МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

МОВЧАН ГАЛИНА ОЛЕКСІЇВНА

УДК 616.12–008.331.1:615:615.035

Порівняльна оцінка хронотерапії хворих на артеріальну гіпертензію
інгібітором апф спіраприлом та антагоністом кальцію амлодипіном

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім.
М.І.Пирогова МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Сєркова Валентина
Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім.
М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Єна Лариса
Михайлівна, Інститут геронтології АМН України, завідувач відділу
клінічної та епідеміологічної кардіології

доктор медичних наук, професор Сюрін Олексій Авраамович, Кримський
державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України,
професор кафедри госпітальної терапії №2

Провідна установа:

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця, кафедра
факультетської терапії №2, м. Київ

Захист дисертації відбудеться 15 квітня 2005 р. о12 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д52.600.01 при Кримському державному
медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м.
Сімферополь, бул. Леніна 5/7)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного
медичного університету ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м.
Сімферополь, бул. Леніна 5/7)

Автореферат розісланий 11 березня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Є.П.Смуглов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ), розповсюдженість якої
серед дорослого населення більшості країн складає в середньому від
15-30%, являє собою серйозну проблему початку XXI ст. На 1 січня 2003
року в Україні зареєстровано 9,15 млн. хворих на АГ, що складає 22,6%
дорослого населення (Сиренко Ю.Н., 2004). Медико-соціальне значення АГ
обумовлене наявністю тісної кореляції між рівнем артеріального тиску та
ризиком серцево-судинних ускладнень. Відомо, що ризик серцево-судинних
захворювань зростає в залежності від збільшення артеріального тиску
(АТ). За даними Фремінгемського дослідження, хворі з АГ порівняно з
людьми з нормальним АТ мають в 7 раз більшу частоту виникнення інсульту,
в 6 раз – серцевої недостатності, в 4 рази – виникнення ішемічної
хвороби серця, вдвічі – розвиток пошкодження периферичних артерій.
Відмічена позитивна кореляція між рівнем АТ та загальною смертністю.

В той же час доказане покращання прогнозу хворих з АГ в умовах тривалої
медикаментозної корекції підвищеного АТ. За даними мета-аналізу (Chakko
S., Mulingtapang R.F., Huikuri H.V. et al., 1993), при 5-річному
спостереженні зниження діастолічного АТ (ДАТ) на 5-6 мм рт. ст.
супроводжується зменшенням частоти мозкових інсультів на 42% і фатальних
та нефатальних кардіальних катастроф – на 14%.

В наш час загальновизнано, що ритмічність біологічних процесів є
фундаментальною основою живої матерії і складає сутність організації
життя (Заславская P.M., 1991; Комаров Ф.И., Раппопорт С.И., 2000).
Артеріальний тиск — один із більш чим 300 фізіологічних процесів в
організмі, який підкоряється добовим ритмам.

При аналізі частоти ускладнень гіпертонічної хвороби (ГХ) відомо, що
дуже часто гіпертонічні кризи спостерігаються в вечірні і нічні часи – з
16 до 24 год., що ймовірніше всього пов’язано з порушенням циркадної
організації кровообігу, десинхронізацією окремих параметрів гемодинаміки
і секреції нейрогормонів, які приймають участь в регуляції АТ
(Заславская Р.М., 1989; Комаров Ф.И., Раппопорт С.И., 2000)

З появою і застосуванням методу амбулаторного добового моніторингу АТ
(ДМАТ) з’явились нові можливості у діагностиці АГ, виборі та контролі
ефективності гіпотензивної терапії (Горбунов В.М., 1997) Аналіз
циркадних коливань АТ дає можливість виявляти ультрадіанні
високочастотні і низькочастотні коливання.

Показано, що десинхроноз з‘являється раніше, ніж прояви захворювання і
тому може використовуватись в ранній клінічній діагностиці. В задачі
хронодіагностики входить не тільки визначення патології функцій, але і
встановлення часу доби, коли ці порушення максимальні та мінімальні.
Хронотерапія дозволяє враховувати добові та сезонні ритми хворого з
метою підвищення чутливості організму до фармакологічної дії, а також
оптимізувати позитивні ефекти препаратів і робити мінімальними їх
потенційно можливі побічні дії (Заславская Р.М., 1994).

З метою найбільш оптимального вибору індивідуального режиму терапії АГ
доцільна оцінка добового профілю АТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС) та
варіабельності серцевого ритму (ВСР). До останнього часу для
хронотерапії АГ застосовувались переважно препарати короткої дії.
Хронофармакологія інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)
подовженої дії та пролонгованих антагоністів кальцію залишається
недостатньо вивченою.

Досліджуючи показники ДМАТ та ВСР при ГХ та враховуючи індивідуальні
добові ритми хворих, можливе проведення корекції патологічних змін в
часовій організації, а також оптимізація позитивних ефектів препаратів і
мінімізація їх потенційно можливих побічних дій.

Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне
дослідження є складовою частиною планової науково-дослідної роботи
кафедри факультетської терапії Вінницького національного медичного
університету ім. М.І. Пирогова на тему “Порушення вазорегулюючої функції
ендотелію і показників гемодинаміки та їх корекція у хворих із
захворюваннями серцево-судинної системи”, № державної реєстрації 0103
V005288.

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування артеріальної
гіпертензії з використанням методу хронотерапії в залежності від
добового профілю артеріального тиску та варіабельності серцевого ритму.

Завдання дослідження:

1.Вивчити добовий профіль артеріального тиску та його зв‘язок з
характером ремоделювання серця і варіабельності серцевого ритму у хворих
з артеріальною гіпертензією, як критерій важкості захворювання і
дисбалансу вегетативної нервової системи.

2.Співставити результати хроноаналізу даних добового моніторингу АТ з
результатами хроноаналізу багаторазових вимірювань АТ протягом 2-3 діб з
метою використання в клінічній практиці.

3.Оцінити вплив інгібітору АПФ спіраприлу і антагоністу кальцію
амлодипіну на показники добового моніторингу АТ, варіабельність
серцевого ритму та морфофункціональні показники лівого шлуночку в
звичайному режимі та режимі хронотерапії.

4.Оцінити та провести порівняльну характеристику впливу монотерапії і
комбінованої терапії амлодипіном і спіраприлом на показники добового
моніторингу АТ, варіабельність серцевого ритму і морфофункціональні
показники лівого шлуночку в звичайному режимі та режимі хронотерапії.

5.На підставі отриманих даних розробити схему застосування спіраприлу та
амлодипіну, використовуючи методику хронотерапії, з метою найбільш
оптимального вибору індивідуального режиму терапії АГ.

Об‘єкт дослідження — оптимізація лікування хворих на артеріальну
гіпертензію.

Предмет дослідження — оцінка ефективності методу хронотерапії
гіпертонічної хвороби спіраприлом і амлодипіном та її впливу на
показники ДМАТ, ВСР та характер ремоделювання серця.

Методи дослідження – загальноклінічні, інструментальні (добовий
моніторинг артеріального тиску, добовий моніторинг варіабельності
серцевого ритму, ехокардіографія та доплерехокардіографія).

Наукова новизна отриманих результатів. В роботі вперше, на підставі
комплексного дослідження ритмологічних і кількісних параметрів добового
профілю АТ і варіабельності серцевого ритму, вивчені фактори
десинхронозу, що обумовлюють морфологічні і фізіологічні зміни в
організмі у хворих на артеріальну гіпертензію.

Дано обґрунтування доцільності використання косинор-аналізу 8-разових
вимірювань АТ через 3 год. протягом 2-3 діб для вибору індивідуального
часу та дози призначення антигіпертензивних препаратів.

Встановлена хроночутливість до спіраприлу та амлодипіну в різні періоди
доби, що дозволяє цілеспрямовано впливати на підйом АТ в ранкові години
і значно зменшувати швидкість збільшення АТ в цей час.

Вивчено вплив спіраприлу, амлодипіну, як при монотерапії, так і в їх
комбінації на добовий профіль артеріального тиску та його взаємозв’язок
зі змінами внутрішньосерцевої геодинаміки та структурно-функціонального
стану міокарду.

Розроблені покази до використання інгібітора АПФ спіраприлу та
антагоніста кальцію амлодипіну в режимі хронотерапії, в залежності від
добового профілю АТ та варіабельності серцевого ритму.

Практичне значення одержаних результатів. Застосування методу
хронотерапії хворих на ГХ II ст. спіраприлом, амлодипіном та комбінацією
цих препаратів, дає можливість досягти значного клінічного ефекту в
більш короткий строк, при застосуванні менших доз препаратів і їх кращої
переносимості, в порівнянні з традиційними методами їх призначення.
Застосування хронотерапевтичного підходу до лікування АГ адекватне з
точки зору фармакоекономіки.

Враховуючи індивідуальні добові ритми хворих, забезпечується можливість
проведення корекції патологічних змін в часовій організації організму, а
також оптимізація позитивних ефектів препаратів і мінімізація потенційно
можливих побічних дій.

Впровадження результатів роботи в практику. Реалізацією дослідження
стало впровадження методів добового моніторингу АТ, комплексного
визначення морфофункціонального стану міокарду лівого шлуночку і його
діастолічної функції для оцінки можливості хронотерапії, а також
хронотерапевтичного підходу до призначення антигіпертензивних препаратів
в практику лікування хворих на ГХ, які знаходились в кардіологічному
відділенні Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова та
під амбулаторним спостереженням.

Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на
кафедрі факультетській терапії Вінницького національного медичного
університету ім. М.І.Пирогова.

Рекомендації по результатах роботи впроваджені у клінічну практику
кардіологічного відділення обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова
(м. Вінниця), обласної клінічної лікарні (м. Хмельницький), Українського
державного інституту реабілітації інвалідів МОЗ України (м. Вінниця) та
Національного медичного центру ВПС України.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведені всі етапи
дисертаційного дослідження — патентно-інформаційний пошук, результати
якого висвітлено в розділі “Огляд літератури”, що свідчить про
відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою
дисертації носять пріоритетний характер. Автором проводився підбір
хворих, їх комплексне клінічне та інструментальне обстеження, лікування
артеріальної гіпертензії і контроль над його ефективністю. Дисертантом
самостійно виконаний статистичний аналіз матеріалу, сформульовані
основні положення, висновки і практичні рекомендації, забезпечено
впровадження їх у клінічну практику. В роботах, опублікованих у
співавторстві, автору належить основна ідея дослідження та фактичний
матеріал. Здобувачем не використовувались ідеї та розробки співавторів
публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були
представлені на XV з‘їзді терапевтів України (2004), Всеукраїнській
науково-практичній конференції „Сучасні методи діагностики і лікування в
клініці внутрішніх хвороб” (2004), Всеукраїнської науково-практичної
конференції з міжнародною участю “Сучасні аспекти діагностики та
лікування захворювань внутрішніх органів” (2003), 10 ювілейній
науково-практичній конференції „Актуальні проблеми терапії” (2003),
Українській науково-практичній конференції „Профілактика і лікування
артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної
програми” (2002), на конференції молодих вчених (2003) Вінницького
національного медичного університету ім. М.І.Пирогова.

Дисертація апробована на спільному засіданні кафедр факультетської та
госпітальної терапії, терапії медичного факультету №2, кафедри
фармакології з курсом клінічної фармакології, кафедри пропедевтики
внутрішніх хвороб, кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини
Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова 29
червня 2004 року, протокол № 14, та 2 лютого 2005 року у Кримському
державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 друкованих робіт, в тому
числі 6 статей в виданнях, рекомендованих ВАК України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 183
сторінках машинописного тексту, ілюстрована 31 таблицею та 32 рисунками,
складається з переліку умовних скорочень, вступу, огляду літератури,
глави, у якій викладена характеристика матеріалів та методів
дослідження, чотирьох глав власних досліджень, аналізу та обговорення
результатів, висновків та практичних рекомендацій і списку використаних
джерел, що містять 242 літературних найменувань, з яких 99 кирилицею та
143 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи дослідження. В дослідження включено 165 хворих на ГХ
II ст. (97 чоловіків віком від 30 до 63 років і 68 жінок у віці від 36
до 69 років). Середній вік обстежених склав 41,2±2,5 роки. Діагноз
гіпертонічної хвороби встановлювався згідно класифікації ВООЗ (1993). У
всіх хворих був виключений симптоматичний характер артеріальних
гіпертензій. Контрольну групу склали 49 практично здорових осіб (29
чоловіків та 20 жінок), співставних за віком та статтю.

Хворим проводилось комплексне обстеження, яке включало в себе
загально-клінічний огляд, інструментальні та лабораторні методи. Із
інструментальних методів для оцінки стану серцево-судинної системи
використовувались ДМАТ, ехо- та доплерехокардіографія,
електрокардіографія, визначення добової ВСР. Лабораторні методи включали
в себе визначення загального аналізу крові, загального аналізу сечі,
визначення гострофазових показників запальної активності (С-реактивного
протеїну, сіромукоїду), білкового спектру крові, амінотрансферазної
активності, коагулограми, білірубіну, сечовини та креатиніну,
електролітів сироватки крові. Всім хворим перед призначенням
антигіпертензивної терапії та після курсу лікування, а також особам
контрольної групи проводилось ДМАТ в реальних життєвих умовах з
використанням амбулаторної системи моніторингу тиску. Застосовувався
регістратор АВРМ-04 (фірма “Медітех”, Угорщина). Інтервали між
вимірюваннями складали 15 хвилин в період активності з 6 до 24 годин і
30 хвилин в пасивний період з 24 до 6 годин. Дослідження починалось в 10
годин ранку і проводилось на протязі 24 годин.

Визначались середні значення систолічного (САТ) та діастолічного (ДАТ)
АТ за добу, активний (день) та пасивний (ніч) періоди; індекс часу (ІЧ)
для САТ та ДАТ за активний та пасивний періоди (відсоток часу, протягом
якого величини АТ перевищують критичний (“безпечний”) рівень — 140/90 мм
рт.ст. для денного АТ і 120/80 мм рт.ст. — для нічного [Сіренко Ю.М.,
Гранич В.М., 1999, W.White, 1998] та індекс площі – величина площі,
обмежена зверху графіком функції залежності АТ від часу, а знизу –
кривою порогових значень [Ольбинская Л.И. и соавт., 1998]. Індекс часу і
площі підраховувались для САТ та ДАТ за активний і пасивний періоди.
Варіабельність АТ розраховували по стандартному відхиленню САТ та ДАТ
окремо для дня і ночі. Величину ранкового підйому (ВРП) САТ та ДАТ (з 6
до 10 годин) обчислювали за формулою: ВРП АТ=АТмакс-АТмін. Тип добового
профілю АТ визначався у кожного пацієнта за ступенем нічного зниження АТ
(СНЗ АТ) за формулою:

СНЗ = (СрАТд – СрАТн) х 100%.

СрАДд

В залежності від величини СНЗ АТ виділяли наступні типи: dipper — з
фізіологічним зниженням АТ в нічний час (СНЗ — 10-20%); non-dipper — з
недостатнім зниженням АТ в нічний час (СНС <10%); night-peaker - з стійким підвищенням АТ вночі (СНС< 0). Поряд з ДМАТ для оцінки добового профілю в реальних життєвих умовах в перші 2-3 доби і в кінці спостереження – через 12 тижнів лікування проводили вимірювання АТ традиційним методом через кожні 3 год., включаючи період сну. Варіабельність серцевого ритму визначалась згідно рекомендаціям робочої групи Європейського товариства кардіологів та Північно-Американського товариства електрофізіологів (1996) за допомогою системи аналізу ВСР “HRV”, яка входить до складу холтерівських систем моніторування ЕКГ “ДіаКард” виробництва фірми “Сольвейг” (Україна). Визначались показники, які відображають сумарну ВСР: NN (мс) – середня тривалість інтервалу R-R синусового походження, SDNN (мс) ( стандартне відхилення від середньої тривалості всіх синусових інтервалів RR, RMSSD (мс) ( середня квадратична (root-mean-square) відмінність між тривалістю сусідніх синусових інтервалів RR, pNN50 (%) ( доля сусідніх синусових інтервалів RR, які відрізняються більше, ніж на 50 мс. Серед спектральних характеристик визначались: потужність в діапазоні високих частот (High Frequency power ( HFр) ( 0,15-0,40 Гц; потужність в діапазоні низьких частот (Low Frequency power ( LFр) ( 0,04-0,15 Гц; потужність в діапазоні дуже низьких частот (Very Low Frequency power ( VLFр) ( 0,003-0,04 Гц; співвідношення LF/HF. Для проведення Ехо-КГ та доплеркардіографії використовувався сканер “SIM 7000 CFM Challenge” (Італія), що дозволяє проводити візуалізацію структур серця в М- і В-режимах та внутрішньосерцевих потоків в імпульсному і постійно-хвильовому режимах. Визначали кінцевий систолічний та кінцевий діастолічний розміри (КСР і КДР) і відповідні об‘єми (КСО, КДО) лівого шлуночку (ЛШ), товщину задньої стінки ЛШ (ТЗСЛШ) та міжшлуночкової перетинки (ТМШП), фракцію викиду (ФВ), серцевий індекс (СІ), індекс маси міокарду ЛШ (ІММЛШ), загальний периферичний опір судин (ЗПОС). В залежності від медикаментозної терапії хворі були розподілені на групи: 28 хворих отримували спіраприл в стандартному режимі, в дозі 6 мг/добу, вранці; 30 хворих, яким спіраприл в дозі 6 мг/добу призначався в хронорежимі, з урахуванням індивідуальних особливостей ДПАТ; 27 хворих, які отримували амлодипін в дозі 5-10 мг/добу в традиційному режимі; 29 хворих, яким амлодипін в дозі 5-10 мг/добу призначався в режимі хронотерапії; 25 хворих, яким проводилась комбінована терапія: спіраприл 6 мг/добу та амлодипін 5 мг/добу в традиційному режимі; 26 хворих, яким спіраприл 6 мг/добу та амлодипін 5 мг/добу призначались в хронотерапевтичному режимі, враховуючи індивідуальні особливості добового профілю АТ. Обстеження хворих проводили до призначення антигіпертензивної терапії та через 3 місяці безперервного лікування в стандартному та хронобіологічному режимі. Для обробки первинного матеріалу використовували універсальні статистичні пакети програм для персонального комп'ютера “Statistica 5.0 for Windows 95”, “Exel 5.0”. Для оцінки міжгрупових розходжень застосовували параметричний t-критерій Стюдента, для визначення зв'язків між показниками - лінійний кореляційний аналіз по Пірсону і ранговий - по Спірману, при порівнянні частоти змін - критерій Фішера. Достовірними вважали розходження при р <0,05. Інформація, отримана при вимірюванні АТ, як традиційним методом, так і при ДМАТ, піддавалась математичному аналізу по програмі усереднено-групового та індивідуального косинор-аналізу [Начмирев А.Б., 1999; Halberg F., 1984]. Суть косинор-методу полягає в моделюванні істинного біоритму показника косинусоїдою і оцінці середньодобового рівня показника (мезор), амплітуди (середньодобовий розмах АТ навколо мезора), акрофази (часу найбільшого значення показника) методом найменших квадратів. Аналіз хроноструктур проводили з використанням спеціальної комп‘ютерної програми, що дозволяє оцінити спектр біоритмів, провести індивідуальний і популяційний косинор-аналіз [Начмирев А.Б., 1999], який дає можливість визначити добовий профіль АТ, його динаміку і оцінити ефективність та повноцінність лікування. Результати власних досліджень та їх обговорення. У хворих на гіпертонічну хворобу відмічається порушення добового ритму АТ, зміщення акрофази САТ і ДАТ з денних на вечірні години (відповідно на 19 год. і 18 год. 45 хв.) і антифази – на ранкові години, збільшення мезору САД, ДАД, АДсер. Можливо, зміни добового ритму АТ у хворих на ГХ II ст. обумовлені зміщенням акрофази секреції альдостерону і активності реніну плазми на ранні нічні години [Portaluppi et al., 1982] і підвищенням середньодобової активності реніну і рівня альдостерону в плазмі крові [Яковлев В.А. і співавт, 1996]. Відмічається також зміщення акрофази секреції катехоламінів у хворих на ГХ на вечірні години [Connay J, 1992], що, можливо, визначає тип добового профілю АТ з перевагою нічної гіпертензії [Кобалава М.Д. і співавт, 1997]. Це може свідчати про стан напруженості в діяльності кардіоваскулярної системи у вечірньо-нічні години, що підвищує ризик розвитку ускладнень в цей час. Дані усереднено-групового косинор-аналізу свідчать про відсутність закономірного добового ритму САТ, ДАТ, АТ сер. у більшої частини хворих (72,3% %) чи про блукання акрофази (6-7 год.). Суттєво змінювалась амплітуда АТ, як САТ, так і ДАТ, збільшувався довірчий інтервал амплітуди. До початку лікування в обстежених хворих на ГХ у порівнянні із здоровими особами вірогідно збільшувалися середні значення АТ за добу, активний і пасивний період та показники “навантаження тиском” у всі часові проміжки. Виявлена також висока лабільність добового профілю АТ з наявністю частих підйомів і спадів, високою варіабельністю та високим ранковим підйомом АТ, що може бути предиктором виникнення гострих серцево-судинних і мозкових катастроф. Ступінь нічного зниження, як систолічного, так і діастолічного була істотно меншою ніж у здорових осіб. Нормальний добовий профіль АТ (тип dipper ) був у 52,7%, тип non-dipper - у 37% і тип night-peaker - у 10,3%. Аналіз структурно-функціональних показників міокарду ЛШ у хворих на ГХ виявив достовірне підвищення КДО (на 20,7%) і КСО (на 36%). Показник насосної функції міокарду (ФВ) помірно знижувався (на 8,2%). Збільшувалась товщина міжшлуночкової перегородки (на 32,6%) і задньої стінки ЛШ (на 35,9%), значно підвищувався ЗПОС (21,6%). Діастолічна дисфункція лівого шлуночка була виявлена в 131 із 165 хворих на ГХ П ст. (79,7%), що узгоджується з даними ряду авторів [Жарінов О.Й., Орищин Н.Д., 1998; Сєркова В.К., Сидорова Н.Ю., 2001], причому в більшої частини хворих (77,5%) мала місце діастолічна дисфункція ЛШ по типу порушення релаксації, у 19,6% - по рестриктивному типу та у 2,9% пацієнтів на ГХ - спектр ТМК можна було оцінити як псевдонормальний. У хворих на ГХ із діастолічною дисфункцією по типу релаксації, на фоні нормального розміру порожнини ЛШ, спостерігалась тенденція до більш вираженої гіпертрофії міокарду ЛШ. Насосна функція серця була меншою в хворих із ДДФ ЛШ II типу, про що свідчило більш виражене зменшення ФВ у цій групі хворих. Проте, зниження діастолічної функції ЛШ по типу порушення розслаблення спостерігалося і у частини хворих із нормальною геометрією серця, без його гіпертрофії. Можливо, це обумовлено безпосереднім впливом ангіотензину II на процеси розслаблення міокарду, на що вказують і інші автори [Lorell B. H, 1990, 1992; Litwin B. E. , Kats S. E. , 1995]. У більшості робіт, присвячених вивченню залежності прогнозу ГХ і ступеня ремоделювання міокарду та судин, виявлений позитивний кореляційний зв'язок між ступенем гіпертрофії ЛШ і ступенем підвищення АТ в нічні години [Verdecchia P., et al., 1994., Neutel J. M., Smith D. H.,1997]. У нашому дослідженні більш виражені зміни структурно-функціональних показників міокарда ЛШ мали місце у хворих із зменшеним ступенем нічного зниження АТ. У цій групі хворих спостерігався більший ступінь гіпертрофії ЛШ, збільшення в порівнянні з групою здорових об'ємних показників – ІКДО (на 27,2%) і ІКСО (на 44,2%) та збільшення діаметру лівого передсердя (на 27,8%). В той же час в групі хворих з фізіологічним профілем АТ ступень зміни цих показників був меншим: ІКДО збільшувався на 12%, ІКСО – на 25,2%, діаметр ЛП – на 15,2% (p<0,05). В групі хворих зі збереженим добовим профілем АТ відмічалась перевага діастолічної дисфункції по типу розслаблення. В той же час в групі хворих з недостатнім ступенем зниження нічного АТ переважала діастолічна дисфункція по рестриктивному типу. Отже пресорне навантаження в період сну є додатковим несприятливим чинником, що сприяє розвитку враження органів-мішеней. Порушення ВСР, що характеризує наявність симпато-парасимпатичного дисбалансу на користь переваги симпатичного тонусу, відмічено в 86% хворих на ГХ, незалежно від статі і віку. Виявлені зміни можуть впливати на підвищений ризик раптової коронарної смерті і виникнення життєво небезпечних аритмій при цій патології, що узгоджується з даними, отриманими іншими авторами [Farelli T. G. et al., 1991; Petretta M.et al., 1995]. Порівняння характеру ДПАТ з ВСР у хворих на ГХ показало, що в хворих із незначним СНЗ АТ (тип non-dipper) або його підвищенням у період сну (тип night-peaker), мали місце більш істотні порушення варіабельності серцевого ритму, які свідчили про перевагу симпатикотонії і зменшення тонусу парасимпатичної нервової системи. Вираженою вегетативною дисфункцією, очевидно, можна пояснити і велику частоту порушень двофазного ритму АТ у вигляді відсутності нічного зниження АТ і наявності нічної гіпертонії в обстежених хворих на ГХ II ст. Важливою детермінантою ураження органів-мішеней є варіабельність АТ (ВАТ), підвищення якої несприятливо впливає на частоту серцево-судинних ускладнень та смертність [Павлюкова Е.Н. і співавт., 1999]. Варіабельність САТд і ДАТд достовірно корелює з pNN50 та LF/HF, ВСАТн - з pNN50, HF та LF/HF, В ДАТн - з RMSSD та pNN50. Таким чином, підвищення варіабельності АТ у хворих на ГХ II ст. асоціюється з підвищенням симпатичного тонусу і зниженням сумарної ВРС та парасимпатичної активності. Виявлені кореляційні зв'язки середніх значень АТ, показників навантаження тиском, СНЗ АТ з величиною сумарної ВСР, параметрами спектрального аналізу, що відображає вегетативний дисбаланс, свідчить про глибокі порушення вегетативної регуляції діяльності серцево-судинної системи, які характеризуються перевагою активності симпатичної ланки вегетативної НС, і потребує відповідної корекції. В практичній медицині актуальною залишається задача швидкого і раціонального підбору антигіпертензивної терапії. Є певні повідомлення про можливість використання визначення ВСР для підбору антигіпертензивної терапії [Флейшман А. і співавт, 2001]. Більшість авторів, які вивчали спектр порушення ВРС у хворих на ГХ, в основному оцінювали амплітуду HF і LF. Нами встановлено, що для швидкого підбору адекватної антигіпертензивної терапії хворим на ГХ найсуттєвішу роль відіграє значення VLF. Виявлено, що у хворих на ГХ з високою потужністю VLF, що відносно відображає функціональний стан ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, особливо при зниженні потужності HF, найбільш ефективними є інгібітори АПФ, в тому числі спіраприл. В той же час помірне підвищення VLF, особливо в поєднанні зі зниженням потужності LF у хворих на ГХ, може бути показом до призначення амлодипіну. Початку антигіпертензівної терапії передували скринінг, отримання інформованої згоди пацієнта на дослідження, період “відмивання” від препаратів (3-4 доби). Прийом спіраприлу в традиційному режимі 1 раз на добу о 7-8 год. ранку протягом 3-х місяців, хоч і сприяв зниженню середніх показників АТ (табл.1), зменшенню на 66,6% ІЧ САТ та на 73,8% ІЧ ДАТ, але не мав істотного впливу на ВРП САТ і ДАТ і незначно впливав на СНЗ АТ і варіабельність ДАТ. Не відмічалось помітних змін ДПАТ - кількість хворих з нормальним фізіологічним профілем АТ після лікування практично не збільшувалась. Таблиця 1 Динаміка показників ДМАТ під впливом лікування в різних групах хворих ГХ II cт. порівняно з висхідними величинами (%) . 6 L P ^ ` ? 2 4 L r ° a ae i I I Ue * * , . 0 2 4 6 \ ^ ` ? L r U Ue TH Oe0”yo ? ? ? ? * -77,0* -54,3* -76,3* -57,1* -72,3* ІЧ САТн -69,1* -79,7* -70,7* -81,5* -55,2* -80,0* ІЧ ДАТн -72,9* -81,0* -55,2* -82,4* -57,8* -80,6* СНЗ САТ +48,6 +66,7* +29,6 +59,1* +42,7* +52,0* СНЗ ДАТ +46,8* +50,9* +22,0 +67,9* +45,2* +59,8* ВРП САТ -10,4 -33,1* -10,2 -43,9* -21,4* -48,3* ВРП ДАТ -8,5 -27,9* -24,7* -27,5* -33,4* -44,6* Примітка. * - достовірність різниці показників після лікування порівняно з висхідними величинами На основі результатів індивідуального та усереднено-групового косинор-аналізу нами розроблена методика хронотерапії спіраприлом з урахуванням типу добового профілю АТ і його акрофази. Хворим типу dipper спіраприл призначали о 1000-1030 год., типу non-dipper і night-peaker в 2100-2200 год. Прийом спіраприлу в режимі хронотерапії не тільки значно знижував середні показники АТ за 24 год., в активний і пасивний періоди, але і зменшував індекси часу і площі АТ у всі періоди доби, величину ранкового підйому САТ на 33,1% і ДАТ на 27,9% та його денну варіабельність при одночасному збільшенні СНЗ САТ на 66,7% і ДАТ на 50,9% (табл.1). Подібні зміни можуть сприяти попередженню розвитку та прогресуванню пошкоджень органів-мішеней та виникнення ускладнень [Горбунов В.М.. 1997; Дзяк Г.В., Колісник Т.В., 2001; Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 1999; Baley E. et al., 1997; Dahlof B., 1995]. Позитивні зміни в результатах ДМАТ знайшли відображення у частковій трансформації нефізіологічних профілів АТ в тип dipper у більшості обстежених (89%). Антигіпертензивна ефективність хронотерапії спіраприлом підтверджувалась і даними групового косинор-аналізу , зокрема, незалежністю еліпсів систолічного, діастолічного і середнього АТ до і після лікування. Значна ступінь виразності позитивних змін добового профілю АТ під впливом терапії спіраприлом у хронорежимі асоціювалася і з більш істотними змінами показників гемодинаміки. Якщо у хворих, які приймали спіраприл в звичайному режимі, 3-х місячне лікування сприяло лише помірному зниженню ЗПОС (на 12,5%), не маючи суттєвого впливу на об‘ємні показники і насосну функцію серця, то при призначенні препарату в режимі хронотерапії відмічалось достовірне зниження (на 21,4%), зменшення об'ємних показників (КСО на 191%, КДО на 10,0%), збільшення ФВ на 6,3%. Паралельно зменшувалися розміри лівого передсердя (на 14,9%) і відмічалась тенденція до регресу гіпертрофії лівого шлуночку. Ступінь виразності позитивних змін часових і частотних показників ВРС була істотно більшою в групі хворих, які лікувались спіраприлом у режимі хронотерапії. Хоч сумарна ВРС в обох групах збільшувалася недостовірно, проте в хворих основної групи ступінь активації парасимпатичної ланки регуляції під впливом лікування була значно більшою, ніж у групі порівняння, про що свідчило збільшення RMSSD на 19,9%, pNN50 на 32,0%, потужності HF на 9,3%. Паралельно мало місце більш виражене зниження активності симпатичної ланки регуляції, що характеризувалось зменшенням VLF на 26,3%, і зниженням активності вазомоторного центру, що знайшло відображення у зменшенні коефіцієнту LF/HF на 17,3%. Отримані результати підтверджують високу антигіпертензивну і кардіопротекторну ефективність спіраприлу. Застосування спіраприлу з урахуванням індивідуальних особливостей циркадного ритму підвищувало ефективність терапії. Як і при застосуванні спіраприлу, ми призначали амлодипін в традиційному режимі і в режимі хронотерапії. Пацієнтам з нормальним типом добового профілю амлодипін в режимі хронотерапії призначали о 9-10 год. ранку, хворим з типом non-dipper і night-peaker – в 2000-2100 годин. Застосування амлодипіну в традиційному режимі призводило до поступового зниження АТ, як за даними офісного вимірювання, так і за результатами ДМАТ. Антигіпертензивна активність амлодипіну характеризувалась не тільки зниженням усереднених величин АТ за добу, період активності та сну (см. табл.1), але і зменшенням індексу часу для САТ і ДАТ як в активний період, так і в період сну, індексу площі, зменшенням величини ранкового підйому АТ для САТ і для ДАТ, причому виразність змін усіх показників була більшою в групі прийому амлодипіну в режимі хронотерапії. Про більш високу ефективність хронотерапії амлодипіном свідчить і трансформація типів non-dipper (37,9%) і night-peaker (10,3%) у тип dipper, у той час, як традиційний прийом амлодипіну практично не змінює нормальний і не відновлює порушений циркадний ритм АТ. При оцінці динаміки показників структурно-функціональних змін міокарду під впливом амлодипіну, що застосовувався традиційно та в режимі хронотерапії, відмічалась однонаправленість змін цих показників, але більше виражена у пацієнтів основної групи. Тільки в групі хронотерапії вірогідно зменшувалися показники ІКСО (на 14,2%), ІКДО (на 8,3%), помірно збільшувалась фракція викиду (на 5,3%), відмічалась тенденція до зменшення товщини стінок лівого шлуночку(на 6,4%) та індексу маси міокарду лівого шлуночку(на 9,0%). Тенденція до нормалізації порушеної ВРС була меншою, ніж під впливом спіраприлу, проте характеризувалась деякою активацією парасимпатичної нервової системи. Не відмічалось істотної активації симпатичної ланки нервової системи, що характерно для інших дігідропіридінів. При призначенні препарату в режимі хронотерапії було помітним значне збільшення RMSSD на 27,3%(р(0,01), pNN50 на 40,1% (р(0,05), потужності HF на 28,2% (р(0,01), що свідчило про активацію парасимпатичної ланки НС. Паралельно мало місце більш виражене зниження активності симпатичної ланки регуляції, що характеризувалось зменшенням VLF на 6,4% (р(0,05), зниженням активності вазомоторного центру, тобто зменшенням коефіцієнта LF/HF на 43,5% (р(0,05). Оскільки зниження ВРС є одним із проявів автономного дисбалансу, що має несприятливе прогностичне значення, особливо при наявності ІХС, відновлення цього балансу, краще помітне в основній групі хворих, свідчить про більшу ефективність амлодипіну, при його призначенні хворим на ГХ з урахуванням особливостей циркадного ритму АТ. Таким чином, монотерапія спіраприлом та амлодипіном дає позитивний антигіпертензивний ефект у цілому по групі, незалежно від режиму призначення, але використання цих препаратів з урахуванням циркадного ритму АТ збільшувало їх антигіпертензивну активність. Так, позитивний антигіпертензивний ефект відмічався при призначенні в традиційному режимі спіраприлу у 68,3 % хворих, амлодипіну - у 67,9 % хворих, а в режимі хронотерапії - у 76,2 % та 76,3 % обстежених, відповідно. Проте, частина хворих в повній мірі не реагувала на застосування цих препаратів у вигляді монотерапії. У зв'язку з цим 51 хворим призначали комбіновану терапію спіраприлом у дозі 6 мг і амлодипіном у дозі 5 мг. При відсутності достатнього ефекту протягом 7-8 днів дозу амлодипіну збільшували до 10 мг. Незважаючи на велику виразність і стійкість артеріальної гіпертензії, її рефрактерність до попереднього лікування, комбінована терапія за даними офісного вимірювання АТ сприяла досягненню цільових показників АТ, які зберігались до кінця третього місяця лікування в цілому по групі у 39 (76,5 %) хворих, причому в підгрупі з традиційним режимом призначення – у 18 (72,0 %) і в режимі хронотерапії – у 21 (80,8%) пацієнта. Комбінована терапія позитивно впливала як на величину офісного АТ, так і на показники ДМАТ. Груповий косинор-аналіз, проведений в обох підгрупах, показав більш виражену позитивну динаміку параметрів косинор-аналізу у підгрупі пацієнтів, що лікувалися в режимі хронотерапії. Застосування в хронотерапевтичному режимі спіраприлу сприяло зменшенню варіабельності САТ і ДАТ у період активності, значно не впливаючи на цей показник в період сну. Хронотерапія амлодіпіном практично не впливала на варіабельність АТ. У той же час комбінована терапія в хронорежимі сприяла зниженню варіабельності САТд на 18,1%, ДАТд на 18,8%, САТн на 21,1%, ДАТн на 20,3%. Під впливом комбінованої хронотерапії в більшій мірі, ніж під впливом монотерапії в хронорежимі, збільшувався СНЗ САТ на 52,0% (р<0,001) і ДАТ на 59,8% (р<0,001) значно частіше відбувалася трансформація добового профілю з наближенням його до нормального. Так, якщо на початку в групі порівняння було 10 хворих із типом dipper (40,0±9,8%), 11 хворих із типом non-dipper 44,0±11,2%) і 4 пацієнта з типом night-peaker (19,0±14,2%), то після комбінованого лікування збільшилася кількість хворих із нормальним типом добового профілю на 32% (18 чол. – 72,0±9,0%, р <0,05)) і відповідно зменшилась кількість хворих без зниження АТ в пасивний період (7 чол. – 28,0±9,0%). Призначення комбінованої терапії спіраприлом та амлодипіном в хронорежимі, з урахуванням індивідуальних особливостей циркадного ритму кожного пацієнта, сприяло подальшій нормалізації добового профілю. Тобто, якщо перед початком лікування в основній групі (26 чол.) лише: 7 хворих мали тип dipper (26,9±8,7%), 14 хворих - non-dipper (53,8±9,8%) і 5 хворих (19,2±7,7%) - тип night-peaker, то після проведення комбінованої хронотерапії помітно (на 42,3%) збільшилась кількість хворих з типом dipper (18 чол. – 69,2±9,0%, р<0,001), зменшилась кількість з типом night-peaker (7 чол.) та з типом non- dipper (1 чол.). В цілому, кількість хворих з недостатнім нічним зниженням АТ складала 8 пацієнтів (30,8±9,0%). Достовірність різниці між частотою нормального добового профілю до і після комбінованого лікування підтверджується і при застосуванні критерію Фішера (?2 ), який відповідно в групі порівняння і основній групі дорівнює 5,195 (р < 0,05) і 9,321 (р <0,01). Позитивна динаміка показників ДМАТ під впливом комбінованої терапії асоціювалась з більш істотними позитивними змінами гемодинамічних показників, особливо при призначенні комбінованої терапії з урахуванням циркадного ритму АТ. Поряд із зменшенням ІКСО на 18,9% та ІКДО на 12,2% і збільшенням фракції викиду на 12,2%, у хворих, що одержували комбіновану терапію в хронорежимі, спостерігалася досить виражена тенденція до зниження критеріїв гіпертрофії ЛШ - індексу маси міокарду ЛШ на 11,0% і товщини його стінок на 9,6%. Вплив комбінованої терапії на ВСР, так само, як і вплив на параметри ДМАТ виявився більш значним, ніж вплив монотерапії, і відображав зміни, обумовлені впливом кожного з досліджуваних препаратів. Так, при порівнянні з групою амлодипіну, в групі комбінованої терапії відзначена більш виражена активація парасимпатичної НС і зниження активності симпатичної ланки, при порівнянні з групою спіраприлу, розходження у впливі на автономний баланс виявилися не настільки істотними. Тенденція до нормалізації показників ВСР була більшою в групі пацієнтів, що лікувалися в хронотерапевтичному режимі. При комбінованій терапії в хронорежимі у 46,2% хворих на ГХ II ст. вдалося знизити дозу амлодипіну в процесі лікування. ВИСНОВКИ В дисертаційній роботі вирішене конкретне питання про розробку діагностичних і лікувальних підходів до ведення хворих на ГХ II ст. в стаціонарних і амбулаторних умовах з урахуванням результатів косинор-аналізу показників ДМАТ та варіабельності серцевого ритму. Показана висока ефективність спіраприлу, амлодипіну та їх комбінація при призначенні в хронорежимі в порівнянні з традиційним призначенням препарату. Зміни добового ритму АТ у хворих на ГХ II cт. характеризуються зменшенням ступеня нічного зниження АТ, що асоціюються з більшим ступенем гіпертрофії лівого шлуночку, зниженням його скоротливої здатності і розвитком діастолічної дисфункції, а також з перевагою симпатикотонії над парасимпатичною ланкою регуляції автономного балансу діяльності серця за даними ВСР. Результати косинор-аналізу 8-разових вимірювань АТ протягом 2-х-3-х діб дають можливість визначити акрофазу АТ, його амплітуду і мезор, які співпадають з результатами косинор-аналізу ДМАТ, що дає підстави рекомендувати 8-разове самостійне вимірювання АТ для вирішення питання часу прийому антигіпертензивних препаратів. Ефективність антигіпертензивної терапії підвищується при призначенні гіпотензивних препаратів в режимі хронотерапії на основі хроноаналізу даних ДМАТ або даних косинор-аналізу 8-разових вимірювань АТ через 3 год. Призначення інгібітора АПФ спіраприлу у вигляді монотерапії сприяє досягненню цільових рівнів АТ за даними офісного вимірювання АТ у 68,3 % хворих, що приймали препарат в стандартному режимі, і у 76,2% хворих, що лікувалися в режимі хронотерапії (p<0,05), покращує показники ДМАТ з тенденцією до нормалізації добового профілю АТ і показники насосної функції серця, сприяє регресу гіпертрофії лівого шлуночку, знижує тонус симпатичної і підвищує тонус парасимпатичної нервової системи. Позитивні зрушення добового профілю АТ, гемодинамічних показників і вегетативного балансу частіше спостерігалися і були більш вираженими в групі хворих, що отримували спіраприл в режимі хронотерапії. Антигіпертензивний ефект амлодипіну за даними вимірювань офісного АТ відмічався у 67,9 % хворих при звичайному режимі прийому та у 76,3% при хронотерапевтичному (p<0,05). Амлодипін за даними варіабельності серцевого ритму сприяв зменшенню автономного дисбалансу, підвищуючи початково знижений тонус парасимпатичної нервової системи і, не активуючи симпатичну ланку нервово-вегетативної регуляції. Амлодипін сприяв позитивній динаміці показників добового моніторингу АТ, не здійснював негативного впливу на скоротливу здатність міокарду і покращував діастолічну функцію лівого шлуночка. Комбінована терапія спіраприлом і амлодипіном сприяла досягненню цільових показників АТ у підгрупі з традиційним прийомом у 72,0%, а в режимі хронотерапії – у 80,8% (p<0,05), посиленню антигіпертензивного ефекту, його більш швидкому здійсненню, зниженню рефрактерності до антигіпертензивної терапії, нормалізації добового профілю АТ. Помітний більш виражений позитивний вплив на показники ДМАТ, зниження варіабельності АТ, що не досягалось при проведенні монотерапії, більш суттєвий вплив на вегетативну регуляцію діяльності серцево-судинної системи. Ефективність антигіпертензивної терапії, як комбінованої, так і при застосуванні кожного препарату окремо, суттєво підвищувалась при призначенні фармакологічних засобів в режимі хронотерапії, що дозволило нам розробити схеми призначення цих препаратів відповідно до індивідуальних особливостей циркадного ритму АТ і ЧСС. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ В тих випадках, коли проведення ДМАТ неможливе, рекомендується проводити 8 разове визначення АТ через 3 год. протягом 2-3 діб для проведення косинор-аналізу і вибору індивідуального часу призначення антигіпертензивних препаратів. При призначенні хронотерапії спіраприлом, амлодипіном або їх комбінованого застосування необхідно враховувати тип добового профілю АТ. Хворим з нормальним добовим профілем АТ (тип „Dipper”) спіраприл рекомендовано призначати з 1000-1030 год., амлодипін – з 900-1000 год. ранку, при відсутності суттєвого зниження АТ (тип „Non-dipper” чи „Night-peaker”) найбільший антигіпертензивний ефект досягається при призначенні спіраприлу з 2100-2200 год., а амлодипін з 2130 до 2200 годин. Хворим з рефрактерною до лікування АГ рекомендується призначення комбінованої хронотерапії спіраприлом та амлодипіном з урахуванням добового профілю АТ. Пацієнтам, які мають тип добового профілю „Dipper”, рекомендується призначати спіраприл в 1000-1030 год. і амлодипін в 1900-1930 год., хворим типу „Non-dipper” чи „Night-peaker” спіраприл в 1200-1230 год., амлодипін – в 2100-2200 год. Вибір антигіпертензивного препарату на початковому етапі лікування може базуватись на результатах вивчення варіабельності серцевого ритму. Хворим з високою потужністю в діапазоні VLF, особливо при зниженні потужності HF, ревомендується призначення інгібітору АПФ – спіраприлу. Помірне підвищення потужності в діапазоні VLF особливо в поєднанні зі зниженням потужності LF є показом до призначення антагоністу кальцію амлодипіну. СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Сєркова В.К, Мовчан Г.О., Савицька О.О., Корсунська М.М. Ефективність хронотерапії спіраприлом (квадроприлом) у хворих на гіпертонічну хворобу // Буковинський медичний вісник. – 2002. - №3-4. – С. 61-65. (Здобувачем особисто проводилось формування основної та контрольної груп, обстеження хворих за загальноприйнятими клініко-інструментальними методами. Проводила статистичну обробку та підготовку до друку разом зі співавторами). Сєркова В.К., Мовчан Г.О., Монастирський Ю.І. Спосіб оптимізації лікування артеріальної гіпертензії спіраприлом в залежності від особливостей добового профілю артеріального тиску // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров‘я. – 2003. - №278. Серкова В.К., Мовчан Г.А. Оптимизация лечения больных с гипертонической болезнью при использовании амлодипина в режиме хронотерапии // Ліки України. – 2004. - №4. – С. 68-71. (Здобувачем особисто проведено клінічний підбір та обстеження хворих на ГХ, формування основної та контрольної груп, статистичну обробку даних; аналіз результатів та підготовка до друку здійснена разом із співавтором). Мовчан Г.О. Ефективність хронотерапії амлодипіном у пацієнтів з гіпертонічною хворобою за даними добового моніторування артеріального тиску // Вісник Вінницького національного медичного університету.- 2004.- № 1.- С. 284-286. Сєркова В.К., Мовчан Г.О. Вплив спіраприлу на варіабельність серцевого ритму у хворих на гіпертонічну хворобу // Український кардіологічний журнал. - 2004. - № 2 (додаток). - С. 14-16. (Здобувачем особисто проведено підбір та обстеження хворих на ГХ, статистичну обробку даних; узагальнення результатів та підготовка до друку здійснена разом зі співавтором). Сєркова В.К., Мовчан Г.О. Оцінка ефективності комбінованого застосування інгібітора АПФ спіраприлу та антагоніста кальцію амлодипіну в звичайному режимі і режимі хронотерапії // Вісник морфології. – 2004. - Т. 10. № 2. – С. 35-37. (Особисто проведено підбір і обстеження хворих на ГХ ІІ стадії, статистичну обробку даних). Мовчан Г.О. Порівняльна оцінка антигіпертензивного ефекту інгібітору АПФ спіраприлу та антагоністу кальцію амлодипіну при призначенні їх у звичайному режимі та в режимі хронотерапії // Матеріали XV з‘їзду терапевтів України. – Київ. – 2004. – С. 222-224. Корсунська М.М., Темна О.В., Мовчан Г.О. Варіабельність серцевого ритму та артеріального тиску у хворих з артеріальною гіпертензією різного генезу // М-ли Української науково-практичної конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми”. – Київ. – 2002. – С. 60. Мовчан Г.О., Корсунська М.М., Сєркова В.К., Монастирський Ю.І.,. Домбровська Ю.В. Динаміка варіабельності серцевого ритму у хворих на гіпертонічну хворобу під впливом хронотерапії спіраприлом // Всеукр.наук.-практ.конф. з міжнародною участю „Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів”. – 2003. – С. 127. Мовчан Г.О., Сєркова В.К., Корсунська М.М. Призначення амлодипіну в режимі хронотерапії у хворих на гіпертонічну хворобу // Галицький вісник. – 2003. - № 2. – С.68-69. Мовчан Г.О., Сєркова В.К., Корсунська М.М. Хронобіологічні аспекти лікування хворих на гіпертонічну хворобу // Всеукр. наук.-практ. конф. „Сучасні методи діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб”. – 2004. – С. 19. Мовчан Г.О. Хроноструктура добового ритму у хворих на гіпертонічну хворобу // Матеріали VII національного конгресу кардіологів України. – Дніпропетровськ. – 2004. – С. 113. Серкова В.К., Мовчан Г.А. Влияние амлодипина на ремоделирование сердца и вариабельность сердечного ритма у пациентов с гипертонической болезнью // Матеріали VII національного конгресу кардіологів України. – Дніпропетровськ. – 2004. – С. 54. АНОТАЦІЯ Мовчан Г.О. Порівняльна оцінка хронотерапії хворих на артеріальну гіпертензію інгібітором АПФ спіраприлом та антагоністом кальцію амлодипіном - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2005. Дисертація присвячена аналізу змін показників добового моніторингу артеріального тиску, варіабельності серцевого ритму та морфофункціональних показників лівого шлуночку у хворих на гіпертонічну хворобу II ст., а також оптимізації лікування шляхом призначення антигіпертензивних засобів в режимі хронотерапії і виборі диференційованих схем їх застосування. Виявлено, що результати косинор-аналізу 8-разових вимірювань АТ протягом 2-х-3-х діб дають можливість визначити акрофазу АТ, його амплітуду і мезор, які співпадають з результатами косинор-аналізу ДМАТ, що дає підстави рекомендувати 8-разове самостійне вимірювання АТ для вирішення питання часу прийому антигіпертензивних препаратів. Встановлено, що ефективність антигіпертензивної терапії підвищується при призначенні гіпотензивних препаратів в режимі хронотерапії на основі аналізу даних добового профілю артеріального тиску. Показано підвищення ефективності спіраприлу, амлодипіну та їх комбінація при застосуванні в хронорежимі в порівнянні з традиційним призначенням препарату. Ключові слова: хронотерапія, добовий моніторинг артеріального тиску, варіабельність серцевого ритму, артеріальна гіпертензія. АННОТАЦИЯ Мовчан Г.А. Сравнительная оценка хронотерапии больных артериальной гипертензией ингибитором АПФ спираприлом и антагонистом кальция амлодипином - Рукопись. Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. Крымский государственный медицинский университет им. С.И.Георгиевского, Симферополь, 2005. Диссертация посвящена анализу изменений показателей суточного мониторирования артериального давления, вариабельности сердечного ритма и морфофункциональных показателей левого желудочка у больных гипертонической болезнью II стадии, а также оптимизации лечения путем назначения антигипертензивных средств в режиме хронотерапии и выборе дифференцированных схем их применения. Разработаны диагностические и лечебные подходы к ведению больных ГБ II стадии в стационарных и амбулаторных условиях с учетом результатов косинор-анализа артериального давления и вариабельности ритма сердца. С этой целью обследовано 165 больных (97 мужчин и 68 женщин) гипертонической болезнью II стадии. Изучали влияние пролонгированных препаратов: ингибитора АПФ спираприла и антагониста кальция амлодипина, назначенных традиционно и в режиме хронотерапии, на показатели СМАД, ВСР и гемодинамические показатели сердечно-сосудистой системы и их взаимосвязь у больных ГБ II ст. В зависимости от медикаментозной терапии выделяли группы: 28 больных получали спираприл в традиционном режиме, в дозе 6 мг/сутки, утром; 30 больным спираприл в дозе 6 мг/сутки назначался в хронорежиме, с учетом суточного профиля АД; 27 больных, которые получали амлодипин в дозе 5-10 мг/сутки в традиционном режиме; 29 больных, которым амлодипин в дозе 5-10 мг/сутки назначался в режиме хронотерапии; 25 больных, которым проводилось комбинированное лечение: спираприл 6 мг/сутки и амлодипин 5 мг/сутки в традиционном режиме; 26 больных, которым спираприл 6 мг/сутки и амлодипин 5 мг/сутки назначались в хронотерапевтическом режиме. Выявлено, что результаты косинор-анализа суточного мониторинга АД, которые совпадают с 8-разовыми измерениями АД на протяжении 2-3-х суток, дают возможность определить акрофазу АД, его амплитуду и мезор, что позволяет рекомендовать 8-разовое самостоятельное измерение АД для решения вопроса времени приема антигипертензивных препаратов. Данные усредненно-группового косинор-анализа свидетельствуют о отсутствии закономерного суточного ритма АДс, АДд, АД ср. у большей части больных или о блуждании акрофазы. Существенно изменялась амплитуда АД, как САД, так и ДАД, увеличивался доверительный интервал амплитуды. Использование комбинированной терапии в хронорежиме, так же, как и применение отдельных препаратов, способствовало более быстрому достижению целевых уровней АД. Групповой косинор-анализ, проведенный в обеих подгруппах с комбинированной терапией, показал выраженную позитивную динамику параметров косинор-анализа (мезора, амплитуды, акрофазы) в подгруппе пациентов, которые лечились в режиме хронотерапии. Под влиянием комбинированной хронотерапии в большей степени, чем под влиянием монотерапии, снижался суточный индекс, увеличивалась степень ночного снижения АД. Значительно чаще, чем в группе монотерапии, происходила трансформация суточного профиля с приближением его к нормальному. Позитивная динамика показателей СМАД под влиянием комбинированной терапии ассоциировалась и с более существенными позитивными изменениями гемодинамических показателей, особенно при назначении комбинированной терапии с учетом циркадианного ритма АД. Тенденция к нормализации показателей ВСР была существенной в группе, где применялось комбинированное лечение в хронотерапевтическом режиме. Таким образом, применение метода хронотерапии ГБ спираприлом, амлодипином и комбинацией этих препаратов дает возможность достичь значительного клинического эффекта в более короткие сроки, при использовании меньших доз препаратов и их лучшей переносимости, по сравнению с традиционными методами их назначения. Ключевые слова: хронотерапия, суточный мониторинг артериального давления, вариабельность сердечного ритма, артериальная гипертензия. Summary Movchan G.O. The comparative estimation of chronotherapy of patients with arterial hypertension by ACE inhibitor spirapril and calcium antagonist amlodipin – Manuscript. The thesis is for obtaining the scientific degree of the Candidate of Medical Sciences on speciality 14.01.11 – cardiology. The Crimean State Medical University named after S.I.Georgievsky of Ministry of Health Service of Ukraine, Simferopol, 2005. The thesis is devoted to the analysis of changes of indices of daily monitoring of arterial pressure, variability of cardiac rhythm and morphofunctional indicators of the left ventricle in patients with hypertensive disease of stage II, as well as the optimization of the treatment by administration of antihypertensive agents in regimen of chronotherapy and choice of differentiated schemes of their usage. It has been found out that the results of cosinor-analysis of the 8-times measurements of arterial pressure during 2-3 days give the possibility to define the acrophase of arterial pressure, its amplitude and mesor, which coincide with the results of cosinor-analysis of the twenty-four hours monitoring of arterial pressure that gives the grounds to recommend the 8-times independent measurement of arterial pressure to define the time when to take the antihypertensive agents. It has been determined that the effectiveness of the antihypertensive therapy increases during the administration of hypotensive agents in regimen of chronotherapy on the basis of analysis of the data of the twenty-four hours profile of arterial pressure. Key words: chronotherapy, twenty-four hours monitoring of arterial pressure, variability of cardiac rhythm, arterial hypertension. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АГ – артеріальна гіпертензія АТ – артеріальний тиск АПФ – ангіотензинперетворюючий фермент ВСР – варіабельність серцевого ритму ВРП – величина ранкового підйому ГХ – гіпертонічна хвороба ДАТ – діастолічний артеріальний тиск ДМАТ – добовий моніторинг артеріального тиску ДПАТ – добовий профіль артеріального тиску Ехо-КГ – ехокардіографія ЗПОС – загальний периферичний опір судин КСО – кінцевий систолічний об‘єм КДО – кінцевий діастолічний об‘єм ЛШ – лівий шлуночок НС – нервова система САТ – систолічний артеріальний тиск СНЗ – ступінь нічного зниження ТМК – трансмітральний кровоток ТМШП – товщина міжшлуночкової перетинки ФВ – фракція викиду ЧСС – частота серцевих скорочень Підписано до друку 3.03.2005 р. Формат 60х84/16. Папір офсетний. Гарнітура Times New Roman Cyr. Друк різографічний. Умов. друк. арк.1,16. Зам.571. Наклад 100 примірників. Віддруковано ВАТ „Вінницька обласна друкарня”. Свідоцтво ДК №173 від 12.09.2000 р. 21050, м. Вінниця, вул.. Київська, 4. Тел.: (0432) 55-41-29, факс: (0432) 52-01-78. E-mail: [email protected] PAGE 1

Похожие записи