МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ХОДАКІВСЬКА ОЛЕНА ВІКТОРІВНА

УДК 616.142 – 036.11 – 08 – 084:615.015.4

Порівняльна ефективність блокатора кальцієвих каналів дилтіазему та
?-адреноблокаторів з різними фармакологічними властивостями в лікуванні
хворих, що перенесли гострий коронарний синдром без зубця Q

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ — 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті імені
О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ

Науковий керівник:

доктор медичних наук, член-кореспондент АМН України, професор
Амосова Катерина Миколаївна, Національний
медичний університет імені О.О.
Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №1
з курсом післядипломної підготовки з
кардіології та ревматології, м. Київ.

Офіційнй опоненти:

доктор медичних наук, Висоцька Жанна Миронівна, Національний науковий
центр „Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України,
провідний науковий співробітник відділу некоронарогенних захворювань
серця, м. Київ;

доктор медичних наук, Лішневська Вікторія Юріївна, Інститут геронтології
АМН України, провідний науковий співробітник відділу
клінічної фізіології та патології внутрішніх органів, завідувач
кардіологічним відділенням, м. Київ.

Провідна установа

Інститут терапії імені Л.Т. Малої, відділ атеросклерозу та ішемічної
хвороби серця, АМН України, м. Харків.

Захист відбудеться 17.05. 2007 р. о 13-30 годині на засіданні
спеціалізлваної вченої ради Д. 26.003.08 при Національному медичному
університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, просп.
Перемоги, 34).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м.
Київ, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий 15.04.2007р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент
Мальчевська Т.Й.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання є найбільш частою
причиною інвалідизації та смертності осіб працездатного віку в світі та
на Україні. Вони є причиною смерті майже 50% та інвалідності – 33%
населення України [В.М. Коваленко, 2002]. Більшість летальних випадків,
пов’язаних із патологією серцево-судинної системи, зумовлені гострими
коронарними синдромами (ГКС) – нестабільною стенокардією, не-Q та
Q-інфарктом міокарда (ІМ) [Л.Т. Малая, 2001]. ГКС є важливою проблемою
охорони здоров’я, вони щорічно є причиною збільшення чисельності
госпіталізацій [В.З. Нетяженко, 2005]. Проте, хоча госпітальна
летальність хворих з ГКС без зубця Q суттєво нижча, ніж у хворих ІМ із
зубцем Q, виживання протягом одного року в обох групах хворих однакове

[P. Theroux, 1998]. Це зумовлює актуальність та необхідність подальшого
удосконалення засобів профілактики та лікування ішемії міокарда і її
ускладнень у цієї категорії хворих. Більша кількість робіт присвячена
оцінці кардіопротекторної дії інгібіторів АПФ та кардіоселективних
?-адреноблокаторів без внутрішньої симпатоміметичної активності (ВСА) у
хворих, що перенесли ІМ із зубцем Q [CAPRICORN, 2002; О.Й. Жарінов,
2005; Г.В. Дзяк, 2006]. Проте, що стосується ГКС без зубця Q, то
ефективність ?-адреноблокаторів у відношенні попередження раптової
коронарної смерті і покращення виживання в найближчі та віддалені
терміни переконливо не доведена, а достатньо великих спеціально
спланованих проспективних досліджень поки що немає. Мало вивченими
залишаються можливості кардіопротекції у таких хворих за допомогою інших
препаратів, які впливають на потребу міокарда в кисні, насамперед, з
групи антагоністів кальцію. Практично невирішеним є питання про місце
?-адреноблокаторів із ВСА в терапії та вторинній профілактиці хворих з
ГКС. Це питання особливо актуальне у випадках непереносимості
?-адреноблокаторів без ВСА та ЧСС-знижуючих антагоністів кальцію через
брадикардію та артеріальну гіпотензію. Залишається думка про
неможливість застосування ?-адреноблокаторів з ВСА в лікуванні ГКС, хоча
для жодного з таких препаратів не було отримано негативних результатів у
хворих ішемічною хворобою серця (ІХС). Клінічна та антиангінальна
ефективність ?-адреноблокаторів цієї групи, зокрема целіпрололу, та його
вплив на морфофункціональний стан міокарда, вегетативне забезпечення
серцевої діяльності та ендотеліальну дисфункцію у таких хворих не
вивчались.

Дослідженню цих невирішених питань і присвячена дана робота.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота “Порівняльна ефективність блокатора кальцієвих каналів дилтіазему
та ?-адреноблокаторів з різними фармакологічними властивостями в
лікуванні хворих, що перенесли гострий коронарний синдром без зубця Q”
виконана в рамках комплексної науково-дослідницької теми кафедри
госпітальної терапії №1 Національного медичного університету імені О.О.
Богомольця “Біохімічні механізми регуляції функції ендотелію у хворих з
різними варіантами серцевої недостатності” (державний реєстраційний
№0105U003278). Автор є співвиконавцем зазначеної роботи.

Мета дослідження: оптимізувати лікування хворих з ГКС без зубця Q шляхом
вивчення при довготривалому спостереженні порівняльної оцінки
антиішемічної дії, впливу на толерантність до фізичного навантаження
(ТФН), функціональний стан міокарда, вегетативне забезпечення серцевої
діяльності та зміни функції ендотелію блокатора кальцієвих каналів
дилтіазему та

?-адреноблокаторів з різними фармакологічними властивостями.

Задачі дослідження:

Оцінити вплив дилтіазему та ?-адреноблокаторів з різними
фармакологічними властивостями (без ВСА – атенололу та з ВСА –
целіпрололу) на клінічний перебіг ІХС, вираженість і тривалість ішемії
міокарда та толерантність до фізичного навантаження у хворих, що
перенесли ГКС без зубця Q при відсутності систолічної дисфункції лівого
шлуночка (ЛШ) протягом

6-місячного спостереження.

Визначити та зіставити зміни показників кардіогемодинаміки та
скорочувальної активності міокарда у таких хворих в спокої та при
навантаженні опором на тлі лікування із включенням порівнюваних
препаратів протягом 6 міс.

Оцінити та зіставити вплив даних препаратів на вегетативне забезпечення
серцевої діяльності у таких хворих.

Оцінити та зіставити зміни показників функції ендотелію за даними проби
з реактивною гіперемією у таких хворих на тлі терапії порівнюваними
препаратами.

На основі порівняльного аналізу антиішемічного ефекту, змін
внутрішньосерцевої гемодинаміки, скоротливої активності міокарда,
вегетативної регуляції серцевої діяльності та функції ендотелію при
прийомі блокатора кальцієвих каналів дилтіазему та ?-адреноблокаторів з
різними фармакологічними властивостями розробити рекомендації по їх
застосуванню при лікуванні хворих з ГКС без зубця Q.

Об’єкт дослідження: ГКС без зубця Q на ЕКГ у хворих, що співставлені за
статтю та віком, з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) не вище I
стадії (М.Д. Стражеско, В.Х. Василенко) і фракцією викиду (ФВ) ЛШ вище
45%.

Предмет дослідження: клінічний перебіг ГКС, ТФН, вегетативне
забезпечення серцевої діяльності, стан діастолічної функції міокарда ЛШ
і функції ендотелію та їх зміни в динаміці спостереження на тлі
лікування блокатором кальцієвих каналів дилтіаземом і
?-адреноблокаторами з різними фармакологічними властивостями у хворих,
які перенесли ГКС без зубця Q.

Методи досліджень: загальноклінічне обстеження, ЕКГ в 12 відведеннях,
холтерівський моніторинг (ХМ) ЕКГ протягом 24 годин, велоергометрія
(ВЕМ), оцінка варіабельності серцевого ритму (ВСР),
допплер-ехокардіографія (ЕхоКГ) з оцінкою показників систолічної і
діастолічної функції ЛШ в спокої та при пробі із дозованим підвищенням
післянавантаження, оцінка функції ендотелію за допомогою проби з
реактивною гіперемією.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено особливості
змін діастолічної функції ЛШ у хворих з ГКС без зубця Q на тлі лікування
дилтіаземом, атенололом та целіпрололом в динаміці 6-місячного
спостереження, які показали, що зменшення вираженості діастолічної
дисфункції (ДД) ЛШ поєднується із зворотнім розвитком гіпертрофії його
міокарда.

Вперше з метою більш точного визначення скоротливої активності міокарда
в динаміці лікування препаратами з негативним інотропним ефектом у таких
хворих застосовано ЕхоКГ пробу із дозованим збільшенням
післянавантаження шляхом внутрішньовенного введення мезатону в
госпітальному періоді ГКС та у віддалені терміни. Показана безпечність
даної проби. Шляхом використання стрес-ЕхоКГ проби з дозованим
підвищенням післянавантаження встановлений мінімальний негативний
інотропний ефект блокатора кальцієвих каналів дилтіазему у хворих ГКС
без зубця Q та ФВ ЛШ?45%, який за своєю вираженістю поступається такому
?-адреноблокатору атенололу. Доведено, що довготривала терапія
дилтіаземом і ?-адреноблокатором із ВСА целіпрололом чинить однаково
виражений позитивний вплив на початково знижений інотропний резерв
міокарда ЛШ.

Вперше проведений порівняльний аналіз впливу даних препаратів на
вегетативне забезпечення серцевої діяльності у хворих з ГКС без зубця Q
показав, що за даними аналізу ВСР та антиортостатичної проби дилтіазем
та атенолол чинять однаково виражений коригуючий вплив на початково
підвищену активність симпатичної нервової системи (СНС), котрий в обох
випадках перевищує такий при лікуванні целіпрололом.

Вперше визначені особливості впливу даних препаратів на характер змін
функції ендотелію у хворих з ГКС без зубця Q із збереженою систолічною
функцією ЛШ. Доведено, що терапія таких хворих дилтіаземом та
целіпрололом чинить однаково виражений нормалізуючий вплив на стан
ендотеліальної функції, атенолол не виявляє такого ефекту.

Практичне значення одержаних результатів. Патогенетично обґрунтована і
доведена більш висока ефективність тривалого лікування хворих з ГКС без
зубця Q із збереженою систолічною функцією ЛШ антагоністами кальцію
бензодіазепінового ряду, зокрема дилтіазему гідрохлоридом, порівняно із
?-адреноблокаторами – без ВСА атенололом та із ВСА целіпрололом у
відношенні попередження ішемії міокарда, підвищення ТФН, покращення
функції ендотелію та вегетативного забезпечення серцевої діяльності.
Доведена ефективність і безпечність використання у цих хворих
?-адреноблокатора із ВСА целіпрололу та обґрунтовані показання до його
призначення у даної категорії пацієнтів (деклараційний патент на винахід
№13363).

Впровадження результатів в практику. Практичні рекомендації, що
базуються на основних положеннях дисертації, впроваджені у практику
роботи відділень кардіологічного профілю Центральної міської клінічної
лікарні м. Києва та в педагогічному процесі із студентами та інтернами
на кафедрі госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з
кардіології та ревматології Національного медичного університету імені
О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблено методику
комплексного обстеження хворих з ГКС із збереженою систолічною функцією
ЛШ, обстежено всіх хворих в динаміці спостереження і лікування та
здорових осіб з групи порівняння, виконано патентно-інформаційний пошук,
результати якого представлені в розділі “Огляд літератури”,
проаналізовано результати досліджень та проведено їх статистичну
обробку, на основі чого підготовлені до друку всі наукові статті у
фахових виданнях, підготовлена до захисту дана дисертація. Пошукачем не
використовувались ідеї або розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати
дисертаційної роботи були представлені тезами в збірнику “Актуальні
питання кардіології та ревматології” (м. Київ, 2001), доповідями та
тезами на науково-практичній конференції “Актуальні питання кардіології
та ревматології”, присвяченій 80-річчю член-кор. АМН СРСР О.Й. Грицюка і
25-річчю кардіоревматологічного центру м. Києва (м. Київ, 2003) та
тезами на Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі “Ліки та життя”
(м. Київ, 2005). Апробація дисертації була проведена на спільному
засіданні співробітників кафедри госпітальної терапії №1 з курсом
післядипломної підготовки з кардіології та ревматології Національного
медичного університету імені О.О. Богомольця м. Києва (протокол № 75 від
19 квітня 2006 року) та на засіданні Апробаційної вченої ради
Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (протокол №91
від 7 червня 2006 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових статей у
зареєстрованих ВАК України фахових виданнях, надруковано 6 тез доповідей
на науково-практичних конференціях (з них 3 в збірнику “Актуальні
питання кардіології та ревматології”, 3 в збірнику “Человек и
лекарство”). Отримано 1 деклараційний патент України на винахід
(№13363).

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладено на 157
сторінках друкованого тексту, проілюстровано 12 таблицями та 20
рисунками. Робота побудована за класичним типом і складається із вступу,
огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, аналізу
результатів власних досліджень у вигляді 4 розділів, аналізу та
узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій.
Бібліографія містить 278 джерел, серед яких 100 робіт кирилицею і 178 –
латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Робота
базується на клінічному обстеженні 121 хворих з ГКС без зубця Q (всі
чоловіки) з ХСН не вище I стадії (М.Д. Стражеско, В.Х. Василенко) і ФВ
ЛШ?45%. Хворі поступили в інфарктне відділення Центральної міської
клінічної лікарні м. Києва, яка є базою кафедри госпітальної терапії №1
з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології
Національного медичного університету імені

О.О. Богомольця, на 1-2 добу від початку захворювання. Діагноз ставили
на основі даних клініки, ЕКГ і результатів лабораторного обстеження в
динаміці. Всі хворі отримували загальноприйняте лікування аспірином – по
160 мг на добу, нефракціонованим гепарином (вводили внутрішньовенно
крапельно з переходом на підшкірне введення) або еноксапарином
(підшкірно протягом 3-7 діб), нітратами (нітрогліцерином внутрішньовенно
крапельно та ізосорбіда динітратом внутрішньо).

У 41 хворого (І група) у складі комплексної терапії використовували
дилтіазем (“ДІАКОРДІН” фірми “Лечіва”, Чехія), у 40 хворих (ІІ група) –
атенолол (фірми “Монфарм”, Україна) і у 40 (ІІІ група) – целіпролол
(“ЦЕЛІПРОЛ” фірми “Лечіва”, Чехія). Розподіл хворих на групи проводили в
порядку їх поступлення в клініку. Дилтіазем призначали, починаючи з 90
мг 2 рази на добу. При добрій переносимості дозу підвищували під
контролем ЧСС і АТ до 270-360 мг на добу. Лікування атенололом, з
урахуванням ЧСС і АТ, починали з 25-50 мг 1 раз на добу. При можливості
дозу підвищували до цільової – 200 мг на добу. Целіпролол призначали в
дозі 200 мг 1 раз на добу, поступово збільшуючи її під контролем АТ до
400 мг на добу в 2 прийоми. Таким чином, середня добова доза дилтіазему
у хворих І групи становила 284,4±14,3 мг, атенололу у хворих ІІ групи –
114,6±7,3 мг, а целіпрололу у хворих ІІІ групи – 266,7±15,2 мг. За
показами з антигіпертензивною метою або у зв’язку із ознаками затримки
рідини використовували гіпотіазид або фуросемід (у 39,2%, 40% і 37,5%
випадків відповідно; p>0,05). Хворі І, ІІ та ІІІ груп були порівняні за
віком: в середньому відповідно 54,9±8,0; 51,9±8,2 і 56,2±7,4 років;
частотою супутньої артеріальної гіпертензії (70,7%, 70,0% і 70,0%
відповідно), ішемічними змінами сегменту ST і зубця Т на ЕКГ (відповідно
82,9%, 82,5% і 85,0%; всі р>0,05). У жодного із хворих не було патології
печінки та нирок за лабораторними даними та даними УЗД, а також
цукрового діабету.

Відсоток хворих, що перенесли гострий ІМ, склав у І групі – 29,2% (12
осіб), в ІІ – 25,0% (10 осіб), в ІІІ – 27,5% (11 осіб), (всі р>0,05).
77,5% (31 особа) хворих І групи відмічали в анамнезі напади стенокардії,
в ІІ групі останню відмічали 72,5% (29 осіб), в ІІІ – відповідно 75,0%
(30 осіб), (всі р>0,05). При загальноклінічному обстеженні всі групи
були також повністю порівняними за вираженістю основних клінічних
симптомів та гемодинамікою, змінами ЕКГ.

Всі пацієнти були виписані із клініки в середньому через 21,5±1,7 добу і
спостерігались амбулаторно протягом наступних 6 місяців, продовжуючи
отримувати терапію, розпочату в стаціонарі у попередніх дозах.

З метою визначення нормативних показників було обстежено 25 практично
здорових осіб (всі чоловіки) у віці в середньому 53,2±6,3 років.

Відповідно до мети обстеження хворих, крім загальноклінічного
обстеження, рутинного лабораторного та ЕКГ в 12 відведеннях в динаміці,
передбачало допплер-ЕхоКГ, ХМ ЕКГ протягом 24 годин, ВЕМ, дослідження
ВСР згідно рекомендацій Європейського товариства кардіологів і
Товариства по електрокардіостимуляції і електрофізіології Північної
Америки (1996) та дослідження функції ендотелію.

Функцію ЛШ визначали за даними допплер-ЕхоКГ з обрахуванням об’ємних
показників в двомірному режимі і швидкісних – в режимі
імпульсно-хвильового випромінювання. Об’єми ЛШ визначали за
модифікованим алгоритмом Сімпсона із апікального доступу. Визначали
кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний об’єми, а також ударний
об’єм ЛШ, приведені до одиниці площі поверхні тіла (відповідно:
кінцево-діастолічний (КДІ), кінцево-систолічний (КСІ) та ударний (УІ)
індекси), а також серцевий індекс (СІ), ФВ ЛШ та індекс маси міокарда
лівого шлуночка (ІММЛШ). За даними артеріального тиску здійснювався
розрахунок кінцево-систолічного тиску (КСТ) за формулою:
КСТ=АТд+0,4(АТс-АТд) в мм рт.ст., де АТд – діастолічний артеріальний
тиск, АТс – систолічний артеріальний тиск [М.В. Костилєв, 1993]. Також
розраховувався показник скорочувальної здатності ЛШ в кінці систоли,
який не залежить від перед- та післянавантаження [N.B. Schiller, 1995],
КСТ/КСО в мм рт.ст./мл. Масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ)
розраховували за формулою, рекомендованою Американським товариством по
ехокардіографії (1997): ММЛШ=1,05*{[5/6*A1(a+d+t)]–[5/6*A2(a+d)]}, aeе
A1 і A2 – площі епікардіального та ендокардіального контурів ЛШ, t –
товщина міокарда ЛШ, a – довга полувісь, d – коротка полувісь (методика
“площа-довжина”). Для оцінки наявності та типу ДД визначали показники
трансмітрального кровотоку – максимальну швидкість раннього (Ve) та
пізнього (Va) діастолічного наповнення та їх співвідношення Ve/Va, час
ізоволюмічного розслаблення (IVRT) та час зменшення швидкості раннього
діастолічного наповнення (DT), який вважається важливим показником
податливості ЛШ.

З метою оцінки скорочувальної здатності міокарда ЛШ використовували
стрес-ЕхоКГ пробу з дозованим підвищенням післянавантаження шляхом
титрованого введення розчину 0,03% мезатону під безперервним контролем
АТ до підвищення діастолічного тиску на 20-25 мм рт.ст. Пробу проводили
всім хворим на 18-21 добу лікування та через 6 місяців спостереження з
використанням ультразвукового сканера Toshiba 380 SSA Power Vision
(Японія) і спеціалізованого кардіологічного датчика електронного
фазованого типу із змінною робочою частотою від 2,5 до 3,8 МГц. Робоча
частота обиралась залежно від конституційних особливостей пацієнта та
необхідної глибини сканування. Початково і на максимальному підйомі АТ
визначались об’єми лівого шлуночка та розраховували ФВ і індекс
скоротливості КСТ/КСО. Оцінювали зміни ФВ та КСТ/КСО від початкової
величини з відповідним знаком у відсотках – ?ФВ, ?КСТ/КСО.

Для оцінки ТФН усім хворим та особам контрольної групи було проведено
ВЕМ за загальноприйнятою методикою; перед випискою – по субмаксимальному
протоколу і через 6 місяців – по симптом-обмежувальному. Дослідження
проводилось на апаратно-програмному комплексі “Schiller CS-100”
(Швейцарія) з використанням програми контролю та управління
навантажувальними тестами EXECII фірми “Schiller-AG” (Швейцарія).
Результати оцінки ТФН аналізували у взаємозв’язку з показниками
гемодинаміки, які визначались з урахуванням величин ЧСС та АТ в стані
спокою і на кожному ступені навантаження. Таким чином, оцінювали
порогову потужність навантаження (ППН) (Вт) – потужність останнього
виконаного етапу навантаження; подвійний добуток, який розраховували
згідно формулі: ПД=АТс*ЧСС/100 (у.о.), де АТс – систолічний артеріальний
тиск; загальний об’єм виконаної роботи: ?А=P*t (кДж), де А – робота, P –
потужність кожного ступеня (Вт), t – час тривалості кожного ступеня
(сек.), а також показник економічності роботи серця (у.о.): ПЕ=ПД на
висоті навантаження (у.о.)/ППН (у.о.). Також оцінювали максимальну
величину депресії сегмента ST в одному відведенні і сумарну величину
депресії сегмента ST у всіх відведеннях.

Усім хворим проводилось дослідження ВСР. Обстеження проводилось за
допомогою апаратно-програмного комплексу “Schiller CS-100” (Швейцарія)
із використанням вбудованого програмного забезпечення. Вимірювання
показників проводилось за 128 інтервалами NN в спокої та при
навантаженні об’ємом за рахунок пасивного підйому нижніх кінцівок під
кутом 45° (“антиортостатична проба” за Л.Г. Воронковим (2002).
Визначались показники лінійного розподілення: стандартне відхилення NN
інтервалів (SDNN), pNN50 – відношення числа інтервалів NN, які
відрізняються від сусідніх більш ніж на 50 мсек, до загального числа NN
інтервалів. Серед показників спектрального аналізу серцевого ритму
визначались амплітуди хвиль високої частоти HF (0,15-0,35 Гц), низької
частоти LF (0,05-0,15 Гц) в нормалізованих одиницях (у.о.) і у відсотках
до загальної потужності спектра з урахуванням хвиль наднизької частоти
(HF% та LF% відповідно) та співвідношення HF/LF. Під час проведення
антиортостатичної проби визначались зміни вищезгаданих показників ВСР:
?SDNN, ?pNN50, ?HF, ?LF ? ?LF/HF ? відсотках.

Усім хворим проводили ХМ ЕКГ на апараті “Schiller CS-100” (Швейцарія) в
V1 і V5 відведеннях тричі: при поступленні, на 18-21 добу і через 6
місяців. Визначали кількість больових і безбольових епізодів ішемії
міокарда (БІМ, ББІМ) у денний та нічний час, їх сумарну тривалість,
середню тривалість кожного епізоду, а також сумарну, середню і
максимальну величини депресії сегмента ST.

Функцію ендотелію досліджували за допомогою визначення судинорухової
функції плечової артерії (потокозалежна дилятація) методом дуплексного
ультразвукового сканування шляхом проведення проби з реактивною
гіперемією (ендотелійзалежна вазодилятація – ЕЗВД) і нітрогліцерином
(ендотелійнезалежна вазодилятяція ЕНВД) на апараті “Philips SD 800” з
використанням датчика 7,5 МГц за методикою, описаною D. Celermajer зі
співавторами (1992). Враховували вихідний діаметр судини (d вих.),
ступінь її розширення (у % від вихідного) під час проведення
постокклюзійної проби та на тлі сублінгвального прийому нітрогліцерину
(0,5 мг), який хворий отримував після відновлення діаметра судини. ЕНВД
оцінювали на 3-й та 5-й хвилинах, а ЕЗВД – на 2-й хвилині шляхом
реєстрації приросту діаметра судини (%). Нормою вважали постокклюзійне
збільшення діаметра судини на 10% та більше від вихідного і на 20% на
тлі дії нітрогліцерину [A.Vertes, 2003].

Статистична обробка результатів досліджень виконувалась на персональному
комп’ютері з використанням пакета прикладних програм Statistica 6,0 for
Windows фірми Statsoft (Сполучені Штати Америки) та Exell 2000 з Office
2000 Professional фірми Microsoft (Сполучені Штати Америки). Для
обрахунку застосовували непараметричні методи: для пов’язаних
сукупностей – парний критерій Вілкоксона, для незалежних – критерій
Манна – Уїтні [Ю.С. Малета, В.П. Тарасов, 1982]. Порівняння частоти
ознак проводили методом альтернативного варіювання. Для кореляції
аналізу використовували коефіцієнт кореляції Пірсона та рангову
кореляцію по Спірману.

Основні результати дослідження. За даними клінічного спостереження,
комплексна терапія із включенням дилтіазему, атенололу та целіпрололу
супроводжувалась чітким антиангінальним ефектом. В динаміці
спостереження в усіх трьох групах значно зменшилась середня кількість
нападів стенокардії за добу (в І групі в 4,6 рази до 18-21 доби та в
10,5 раз через 6 місяців порівняно з початковими даними, ІІ групі
відповідно в 4,4 та в 9,1 рази та в ІІІ групі – відповідно в 5,2 та в
9,4 рази; всі р<0,01). Ефект при лікуванні дилтіаземом, атенололом та целіпрололом був однаковим на 18-21 добу лікування та зберігався протягом 6 місяців спостереження. В результаті до кінця спостереження у більшої кількості хворих усіх груп – відповідно у 33 осіб (80,4%) І групи, 34 осіб (85,0%) ІІ групи і 33 осіб (82,5%) ІІІ групи (р>0,05) –
вираженість стабільної стенокардії напруги не перевищувала ІІ клас за
Канадською класифікацією. Практично однаковою була і частота стенокардії
ІІІ класу – відповідно у 4 осіб (9,7%) І групи, 5 осіб (12,5%) ІІ групи
і 4 осіб (10,0%) ІІІ групи (р>0,05).

При цьому зменшення ЧСС, порівняно з початковим, було достовірним у
хворих І та ІІ груп (в І групі до 21 доби – на 13,8% і до 6 місяця – на
14,5%, а в ІІ – відповідно, на 13,7% і на 16,6%, р<0,01). У хворих ІІІ групи достовірне зниження ЧСС, порівняно з початковим, відмічалось через 6 місяців лікування (р=0,05), проте, порівняно із такою у пацієнтів І та ІІ груп, залишалась суттєво вищою (р<0,01). Однаково вираженим у хворих трьох груп було зниження систолічного АТ (в І групі – на 7% 21 доби і на 9,1% через 6 місяців, порівняно з 1-ю добою p<0,01; в ІІ групі – відповідно на 7,5% до 21 доби і на 10,2% через 6 міс.; p<0,01 і в ІІІ групі – на 6,8% та на 7,4% відповідно, p<0,01; всі рІ-ІІ-ІІІ>0,05).

Необхідно відмітити, що у хворих, які отримували дилтіазем та
целіпролол, протягом спостереження середній рівень загального
холестерину (ЗХС) в сироватці крові достовірно не змінювався
(відповідно: 5,81 ммоль/л на початок лікування, 6,06 ммоль/л через 21
добу і 5,08 ммоль/л через 6 місяців лікування та 6,09 ммоль/л, 6,11
ммоль/л і 5,95 ммоль/л), в той час, як у тих, хто отримував атенолол,
він збільшився від початкового рівня (6,07 ммоль/л на початок лікування,
6,11 ммоль/л через 21 добу та 6,69 ммоль/л) (р<0,05) і став суттєво вищим, ніж в І та ІІІ групах (р<0,05-0,01). Повторні ГКС у вигляді нефатальних ІМ з зубцем Q за 6-місячний період в усіх групах хворих відмічались з однаковою частотою – відповідно у 3 хворих (7,3%) І групи, 4 (10,0%) – ІІ групи і у 3 (7,5%) – ІІІ групи (р>0,05). Фатальний ІМ і коронарна смерть відмічені у 1 хворого (2,4%) І
групи і 1 (2,5%) – ІІ групи (р>0,05). У 1 хворого (2,5%) ІІІ групи в
госпітальному періоді було проведено хірургічну реваскуляризацію.
Побічним ефектом лікування був розвиток у госпітальний період минущої
атріовентрикулярної блокади І ступеня на тлі лікування дилтіаземом у 3
(7,3%) хворих і атенололом у 4 (10,0%) хворих (р>0,05). Ще у 1 хворого
(2,4%) І групи виник шкірний свербіж, що потребувало відміни препарата.
У 2 хворих (5%) ІІІ групи відмічався головний біль, який зник після
зменшення дози препарату. В жодному випадку ми не відмітили появи або
поглиблення клінічних симптомів і ознак серцевої недостатності та
периферичних набряків.

Таким чином, лікування дилтіаземом, атенололом та целіпрололом чинить
однаково виражений антиангінальний ефект у хворих, які перенесли ГКС без
зубця Q за даними 6-місячного спостереження, що проявляється вже на
18-21 добу захворювання при однаково вираженому зниженні систолічного
АТ. Антиангінальний ефект дилтіазему та атенололу, очевидно, в значній
мірі пов’язаний із зниженням потреби міокарда в кисні, про що свідчать
зменшення ЧСС і АТ, а целіпрололу – із прямою його вазодилятуючою дією
на периферичні, а також коронарні судини завдяки його ?-адреноблокуючій
активності, що зменшує потребу міокарда в кисні внаслідок зменшення
післянавантаження.

При аналізі результатів ВЕМ (табл. 1) (кінець 3-го тижня) визначалось
значне зниження ТФН у хворих усіх трьох груп.

Таблиця 1

Динаміка середніх показників ВЕМ (M±m) у хворих І, ІІ та ІІІ груп

в динаміці лікування

Показники Здоро-ві І група (n=41) ІІ група (n=40) ІІІ група (n=40)

18-21 доба 6 міс. 18-21 доба 6 міс. 18-21 доба 6 міс.

Частота припинення із-за ішемії міокарда, % 0 51,2 ** 21,9 #** 55,0 **
27,5 #** 52,5 ** 25,0#**

Потужність останнього ступеня навантаження, Вт 138,5

±5,45 66,0

±2,47 ** 95,0

±1,92## * 60,4

±1,06** 90,6±1,04

## & * 62,0

±1,05** 93,8

±1,12##? *

Виконана робота, кДж 56,1

±4,15 33,4

±1,11** 41,0

±1,24## * 32,5

±1,98** 36,2±1,26

& ** 32,2

±1,47** 39,9

±1,31##? *

ПД на останньому ступені тесту, у.о. 207,9

±15,40 198,6

±4,86 186,2

±3,38## 203,1±1,46 194,0

± 2,05## 200,3

±1,43 187,7

± 3,29#

ПЕ, у.о. 2,07

±0,58 5,84

±0,24** 3,44

±0,24## 6,19

±0,17** 5,20±0,22

&& * 6,02

±0,12** 4,07

±0,74## ??

Сумарна депресія сегменту ST, мм 0 2,20

±0,08* 0,60

±0,04## 2,46

±0,11* 1,92±0,07

# && * 2,44±0,08* 1,10±0,04

##&&??*

Середня депресія сегменту ST, мм 0 1,28

±0,15* 0,28

±0,05## 1,58

±0,02* 0,92±0,04

## && * 1,43±0,03* 0,54±0,03

##&&?? *

Примітки:

1. # – p<0,05, ## – p<0,01 порівняно з 18-21 добою 2. & – p<0,05, && – р<0,01 порівняно з І групою 3. ? – p<0,05, ?? – р<0,01 порівняно з ІІ групою 4. * – p<0,05, ** – p<0,01 порівняно із здоровими 5. Вказані тільки достовірні відмінності. На тлі лікування в усіх трьох групах хворих до 6 місяця після ГКС відмічались значний приріст потужності останнього етапу навантаження (на 47% у хворих І групи, 50% – у хворих ІІ групи та на 51,3% у хворих ІІІ групи), загального об’єму виконаної роботи (відповідно на 22,8%, 11,4% та на 23,9%), а також зниження ПЕ (p<0,01). Останнє свідчило про підвищення економічності роботи серця, тобто, при меншому ПД підвищувався загальний об’єм виконаної роботи, що свідчить про більш економічний режим виконання навантаження. Це супроводжувалось зменшенням ЕКГ-ознак ішемії міокарда: зменшенням середньої величини депресії сегмента ST та сумарної величини цієї депресії (р<0,01), що свідчить про підвищення коронарного резерву. До 6 місяця лікування більш високим був також загальний об’єм виконаної роботи у хворих, які отримували дилтіазем та целіпролол, порівняно із тими, хто лікувався атенололом (відповідно, на 13,3%; та 10,2%; р<0,05). У пацієнтів, які отримували дилтіазем та целіпролол, до 6 місяця відмічались менші, порівняно з тими, хто отримував атенолол, величини ПЕ (відповідно, на 33,9% та 21,7%; р<0,01), сумарної величини депресії сегменту ST (відповідно, на 68,8% та 42,7%; р<0,01) і середньої величини депресії сегменту ST (відповідно, на 69,6% і на 41,3%; р<0,01); а також у хворих, які лікувались дилтіаземом та целіпрололом, відмічались однакові потужність останнього етапу навантаження та загальний об’єм виконаної роботи (р>0,05), ПЕ (р>0,05) при достовірно менших значеннях сумарної і
середньої величини депресії сегменту ST (відповідно, на 45,4% і 48,1%;
р<0,01). Однак при цьому атенолол в більшій мірі викликав зниження ЧСС. З урахуванням однакового ПД на останньому етапі тесту у хворих трьох груп (р>0,05, табл. 1) це свідчить про більш високу ефективність
дилтіазему та целіпрололу, порівняно з атенололом, у відношенні
відновлення функціонального резерву серця і зменшення розвитку ішемії
при фізичному навантаженні у хворих, що перенесли ГКС без зубця Q.
Очевидно, це зумовлено більш високою антиішемічною ефективністю
дилтіазему та целіпрололу, порівняно з атенололом, можливо, за рахунок
безпосереднього дилятуючого ефекту цих препаратів на коронарні артерії,
яким не володіє атенолол.

Як показав аналіз результатів ХМ ЕКГ, на тлі лікування в усіх групах
відмічалась чітка позитивна динаміка, яка характеризувалась зменшенням
кількості, сумарної і середньої тривалості епізодів БІМ і ББІМ, а також
сумарних, середніх і максимальних величин депресії сегмента ST під час
цих епізодів (всі р<0,01-0,05), що проявлялось вже на 3-му тижні захворювання. Так, кількість епізодів БІМ, їх сумарна і середня тривалість та вираженість, за даними величин депресії сегменту ST, протягом лікування у хворих, які приймали дилтіазем та целіпролол, були значно меншими, ніж у хворих, які лікувались атенололом, що відмічено нами як на 18-21 добу, так і через 6 місяців (р<0,01-0,05; рис. 1). Разом з тим, при однаковій кількості епізодів ішемії та їх тривалості в групах хворих, які отримували дилтіазем та целіпролол, до кінця 6 місяця спостереження були достовірно меншими сумарна та максимальна величини депресії сегменту ST у пацієнтів, що лікувались дилтіаземом, порівняно з тими, хто отримував целіпролол (р<0,05). Слід відмітити, що епізоди БІМ у пацієнтів трьох груп виникали тільки у денний час. При аналізі показників ББІМ також відмічена більш виражена позитивна динаміка зменшення кількості епізодів ішемії як вдень, так і вночі, їх сумарної і середньої тривалості (p<0,05) та її вираженості за даними величин депресії сегменту ST на тлі лікування дилтіаземом і целіпрололом, ніж при лікуванні атенололом (р<0,01-0,05). При цьому більша ефективність терапії дилтіаземом і целіпрололом, порівняно з атенололом, у відношенні нічних епізодів ББІМ проявлялась вже на 3-му тижні лікування, в той же час, як денні епізоди ББІМ – в більш пізній термін. Разом з тим, слід відмітити більшу ефективність дилтіазему, порівняно із целіпрололом, відносно зменшення кількості епізодів ББІМ протягом дня, а також тривалості одного епізоду до кінця 6 місяців лікування (p<0,05) при однаковій кількості епізодів ББІМ, які реєструються в нічний час (p>0,05).

Рис. 1. Зміни сумарної тривалості епізодів БІМ (M±m) за даними ХМ ЕКГ у
хворих І, ІІ та ІІІ груп в динаміці лікування

Примітки:

1. х – <0,05, хх – р<0,01 порівняно із первинними даними 2. ## – р<0,01 порівняно із даними на 18-21 добу 3. Вказані тільки достовірні відмінності. Таким чином, у хворих, які перенесли ГКС без зубця Q, за даними ХМ ЕКГ дилтіазем та целіпролол більш ефективні, порівняно із атенололом, у відношенні зменшення БІМ і ББІМ у денний та нічний час, дилтіазем та целіпролол чинять більш виражений, ніж атенолол, позитивний вплив на відновлення залишкової працездатності і економічності роботи серця за даними ВЕМ до 6 місяця спостереження, що, очевидно, зумовлено більшою вираженістю їх антиішемічної дії, на відміну від атенололу, за рахунок безпосереднього дилятуючого ефекту цих препаратів на коронарні артерії. На початку спостереження у всіх хворих, порівняно із здоровими, за даними ЕхоКС відмічалось збільшення об’ємів ЛШ як в систолу, так і в діастолу (р<0,01) при збережених ФВ ЛШ і КСД/КСО без суттєвої міжгрупової різниці (всі рІ-ІІ-ІІІ>0,05). Внаслідок лікування у всіх
групах виявлялась позитивна динаміка до 21 доби КДІ і КСІ (порівняно із
початковими, р<0,05-0,01, всі рІ-ІІ-ІІІ>0,05) при зменшенні СІ за
рахунок зменшення ЧСС (всі р<0,01-0,05, порівняно з початковими даними, всі рІ-ІІ-ІІІ>0,05). Відмічено, що більш виражений брадикардитичний
ефект, що проявлявся до кінця 3-го тижня лікування (р<0,01), був у хворих, які отримували дилтіазем та атенолол, а у тих, хто приймав целіпролол, достовірне зменшення ЧСС відмічалось через 6 місяців лікування (р=0,05). Однак при цьому ЧСС у останніх була вищою, порівняно із хворими, які лікувались дилтіаземом та атенололом (р<0,01). В усіх групах протягом 6 місяців лікування в стані спокою була відсутня суттєва динаміка середніх величин індексу КСД/КСО і ФВ ЛШ (всі р>0,05).

Цікаві, на наш погляд, результати отримані при оцінці скоротливості
міокарда за результатами проби із підвищенням післянавантаження шляхом
дозованого введення мезатону (табл. 2). У всіх хворих на 18-21 добу
відмічено достовірне зниження, порівняно із станом спокою (р<0,05-0,01), ФВ ЛШ в момент максимального підйому АТ, на відміну від практично здорових осіб, при цьому найбільш вираженим цей ефект був у хворих, які отримували атенолол, порівняно із здоровими та із хворими, які лікувались дилтіаземом або целіпрололом (рІ-ІІ і рІІ-ІІІ<0,05), що було незначним у пацієнтів останніх двох груп. При спостереженні протягом 6 місяців суттєва динаміка як абсолютних, так і відносних показників ?ФВ у всіх трьох групах була відсутня; в ІІ групі цей показник залишався зниженим порівняно із здоровими (р<0,05-0,01), а також порівняно із І та ІІІ групами (р<0,05). При аналізі зміни кінцевого систолічного індексу скоротливості ?КСД/КСО на висоті підйому АТ у здорових і хворих І та ІІІ груп на 18-21 день захворювання, відмічене його суттєве збільшення, порівняно із величиною в стані спокою (p<0,05, табл. 2), що свідчило про підвищення скоротливої здатності міокарда в умовах збільшення післянавантаження ЛШ. Виявлена тенденція зберігалась протягом 6 місяців лікування, але вираженість приросту цього показника у всіх хворих на 18-21 добу була суттєво меншою, порівняно із такою у здорових (р<0,05), без суттєвих міжгрупових відмінностей. Таблиця 2 Показники скоротливої здатності міокарда ЛШ (M±m) при проведенні проби із збільшенням після навантаження у хворих І, ІІ та ІІІ груп в динаміці лікування Показники Здорові І група (n=41) ІІ група (n=40) ІІІ група (n=40) 18-21 доба 6 міс. 18-21 доба 6 міс. 18-21 доба 6 міс. ??В абс., % -1,40±0,54 -2,24 ±0,16§ -1,92±0,19 -3,84±0,36 &**§§ -3,27±0,31 &**§§ -2,30 ±0,17?§ -2,02 ±0,34? ??В відн., %% -2,30±0,85 -4,80 \ ? , . 0 0 2 4 6 8 : < >

@

Z

®

TH

a

a

ae

ae

e

e

i

4 6 X

Z

\

O

O

O

O

O

O

O

O

I

3,68±0,91 -7,42±0,86

&**§§ -6,57±0,86

&**§§ -4,91

±1,02?§ -3,57

±0,98?

??СД/КСО

абс., у.о. 0,43

±0,08§ 0,20

±0,05*§ 0,32

±0,06#§ 0,16

±0,02** 0,24±0,05

#&*§ 0,18

±0,04*§ 0,30

±0,03#?§

??СД/КСО відн., % 21,80

±0,58§ 15,96

±0,97*§ 21,02

±0,81#§ 12,90

±0,74** 15,90

±0,29&*§ 14,48

±1,10*§ 19,87

±1,34#?§

??Т абс.,

мм рт. ст. 23,80

±0,67§§ 21,92

±0,49§§ 23,10

±0,91§§ 21,70

±0,55§§ 22,40

±0,86§§ 21,85

±0,57§§ 22,50

±0,60§§

??Т відн., % 25,02

±0,47§§ 23,70

±0,70§§ 24,97

±0,58§§ 23,75

±0,38§§ 24,40

±0,34§§ 22,14

±1,50§§ 24,56

±1,70§§

Примітки:

1. § – р<0,05, §§ – р<0,01 порівняно із початковою величиною в стані спокою 2. & – p<0,05, && – р<0,01 порівняно із І групою 3. # – p<0,05, ## – р<0,01 порівняно із 18-21 добою 4. ? – p<0,05, ?? – р<0,01 порівняно із ІІ групою 5. * – р<0,05, ** – р<0,01 порівняно із здоровими 6. Вказані тільки достовірні відмінності. До кінця 6 місяця лікування абсолютні і відносні величини ?КСД/КСО у хворих всіх груп суттєво зростали (р<0,05), однак досягали величин норми тільки у хворих, які отримували дилтіазем та целіпролол, а у хворих, які отримували атенолол, зберігались достовірно зниженими (р<0,05 порівняно із здоровими і із хворими І та ІІІ груп в цей період). Це може свідчити про наявність стійкої кардіодепресивної дії атенололу, яка у целіпрололу та дилтіазему була минущою. Нормалізація інотропного резерву міокарда в ході тривалої терапії цими препаратами, можливо, зумовлена їх більше вираженою, порівняно з атенололом, антиішемічною дією, що було виявлено нами при аналізі показників ВЕМ та ХМ ЕКГ. При аналізі діастолічної функції ЛШ, у пацієнтів всіх трьох груп з самого початку виявлявся переважно гіпертрофічний тип ДД (в І групі у 56,1% хворих, в ІІ – у 55,0% і в ІІІ – у 57,5% хворих). Частота псевдонормального типу ДД була відповідно у 31,7%, 32,5% та у 30,0% хворих, а у 12,2%, 12,5% і у 12,5% хворих відповідно ДД була відсутня. Рестриктивного (“декомпенсованого”) типу ДД ЛШ у обстежених нами хворих виявлено не було. Якщо на початок спостереження суттєвих міжгрупових відмінностей всіх показників не спостерігалось, то на тлі лікування до 21 доби у всіх хворих отримана позитивна динаміка показників діастолічної функції – достовірне (р<0,05-0,01) збільшення, порівняно із початковим, кількості хворих з нормальними показниками трансмітрального кровотоку за рахунок зменшення числа пацієнтів з гіпертрофічним та псевдонормальним типами ДД. При цьому більш виражені позитивні зміни виявлені у хворих, які отримували дилтіазем. Через 6 місяців прийому препаратів нормалізація показників, які відображають діастолічну функцію ЛШ, відмічалась у 58,5% хворих І групи, 45% – ІІ групи і у 52,5% – ІІІ групи (р<0,01 порівняно з початковими даними; p>0,05 порівняно із такими
на 18-21 добу). При цьому достовірно зменшувалось число пацієнтів з
псевдонормальним та гіпертрофічним типами ДД в групах хворих, які
отримували дилтіазем та целіпролол, (р<0,05), а у пацієнтів, які приймали атенолол, – з псевдонормальним типом (р<0,05). Виявлена позитивна динаміка змін діастолічної функції ЛШ у хворих всіх трьох груп поєднувалась з регресом гіпертрофії міокарда та зниженням початково збільшеного ІММЛШ. Так, зниження початково збільшеного порівняно із здоровими (р<0,05) ІММЛШ до 6 місяця лікування відмічалось у всіх трьох групах хворих, проте, досягнута середня величина цього показника у пацієнтів, які лікувались атенололом, була достовірно більшою, ніж у тих, хто отримував дилтіазем та целіпролол (р<0,01). При цьому в двох останніх групах вона суттєво не відрізнялась (р>0,05). Слід відмітити,
що через 6 місяців лікування виявлена спрямованість до покращення
діастолічної функції ЛШ зберігалась. Найбільш виражене зменшення ММЛШ
відмічено у хворих, які отримували дилтіазем та целіпролол, без суттєвої
міжгрупової різниці (р>0,05).

Таким чином, тривале (протягом 6 місяців) лікування хворих, які
перенесли ГКС без зубця Q із ФВ ЛШ?45%, дилтіаземом і целіпрололом надає
однаково виражений позитивний вплив на початково знижений інотропний
резерв міокарда ЛШ за даними стрес-ЕхоКГ проби при меншій вираженості
цього ефекту на тлі терапії атенололом. В той же час на тлі терапії із
включенням вище згаданих препаратів відмічається однаково виражене
зменшення частоти ДД ЛШ, що поєднується із зворотнім розвитком
гіпертрофії його міокарда. Останнє більш виражене при лікуванні
дилтіаземом і целіпрололом, ніж атенололом.

За результатами аналізу ВСР (табл. 3), до початку прийому препаратів в
усіх пацієнтів, порівняно із здоровими, відмічалось достовірне (р<0,01) і однаково виражене зниження часових характеристик – SDNN і pNN-50, що свідчить про характерне для хворих з ГКС підвищення активності СНС. Протягом лікування у хворих, які отримували дилтіазем та атенолол, відмічалось суттєве підвищення цих показників через 3 тижні (р<0,05-0,01), вираженість якого наростала до 6 місяця, тоді як у пацієнтів, які приймали целіпролол, їх достовірна позитивна динаміка відмічалась тільки до кінця спостереження (р<0,05). Вираженість таких змін через 6 місяців була достовірно вищою у пацієнтів, які приймали дилтіазем і атенолол, причому у хворих І групи та ІІ груп величини SDNN в цей період не відрізнялись (pI-II>0,05), а динаміка pNN-50 була більш
помітною у пацієнтів І групи (рІ-ІІ<0,05; pI-III і pII-III?0,05). В результаті цього середня величина останнього індексу до кінця спостереження у хворих, які лікувались дилтіаземом, стала достовірно вищою, ніж у тих, хто отримував атенолол і целіпролол (рІ-ІІ і рІ-ІІІ<0,05), та нормалізувалась, чого не відмічалось в останніх двох групах хворих. Таблиця 3 Динаміка показників ВСР (M±m) в стані спокою у хворих І, ІІ та ІІІ груп в динаміці лікування Показни-ки Здорові І група (n=41) ІІ група (n=40) ІІІ група (n=40) Первинно 18-21 доба 6 міс. Первинно 18-21 доба 6 міс. Первинно 18-21 доба 6 міс. SDNN, мс 42,73 ±2,74 19,28 ±1,29 ** 24,73 ±0,86 FF* 30,99 ±1,67 FF##* 17,35 ±0,50 ** 19,29 ±0,47 F&** 26,99 ±1,19 FF#* 18,44 ±0,31 ** 19,12 ±0,61 &* 22,53 ±1,08 F#&?* pNN-50, мін? ? 7,82 ±1,20 3,29 ±0,36* 5,83 ±0,54 FF* 6,25 ±0,59 FF 2,29 ±0,12* 3,42 ±0,18 &* 4,25 ±0,15 F&* 2,57 ±0,12* 3,09 ±0,49 &* 3,61 ±0,28 FF&?* HF, у.о. 24,37 ±2,54 10,80 ± 0,94 ** 15,95 ±1,65 FF* 24,32 ±2,03 FF## 13,42 ±0,38 ** 14,83 ±0,78 ** 14,68 ±0,92 &** 11,57 ±0,83 ** 12,32 ±0,72 &?** 13,21 ±0,63 &&** LF, у.о. 45,83 ±2,94 20,65 ±1,62* 25,39 ±1,43 FF* 29,42 ±2,02 FF##* 20,59 ±0,81* 23,56 ±0,62 F* 28,63 ±0,81 FF#* 20,59 ±1,31* 22,15 ±0,93 &* 24,72 ±1,07 F&?* LF/HF, у.о. 1,88 ±0,19 2,28 ±0,11* 1,92 ±0,12F 1,49 ±0,12 FF 2,58 ±0,05* 2,40 ±0,04 &* 2,01 ±0,04 F&* 2,51 ±0,10* 2,44 ±0,07 &* 2,23 ±0,08 F&&?* Примітки: 1. F – p<0,05, FF – p<0,01 iорівняно із первинними даними 2. # – p<0,05, ## – p<0,01 порівняно з даними на 18-21 добу 3. & – p<0,05, && – p<0,01 порівняно з І групою 4. ? – p<0,05, ?? – p<0,01 порівняно з ІІ групою 5. * – р<0,05, ** – р<0,01 порівняно із здоровими 6. Вказані тільки достовірні відмінності. При дослідженні початкових показників спектрального розподілу ВСР у хворих усіх трьох груп в стані спокою, порівняно із здоровими, без суттєвої міжгрупової різниці, спостерігалось значне зниження HF (всі р<0,01) та менш виражене – LF (всі р<0,05) із збільшенням LF/HF (всі р<0,05), що є додатковим свідченням надлишкової активації симпато-адреналової системи та її переважаючого, порівняно із парасимпатичною системою (ПНС), впливу на серцеву діяльність. Внаслідок лікування у хворих, які лікувались дилтіаземом та атенололом, до 18-21 доби відмічалось достовірне збільшення, порівняно із початковими величинами, LF (р<0,05), а у хворих І групи – також HF з його нормалізацією через 6 місяців. При лікуванні атенололом та целіпрололом зміни HF були відсутні протягом всього періоду спостереження. В групі хворих, які отримували целіпролол, достовірні зміни LF відмічались через 6 місяців лікування. При цьому спостерігалось зниження LF/HF, починаючи з кінця 3-го тижня в групі хворих, які отримували дилтіазем, та до кінця 6 місяця у пацієнтів, які лікувались атенололом та целіпрололом, в результаті чого у хворих І групи дана величина також нормалізувалась (табл. 3). Це свідчить про зменшення вираженості гіперактивації СНС в спокої протягом лікування в усіх трьох групах. Отримані нами дані показали менш виражений нормалізуючий вплив на порушення вегетативного тонусу целіпрололу, порівняно із дилтіаземом та атенололом, що, очевидно, зумовлено наявністю в нього ВСА. При проведенні антиортостатичної проби у здорових і хворих всіх трьох груп до початку лікування спостерігалось збільшення показників часової області ВСР (SDNN і pNN-50) за рахунок активації ПНС барорецепторним рефлексом. При цьому їх відносний приріст у хворих ГКС всіх трьох груп, без суттєвих міжгрупових відмінностей, був достовірно меншим, порівняно із здоровими (р<0,05), що свідчить про менш виражену активацію ПНС. Через 6 місяців лікування у пацієнтів всіх трьох груп відмічалось достовірне (р<0,05) збільшення, порівняно із первинними даними, відносних показників ?SDNN та ?pNN-50 (р<0,01-0,05) з нормалізацією останнього у пацієнтів, які лікувались дилтіаземом, чого не було у хворих на тлі лікування атенололом та целіпрололом. Нормалізації ?SDNN в жодній з груп до кінця спостереження не відмічалось. Проте, у пацієнтів, яку лікувались целіпрололом, даний показник в цей період виявився достовірно нижчим, ніж у хворих, які отримували дилтіазем (рІ-ІІІ<0,05; рІ-ІІ і рІІ-ІІІ>0,05; рис. 2). При дослідженні показників спектрального
розподілу під час проведення антиортостатичної проби у всіх хворих на
початок спостереження відмічалось достовірне, без суттєвої міжгрупової
різниці (р>0,05), зниження відносних показників ?HF (р<0,01), а також достовірне підвищення ?LF/HF (р<0,01) порівняно із здоровими, що свідчить про меншу активацію ПНС під час проведення проби у хворих з ГКС порівняно із здоровими. В результаті лікування відмічено підвищення активації ПНС при проведенні проби, про що свідчили збільшення до кінця 6 місяця, порівняно із початковими даними, ?HF (відповідно в 2,3 рази в І групі, 2,6 рази в ІІ групі і в 2,1 рази в ІІІ групі; всі р<0,05), а також зменшення ?LF/HF (відповідно у 2,9; 2,6 і у 2,0 рази, всі р<0,05-0,01). Слід відмітити, що дані зміни були найбільш вираженими у пацієнтів на тлі лікування дилтіаземом, а найменше – на тлі лікування целіпрололом, однак в жодній із груп нормалізації цих показників до кінця спостереження не відбувалось. Суттєвої динаміки ?LF в жодній з груп також не було. Рис. 2. Зміни показника SDNN (? SDNN відн., %) при антиортостатичній пробі у хворих І, ІІ і ІІІ груп в динаміці лікування Примітки: х-p<0,05 порівняно з первинними даними хх-p<0,01 порівняно з первинними даними Вказані тільки достовірні відмінності. Отримані нами дані про коригуючий вплив дилтіазему в середній добовій дозі 284,4±14,3 мг і атенололу в середній добовій дозі 114,6±7,3 мг на підвищену активність симпатичного відділу вегетативної нервової системи у хворих ГКС без зубця Q з незміненою ФВ ЛШ можуть частково пояснювати відмічену в ряді робіт [W.E. Boden, 1988, M. Malik, 1989] ефективність цих препаратів у відношенні попередження повторних ГКС та коронарної смерті. Важливе значення має наявність у целіпрололу ВСА, що зумовлює менш виражений, порівняно із дилтіаземом і атенололом, його коригуючий вплив на порушення вегетативного тонусу як в стані спокою, так і при проведенні антиортостатичної проби. Подібні дані отримані B. Silke із співавторами (1999) при порівнянні впливу терапії целіпрололом, атенололом і пропранололом на показники ВСР у хворих хронічною ІХС, а також Є.В. Андрєєвим із співавторами (2001) у таких хворих при порівнянні впливу терапії ацебутололом і метопрололом на показники ВСР. Слід відмітити, проте, що клінічне значення ВСА, як властивості БАБ, певно, не слід недооцінювати, так як це не завадило целіпрололу суттєво зменшити гіперактивацію СНС у обстежених хворих протягом лікування. В той же час привертає увагу, на наш погляд, факт подальшого наростання позитивної динаміки часових і частотних показників ВСР на тлі лікування дилтіаземом після 3 тижнів його прийому при відсутності подальших змін ЧСС і АТ. Дані літератури з цього питання відсутні. Це обґрунтовує доцільність тривалого прийому препарату для оптимальної реалізації його кардіопротекторного ефекту. В 1-шу добу після госпіталізації у всіх обстежених хворих було виявлено суттєве зменшення ЕЗВД у порівнянні із здоровими, без суттєвої міжгрупової різниці. При проведенні кореляційного аналізу між групами на момент першого обстеження виявлено середньої сили зворотній кореляційний зв’язок між ЕЗВД та рівнем ЗХС (r=-0,60; р<0,05), рівнем систолічного АТ (r=-0,59; p<0,05) і віком хворих (r=-0,54; р<0,05). Більш виражені зміни ЕЗВД було виявлено у хворих із ішемічними змінами сегменту ST і зубця Т на ЕКГ, порівняно із хворими без таких змін (5,87±0,24% проти 7,73±0,34%, р<0,01) та у хворих, які палять, порівняно з тими, що не мали такого фактору (5,60±0,25% проти 7,93±0,34%, р<0,01). Виявлена закономірність відмічена нами вперше. До початку лікування у обстежених нами хворих була знижена, порівняно з контролем, ЕНЗВД як через 3 хвилини, так і через 5 хвилин, що пояснюється розвитком толерантності до нітрогліцерину внаслідок його неодноразового прийому. На тлі лікування у пацієнтів, які отримували дилтіазем та целіпролол, визначалось достовірне поліпшення ЕЗВД, яка збільшувалась до 18-21 доби порівняно з початковою у 1,4 та 1,3 разів відповідно (всі р<0,05), а до 6 міс. – в 1,9 і 1,6 разів відповідно (p<0,01-0,05) та нормалізувалась на 18-21 добу у хворих, які приймали дилтіазем, і зберігалась протягом 6 місяців лікування, а у пацієнтів, які отримували целіпролол, – через 6 місяців лікування. При цьому достовірні відмінності ЕЗВД у хворих І і ІІІ груп до 21 доби і 6 місяців лікування були відсутні (всі pI-III>0,05; рис. 3), що свідчило про однакову вираженість позитивного
ефекту дилтіазему і целіпрололу на функцію ендотелію хворих після ГКС.

Рис. 3. Зміни ЕЗВД (M±m) у пацієнтів І, ІІ і ІІІ груп в динаміці
лікування

Примітки:

1. х – p<0,05, хх – p<0,01 порівняно з первинними даними 2. # – p<0,05, ## – p<0,01 порівняно із даними на 18-21 добу 3. § – p<0,05, §§ – p<0,01 порівняно із здоровими 4. Вказані тільки достовірні відмінності. У пацієнтів, які лікувались атенололом, змін ЕЗВД як на 21 добу спостереження, так і через 6 місяців лікування, не відмічалось. У всіх хворих було відмічено покращення ЕНЗВД на 3-й хвилині вже до 21 доби, найбільш виражене у пацієнтів, які отримували дилтіазем та целіпролол, а також відсутність динаміки цього показника на 5-й хвилині до 21 доби лікування та достовірне його покращення до 6 місяця спостереження. При цьому нормалізації даного показника не було. Отримані нами дані про виражений коригуючий вплив дилтіазему на дисфункцію ендотелію у хворих з ГКС без зубця Q на ЕКГ та збереженою ФВ ЛШ можуть пояснювати його здатність підвищувати ТФН і зменшувати вираженість ішемії міокарда таких хворих за даними ХМ ЕКГ. Важливо відмітити відсутність впливу терапії атенололом на ЕЗВД у обстежених нами хворих, що знижує його ефективність, порівняно з целіпрололом та дилтіаземом, і може пояснювати менший його антиішемічний ефект за даними ТФН та ХМ ЕКГ, що було представлено нами вище. Це підтверджує відомий тезис про відсутність у ?-адреноблокаторів “ефекту класу”. Таким чином, у хворих з ГКС без зубця Q за даними кореляційного аналізу виявлено середньої сили обернений кореляційний зв’язок між ЕЗВД та рівнем ЗХС, систолічним АТ та віком. Терапія дилтіаземом і целіпрололом у таких хворих чинить однаково виражений нормалізуючий вплив на стан ендотеліальної функції за даними оцінки судинорухової функції плечової артерії. Цей ефект проявляється наприкінці 3 тижня лікування та зростає до 6 місяця. Терапія атенололом не впливає на функцію ендотелію. ВИСНОВКИ В роботі наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення однієї з актуальних задач кардіології – удосконалення вибору антиішемічної терапії у хворих з ГКС без зубця Q шляхом порівняльної оцінки ефективності антагоністу кальцію дилтіазему та ?-адреноблокаторів з різними фармакологічними властивостями при довготривалому спостереженні. Дилтіазем, атенолол та целіпролол виявляють однаково виражений антиангінальний ефект при однаковому зниженні систолічного АТ у хворих, які перенесли ГКС без зубця Q, який проявляється вже на 18-21 добу захворювання та зберігається протягом 6 місяців спостереження. При однаковому клінічному і антиішемічному ефекті трьох порівнюваних препаратів дилтіазем та целіпролол у хворих ГКС без зубця Q чинять більш позитивний, ніж атенолол, вплив на відновлення фізичної працездатності та економічності роботи серця за даними 6-місячного спостереження. За результатами холтерівського моніторингу ЕКГ лікування дилтіаземом та целіпрололом хворих ГКС без зубця Q протягом 3-х тижнів спричинює більш виражений, порівняно із атенололом, позитивний вплив на зменшення больової та безбольової ішемії міокарда як у денний, так і в нічний час. Відмічений антиішемічний ефект при лікуванні дилтіаземом та целіпрололом збільшується до 6 міс. лікування, що не спостерігається на тлі лікування атенололом. Довготривале (протягом 6 міс.) лікування хворих, які перенесли ГКС без зубця Q із ФВ ЛШ?45%, дилтіаземом і целіпрололом, порівняно з лікуванням атенололом, виявляє більш виражений нормалізуючий ефект на початково знижений інотропний резерв міокарда ЛШ за даними стрес-ЕхоКГ проби із збільшенням післянавантаження (введення розчину мезатону). Дилтіазем та целіпролол протягом 6 міс. лікування хворих ГКС без зубця Q зменшує частоту виявленої діастолічної дисфункції ЛШ, що поєднується з регресом гіпертрофії міокарда ЛШ. При лікуванні атенололом цей ефект виражений в меншій мірі. Коригуючий вплив на початково підвищену активність симпатичної нервової системи у хворих з ГКС без зубця Q за даними аналізу ВСР у стані спокою і при проведенні антиортостатичної проби при терапії дилтіаземом такий же виражений, як при лікуванні атенололом, і в обох випадках перевищує такий при лікуванні целіпрололом. За даними оцінки судинорухової функції плечової артерії у хворих з ГКС без зубця Q нормалізуючий вплив на стан ендотеліальної функції відмічений при лікуванні дилтіаземом і целіпрололом, що не спостерігалось при лікуванні атенололом. Завдяки перевазі дилтіазему над атенололом за вираженістю антиішемічного ефекту в спокої та при фізичному навантаженні, здатності покращувати функцію ендотелію, а також більшому, порівняно з целіпрололом, коригуючому впливу на симпатикотонію, дилтіазем є засобом вибору для тривалої терапії хворих, які перенесли ГКС без зубця Q із ФВ ЛШ?45%. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Дилтіазем доцільно використовувати в якості антиангінального препарату вибору, порівняно із атенололом і целіпрололом, для тривалого лікування хворих, які перенесли ГКС без зубця Q із ФВ ЛШ?45%. У випадках поганої переносимості дилтіазему для довготривалого антиішемічного лікування хворих з ГКС без зубця Q при відсутності важких шлуночкових аритмій в анамнезі і без виражених ознак активації симпато-адреналової системи за даними ВСР доцільно використовувати целіпролол. Атенолол не доцільно використовувати в якості антиішемічного препарату вибору при лікуванні хворих з ГКС без зубця Q, особливо з “граничними” величинами ФВ ЛШ в стані спокою, враховуючи його стійку кардіодепресивну дію за даними стрес-ЕхоКГ проби із збільшенням післянавантаження. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Грицюк І.О., Лазарєв П.О., Андрєєв Є.В., Ходаківська О.В., Близнюк-Ходоровська О.І. Особливості впливу діакордіну на перебіг гострих коронарних синдромів за результатами 6-місячного спостереження // “Збірник науково-практичних робіт, присвячених 125-річчю ЦМКЛ”. – К., 2000. – С. 109-111. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.) Амосова К.М., Андрєєв Є.В., Близнюк-Ходоровська О.І., Грицюк І.О., Лазарєв П.О., Ходаківська О.В. Особливості впливу дилтіазему на перебіг гострих коронарних синдромів за результатами 6-місячного спостереження // “Матеріали української науково-практичної конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів”. – К., 2001. – С. 148. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.) Грицюк И.А., Амосова Е.Н., Лазарев П.А., Андреев Е.В., Ходаковская Е.В., Близнюк-Ходоровская О.И. Влияние диакордина на течение острых коронарных синдромов // Тезисы докладов ІХ российского национального конгресса “Человек и лекарство”. – М., 2002. – С. 115. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.) Ходаковская Е.В., Саблин А.В., Лазарев П.А., Андреев Е.В., Зоря С.А. Оценка влияния длительной терапии дилтиаземом и атенололом на вегетативный тонус больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q // “Матеріали української науково-практичної конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології”. – К., 2003. – С. 80. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.) Амосова Е.Н., Грицюк И.А., Андреев Е.В., Ходаковская Е.В., Лазарев П.А. Влияние длительной терапии антагонистами кальция и ?-блокаторами на вегетативное состояние больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q // Тезисы докладов Х российского национального конгресса “Человек и лекарство”. – М., 2003. – С. 97. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.) Амосова Е.Н., Андреев Е.В., Ходаковская Е.В. Сравнительная оценка влияния длительной терапии дилтиаземом и атенололом на вегетативный тонус больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q, по данным анализа вариабельности сердечного ритма // Серце і судини. – №1. – 2003. – С. 68-72. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала статтю до друку.) Амосова Е.Н., Ходаковская Е.В., Андреев Е.В., Лазарев П.А., Саблин А.В. Влияние дилтиазема и атенолола на остаточную ишемию миокарда и толерантность к физической нагрузке больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q // Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес “Ліки та життя”. – К., 2005. – С. 46. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала матеріал до друку.) Амосова К.М., Ходаківська О.В., Андрєєв Є.В., Лазарєв П.О., Саблін А.В. Порівняльна оцінка впливу дилтіазему та атенололу на залишкову ішемію міокарда та толерантність до фізичного навантаження хворих, які перенесли гострий коронарний синдром без зубця Q // Серце і судини. – 2005. – №1 (9). – С. 96-102. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала статтю до друку.) Амосова К.М., Ходаківська О.В., Руденко Ю.В., Саблін А.В., Лазарєв П.О., Андрєєв Є.В. Порівняльна оцінка тривалої терапії дилтіаземом і ?-блокаторами з різними фармакологічними властивостями на стан систолічної і діастолічної функції та скоротливість міокарда лівого шлуночка у хворих, які перенесли гострий коронарний синдром без зубця Q // Український кардіологічний журнал. – 2006. – №3. – С. 30-35. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала статтю до друку.) Ходаківська О.В. Порівняльна оцінка впливу тривалої терапії кардіоселективними ?-блокаторами з різними фармакологічними властивостями на залишкову ішемію міокарда, толерантність до фізичного навантаження і стан вегетативної нервової системи хворих, які перенесли гострий коронарний синдром без зубця Q // Серце і судини. – 2006. – №3 (15). – С. 71-79. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала статті до друку.) Амосова К.М., Ходаківська О.В., Ткаченко Л.О., Андрєєв Є.В. Порівняльна оцінка впливу терапії з включенням дилтіазему, атенололу та целіпрололу на дисфункцію ендотелію у хворих, які перенесли гострий коронарний синдром без зубця Q, за даними 6-місячного спостереження // Буковинський медичний вісник. – 2006. - №3. – С. 3-8. (Особистий внесок: приймала активну участь в обстеженні хворих, проводила аналіз і статистичну обробку даних, підготувала статтю до друку.) Патент 313363, UA, МПК А61В 10/00, А61К 31/00. Спосіб лікування гострих коронарних синдромів без зубця Q із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка. Ходаківська О. В. Національний медичний університет імені О.О. Богомольця. - №200510976; заявл. 21.11.2005; опубл. 15.03.2006. Офіційний бюлетень „Промислова власність”, бюл. №3; книга 1. – С.5.26. (Особистий внесок: автор запропонувала спосіб лікування гострих коронарних синдромів без зубця Q із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка,самостійно обстежила хворих та оформила патент). АНОТАЦІЯ Ходаківська О.В. Порівняльна ефективність блокатора кальцієвих каналів дилтіазему та ?-блокаторів з різними фармакологічними властивостями в лікуванні хворих, що перенесли гострий коронарний синдром без зубця Q. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11. – кардіологія. Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2007. Дисертація присвячена оптимізації лікування хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС) без зубця Q шляхом вивчення порівняльної оцінки антиішемічної дії, впливу на толерантність до фізичного навантаження (ТФН), функціональний стан міокарда, вегетативне забезпечення серцевої діяльності та зміни функції ендотелію блокатора кальцієвих каналів дилтіазему та ?-адреноблокаторів з різними фармакологічними властивостями при довготривалому спостереженні. За результатами обстеження 121 хворих з ГКС без зубця Q і фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ)?45% встановлено особливості змін діастолічної функції ЛШ у хворих з ГКС без зубця Q на тлі лікування порівнюваними препаратами в динаміці довготривалого спостереження, які показали, що зменшення вираженості діастолічної дисфункції ЛШ асоціюється із зворотнім розвитком гіпертрофії його міокарда. За допомогою ЕхоКГ проби із дозованим збільшенням післянавантаження шляхом внутрішньовенного введення мезатону вперше встановлений мінімальний негативний інотропний ефект блокатора кальцієвих каналів дилтіазему у хворих ГКС без зубця Q і ФВ ЛШ?45%, який за своєю вираженістю поступається такому ?-адреноблокатору атенололу. Доведено, що довготривала терапія таких хворих дилтіаземом і ?-адреноблокатором із ВСА целіпрололом чинить однаково виражений позитивний вплив на початково знижений інотропний резерв міокарда ЛШ. За даними аналізу ВСР та шляхом використання антиортостатичної проби показано, що терапія дилтіаземом чинить такий же виражений, як і лікування атенололом, коригуючий вплив на початково підвищену активність симпатичної нервової системи, котрий в обох випадках перевищує такий при лікуванні целіпрололом. За даними проби з реактивною гіперемією доведено, що терапія дилтіаземом та целіпрололом чинить однаково виражений нормалізуючий вплив на стан ендотеліальної функції, на відміну від атенололу, який не чинить такого ефекту. Таким чином, патогенетично обґрунтовано і доведено більш високу ефективність тривалого лікування хворих з ГКС без зубця Q із збереженою систолічною функцією ЛШ антагоністами кальцію бензодіазепінового ряду, зокрема, дилтіазему гідрохлоридом, порівняно із ?-адреноблокаторами – без ВСА атенололом та із ВСА целіпрололом у відношенні попередження ішемії міокарда, покращення ТФН, функції ендотелію та вегетативного забезпечення серцевої діяльності. Доведено ефективність і безпечність використання у цих хворих ?-адреноблокатора із ВСА целіпрололу та обґрунтовані показання до його використання у даної категорії пацієнтів. Ключові слова: гострий коронарний синдром без зубця Q, антагоністи кальцію, ?-адреноблокатори, дилтіазем, атенолол, целіпролол. АННОТАЦИЯ Ходаковская Е.В. Сравнительная эффективность блокатора кальциевых каналов дилтиазема и ?-блокаторов с различными фармакологическими свойствами в лечении больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца МЗ Украины, г. Киев, 2007. Диссертация посвящена проблеме оптимизации лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без зубца Q путем изучения сравнительной оценки антиишемического действия, влияния на толерантность к физической нагрузке (ТФН), функциональное состояние миокарда, вегетативное обеспечение сердечной деятельности и изменения функции эндотелия блокатора кальциевых каналов дилтиазема и ?-адреноблокаторов с различными фармакологическими свойствами при длительном наблюдении. Обследовано 121 больных с ОКС без зубца Q и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ)?45%. Установлены особенности изменений диастолической функции ЛЖ у больных с ОКС без зубца Q в ходе лечения сравниваемыми препаратами в динамике длительного наблюдения, которые показали, что уменьшение выраженности диастолической дисфункции ЛЖ сопровождается обратным развитием гипертрофии его миокарда. Впервые использована ЭхоКГ проба с дозированным повышением постнагрузки путем внутривенного введения мезатона у таких больных в госпитальном периоде ОКС и в отдаленные сроки с целью более точного определения сократительной активности миокарда в динамике лечения препаратами с отрицательным инотропным эффектом. Показана безопасность данной ЭхоКГ пробы, в частности, путем использования стресс-ЭхоКГ пробы с дозированным повышением постнагрузки, впервые установлен минимальный отрицательный инотропный эффект блокатора кальциевых каналов дилтиазема у больных ОКС без зубца Q с сохраненной систолической функцией ЛЖ, который по своей выраженности уступает таковому ?-адреноблокатору атенололу, доказано, что длительная терапия таких больных дилтиаземом и ?-адреноблокатором с ВСА целипрололом оказывает одинаково выраженное положительное влияние на исходно сниженный инотропный резерв миокарда ЛЖ. Проведена сравнительная оценка влияния данных препаратов на вегетативное обеспечение сердечной деятельности у больных с ОКС без зубца Q. По данным анализа ВСР и путем использования антиортостатической пробы показано, что терапия дилтиаземом оказывает такое же выраженное, как и лечение атенололом, корригирующее влияние на исходно повышенную активность симпатической нервной системы, которое в обоих случаях превышает таковое при лечении целипрололом. По данным пробы с реактивной гиперемией определены особенности влияния данных препаратов на изменения показателей функции эндотелия у больных с ОКС и ФВ ЛЖ?45%. Доказано, что терапия таких больных дилтиаземом и целипрололом оказывает одинаково выраженное нормализующее влияние на состояние эндотелиальной функции, в отличие от атенолола, который не оказывает такого эффекта. Таким образом, патогенетически обоснована и доказана более высокая эффективность длительного лечения больных с ОКС без зубца Q и ФВ ЛЖ?45% антагонистами кальция бензодиазепинового ряда, в частности, дилтиазема гидрохлоридом, в сравнении с ?-адреноблокаторами – без ВСА атенололом и с ВСА целипрололом в отношении предупреждения ишемии миокарда, улучшения ТФН, функции эндотелия и вегетативного обеспечения сердечной деятельности. Доказана эффективность и безопасность использования у этих больных ?-адреноблокатора с ВСА целипролола и обоснованы показания к его использованию у данной категории пациентов. Практические рекомендации, которые базируются на основных положениях диссертации, внедрены в практику работы отделений кардиологического профиля Центральной городской клинической больницы г. Киева и в педагогическом процессе со студентами и интернами на кафедре госпитальной терапии №1 с курсом последипломной подготовки по кардиологии и ревматологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца. Ключевые слова: острый коронарный синдром без зубца Q, антагонисты кальция, ?-адреноблокаторы, дилтиазем, атенолол, целипролол. ANNOTATION Khodakivska O.V. Comparative efficacy of calcium channel blocker diltiazem and beta-blockers with different pharmacological properties in patients with non-Q-wave acute coronary syndrome. – Manuscript. Dissertation for Candidate of Medical Science Degree (speciality 14.01.11. – Cardiology). National Medical University O. O. Bogomolets. Ministry of Health Care of Ukraine, Kyiv, 2007. The dissertation describes the optimization of treatment of non-Q-wave acute coronary syndrome (ACS) patients. It contains comparative evaluation of calcium-channel blocker diltiazem and beta-blockers with different pharmacological properties as regards their anti-ischemic effect, effect on tolerance to physical exercise (TPE), functional status of myocardium, autonomic regulation of the heart activity, and changes of endothelial function during long-term follow-up. We examined 121 patients with non-Q-wave ACS and preserved left ventricular (LV) systolic function. We described LV diastolic function changes in patients taking study drugs during long-term follow-up and we found that decrease of LV diastolic dysfunction is associated with involution of LV myocardial hypertrophy. We first revealed the minimal negative inotropic effect of diltiazem using the EchoCG test with increased afterload by intravenous infusion of mezaton in non-Q-wave ACS patients with preserved LV systolic function. This effect was less expressed than such of beta-blocker atenolol. We also proved that the long-term administration of diltiazem and of beta-blocker with intrinsic sympatomimetic activity celiprolol makes an equal positive effect on initially decreased inotropic LV myocardial reserve. Analysis of heart rate variability using antiortostatic test we showed that both diltiazem and atenolol similarly improve initially increased activity of sympathetic nervous system, and this effect is more expressed than that of celiprolol. Analyzing the reactive hyperemy test we found that both diltiazem and celiprolol normalize endothelial function in the similar way, whereas atenolol has no such effect. We hence pathogenetically justified and proved that long-term administration of Benzothiapine calcium antagonist diltiazem to the non-Q-wave ACS patients is more effective than treatment with beta-blockers both without ISA (atenolol) and with ISA (celiprolol). It more effectively prevents myocardial ischemia, improves TPE, endothelial function and autonomic regulation of heart activity. We proved the efficacy and safety of beta-blocker with ISA celiprolol administration in such patients and justified indication to its administration to these patients. Key words: non-Q-wave acute coronary syndrome, calcium antagonists, beta-blockers, diltiazem, atenolol, celiprolol. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АТ – артеріальний тиск ББІМ – безбольова ішемія міокарда БІМ – больова ішемія міокарда ВСА – внутрішня симпатоміметична активність ВСР – варіабельність серцевого ритму ГКС – гострий коронарний синдром ДД – діастолічна дисфункція ЕЗВД – ендотелійзалежна вазодилятяція ЕНВД – ендотелійнезалежна вазодилятяція ЕхоКГ – ехокардіографія Зст – задня стінка лівого шлуночка ЗХС – загальний холестерин ІМ – інфаркт міокарда ІММЛШ – індекс маси міокарда лівого шлуночка ІХС – ішемічна хвороба серця КДІ – кінцево-діастолічний індекс КСІ – кінцево-систолічний індекс КСТ – кінцево-систолічний тиск ЛШ – лівий шлуночок МШП – міжшлуночкова перегородка ПД – подвійний добуток ПЕ – показник економічності роботи серця ПНС – парасимпатична нервова система СІ – серцевий індекс СН – серцева недостатність СНС – симпатична нервова система ТФН – толерантність до фізичного навантаження УІ – ударний індекс ФВ – фракція викиду ХМ ЕКГ – холтерівський моніторинг ЕКГ ЧСС – частота серцевих скорочень HF – амплітуда хвиль високої частоти спектрального розподілення серцевого ритму LF – амплітуда хвиль низької частоти спектрального розподілення серцевого ритму pNN50 – відношення числа інтервалів NN, що відрізняються від сусідніх більш ніж на 50 мс, до загального числа NN інтервалів SDNN – стандартне відхилення NN інтервалів Va – максимальна швидкість діастолічного наповнення ЛШ під час систоли передсердь Ve – максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ PAGE 26

Похожие записи