano-Frankivsk State Medical Academy, Ivano-Frankivsk, 2004. The thesis is devoted to the investigation of Lacidipine, Enalapryl, Peryndopryl and Lozartan application in complex therapy of patients with chronic glomerulonephritis and diabetic nephropathy. The results of investigation of 246 patients are exposed, from them the main group included 124 patients with chronic glomerulonephritis with arterial hypertension (42 – with urinary syndrome, 42 – with nephrotic syndrome, 40 – with II stage of chronic renal failure), 62 – diabetic glomerulosclerosis with arterial hypertension (22 – in proteinuric stage, 20 – in nephrotic stage, 20 – in azotaemic stage) that received these drugs, 60 also with arterial hypertension patients formed the group of comparison: 30 – chronic glomerulonephritis, 30 – diabetic glomerulosclerosis. The influence of these medicines on level of arterial pressure, renal haemodynamics, lipid peroxidation, antioxidant defense and hemostatic system were investigated. It was proved that foregoing means diminish hospital-bed-day of patients with chronic glomerulonephritis and diabetic glomerulosclerosis, with arterial hypertension increase the actuarial survival of kidneys in patients with chronic renal failure of different genesis. The schemes of application of foregoing means in patients with chronic glomerulonephritis and diabetic glomerulosclerosis, with arterial hypertension prognostic criteries of therapy effectiveness before treatment are carried out. Key words: chronic glomerulonephritis, diabetic nephropathy, arterial hypertension, lipid peroxidation, antioxidant defense, Lacidipine, Enalapryl maleate, Peryndopryl, Lozartan. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АГ – артеріальна гіпертензія; АОЗ – антиоксидантний захист; АОС – антиоксидантна система; АРАІІ – антагоністи рецептора до ангіотензину ІІ; АТ – артеріальний тиск; БКК – блокатор кальцієвих каналів; ГП – глютатіонпероксидаза; ГР – глютатіонредуктаза; ДК – дієнові кон’югати; ДН – діабетична нефропатія; ІА – індекс адгезивності тромбоцитів; ІАПФ – інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту; ІЗЦД – інсулінзалежний цукровий діабет; МДА – малоновий діальдегід; НС – нефротичний синдром; НФР – нирковий функціональний резерв; ПДФ – продукти деградації фібриногену/фібрину; ПОЛ – перекисне окислення ліпідів; РКМФ – розчинні комплекси мономерного фібрину; СОД – супероксиддисмутаза; СС – сечовий синдром; УЗД – ультразвукове дослідження; УЗДГ – ультразвукова доплерографія судин нирок; ХГН – хронічний гломерулонефрит; ХНН – хронічна ниркова недостатність; ШКФ – швидкість клубочкової фільтрації. PAGE 21

Похожие записи