МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ
ДРОЗД ОКСАНА ОЛЕКСАНДРІВНА
УДК:618.39-084-085
Порівняльна оцінка ефективності різних методів токолітичної терапії при
передчасних пологах
14.01.01 – акушерство і гінекологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового
ступеня кандидата медичних наук
Київ-2006
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Національному медичному університеті імені
О.О.Богомольця МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Гнатко Олена Петрівна,
Національний медичний університет
імені О.О.Богомольця МОЗ України,
завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор
член-кореспондент НАН і АМН України
Степанківська Галина Костянтинівна,
Національний медичний університет
імені О.О.Богомольця МОЗ України,
професор кафедри акушерства і гінекології № 1.
доктор медичних наук, професор
Дашкевич Валентина Євдокимівна,
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України, керівник акушерського відділення
екстрагенітальної патології вагітних
Провідна установа: Київська медична академія
післядипломної освіти
ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та
перинатології
Захист дисертації відбудеться “`16” березня 2006 р. о 1330 год. на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.03 при Національному
медичному університеті імені О.О.Богомольця за адресою: 01030, м.
Київ-030, бульвар Т.Шевченка, 17.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці НМУ імені О.О.Богомольця
за адресою: 03057, м. Київ-057, вул. Зоологічна, 3
Автореферат розісланий “10” лютого 2006 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, доцент Вітовський Я.М.
загальна характеристика роботи
Актуальність теми. Невиношування вагітності є однією з найбільш
актуальних проблем сучасного акушерства [J.E. Ferguson, 1990; R.L.
Coper, 1993; В.И. Кулаков, 2002]. Частота передчасних пологів
залишається стабільною і складає 4-12,9% [V.M. Roemer, 1998; B.A. Von
Der Pool, 1998; В.М. Сидельникова, 2002] та значно варіює в залежності
від соціально-економічного розвитку країн [A.D. Bocking, 1998]. В
Україні частота передчасних пологів теж немає тенденції до зниження і
становить 5-7% [Б.М.Венцковский, 1997; В.І. Пирогова, 2001].
Недоношеність є основним чинником, що визначає показники перинатальної,
неонатальної і загальної дитячої смертності. Смертність недоношених
дітей у 30 разів вища, ніж при своєчасних пологах і складає 70 % усієї
перинатальної смертності та знаходиться в прямій залежності від ступеня
недоношеності. Існує тісний зв’язок між недоношеністю і
мертвонароджуваністю, що при передчасних пологах спостерігається
частіше, ніж при своєчасних і складає до 50 % усіх випадків
мертвонароджувань. На долю недоношених дітей приходиться 60 – 70 %
ранньої неонатальної і 65 – 75 % дитячої смертності [В.И. Кулаков,
2002]. У недоношених дітей, що вижили, спостерігається висока
ймовірність розвитку хронічної психосоматичної патології [В.В.
Абрамченко, 2003].
Проблема невиношування вагітності, поряд з медичним, має і важливе
соціально-демографічне значення, що зумовлено невисоким рівнем
народжуваності, низькими темпами приросту населення і стабільним рівнем
показників перинатальної смертності, як у нашій країні, так і в
економічно розвинутих країнах.
Зниженню частоти передчасних пологів сприяють ряд заходів, спрямованих
на пригнічення скорочувальної активності міометрія [П. Хейл, 1999; В.В.
Абрамченко, 2003]. Разом з тим, наявність великої кількості лікарських
препаратів, що застосовуються для зупинки передчасних пологів, говорить
про недостатню їх ефективність.
Найчастіше для токолітичної терапії використовуються такі препарати як
сульфат магнію, (-адреноміметики (партусистен, ритодрин, гініпрал),
блокатори фосфодіестерази (папаверин). Однак зазначені препарати мають
певну кількість побічних ефектів, що обмежує їх широке застосування в
практиці. Так, при використанні сульфату магнію можливі “припливи”
(звичайно на початку лікування), серцебиття, головний біль і сухість у
роті, іноді спостерігається диплопія і порушення акомодації. При
призначенні сульфату магнію після масивної інфузійної терапії або
(-адреноміметиків можливий набряк легень. (-Адреноміметики обумовлюють
виникнення тахікардії, зниження артеріального тиску (особливо
діастолічного), пітливості, тремору, занепокоєння (збудження), нудоти,
блювоти, ознобу, головного болю, метеоризму, задишки, болю в грудях, а
також гіперглікемії і гіпокаліємії. При тривалому застосуванні
(-адреноміметиків може спостерігатися пригнічення перистальтики
кишечника [П. Хейл, 1999; В.И. Кулаков, 2002; В.В. Абрамченко, 2003].
Крім того, поряд з цим існує ряд протипоказань до застосування
вищевказаних препаратів у проведенні токолітичної терапії – ішемічна
хвороба серця, порушення внутрішньосерцевої провідності, міастенія,
важка серцева недостатність, тиреотоксикоз, артеріальна гіпертонія,
цукровий діабет, хронічна ниркова недостатність [П. Хейл, 1999; В.И.
Кулаков, 2002; В.В. Абрамченко, 2003].
Перспективними в проведенні токолітичної терапії вважаються блокатори
кальцієвих каналів, представником яких є ніфедипін [J.E. Ferguson, 1990;
П. Хейл, 1999; В.В. Абрамченко, 2003]. Його використання рекомендовано
наказом №582 МОЗ України від 15.12.2003 р. Не дивлячись на це, багато
питань їх застосування ще залишаються відкритими. Основними з них є
визначення впливу блокаторів кальцієвих каналів на плід і вагітну, яке
обмежує їх застосування в акушерській практиці країн Європи і в Україні.
З цього погляду подальше вивчення цієї проблеми акушерства, створення і
розробка нових методів лікування загрози передчасних пологів з
визначенням диференційованого підходу до вибору токолітичної терапії є
досить актуальним і має практичне значення.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. дисертація є
фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри акушерства і
гінекології №2 НМУ ім. О.О.Богомольця на тему “Оцінка репродуктивного
здоров’я жінок у сучасних умовах: оцінити перебіг вагітності, родів і
післяродового періоду в жінок з полікістозом яєчників і безпліддям в
анамнезі; вивчити деякі механізми патогенезу аномалій родової діяльності
і гіпоксії плода при різних видах акушерської патології”, № державної
реєстрації 0101U00319. Дисертант в комплексній темі виконувала окремий
фрагмент.
Мета дослідження. Зниження частоти передчасних пологів і покращення
перинатальних результатів шляхом обґрунтування диференційованого вибору
лікування невиношування вагітності на підставі експериментальних даних
та порівняльного аналізу токолітичного ефекту препаратів з різним
механізмом дії та їх впливу на вагітну і плід.
Завдання дослідження.
1. Провести клініко-статистичний аналіз історій пологів з метою вивчення
частоти й основних причин виникнення передчасних пологів (1996-2000 рр).
2. Порівняти за умов експерименту дію блокаторів кальцієвих каналів,
(-адреноміметиків і сульфату магнію, які розслаблюють міометрій людини.
3. Порівняти токолітичну ефективність блокаторів кальцієвих каналів,
(-адреноміметиків і сульфату магнію у вагітних при лікуванні загрози
передчасних пологів.
4. Вивчити дію токолітичних препаратів на серцево-судинну систему та
вміст глюкози в крові вагітних жінок.
5. Оцінити вплив токолітичних препаратів на стан плода.
6. Обґрунтувати диференційований підхід до токолітичної терапії
передчасних пологів препаратами з різними механізмами дії, вивчити їх в
клініці і дати практичні рекомендації по їх застосуванню.
Об’єкт дослідження. Скоротлива діяльність матки при передчасних пологах,
матково-плацентарний і плодовий кровообіг, серцево-судинна система.
Предмет дослідження. Токолітична дія препаратів з різним механізмом
впливу при передчасних пологах.
Методи дослідження: клінічні, клініко-лабораторні, біохімічні,
фармакомеханічні, інструментальні та статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше представлені
експериментальні дані, щодо порівняння розслаблюючої дії препаратів –
сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну на скорочувальну
активність гладеньком’язових клітин міометрія вагітних жінок.
Вперше проведено порівняльний аналіз ефективності токолітичної дії
вказаних препаратів з урахуванням характеру впливу на скорочувальну
активність міометрія і ступеня виразності загрози передчасних пологів.
Проведена оцінка їх впливу на матір та плід.
Доведена відсутність негативного впливу ніфедипіну і гініпралу на
кровоток в артеріях матки, пуповини, середній мозковій артерії й аорті
плода і негативний вплив сірчанокислої магнезії на всі ланки
матково-плацентарно-плодового кровообігу.
На підставі результатів проведених досліджень запропонований
диференційований підхід до вибору токолітичної терапії передчасних
пологів вищевказаними препаратами в залежності від ступеня виразності
загрози передчасних пологів та стану матері і плода.
Практичне значення отриманих результатів. Токолітичну терапію необхідно
проводити з урахуванням наявності у вагітних екстрагенітальних
захворювань, ускладнень перебігу вагітності та ступеня виразності
загрози передчасних пологів.
результати проведеного порівняльного аналізу ефективності токолітичних
препаратів у терапії передчасних пологів свідчать, що блокатор
кальцієвих каналів ніфедипін є одним з альтернативних токолітичних
засобів, з високою токолітичною активністю, який позбавлений ряду
побічних дій і негативного впливу на плід, поліпшує кровотік у
матково-плацентарному та плодово-плацентарному колі кровообігу, що
відкриває більші можливості його широкого застосовування в акушерській
практиці.
Результати за матеріалами дисертації впроваджені в лікувальну роботу
акушерських стаціонарів м. Києва та використовуються в навчальному
процесі на кафедрі акушерства і гінекології №2 Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця.
Особистий внесок здобувача. Особисто автором здійснено патентний пошук і
аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за темою. Автором було
виконано всі клінічні, експериментальні та лабораторні дослідження, що
описані в роботі і проведено їх статистичну обробку, аналіз та
узагальнення отриманих результатів. Особисто автором сформульовані
висновки та практичні рекомендації, оформлені всі розділи дисертаційної
роботи. У сумісних публікаціях автору належить виконання основних
клінічних спостережень та експериментальних досліджень.
Апробація результатів дисертації. Результати дослідження були
повідомлені на 56, 57, 58 та 59 наукових конференціях студентів та
молодих вчених НМУ ім. О.О.Богомольця з міжнародною участю (2001-2005),
на VI з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Чернівці, 2001), на
з’їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), на науково-методичному
симпозіумі студентів та молодих вчених (Київ, 2001), на Пироговській
студентській науковій конференції (Москва, 2003), на всеукраїнській
науково-практичній конференції студентів та молодих вчених (Донецьк,
2003) та на 4-й міжнародній науково-практичній конференції
(Санкт-Петербург, 2004).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт, із них 5
статей в фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, один патент та 8
публікацій в матеріалах наукових конференцій.
Структура дисертації. Дисертація викладена на 133 сторінках машинопису,
складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів
дослідження, 2 розділів власних досліджень, обговорення результатів
дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Покажчик використаної
літератури містить 38 вітчизняних та 150 зарубіжних джерел. Робота
ілюстрована 17 таблицями, 10 малюнками, 7 графіками, 6 діаграмами і 5
кардіотокограмами.
Основний зміст роботи
Об’єкт та методи досліджень. З метою визначення частоти передчасних
пологів і з’ясування основних причин їх виникнення, проведено
клініко-статистичний аналіз 1080 історій передчасних пологів з загальної
кількості 13977 пологів, які відбулися в спеціалізованому по передчасних
пологах пологовому будинку № 6 м. Києва, за період з 1996 по 2000 рр.
Комплексно обстежено 138 жінок в терміні 28-36 тижнів вагітності, яка
ускладнилася загрозою передчасних пологів і 149 новонароджених. Всі
обстежені жінки і їх новонароджені були розділені на три клінічні групи
в залежності від препарату, що застосовувався з метою припинення
передчасних пологів.
В 1-у групу ввійшли 47 вагітних, яким лікування загрози передчасних
пологів проводили сірчанокислою магнезією. В 2-у групу ввійшли 49
вагітних, токоліз яким проводили (-адреноміметиком гініпралом. 3-ю групу
склали 42 вагітні, котрим з метою припинення передчасних пологів
призначали блокатор кальцієвих каналів із групи 1,4-дигідропіридинів –
ніфедипін. В залежності від ступеня виразності загрози передчасних
пологів, токолітична терапія проводилася з урахуванням дози препаратів і
в два етапи: гострий токоліз і підтримуюча терапія. Гострий токоліз
сульфатом магнію проводили шляхом внутрішньовенного введення 16–24 мл 25
%-го розчину сірчанокислої магнезії в 100 мл ізотонічного розчину
хлориду натрію зі швидкістю 133 мг/хв протягом 30–45 хв. Підтримуючу
терапію проводили шляхом внутрішньовенного введення 25–50 мл 25 %-го
розчину сірчанокислої магнезії (6,25–12,5 г) в 500 мл ізотонічного
розчину хлориду натрію, зі швидкістю 33–66 мг/хв. Для проведення
гострого токолізу гініпралом внутрішньовенно вводили від 1 до 4 ампул
препарату в 500 мл 5%-го розчину глюкози зі швидкістю 0,123 мг/хв. За 30
хв до закінчення інфузії, гініпрал призначали в таблетках по 0,5 мг із
наступним прийомом кожні 4–6 годин. Гострий токоліз ніфедипіном
проводився призначенням препарату по 20 мг через 30 хв сублінгвально до
зникнення симптомів загрози передчасних пологів. Підтримуюча токолітична
терапія проводилася призначенням ніфедипіну по 10 мг кожні 3–4 год через
4–5 год після гострого токолізу. Зважаючи на те, що симптоми передчасних
пологів з’являються чи підсилюються у вечірній і нічний час, остання
добова доза ніфедипіну збільшувалася вдвічі. Терапію препаратами
проводили протягом декількох днів або тижнів залежно від клінічних
проявів загрози передчасних пологів.
Крім вищевказаних токолітичних препаратів, жінкам у терміні 28-34 тижні
вагітності призначали дексаметазон та, при наявності ознак запальних
процесів геніталій і сечовидільної системи, проводили антибактеріальну
терапію.
Середній вік вагітних становив 25,8 ( 8,6 років. За соціальним станом
жінки досліджуваних груп розподілилися так: працюючі – 65 (47,1%)
вагітних, непрацюючі – 53 жінки (38,4%) і вагітні, що навчалися – 20
(14,5%).
Термін вагітності, при якому були госпіталізовані жінки обстежених груп,
із приводу загрозливих передчасних пологів, був 28-29 тижнів у 14,5% (20
жінок). У терміні 30-31 тиждень були госпіталізовані 18,1% (25
вагітних), 32-33 тижня – 30,5% (42 вагітні), 34-35 тижнів – 32,6% (45
вагітних) і в терміні 36 тижнів – 4,3% (6 вагітних).
З загальної кількості вагітних 102 (73,9%) жінки народжували вперше,
повторні пологи були у 36 вагітних (26,1%). У 8% (11 жінок) дана
вагітність була двійнею.
За віком, наявністю екстрагенітальної патології, терміном вагітності, в
якому була розпочата токолітична терапія, ускладненнями та ступенем
виразності загрози передчасних пологів статистичної різниці між групами
ми не виявили, що дало підставу вважати групи статистично однорідні.
В ході вирішення поставлених задач нами вивчалося фармакомеханічне
спряження скорочення-розслаблення гладеньком’язових клітин (ГМК)
міометрія за умов експерименту [Д.П.Артеменко, 1982]. Дослідження
проводили на гладеньком’язових (ГМ) препаратах поздовжнього шару
міометрія вагітних жінок з передчасними (30-37 тиж) і своєчасними
пологами (38-40 тиж) узятих під час операції кесарева розтину з ділянки
розрізу на матці. Спонтанну та окситоцинвикликану скорочувальну
активність смужок гладеньких м’язів досліджували в ізометричному режимі
за допомогою тензометричного датчика сили. Сигнали реєстрували на папері
за допомогою самописного потенціометра. Кількісна оцінка скоротливої
функції гладеньких м’язів здійснювалась шляхом реєстрації основних
параметрів (амплітуда, частота, тривалість скорочення) з подальшою
статистичною обробкою отриманих даних.
Стан плода, тонус матки, швидкість кровотоку у маткових артеріях,
судинах фето-плацентарного комплексу, з визначенням індексів судинного
опору (ІСО), оцінювалися за допомогою ультразвукового дослідження
апаратами ”Aloka SSD 1700” і “Acuson 280 ХР/10”. Характер маткової
активності і стан плода під впливом токолітичних препаратів
досліджувалися за допомогою кардіотокограм на антенатальному моніторі IP
50 фірми “Agilent”. При розшифровці записів показників кардіотокограм ми
використовували критерії оцінки благополуччя плода рекомендовані
Перинатальним комітетом FIGO (1985 р.). Показники гемодинаміки вагітних
(АТ, ЧСС) визначалися за допомогою цифрового монітору для контролю за
кров’яним тиском REF CH-302B фірми “Citizen”.
Для об’єктивної оцінки акушерської ситуації при загрозі передчасних
пологів ми використовували: шкалу розвитку передчасних пологів – “Бальна
система оцінки вагітних з підвищеним ризиком розвитку передчасних
пологів або з передчасними пологами, що вже розпочалися” з кількісною
характеристикою змін шийки матки [Ф.Ариас, 1989] і шкалу
Баумгартена-Грубера [Е.А.Чернуха, 1991] з метою визначення токолітичного
індексу при передчасних пологах. Для визначення токолітичної
ефективності сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну вираховували
індекс пролонгації вагітності при передчасних пологах, використовуючи
шкалу Вейдінгера [Е.А.Чернуха, 1991].
Статистичне опрацювання результатів досліджень проводилось з
використанням пакету програмного забезпечення Microsoft Excel. Для
оцінки достовірності результатів використовували критерії Ст’юдента і
Фішера. Розбіжності в отриманих показниках вважались достовірними при
р0,05 p>0,05 p?A
Ae
e
"
$
O
U
BiH
A
Ae
i
G?I„KfM^O*QaeTIVuZo_taOdOeduoiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiia
dh
dh`„?
¬???3/4?Ae???oooo
D «&«4«D«T«h«~«oooooo
„?`„?
?????КШК) в матковій артерії, артерії пуповини, аорті і середній
мозковій артерії плода з обчисленням індексів судинного опору
(систолодіастолічне відношення (СДВ), пульсацій ний індекс (ПІ), індекс
резистенції (ІР) [С.Э.Сорокина, 1997].
Під впливом сірчанокислої магнезії ІСО в матковій артерії, аорті і
середній мозковій артерії плода підвищувалися, що вказує на зниження
швидкості кровотоку. В артерії пуповини ми не відмічали значних змін
кривих швидкостей кровотоку, ІСО практично не змінювалися після введення
препарату (рис. 6, 7, 8, 9).
Рис. 6. Зміни ІСО в матковій артерії під впливом сірчанокислої магнезії,
гініпралу і ніфедипіну
Рис. 7. Зміни ІСО в артерії пуповини під впливом сірчанокислої магнезії,
гініпралу і ніфедипіну
Рис. 8. Зміни ІСО в аорті плода під впливом сірчанокислої магнезії,
гініпралу і ніфедипіну
Рис. 9 Зміни ІСО в середній мозковій артерії плода під впливом
сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну
Після інфузії гініпралу ІСО в матковій артерії і артерії пуповини
знижувались, що свідчить про покращення кровотоку в матково-плацетарному
комплексі. В аорті і середній мозковій артерії плода ІСО не змінювалися
(рис. 6, 7, 8, 9).
На відміну від цього, ІСО (СДВ, ПІ, ІР) в матковій артерії і артеріях
пуповини знижувалися після прийому ніфедипіну, що свідчить про його
розслаблюючу дію на міометрій і судини плаценти, в зв'язку з цим,
поліпшення кровотоку в матці і матково-плацентарному комплексі.
Результати допплерометрії в аорті і середній мозковій артерії плода
показали зниження СДВ і ПІ та відсутність достовірних змін ІР, що
свідчить про відсутність негативного впливу ніфедипіну на плодовий
кровообіг (рис. 6, 7, 8, 9).
На підставі даних допплерометричного дослідження можна зробити висновок,
що під час проведення токолізу гініпрал покращує матково-плацентарний
кровообіг, але не впливає на гемодинаміку плода. Сірчанокисла магнезія
негативно впливає на всі ланки матково-плацентарно-плодового кровообігу.
На відміну від цього, ніфедипін покращує матково-плацентарний кровообіг
і позитивно впливає на гемодинаміку плода.
Ефективність токолізу визначалася за тривалістю пролонгації вагітності і
кількістю своєчасних пологів. Токоліз був успішний у 24 вагітних (51,1%)
1-ї клінічної групи, у 29 жінок (59,2%) – 2-ї групи і у 35 вагітних
(83,3%) – 3-ї клінічної групи, вагітність у яких закінчилася терміновими
пологами (р1-р2>0,05, р2-р30,05). Під час пологів через природні
пологові шляхи загальна крововтрата склала 263,5 ( 37,8 мл, 253,3 ( 28,6
мл і 258,6 ( 30,4 мл в 1, 2 і 3-й групах відповідно (р>0,05).
Неефективна терапія сірчанокислою магнезією спостерігалася в 19,1%
випадках (9 жінок) у обстежених 1-ї клінічної групи, а відносно і
малоефективна – в 27,7% випадків. У обстежених жінок 2-ї клінічної
групи, які отримували гініпрал, неефективний токоліз спостерігався в
14,3% випадків (7 жінок), а відносно і малоефективний токоліз – в 24,2%
випадків.
Неефективною терапія ніфедипіном виявилася в 3 випадках (7,1%), коли при
проведенні гострого токолізу під контролем кардіотокогрфії ми не
спостерігали ніяких змін маткової активності. Одночасно, також не
відбувалося і гемодинамічних змін в організмі вагітної, що мабуть
пов’язано з низькою чутливістю до препарату.
У жінок 1-ї клінічної групи народилося 51 дитина (у 4 випадках двійні):
46,7% доношених і 53,3% недоношених новонароджених. В 2-й клінічній
групі народилося 53 дітей (у 4 випадках двійня): 54,3% доношених
новонароджених і 45,7% недоношених. У жінок 3-й клінічної групи
народилося 45 дітей (у 3 випадках двійні). З них 76,8% доношених
новонароджених і 24,4% недоношених. Стан дітей після народження був
оцінений за шкалою Апгар (табл. 2).
Таблиця 2
Оцінка новонароджених за шкалою Апгар
Кількість балів Обстежені новонароджені
1 група (n=51) 2 група (n=53) 3 група (n=45)
абс. число % абс. число % абс. число %
1 хвилина
0-3 бали 2 3,9 1 2,0 – –
4-5 балів 10 19,6 2 3,8 2 4,5
6-7 балів 34 66,7 39 73,5 33 73,3
8 і більше балів 5 9,8 11 20,7 10 22,2
5 хвилина
0-3 бали – – 1 2,0 – –
4-5 балів 5 9,8 – – – –
6-7 балів 30 58,8 30 56,6 20 44,4
8 і більше балів 16 31,4 22 41,4 25 55,6
У дослідженнях не зареєстровано жодного випадку інтранатальної смерті. З
149 новонароджених у ранньому неонатальному періоді померло 3 дитини
(2,0%). Серед 3 померлих дітей, 2 народилося передчасно від матерів, які
з метою токолізу приймали сірчанокислу магнезію. 1 дитина, також
народжена передчасно, була з 2 клінічної групи, вагітні в якій
одержували (-адреноміметик гініпрал. В III клінічній групі перинатальних
втрат не було. Причиною смерті дітей була недоношеність і
морфо-функціональна незрілість.
Під час лікування загрози передчасних пологів сірчанокислою магнезією, у
29 вагітних (61,7%) спостерігали зниження АТ під час гострого токолізу
на 10-15 мм рт. ст. від початкового 117,3 ± 21,4/76,6 ± 13,6 мм рт. ст.
(р>0,05), який нормалізувався зі зниженням швидкості введення препарату.
ЧСС у вагітних на фоні лікування збільшувалося з 74,2 ± 5,3 хв-1 до 84,3
± 5,7 хв-1 (р>0,05). У 19 вагітних (40,4%) були відмічені зміни в роботі
серця. На ЕКГ спостерігалася брадикардія, подовження РR і QRS
інтервалів, неоднотипні зміни зубця Т, які нормалізувалися після
припинення терапії.
У 100% вагітних під час проведення лікування загрози передчасних пологів
гініпралом ми спостерігали збільшення ЧСС з 76,4 ± 6,1 хв-1 до 115,3 (
13,7 хв-1 (р0,05) і відповідно збільшення
пульсаційного тиску. При проведенні ЕКГ у 5 вагітних (10,2%) відмічалися
зменшення інтервалів РR і QRS, зниження і реверсія зубця Т, що
супроводжувалося синусовою тахікардією. В цей час жінки відмічали задуху
і біль у грудях.
У вагітних 3-ї групи, при проведенні гострого токолізу, ми спостерігали
наступні зміни артеріального тиску. У більшості випадків (96%)
систолічний артеріальний тиск зменшувався на 5-10 мм рт. ст. від
початкового 115,6 ± 11,3 мм рт. ст. (р>0,05), а діастолічний – на 10-15
мм рт. ст. від початкового 71,5 ± 5,7 мм рт.ст. (р0,05). В 2-й клінічній групі до введення гініпралу рівень глюкози
складав 4,1 ( 0,3 ммоль/л, а після проведення гострого токолізу – значно
підвищувався і становив 6,3 ( 0,9 ммоль/л (р0,05).
Таким чином, на фоні токолізу гініпралом рівень глюкози крові достовірно
підвищувався. На відміну від цього, представлені дані впливу
сірчанокислої магнезії і ніфедипіну на рівень глюкози в крові вагітних
під час проведення токолітичної терапії статистично недостовірні. Однак,
їх необхідно враховувати в клінічній практиці, особливо при лікуванні
загрози переривання вагітності в жінок з цукровим діабетом.
Нами доведено, що застосування ніфедипіну в комплексній терапії загрози
передчасних пологів сприяє зниженню частоти передчасних пологів на 23% і
перинатальних втрат на 25%. Безсумнівно, блокатор кальцієвих каналів
(ніфедипін) можна вважати препаратом вибору при лікуванні загрози
передчасних пологів. Блокатори кальцієвих каналів повинні знайти більш
широке застосування в акушерській практиці при профілактиці і лікуванні
загрози передчасних пологів у вагітних груп високого ризику по
невиношуванню з захворюваннями серця, артеріальною гіпертензією,
цукровим діабетом, прееклампсією, хронічною плацентарною недостатністю
та хронічною внутрішньоутробною гіпоксією плода.
ВИСНОВКИ
В дисертації вирішена актуальна медична задача – зниження частоти
передчасних пологів і перинатальних втрат шляхом розширення клінічних
можливостей лікування невиношування вагітності, розроблених на підставі
порівняльної оцінки ефективності деяких токолітичних препаратів і їх
впливу на вагітну і плід.
1. Клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту передчасних пологів
(28-37 тижнів) – 7,7% і тенденцію до її подальшого росту. Основними
причинами виникнення передчасних пологів є запальні захворювання
геніталій і сечовидільної системи вірусної і бактеріальної природи
(87,5%) та внутрішньоматкові втручання з приводу штучного або
мимовільного переривання попередніх вагітностей (51,4 %).
2. Експериментальні дослідження пригнічуючої дії токолітичних препаратів
на гладеньком’язеві смужки міометрія вагітних жінок з передчасними
пологами, взятих під час операції кесарева розтину, показали, що їх
ефективність знижується в такій послідовності: ніфедипін ( сірчанокисла
магнезія ( гініпрал в співвідношенні 1:0,7:0,5. Виявлена відсутність
дозозалежності пригнічуючої дії гініпралу на гладеньком’язові клітини
міометрія вагітних жінок з передчасними пологами, на відміну від
сірчанокислої магнезії і ніфедипіну.
3. При виражених симптомах загрози передчасних пологів і наявності
структурних змін шийки матки токолітична ефективність ніфедипіну на
35,5% вища ніж сірчанокислої магнезії і на 32,9% вища ніж гініпралу.
4. Результати допплерометрії швидкості кровотоку в артерії матки,
пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода свідчать, що
сірчанокисла магнезія негативно впливає на всі ланки
матково-плацентарно-плодового кровообігу, гініпрал покращує
матково-плацентарний кровообіг, але не впливає на гемодинаміку плода,
ніфедипін покращує матково-плацентарний кровообіг і позитивно впливає на
гемодинаміку плода.
5. Застосування сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну в
терапевтичних дозах не впливає суттєво на основні показники гемодинаміки
вагітних (АТ та ЧСС).
6. Сірчанокисла магнезія не змінює рівень глюкози крові у вагітних, на
відміну від ніфедипіну, який знижує рівень глюкози в сироватці крові на
16,3% і гініпралу, який підвищує його на 35%.
7. Клінічна ефективність токолітичної терапії ніфедипіном, за кількістю
доношених вагітностей, складає 83,3%, гініпралом – 59,2% і сірчанокислою
магнезією – 51,1%. Застосування ніфедипіну в комплексній терапії загрози
передчасних пологів сприяє зниженню частоти передчасних пологів на 23% і
перинатальних втрат на 25%.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для припинення передчасних пологів, поряд з традиційними
токолітичними препаратами – сірчанокислою магнезією і гініпралом,
рекомендується застосовувати блокатор кальцієвих каналів з групи
1,4-дигідропіридинів – ніфедипін.
2. При наявності ознак загрози передчасних пологів без структурних змін
шийки матки препаратами вибору є сірчанокисла магнезія або гініпрал. У
вагітних з вираженими симптомами загрози передчасних пологів і наявністю
структурних змін шийки матки (вкорочення, розм’якшення шийки матки,
проходження цервікального каналу для 1 п/п і більше) слід застосовувати
ніфедипін.
3. Ніфедипін може використовуватися як для проведення гострого токолізу
загрози передчасних пологів, так і для тривалої підтримуючої терапії.
Для проведення гострого токолізу ніфедипін призначається по 20 мг кожні
30 хвилин 3–4 прийоми під язик в горизонтальному положенні на фоні
інфузійної та седативної терапії. Підтримуюча терапія проводиться шляхом
призначення препарату по 10 мг кожні 3–4 години, яку розпочинають через
4–5 годин після гострого токолізу. Остання добова доза ніфедипіну
становить 20 мг. При наявності ознак запальних процесів геніталій і
сечовидільної системи, необхідно проводити антибактеріальну терапію.
Після досягнення стійкого клінічного ефекту, відміняти препарат
необхідно шляхом зниження добової дози ніфедипіну на 10 мг кожного дня.
4. Після проведення ніфедипіном токолізу загрози передчасних пологів в
стаціонарі, підтримуючу терапію можливо продовжувати в амбулаторних
умовах під контролем лікаря жіночої консультації.
5. Ніфедипін доречно призначати вагітним з захворюваннями серця,
артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, прееклампсією, хронічною
плацентарною недостатністю та хронічною внутрішньоутробною гіпоксією
плода.
6. Гініпрал не рекомендується призначати вагітним жінкам з артеріальною
гіпертензією, захворюваннями серця та порушенням вуглеводного обміну.
7. Враховуючи негативний вплив сірчанокислої магнезії на
матково-плацентарно-плодовий кровообіг, її не рекомендується
застосовувати у жінок, вагітність яких ускладнилася хронічною
плацентарною недостатністю і хронічною гіпоксією плода.
Список опублікованих робіт
1. Дрозд О.О., Чорна О.О., Чубатий А.І., Тимченко Б.С., Орчаков В.О. Наш
досвід застосування блокаторів кальцієвих каналів при лікуванні загрози
передчасних пологів // Збірник наукових праць Асоціації
акушерів-гінекологів України, Київ, 2001.- С. 239-241 (здійснено відбір
хворих, клініко-інструментальні обстеження, обробка та узагальнення
даних).
2. Орчаков В.А., Дрозд О.А. Применение блокаторов кальциевых каналов в
акушерской практике // Український медичний часопис, 2001.-№6
(26).-С.99-107 (особисто виконано набір матеріалу та оформлення до
друку).
3. Орчаков В.О., Дрозд О.О. Нові напрямки в терапії передчасних пологів
// Вісник наукових досліджень, 2002.- № 2 (26).- С. 61-63 (особисто
автором проведено забір матеріалу, обробка та узагальнення даних
експериментальних досліджень).
4. Орчаков В.О., Дрозд О.О. Порівняльна оцінка токолітичної ефективності
сірчанокислої магнезії, (-адреноміметиків і ніфедипіну // Збірник
наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України, 2003.- С. 229-233
(проведено відбір вагітних, клініко-інструментальні обстеження, аналіз
та оформлення даних).
5. Дрозд О.А., Волык Н.К., Орчаков В.А. Влияние нифедипина на маточное,
маточно-плацентарное и плодовое кровообращение при лечении угрозы
преждевременных родов // Здоровье женщины, 4(16). 2003.- С. 41-43
(особисто здійснено відбір вагітних, статистична обробка та узагальнення
результатів).
6. Патент 56902 А, Україна, А61К31/00. Спосіб лікування загрози
передчасних пологів / В.О. Орчаков, О.О. Дрозд; Заявлено 30.10.02;
Опубл. 15.05.03, Бюл. № 5, кн. 1. – С. 4.38 (розроблено та запропоновано
спосіб лікування, визначена його висока ефективність).
7. Орчаков В.О., Дрозд О.О., Марущенко Ю.Л., Манащук С.І. Наш досвід
застосування блокаторів кальцієвих каналів (ніфедипіну) при лікуванні
передчасних пологів // Українські медичні вісті. VI з’їзд
Всеукраїнського лікарського товариства, Чернівці, 2001.-С. 36-37
(виконано набір матеріалу, статистична обробка та узагальнення отриманих
результатів).
8. Дрозд О.О., Кожухар О.В., Гніца Т.В. Блокатори кальцієвих каналів як
ефективний засіб в профілактиці та лікуванні передчасних пологів // Тези
56 наукової конференції студентів та молодих вчених Національного
медичного університету ім. О.О.Богомольця з міжнародною участю,
присвяченої 160-річчю НМУ імені О.О.Богомольця (частина І), 17-20 квітня
2001. С. 6-7 (особисто здійснено набір матеріалу, аналіз та оформлення
даних експериментальних досліджень).
9. Дрозд О.О., Велічко Н.С., Керімова Л.Г. Вплив ніфедипіну на
скоротливу активність міометрію // Тези 57 науково-практичної
конференції студентів та молодих вчених Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця з міжнародною участю “Актуальні
проблеми сучасної медицини”, 2002 р. С. 5 (здійснено набір матеріалу,
статистична обробка отриманих даних).
10. Дрозд О.О., Керімова Л.Г., Велічко Н.С. Вплив ніфедипіну на стан
плоду при лікуванні загрози передчасних пологів // Тези 57
науково-практичної конференції студентів та молодих вчених Національного
медичного університету ім. О.О. Богомольця з міжнародною участю
“Актуальні проблеми сучасної медицини”, 2002. – С. 5 (здійснення відбір
вагітних, проведення статистичної обробки та узагальнення результатів).
11. Дрозд О.А., Величко Н.С. Результаты клинического применения
нифедипина в терапии преждевременных родов// материалы Пироговской
студенческой научной конференции – Москва. 2003. – С. 86 (здійснено
набір матеріалу, клініко-інструментальні обстеження, статистична обробка
даних).
12. Дрозд О.А., Величко Н.С. Клиническое применение нифедипина в
терапии преждевременных родов // Матеріали всеукраїнської
науково-практичної конференції студентів та молодих вчених – Донецьк.
2003.- С. 120 (проведено набір матеріалу, аналіз та оформлення даних).
13. Дрозд О.О., Волик Н.К., Орчаков В.О. Зміни кровотоку в судинах
матково-плацентарно-плодового кровообігу під впливом ніфедипіна
(фенігідіна) // Українські медичні вісті – 2003, том 5, число 1 (63).-
С. 39 (здійснено відбір вагітних, аналіз та оформлення даних).
14. Дрозд О.О., Шакун Т.В., Журавльова М.Л. Токолітична ефективність
сірчанокислої магнезії, гініпралу і ніфедипіну при лікуванні загрози
передчасних пологів // Тези 59 науково-практичної конференції студентів
та молодих вчених НМУ ім. О.О. Богомольця з міжнародною участю
“Актуальні проблеми сучасної медицини”, 2005 р. C. 15 (проведено набір
матеріалу, клініко-інструментальні обстеження, аналіз даних та
узагальнення результатів).
анотація
Дрозд О.О. Порівняльна оцінка ефективності різних методів токолітичної
терапії при передчасних пологах. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
фахом 14.01.01 – акушерство і гінекологія. Національний медичний
університет імені О.О.Богомольця, Київ, 2006.
Дисертація присвячена актуальній в науковому та практичному аспекті темі
– невиношуванню вагітності. Представлені результати
клініко-статистичного аналізу історій передчасних пологів і встановлено,
що частота передчасних пологів за цей період склала 7,7%.
За результатами електрофізіологічних досліджень встановлено, що
ніфедипіну, на відміну від сірчанокислої магнезії і гініпралу,
притаманна більш виражена пригнічуюча дія на гладеньком’язові смужки
міометрія .
Встановлена зворотнопропорційна залежність токолітичної ефективності
сірчанокислої магнезії і гініпралу відносно ступеня виразності загрози
передчасних пологів.
Дані допплерометричного дослідження кровотоку в
матково-плацентарно-плодовому комплексі вказують на покращення
кровообігу під впливом ніфедипіну, на відміну від сірчанокислої магнезії
і гініпралу.
Розроблений диференційований підхід до токолітичної терапії при
передчасних пологах у вагітних з наявністю екстрагенітальної патології і
акушерських ускладнень.
Ключові слова: передчасні пологи, допплерометрія, індекс токолізу,
індекс пролонгації, сірчанокисла магнезія, гініпрал, ніфедипін.
Аннотация
Дрозд О.А. Сравнительная оценка эффективности разных методов
токолитической терапии при преждевременных родах. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. Национальный
медицинский университет имени А.А.Богомольца, Киев 2006.
Диссертация посвящена актуальной в научном и практическом аспекте теме –
снижению частоты преждевременных родов и перинатальных потерь за счет
дифференцированного подхода к токолитической терапии. Представлены
результаты ретроспективного клинико-статистического анализа 1080 историй
преждевременных родов из общего количества 13977 родов, что произошли в
специализированном по преждевременным родам роддоме № 6 г. Киева за
период с 1996 по 2000 гг. На основании изучения архивных данных
установлено, что частота преждевременных родов за исследуемый период
составила 7,7%.
Проведены электрофизиологические исследования влияния сернокислой
магнезии, гинипрала и нифедипина на гладкомышечные полоски миометрия
беременных женщин в сроке 30-40 недель беременности, полученных во время
операции кесарева сечения. Установлено, что нифедипину свойственно более
выраженное расслабляющее действие на гладкомышечные клетки миометрия
беременных женщин с преждевременными родами в сравнении с сернокислой
магнезией и гинипралом.
Обследовано 138 женщин в сроке 28-36 недель беременности, которая
осложнилась угрозой преждевременных родов и 149 их новорожденных.
Беременные были разделены на три клинические группы в зависимости от
проводимой им токолитической терапии. Беременные 1-й клинической группы
с целью лечения угрозы преждевременных родов получали сернокислую
магнезию, во 2-й группе – (-адреномиметик гинипрал и в 3-й клинической
группе токолиз проводился блокатором кальциевых каналов из группы
1,4-дигидропиридинов нифедипином.
При первичном осмотре беременных определялась степень выраженности
угрозы преждевременных родов по “шкале оценки риска преждевременных
родов” и вычислялся индекс токолиза по шкале Баумгартена-Грубера.
Оценивая токолитическую эффективность препаратов по индексу пролонгации
беременности, было определено, что их эффективность обратно
пропорционально зависит от степени выраженности угрозы преждевременных
родов. При низких показателях токолитического индекса (до 1 балла) и
низкой оценке по “шкале оценки риска преждевременных родов” (до 2
баллов) токолитиский эффект препаратов был одинаково высоким. Однако, по
мере увеличения выраженности клинических симптомов, индекс пролонгации
беременности значительно снижался в 1-й и 2-й группах, оставаясь высоким
в 3-й группе беременных. В этой связи в 3-й клинической группе токолиз
был успешным у 83,3% случаев, а в 1-й и 2-й группах роды в срок
закончились только у 51,1% и 59,2% случаев, соответственно.
При проведении кардиотокографического мониторинга во время острого
токолиза, было установлено, что маточная активность на фоне инфузии
сернокислой магнезии прекращалась не полностью. В отличие от этого,
маточные сокращения во время острого токолиза гинипралом часто исчезали,
но спустя 4-5 часов возобновлялись с изначальной активностью. При
токолитичекой терапии нифедипином определен высокий и длительный
токолитический эффект.
Проведение допплерометрических исследований скоростей кровотока с
вычеслением индексов сосудистого сопротивления в маточной артерии,
артерии пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода под влиянием
вышеуказанных токолитиков, позволило сделать вывод, что гинипрал
улучшает маточно-плацентарный кровоток, но не влияет на гемодинамику
плода. Сернокислая магнезия в свою очередь отрицательно влияет на все
звенья маточно-плацентарно-плодового кровообращения. В отличие от этих
препаратов, нифедипин улучшает маточно-плацентарный кровоток и
положительно влияет на гемодинамику плода.
Определены транзиторные изменения со стороны гемодинамики беременных на
фоне лечения угрозы преждевременных родов, которые проходили после
прекращения токолиза.
Разработан дифференцированный подход к токолизу преждевременных родов в
зависимости от степени выраженности угрозы и наличия акушерской и
экстрагенитальной патологии.
Ключевые слова: преждевременные роды, индекс токолиза, индекс
пролонгации, допплерометрия, сернокислая магнезия, гинипрал, нифедипин.
Annotation
Drozd O.O. Comparative efficiency estimation of the different tocolytic
therapy methods under preterm birth. – Manuscript.
Thesis for a degree of candidate of medical sciences by speciality
14.01.01 – obstetrics and gynecology. O.O.Bogomolets National Medical
University, Kyiv, 2006.
The dissertation is dedicated to actual in scientific and practical
aspect of the subject – a reduction of the frequency preterm birth and
perinatal losses on the account of the differentiated approach to
tocolytic therapy. On the grounds of archive given studies it has been
found out that frequency preterm birth for the period from 1996 till
2000 are presented by us has formed 7,7 percents.
According to the electrophysiological studies results the influence of
the above mentioned tocolytic medicines on on smooth muscle of human
myometrium it was found out that Nifedipine, unlike Magnesium Sulfate
and Hynipral has more vivid oppression on the myometrial smooth muscle
cells.
On the grounds of Dopplerografia data studies during tocolysis
undertaking we came to the conclusion that Hynipral triggers better
uterine-placental blood circulation, but it does not influence fetus
hemodynamics. Magnesium Sulfate, in its turn, negatively influences all
sections of uterine-placental-fetal circulation. Unlike these medicines,
Nifedipine makes better uterine-placental blood circulation and
positively influences fetus hemodynamics.
The back proportional dependency of tocolytic efficiency of Magnesium
Sulfate and Hynipral has been established with regard to the degree of
preterm birth threat. Nifedipin has a high tocolytic efficiency.
The differentiated approach has been worked out for tocolytic therapy of
preterm birth threat of the pregnant who have different obstetric
complications and extragenital pathology.
Key words: preterm birth, tocolysis index, prolongation index,
Dopplerografia, Magnesium Sulfate, Hynipral, Nifedipine.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АТ – артеріальний тиск
ГМ – гладенькі м’язи
ГМК – гладеньком’язові клітини
ІР – індекс резистентності
ІСО – індекс судинного опору
КШК – криві швидкостей кровотоку
ОМ – одиниці Монтевідео
ПІ – пульсаційний індекс
СДВ – систоло-діастолічне відношення
ТІ – токолітичний індекс
ЧСС – частота серцевих скорочень
Підписано до друку 07.02.2006 р. Формат 60х901/16. папір офсетний.
Друк офсетний. Автор. арк. 0,9. тираж 100 екз. Замовлення № 22.
Видавництво та друк – Інформаційно-видавничий центр товариства “Знання”
України.
03150, м. Київ-150, вул.. Велика Васильківська (Червоноармійська), 57/3,
к. 314.
Тел.. 287-41-45, 287-30-97.
Свідоцтво про внесення суб’єкта видавничої справи до державного реєстру
видавців,
Виготівників і розповсюджувачів видавничої продукції
ДК № 217 від 11.10.2000 р.
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
