АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ

ім. В.Я.ДАНИЛЕВСЬКОГО АМН УКРАЇНИ

ХИЖНЯК Оксана Олегівна

УДК [612.661-071-092+616.692]-053.5/7

Клініко-патогенетичні особливості перебігу гіпоталамічного синдрому
пубертатного періоду у підлітків чоловічої статі

14.01.14 – ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН
України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Плехова Олена Ігорівна,

Інститут охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН України, заступник
директора з наукової роботи

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Бондаренко Володимир Олександрович,

Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН
України,

відділення патології статевих залоз, завідувач

доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович,

Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН
України,

відділення клінічної андрології, завідувач

доктор медичних наук Маньковський Борис Микитович,

Український науково-практичний центр ендокринної хірургії,
трансплантації ендокринних органів і тканин,

відділ профілактики та лікування цукрового діабету, заступник директора
з наукової роботи, завідувач відділу

Провідна установа:

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ
України, кафедра ендокринології, м. Львів

Захист відбудеться «08» грудня 2005 р. о 13.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Інституті проблем
ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (61002, м.
Харків, вул. Артема, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту проблем
ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (61002, м.
Харків, вул. Артема, 10).

Автореферат розісланий «07» листопада 2005 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Т.М. Тихонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. У сучасному світі все більшу актуальність набуває
проблема здоров‘я підлітків, показники якого з кожним роком
погіршуються. Це зумовлено підвищеною чутливістю організму в
пубертатному періоді до впливу несприятливих чинників, що викликають
напруження адаптаційних механізмів, розвиток нейроендокринних порушень,
а за умов спадкової обтяженості, формування захворювань. Вважають, що
дисфункція гіпоталамо-гіпофізарної системи на тлі вікової
нейроендокринної перебудови організму, що розвивається, є основою
формування гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду (ГСПП) – однієї
з найбільш поширених ендокринопатій підліткового віку (Терещенко І.В.,
1991; Панфілова А.В. із співавт., 2001; Бельгов А.Ю. 2001; Строєв
Ю.І. із співавт., 2003). Соціальна значущість ГСПП визначається молодим
віком хворих та прогресуючим перебігом захворювання, для якого
характерні численні клінічні симптоми, гормональні та метаболічні
порушення. ГСПП призводить до зниження якості життя, а у певної
кількості хворих – і до зниження працездатності (Кузнецова І.В. із
співавт., 1996; Коколіна В.Ф. із співавт., 1996, 1997).

Дотепер не існує єдиної думки щодо причин виникнення і подальшого
перебігу захворювання. Наявність різних поглядів на дану патологію
знаходить своє відображення у великій кількості назв, термінів, що
застосовуються для позначення одного й того ж хворобливого стану. У
літературі часто зустрічається назва “пубертатно-юнацький
диспітуітаризм”, “юнацький базофілізм”, “юнацький гіперкортицизм”, в
останні роки використовується термін “ожиріння з рожевими стріями”,
“транзиторний ювенільний діенцефальний синдром” (Baracchini A., 1993;
Строєв Ю. І. із співавт., 2003). Існують спроби визначити біохімічні та
деякі гормональні зміни, що реєструються у хворих на ГСПП як
“метаболічний синдром” (МС) (Міняйлова Н.Н. із співавт., 2002). Таке
різноманіття термінології вказує на великий спектр клінічних,
біохімічних, гормональних зрушень при ГСПП, на різні, досить
неоднозначні уявлення щодо етіології захворювання, особливостей його
перебігу, причин прогресування та виникнення ускладнень (Каюшева І.В.
1987; Калкун В.Р. 1986; Лящук П.М. із співавт., 1995; Строєв Ю.І. із
співавт., 2003). Все це зумовлює актуальність вивчення даного
захворювання.

ГСПП зазвичай дебютує у ранньому пубертатному періоді на тлі статевого
дозрівання підлітків. Але якими є механізми запуску патологічних
порушень? Чому саме в пубертаті маніфестує захворювання? Чому все-таки
не у всіх підлітків, що перебувають в однакових умовах напруження
нейроендокринної регуляції, формуються ознаки ГСПП? Ці та багато інших
питань потребують свого вирішення, а тому вимагають глибоких наукових
досліджень не тільки в галузі нейроендокринології, а і неврології,
генетики, нейрофізіології.

Вважається, що ГСПП є поліетіологічним захворюванням. Є свідчення, що у
формуванні ГСПП мають значення часті ангіни, хронічний тонзиліт
(особливо декомпенсований), аденоїдити, черепно-мозкові травми, хронічні
соматичні захворювання, гострі вірусні інфекції (Калкун В.Р., 1986;
Бутрова С.А., 1996), а також патологічний перебіг пренатального періоду
розвитку дитини та патологія вагітності матерів, зокрема хронічна
фетоплацентарна недостатність (Бельгов А.Ю., 2001).

Обговорюється питання відносно спадкової схильності до даного
захворювання (Строєв Ю.І. із співавт., 2003), однак у літературі воно
висвітлено недостатньо. Дослідження проводилися переважно у осіб із
конституційними варіантами ожиріння. Отримані ж дані у багатьох випадках
суперечливі. Сімейна поширеність ожиріння не може бути надійним
показником спадкової схильності, бо частково зумовлюється сімейними
звичками харчування. Це обумовлює необхідність глибокого наукового
вивчення зазначених проблемних питань.

Визнано, що одним із ключових механізмів розвитку ГСПП є порушення
синтезу і метаболізму моноамінів, перш за все катехоламінів (КА) і
серотоніну та нейропептидів (Лучицький Є.В., 1990; Губернаторов Е.Е.,
Герасимов Г.А., 1994), що призводить до гіперактивації
гіпофізарно-надниркової системи (Лучицький Є.В., 1990) і
формування порушень статевої функції (Панфілова А.В. із співавт., 2001).
Проте дані літератури щодо порушень обміну моноамінів нечисленні, в
більшості своїй стосуються осіб жіночої статі і не враховують стадій
статевого розвитку, варіантів клінічного перебігу ГСПП. Залишається
невивченою причетність гормону епіфіза мелатоніну (М) до формування ГСПП
у підлітків чоловічої статі, в той час як його участь у функціонуванні
наднирниркових залоз, статевої та тиреоїдної систем не викликає сумнівів
(Gupta D., 1986; Плехова О.І., 1989, 2002; Reiter R.J., 1994; Бондаренко
Л.О., 2004).

В останні роки приділяється велика увага гіперінсулінемії, яка, на думку
провідних дослідників в цій галузі, відіграє важливу роль у формуванні
ожиріння та артеріальної гіпертензії. Гіперінсулінемія спричиняє
порушення вуглеводного обміну, посилення ліпогенезу, анаболічних
процесів, що призводить до нарощування жирової та білкової маси тіла
(Бутрова С.А., 1996; Болотова Н.В. із співавт., 2003). Роботами
останнього часу встановлено взаємозв‘язок між гіперінсулінемією та
артеріальною гіпертензією (Caprio S. et al., 1996; Сергієнко
О.О., 1998; Аметов А.С. 2002; Міняйлова Н.Н. із співавт., 2002;
Варваріна Г.Н. із співавт., 2003; Маньковський Б.М., 2004). Вважається,
що гіперінсулінемія викликає затримку натрію і води, впливаючи на
дистальні відділи нефрону, дозозалежно стимулює симпатичну нервову
систему, збільшуючи вміст катехоламінів у крові. Враховуючи, що одним із
провідних і прогностичних клінічних симптомів ГСПП є артеріальна
гіпертензія (АГ) та ожиріння, доцільним є вивчення цієї ланки
патогенезу.

Відкриття гормону адипоцитів – лептину, який відіграє значну роль у
регуляції енергетичного балансу організму і впливає на відчуття голоду,
в значній мірі розширило існуючі уявлення щодо механізмів виникнення
ожиріння (Considine R.V. et al., 1997; Diamond F.B.J. et al., 1999).
Лептин є і маркером критичної кількості жирової тканини, необхідної для
ініціації пубертату (Casanueva F.F. et al., 1999; Roemmich J.N. et al.,
1999; Pankov I.A.. 1999; Faloia E. et al., 2000). Існують роботи, що
показують підвищений вміст лептину в осіб з ожирінням (Lonnqvist F. et
al., 1999; Солнцева А.В., 2000; Farooqi I.S. et al., 2000). Однак нам
не вдалося знайти в доступній літературі робіт, які б відображали роль
лептину в патогенезі ГСПП, в зв‘язку з чим дослідження вмісту цього
гормону у хворих на ГСПП є пріоритетним науковим напрямком.

Вивчення еволюції ГСПП, особливостей його перебігу, а також
довгострокове прогнозування мають велике медичне і соціальне значення,
бо дозволяють своєчасно вибрати адекватну тактику лікування та запобігти
формуванню ускладнень. Несприятливий характер еволюції захворювання в
періоді пубертату може призводити в дорослому віці до формування
гіпертонічної хвороби (ГХ) з її фатальними ускладненнями, цукрового
діабету (ЦД) 2 типу, і, таким чином, до ранньої інвалідизації хворих на
ГСПП і зниження якості життя.

Запобігти цьому можна шляхом визначення прогностично несприятливих
критеріїв прогресування ГСПП, які дозволять вже на ранніх етапах
захворювання призначити, можливо, більш адекватну патогенетичну терапію.
Незважаючи на достатню кількість досліджень по проблемам терапії ГСПП
(Терещенко І.В., 1991, 2001; Fendri S. еt al., 1993; Paolisso G.et al.,
1998; Строєв Ю.І. із співавт., 2003), залишаються досить маловивченими
питання патогенетичного лікування захворювання у залежності від стадій
статевого дозрівання в осіб із обтяженою спадковістю, аліментарним
ожирінням та інш. Сучасні методи лікування не завжди дозволяють
досягнути стійку корекцію гормонально-метаболічних порушень і
стабільного зниження маси тіла, особливо на ранніх стадіях маніфестації
захворювання. Тому актуальність даного дослідження обумовлена і
необхідністю пошуку нових комплексних схем терапії з урахуванням
особливостей патогенезу ГСПП.

Отже, обраний напрямок роботи, присвячений визначенню клінічних проявів
ГСПП на етапах статевого дозрівання, ролі спадковості у виникненні
захворювання, поглибленню уявлень щодо нейрогормональних і метаболічних
особливостей його розвитку, удосконаленню прогнозу формування ГСПП та
розробці нових патогенетично обумовлених схем терапії, є своєчасним і
перспективним.

Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну
роботу виконано в Інституті охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН
України (ІОЗДП АМНУ) відповідно до планів комплексних науково-дослідних
робіт: “Визначити фактори ризику формування та механізми прогресування
гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду в хлопців” (номер
державної реєстрації 0101U000155, шифр АМН02/01, 2001-2003 рр.),
“Реабілітація підлітків із первинною артеріальною гіпертензією,
профілактика її ускладнень” (номер державної реєстрації 0100U001127,
шифр ВН.0025.49.2000, 2000 — 2003 рр.), “Розробити нові методи лікування
гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду у хлопців з урахуванням
механізмів прогресування захворювання” (номер державної реєстрації
0104U004251, шифр ДНТП 7199.4, 2004 – 2006 рр.).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи — розробка алгоритму
діагностики, прогнозу перебігу захворювання і обґрунтування підходів до
лікування на підставі вивчення клінічних особливостей та механізмів
розвитку гіпоталамічного синдрому в осіб чоловічої статі на етапах
статевого дозрівання.

Реалізація поставленої мети здійснювалася шляхом вирішення наступних
завдань:

Дати характеристику клінічних проявів гіпоталамічного синдрому
пубертатного періоду (ГСПП) у хлопців.

Провести аналіз родоводів хворих та виділити найбільш інформативні
спадкові фактори та фактори середовища щодо ризику виникнення ГСПП.

Вивчити патогенетичні механізми маніфестації та прогресування ГСПП з
урахуванням перебігу та клінічних особливостей захворювання:

а) дослідити функціональний стан гіпофізарно-гонадної, надниркової,
гіпофізарно-тиреоїдної систем у хлопців;

б) проаналізувати характер обміну катехоламінів та серотоніну у хлопців
із ГСПП;

в) проаналізувати епіфізарно-гіпофізарні взаємовідносини та оцінити їх
роль в патогенезі ГСПП у хлопців з урахуванням сезонів року, стадій
статевого дозрівання та варіантів перебігу захворювання;

г) вивчити роль лептину в патогенезі ГСПП у хлопців з урахуванням
клінічних особливостей захворювання та стадій статевого дозрівання;

д) встановити характер метаболічних розладів у хворих на різні клінічні
варіанти ГСПП.

Розробити алгоритм діагностики і прогноз перебігу ГСПП у хлопців.

Обґрунтувати нові підходи до лікування ГСПП у хлопців.

Об‘єкт дослідження – гіпоталамічний синдром пубертатного періоду у
хлопців.

Предмет дослідження – параметри фізичного і статевого розвитку хлопців,
клінічні, генеалогічні, нейрогормональні, метаболічні показники перебігу
ГСПП.

Методи дослідження — клінічні, рентгенологічні, ультразвукові,
імуноферментні, радіоімунологічні, біохімічні, клініко-генеалогічні,
статистичні (параметричні і непараметричні, факторний, дискримінантний,
дисперсійний, регресійний аналізи).

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведення
комплексного дослідження визначено ключові механізми формування
гіпоталамічного синдрому в осіб чоловічої статі в періоді статевого
дозрівання, які зумовлюють клінічні прояви і характер перебігу
захворювання. Ґрунтуючись на вивченні клінічних особливостей
захворювання, характері гормонально- метаболічних порушень розроблено
прогноз перебігу ГСПП.

Вперше визначено родинне накопичення гіпертонічної хвороби, ожиріння, ЦД
2 типу у хлопців, хворих на ГСПП, та встановлено, що до факторів ризику
формування гіпоталамічного синдрому в осіб чоловічої статі в
пубертатному періоді належать гестози першої і другої половини
вагітності, патологія пологів, закриті черепно-мозкові травми, хронічні
тонзиліти, обтяжена спадковість щодо ожиріння, артеріальної гіпертензії
і ЦД 2 типу.

Розроблено математичні моделі гормонально-метаболічних перетворень з
урахуванням віку обстежених та клінічного варіанта захворювання.

Вперше обґрунтовано концепцію щодо ролі гормону епіфіза мелатоніну у
формуванні дисліпопротеїдемій (ДЛП) у хворих на ГСПП. Визначено роль
порушень вуглеводного обміну та інсулінорезистентності у прогресуванні
захворювання. Встановлено, що у певної кількості хлопців, хворих на
ГСПП (52,7%), реєструються клініко-лабораторні ознаки — абдомінальне
ожиріння, артеріальна гіпертензія, атерогенні ДЛП,
інсулінорезистентність, які є головними проявами МС у дорослих. Це
дозволяє розглядати підлітків, хворих на ГСПП, як групу високого ризику
щодо виникнення ГХ, атеросклерозу, ЦД 2 типу.

Встановлено, що розвиток ГСПП супроводжується підвищенням активності
протеолітичних ферментів – колагенази та еластази, що впливає на
характер перебігу захворювання.

Вперше доведено значне підвищення вмісту лептину у хлопців, хворих на
ГСПП, яке не залежить від віку і характеру статевого дозрівання хворих,
встановлено порушення зворотних зв‘язків у регуляції харчової поведінки
хворих.

Поглиблення існуючих уявлень щодо патогенезу ГСПП дозволило науково
обґрунтувати застосування у комплексному лікуванні хворих препаратів,
спроможних усунути метаболічні порушення.

Практичне значення одержаних результатів. Описано чотири клінічні
варіанти ГСПП і запропоновано спосіб їх диференціальної діагностики. На
підставі вивчення клінічних проявів, механізмів формування і
прогресування гіпоталамічного синдрому у дітей та підлітків
запропоновано алгоритм обстеження цих хворих.

Визначено найбільш інформативні критерії щодо прогнозу перебігу
захворювання у пубертатному періоді, складено прогностичні таблиці, які
дозволяють розрахувати індивідуальний прогноз.

Обґрунтовано доцільність використання у хворих на ГСПП при порушеннях
вуглеводного, ліпідного обмінів, формуванні інсулінорезистентності
препаратів метформіну та альфа – ліпоєвої кислоти, які дозволяють
усунути ці метаболічні порушення у переважної більшості хворих.

За результатами роботи отримано Патент України № 3282, А61К31/155 від
15.11.2004 р.

Нові способи діагностики та лікування ГСПП у хлопців впроваджено в
ендокринологічних відділеннях: Інституту охорони здоров‘я дітей та
підлітків АМН України (ІОЗДП АМНУ) (м. Харків), Інституту проблем
ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (м. Харків),
Республіканської дитячої клінічної лікарні АР Крим (м. Сімферополь),
обласних дитячих клінічних лікарень міст Харкова, Запоріжжя, Вінниці,
Чернігова, Полтави, Сум, Львова.

Особистий внесок здобувача. Автору належить визначення мети, завдань
дослідження, методологічних основ виконання роботи, здійснено планування
і організацію наукової роботи, аналіз даних вітчизняної та зарубіжної
літератури за останні 25 років. Особисто дисертант виконала клінічне
обстеження хворих на ГСПП та хлопців із групи порівняння, спостереження
за хворими в катамнезі, аналізувала отримані лабораторні показники,
проводила вибір осіб для запропонованих методів терапії, здійснювала
клінічний нагляд за хворими в ході лікування. Автором самостійно
сформовано комп‘ютерну базу даних, підготовлено матеріали до
математичних розрахунків, проведено статистичну обробку результатів,
інтерпретацію та теоретичне обґрунтування результатів дослідження,
розроблено алгоритм діагностики клінічних варіантів захворювання на
підставі створення дискримінантної статистичної моделі, розроблено
критерії прогнозу формування патології, проведено апробацію отриманих
результатів. При використанні багатомірного статистичного аналізу
автором створено факторні моделі взаємозв‘язків гормональних та
метаболічних показників при ГСПП, проведено впровадження результатів
дослідження в практику в узгодженні з основними положеннями і висновками
дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
було викладено на VІ з‘їзді ендокринологів України (м. Київ, 2001), III
з’їзді медичних генетиків України (м. Львів, 2002), на Першому
Українському конгресі з клінічної генетики з міжнародною участю
“Проблеми клінічної генетики” (м. Харків, 2003), на ІІ з‘їзді радіологів
України (м. Черкаси, 2004), на науково – практичних конференціях:
присвяченій 150-річчю В.Я. Данилевського, (Харків, 2002), “Стан
репродуктивного здоров’я в Україні та шляхи його покращання” (м. Київ,
2002), 46-й щорічній науково-практичній конференції (м.Харків, 2002),
“Сучасні напрямки розвитку ендокринології” (другі Данилевські читання)
(м.Харків, 2003), “Сучасні проблеми ендокринологічної допомоги дітям”
(м.Харків, 2003), на науковому симпозіумі „Нейроендокринне ожиріння у
дитячому віці” (м.Харків, 2004), на науково-практичній конференції з
міжнародною участю „Актуальні питання порушення статевого розвитку у
дітей” (м. Київ, 2005).

Крім того, матеріали дисертаційної роботи були висвітлені у доповідях та
лекціях на регіональних конференціях дитячих ендокринологів у містах
Сімферополь, Харків, Полтава, а також під час читання лекцій в 2000 –
2005 роках на кафедрі ендокринології та дитячої ендокринології
Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 49 наукових
робіт, у тому числі: 22 статті у виданнях, рекомендованих ВАК України (7
самостійних), решта – в матеріалах з‘їздів, симпозіумів, конференцій,
5 нововведень (2 самостійних), 1 Патент України.

Опубліковані матеріали в повній мірі відображають зміст проведених
наукових досліджень.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 310
сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду
літератури, 6 розділів власних досліджень, заключної частини, висновків,
списку використаних джерел. Матеріал дисертації ілюстровано 61 таблицею,
47 рисунками. Список літератури (обсягом 38 сторінок) містить 372
джерела.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом знаходилось 220 хворих
хлопців 10-17 років, у яких при клініко-лабораторному обстеженні було
діагностовано ГСПП. У катамнезі протягом 2,5-3 років були проведені
спостереження за 80 хворими.

У всіх обстежених вивчався анамнез життя та хвороби з урахуванням
спадковості, наявності супутніх захворювань. Об‘єктивне дослідження
включало антропометрію з визначенням росту, маси тіла, обводу талії та
стегон. Характер фізичного розвитку хворих визначався за лінійними
діаграмами для оцінки фізичного розвитку школярів, розробленими в ІОЗДП
АМНУ на підставі антропометричних вимірювань 3122 школярів м. Харкова
(Даниленко Г.М. із співавт., 2002). Ступінь ожиріння та надлишкової маси
тіла визначали за допомогою оціночних таблиць фізичного розвитку у дітей
різного віку (Мостова Л.А. із співавт., 1982). Для оцінки типу
ожиріння використовували індекс “обвід талії/ обвід стегон” (Беляков
Н.А. із співавт., 2003). З метою адекватної оцінки маси тіла у
підлітків, у яких були закриті зони епіфізарного росту за даними
рентгенологічного дослідження, застосовувався індекс маси тіла (ІМТ).

Оцінка стадій статевого дозрівання (СТД) проводилась за класифікацією
Таннер (Marshall W.A., Tanner J.M., 1970). Рівень СТД оцінювався за
індексом маскулінізації (ІМ) (Демченко О.М. із співавт., 1978). При
оцінці статевого розвитку хлопчиків використовувались нормативні
показники, розроблені в ІОЗДП АМНУ (Плехова О.І. із співавт., 2004).

Хворі були оглянуті педіатром, неврологом, окулістом. Вимірювали
артеріальний тиск (АТ) і визначали частоту серцевих скорочень у
стандартних умовах. Використовували нормативні показники АТ для
практично здорових дітей, розроблені в ІОЗДП АМНУ (Пономарьова Л.І.,
2003). Вивчення стану серцево-судинної системи включало клініко-апаратні
методи дослідження. Електрокардіографія проводилася на 6-канальному
електрокардіографі 6-NEK-4CTD8 у 12 загальноприйнятих відведеннях. Було
проведено ультразвукове дослідження серця і судин (ЕхоКГ). ЕхоКГ
проводилася в “М” і “U” режимах із використанням датчика 3,5 Мгц на
апараті “Sonoline SL-1” фірми “Siemens” (Німеччина) і “Logiс-400” фірми
“General Еlесtrіс” (США) за стандартною методикою, рекомендованою
Асоціацією фахівців з ехокардіографії.

Усім хворим проводили ультразвукове дослідження щитоподібної залози (ЩЗ)
на апараті “Logic-400” фірми “General Еlectric” (США) датчиком 7,5 Мгц
за методикою, запропонованою Інститутом ендокринології та обміну речовин
ім. В.П.Комісаренка АМН України (1995).

Комплекс обстеження включав рентгенологічне дослідження черепа з метою
діагностики ознак лікворної гіпертензії та патології гіпофізарної зони.
Проводили визначення кісткового віку (КВ) хворих за допомогою
рентгенологічного дослідження правої кисті. КВ визначали по таблицях,
запропонованих Перепуст (1978), та порівнювали з нормативними
показниками (Tanner J.M. et al. 2001).

З метою визначення структурно-функціонального стану кісткової тканини
використовували метод ультразвукової денситометрії. Дослідження
проводили за допомогою ультразвукового кісткового денситометра
“Achilles+” (Lunar Corp., Madison, W.I.). Вимірювання та аналіз
отриманих результатів було проведені під керівництвом професора В.В.
Поворознюка.

Клініко-генетичне обстеження включало проведення аналізу родоводів
хворих на ГСПП та синдромологічного аналізу. Для встановлення факту
спадкової схильності до ГСПП у пробандів було проведено аналіз 90
родоводів. Групою порівняння були родоводи 47 сімей хлопців-однолітків,
учнів загальноосвітніх шкіл, у яких не було виявлено ознак ГСПП.
Збирання генеалогічного матеріалу проводилося за П. Харпер (1989).
Соматогенетичне дослідження виконувалося за схемою, розробленою на
кафедрі клінічної генетики та ультразвукової діагностики Харківської
медичної академії післядипломної освіти (Гречаніна О.Я. із співавт.,
1992). Фенотип хворого оцінювався на основі описових малих аномалій
розвитку з використанням прийнятих в тератології термінів і понять
(Молодан Л.В. із співавт., 1998; Фогель Ф., Мотульски А., 1989).

При заборі крові і сечі для дослідження хворі протягом 3 діб не
одержували ніяких фармакологічних препаратів і знаходилися на звичайній
дієті. Забір крові в пацієнтів для дослідження проводився в ранковий
час (у 8.00) натще з вени ліктьового згину.

Оцінка гормонального статусу проводилася на підставі визначення рівнів:
лютропіну (ЛГ), фолітропіну (ФСГ), тиреотропіну (ТТГ), загального
тироксину (Т4), загального трийодтироніну (Т3), лептину (Л) в сироватці
крові методом імуноферментного аналізу на фотометрі “Humareader”
(Німеччина) за допомогою стандартних комерційних наборів фірми “Human”
(Німеччина). Вміст тестостерону (Т), естрадіолу (Е2), кортизолу (К),
пролактину (ПРЛ) визначався в сироватці крові та імунореактивного
інсуліну (ІРІ), альдостерону та реніну плазми радіоімунологічним методом
із застосуванням стандартних наборів фірми “ХОПІБОХ” (Білорусь) та
Immunotech” (Чехія). Дослідження проводили на приладі Гамма-800
“Наркотест”.

Дослідження екскреції сумарних 17-КС з сечею було проведено за допомогою
колориметричного методу М.А. Крехової в модифікації Н.В. Самосудової та
Ж.Ж.Басс. Дослідження фракційного складу 17-КС виконано в лабораторії
Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН
України за методом М.А. Крехової із застосуванням одномірної
тонкошарової хроматографії (Колб В.Г., Камишніков В.С., 1976).

У добовій сечі визначали вміст ДОФА, дофаміну (ДА), норадреналіну (НА) і
адреналіну (А) за методом Е.Ш. Матліной із співавторами (1965).
Визначення серотоніну (С) у цільній крові виконано флюориметричним
методом Кулинського В.І і Костюковської Л.С. (1969). У добовій сечі
визначали вміст основного метаболіту серотоніну 5-оксиіндолоцтової
кислоти (5-ОІОК) колориметричним методом по реакції з ?-нітро-?-нафтолом
(Колб В.Г., Камишников В.С., 1976) та вміст гормону епіфіза мелатоніну
(М) за методом Друекса в модифікації Г.В. Зубкова (1974).

Нормативні показники гормонів і біологічно активних речовин отримано в
лабораторіях Інституту охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН України
при обстеженні здорових школярів м. Харкова.

Стан вуглеводного обміну оцінювали за рівнем глікемії. Рівень глюкози
крові визначали глюкозооксидантним методом, нормальними значеннями
вважали 3,3 -5,5 ммоль/л. Усім хворим був проведений стандартний тест
толерантності до глюкози (СТТГ). Для оцінки чутливості до інсуліну
розраховували модифікований індекс інсулінорезистентності НОМА
(homeostasis model assessment) (Maffies C. еt al., 2002).

Ферментативним методом визначали вміст у крові загального холестерину
(ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності
(ХСЛПВЩ) з використанням наборів фірми “Cormay Multi” (Польща). За
стандартною методикою проводили розрахунок вмісту в крові холестерину
ліпопротеїдів низької щільності (ХСЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже
низької щільності (ХСЛПДНЩ), індексу атерогенності (ІА) (Клімов А.Н.,
Нікулічева Н.Г., 1999).

Про стан катаболізму колагену та еластину судили за активністю
колагенази, еластази та її інгібіторів. Визначення колагенолітичної
активності плазми крові було засновано на інкубації її з колагеном і
наступним визначенням продуктів розпаду цього білка за оксипроліном
(Шараєв П.Н. із співавт., 1987). Активність еластази оцінювали шляхом
вимірювання кількості п-нітроаніліну, що звільняється з нітроанілідного
субстрату (сукциніл-(аланін)3-паранітроаніліду) під дією ферменту, що
міститься в сироватці (Веремеєнко К.Н. із співавт., 1992). Рівень
інгібіторів еластази визначали за різницею між кількістю взятої на пробу
еластази та еластази, що залишилася після інкубації із сироваткою
(Веремеєнко К.Н. із співавт., 1992).

Інформативність (Інф) та прогностична значущість вихідних клініко-
анамнестичних показників для запропонованих варіантів перебігу ГСПП у
хлопців розраховували за допомогою неоднорідної послідовної статистичної
обчислюваної процедури Вальда у модифікації Є.В. Гублера, А.А.Генкіна
(1978). Для ранжирування ознак за їх інформативністю було застосовано
інформаційну міру Кульбака: коли р < 0,05, а інформативність більше 0,25, то відмінності були статистично значущі. Відповідно отриманим значенням мір Кульбака прогностичні ознаки ранжирували в порядку зменшення інформативності. Прогностичне значення ознаки тим більше, чим більше абсолютне значення прогностичного коефіцієнта (ПК). Був зроблений статистичний аналіз даних, отриманих у процесі роботи, за допомогою пакетів програм “Microsoft Office”, “Statgraphics Plus 3.0” (Manugistic Inc. USA) із визначенням основних статистичних показників ряду (M, m, Ме, SD). Для визначення значущості розбіжностей між ознаками, що порівнювались, використовувались критерії “t” Стьюдента, “u” Вілкоксона-Манна-Уітні, “F” Фішера, ?2. Проводилися кореляційний (з визначенням рангового коефіцієнта Спірмена та коефіцієнта Пірсона), регресійний, факторний, дискримінантний та дисперсійний аналізи. Результати досліджень та їх обговорення. Клінічна характеристика хворих на ГСПП. Підсумок даних проведеного дослідження дозволив визначити, що при обстеженні 220 хлопчиків 10-17 років найбільш частими скаргами при зверненні до лікаря були скарги на головний біль (93,24 %), половина хлопчиків відмічали підвищення артеріального тиску (50,24 %), підвищений апетит (50,72 %) та надлишкову масу тіла або ожиріння (39,61 %). Значно менше хворих скаржилися на носові кровотечі, запаморочення, кардіалгії (10,63 – 9,66 %). Аналіз даних антропометрії дозволив встановити, що у 43,19 % хворих показники росту були вірогідно вище вікових нормативів (pf < 0,05), переважно у хлопчиків 10-13 років. Це свідчить про перевагу високорослості у хворих у період маніфестації захворювання і наявність пубертатного ростового стрибка у більш молодшому, ніж в популяції, віці, що підтверджує і дані, отримані іншими дослідниками (Терещенко І.В., 1991; Панфілова А.В. із співавт., 2001; Строєв Ю.І. із співавт., 2003). Також у цих хлопчиків було встановлено і найбільші розбіжності між показниками маси тіла в порівнянні з популяційними нормами. В цілому в групі обстежуваних у 71,98 % хворих діагностовано ожиріння, найбільш часто ІІ – ІІІ ступеня, а 28,02 % хлопчиків усіх вікових груп мали лише надлишкову масу тіла. Тяжку форму ожиріння IV ст. діагностовано тільки у 8,70 % підлітків старшого віку (15-17 років). Абдомінальний тип ожиріння відзначений у 73,83 % хворих і був найбільш характерним для підлітків 16-17 років, у яких він спостерігався у 73,41 % випадків. У хлопчиків препубертатного віку (10-11 років) цей тип ожиріння визначався тільки у 36,36 %, частота його було нижче, ніж у підлітків (p < 0,05). Серед педіатрів та ендокринологів є думка, що при ГСПП практично у всіх хворих СТД прискорене. За нашими даними, прискорене СТД реєструвалось тільки у 41,85 % хворих, а майже у половини (50,58%) строки та темпи СТД не відрізнялись від вікових нормативів. У 7,47% хлопців темпи СТД були уповільнені, тобто рівень розвитку геніталій та поява вторинних статевих ознак на два або більш років відставали від вікових нормативів. Можна виділити чотири типи перебігу пубертату у хворих на ГСПП: терміни початку і темпи СТД не відрізняються від нормативних; прискорені темпи СТД при фізіологічних термінах його початку; терміни і темпи СТД випереджають нормативні; уповільнені темпи пубертату, у тому числі затримка статевого дозрівання. Слід зазначити, що у підлітків 16 - 17 років рівень статевого розвитку вже відповідав показникам, характерним для здорових підлітків, вірогідних розбіжностей у розмірах геніталій та ІМ у порівнянні з контрольною групою не встановлено. Незважаючи на те, що деякі автори вважають, що наявність гінекомастїї у хлопців із ГСПП - це досить розповсюджена клінічна ознака (Каюшева І.В., 1987), в нашому дослідженні тільки у 9,10 % виявлено справжню гінекомастію, і у 25,45% хворих відмічено надлишкове відкладення жиру в області грудних залоз. Зміни на шкірі у вигляді смуг розтягнення різного ступеня давнини виявлено у 84,55 % хворих. Наявність стрій не залежала від віку хворих, але звертає на себе увагу той факт, що найбільш численні стрії відмічались у хлопців із прискореними темпами статевого дозрівання в період маніфестації захворювання. Поєднання блідих, “перламутрових” і рожевих стрій виявлено у 23,20 % хворих, що свідчить про рецидивуючий характер захворювання. При об‘єктивному обстеженні у 46,95 % хворих виявлено дифузний нетоксичний зоб (ДНЗ) І – ІІ ступенів, який спостерігався частіше, ніж у популяції (p < 0,05), переважав І ступінь збільшення залози (32,93 %). Слід зазначити, що найбільш часто збільшення розмірів ЩЗ відзначалося у підлітків у віці 13 - 15 років, тобто в період розвинутих клінічних проявів ГСПП і на піку пубертату. В усіх випадках збільшення ЩЗ в цих підлітків було виявлено вперше, і раніше хворі з цього приводу не лікувалися. Статистично значущої залежності між масою тіла хворих, ступенем ожиріння і частотою наявності ДНЗ не встановлено. Вивчення кісткового віку (КВ) дозволило встановити, що у більшості підлітків (74,58 %) його випередження в порівнянні із паспортним, становило два-п‘ять років. Випередження КВ виявлено в молодшій віковій групі, тобто на тлі маніфестації захворювання. Адже при дослідженні функціонального стану кісткової тканини тільки в 15,7 % підлітків можна говорити про нормальний її стан. У 63,0 % обстежених був зареєстрований остеопенічний синдром. Отже, диференціація кісткової тканини в цих хворих відбувається більш інтенсивно, ніж формування піку кісткової тканини. У результаті клінічного обстеження встановлено, що в 52,73 % хлопчиків із ГСПП виявлено підвищений АТ, частота якого залежала від віку хворих: в 14-17 років АГ визначено у 64,67 %, що вірогідно вище, ніж у хлопчиків 10 – 13 років (14,71 %, p< 0,01). У групі хворих із підвищеним АТ транзиторну АГ діагностовано у 55,12 % хворих, стійке або стабільне підвищення АТ - у 44,88 %. Частота АГ залежала від ступеня ожиріння (p = 0,0001). При цьому абдомінальний тип ожиріння також частіше (p < 0,05) діагностовано у хворих зі стійкою АГ (85,2%) у порівнянні з транзиторною АГ (56,1 %, p < 0,05). На відміну від хворих із первинною АГ, при ГСПП найбільш часто відмічаються морфофункціональні порушення правих відділів серця: дилатація правого шлуночка (28,57 %), його вихідного тракту (69,64 %), що супроводжується гіпертрофією міокарда; рідше – розширення кореня аорти і порожнини лівого шлуночка (26,78 %), помірна гіпертрофія його і міжшлуночкової перетинки (17,86 %), а функціональна здатність міокарда шлуночків, їх діастолічна функція взагалі, в більшості випадків не страждали (92,86 %). При оцінці неврологічного статусу в хлопчиків із ГСПП грубих неврологічних розладів не виявлено. Проте, привертає увагу, що в 43,96 % обстежених діагностовано лікворно-гіпертензійний синдром, який було верифіковано за допомогою додаткових методів обстеження. Офтальмологічне обстеження дозволило виявити початкові ознаки органічних змін судин сітківки - зміни очного дна виявлено в 89,59 % хворих, найчастіше спостерігалася ангіопатія сітківки (61,35 %), Підсумовуючи отримані дані об‘єктивного обстеження хворих на ГСПП, слід відмітити велику варіабельність клінічних проявів захворювання. Тому було проведено систематизацію скарг хворих на ГСПП, даних об‘єктивного огляду та деяких інструментальних методів обстеження з метою виділення клінічних форм захворювання та розроблення алгоритму диференційної діагностики. За допомогою дискримінантного аналізу було побудовано математичну модель розподілу об'єктів на чотири класи, що описується трьома дискримінантними функціями. У рамках цієї моделі правильно класифіковано 87,26 % об'єктів. У результаті лінійного перетворення вихідних ознак у дискримінантні функції були отримані стандартизовані коефіцієнти дискримінації і побудовано діаграму розподілу об'єктів на чотири класи або клінічні варіанти ГСПП (рис.1). Рис. 1 Діаграма розсіювання об'єктів (клінічних варіантів ГСПП) у просторі дискримінантних функцій Проведений системний аналіз довів, що такі клінічні прояви захворювання, як рівень АТ, наявність і ступінь ожиріння, рівень статевого розвитку, розміри ЩЗ, наявність підвищеного апетиту, цефалгій, гінекомастії та ангіопатії сітківки, наявність і характер шкірних стрій, є мінімальним набором адекватних діагностичних ознак для диференціальної діагностики клінічних варіантів ГСПП. Обраний метод дозволяє дати характеристику кожній підгрупі: Перший варіант ГСПП – типова форма - характеризується максимальними проявами усіх провідних клінічних ознак: прискорені темпи СТД, ожиріння ІІІ–IV ст., підвищений апетит, транзиторна гіпертензія, ангіопатія сітківки, наявність багряних стрій на шкірі, справжня гінекомастія, ДНЗ І ступеня. Другий варіант ГСПП – з провідним симптомом ожиріння, для якого поряд з ожирінням ІІ–ІІІ ст. вірогідно частіше відмічалась затримка СТД, відсутність шкірних стрій, нормальний АТ, підвищений апетит та надмірна спрага. Третій варіант – з провідним симптомом АГ, для якого були характерні стійка АГ, прискорене СТД, помірне ожиріння І–ІІ ст. або надлишкова маса тіла, головний біль, ангіопатія сітківки, з однаковою частотою реєструвались білі та рожеві шкірні стрії. Четвертий варіант – стерта форма, при якій вірогідно частіше відмічалось ожиріння І ст, наявність “змішаних” шкірних стрій, справжньої гінекомастії, ДНЗ ІІ ст., уповільнені темпи або затримка СТД, нормальний АТ. Розроблений математичний алгоритм прийняття діагностичного рішення дозволяє поряд з удосконаленням постановки діагнозу ГСПП у хлопців застосовувати надалі і диференційовані підходи до терапії цих хворих. Роль спадкових факторів і факторів середовища у виникненні ГСПП у хлопців. Визначено негативні чинники, які мають місце в родоводах хлопців із ГСПП: патологічний перебіг вагітності (сумісні гестози I і II половини вагітності - 16,67 проти 6,38 % в групі контролю, р < 0,05; нефропатія у матерів в період вагітності – 11,11 і 2,22 % в групі контролю, р < 0,05), ускладнений перебіг пологів (слабкість пологової діяльності) встановлено у 44,44 % матерів проти 21,28 % в групі порівняння, р < 0,01. У 25,56 % хворих (в групі порівняння – 6,38 %, p < 0,01) в анамнезі був хронічний тонзиліт, 25,56 % хворих перенесли тяжкі бронхіти (в групі порівняння - 8,51 %, p < 0,01) і у 30,0 % хлопців із ГСПП були закриті черепно-мозкові травми (проти 10,6 % у групі порівняння, p < 0,05). За останні роки в результаті проведених фундаментальних досліджень по проблемі ожиріння були виявлені генетичні механізми, що детермінують порушення процесів метаболізму вуглеводів і жирів у тканинах, а також зв'язок ожиріння з ЦД 2 типу і ГХ (Friedman I.E. et al., 1997; Tsigos C. et al., 2002). У той же час, ці клінічні симптоми є найбільш характерними і для ГСПП. Отримані результати співпадають певною мірою із даними літератури (Беневоленська Л.І. із співавт., 1989; Курило Л.Ф. із співавт., 1989, Терещенко І.В., 1991). При аналізі структури спадкової схильності в родоводах хворих визначено, що спадкова схильність до ГХ реєструвалася в 83,33 % сім’ях, до ожиріння – в 72,22 %, до ЦД 2 типу – в 32,22 %, до захворювань ЩЗ - в 16,67 %, до порушень репродуктивної функції – в 11,11%, до онкологічних захворювань – в 44,44 % сім’ях. Вивчення частоти патології у родичів першого, другого та третього ступеня спорідненості свідчило про наявність родинного накопичення ГХ, ожиріння та інш., з переважанням у родичів по материнській лінії. Проведений аналіз дає підставу стверджувати, що характер перебігу ГСПП залежить від кількості і сполучення патогенних факторів, схованих за обтяженою спадковістю та умовами пре- і постнатального розвитку. Патогенетичні механізми маніфестації та прогресування ГСПП з урахуванням перебігу та клінічних особливостей захворювання. Вивчення вмісту статевих гормонів у сироватці крові хлопців-підлітків із ГСПП дозволило встановити, що на тлі маніфестації ГСПП у віці 11-15 років середній рівень Т у хворих був вірогідно вище показників у контрольній групі (pu < 0,05) (табл.1). Так, у пацієнтів 11-12 років середній рівень гормону майже вдвічі перевищував вікові показники. Таблиця 1 Вміст статевих гормонів у крові хлопців, хворих на ГСПП, в залежності від віку Вік, роки Статис-тичний показник Показник, група спостереження Основна група Контроль Основна група Контроль тестостерон ( Т ) нмоль/л естрадіол ( Е2 ) нмоль/л 10 n M ? m Me 8 2,33 ? 0,45 2,33 25 2,27 ? 0,04 2,50 8 0,11 ? 0,02 0,1 20 0,10 ? 0,01 0,1 11 n M ? m Me 11 4,25 ? 1,27 4,4 u 22 2,34 ? 0,38 2,29 11 0,10 ? 0,02 0,10 15 0,10 ? 0,01 0,10 12 n M ? m Me 15 4,03 ? 1,37 2,5 u 23 2,32 ? 0,47 1,20 15 0,14 ? 0,02 0,10 20 0,12 ? 0,01 0,10 13 n M ? m Me 29 7,26 ? 1,45 4,7 u 30 5,02 ? 0,45 3,45 19 0,17 ? 0,01 0,10 25 0,13 ? 0,01 0,10 14 n M ? m Me 35 9,65 ? 1,01 9,8 u 23 7,11 ? 0,42 7,03 35 0,21 ? 0,02 0,18 u 20 0,10 ? 0,01 0,11 15 n M ? m Me 43 13,89 ?1,32 11,9 u 33 8,56 ? 0,92 6,89 40 0,18 ? 0,02 0,15 29 0,2 ? 0,03 0,20 16-17 n M ? m Me 32 13,11 ? 1,22 13,80 34 15,26?0,56 14,98 29 0,16 ? 0,20 0,13 26 0,10 ? 0,02 0,10 Примітка. u – pu < 0,05 вірогідність розходжень в порівнянні з контрольною групою за критерієм Вілкоксона - Манна - Уітні. Зі збільшенням паспортного віку частота виявлення високих (у порівнянні з віковими нормативами) показників гормону знижується. Якщо у хлопчиків 13- 14 років високий рівень Т зареєстровано у 38,3 % хворих, то в 15-17 років - вже тільки у 14,67 %. Навпаки, у 41,7 % (13-14) - річних і 17,6 % (15-17) - річних пацієнтів зареєстровано його низькі значення. У підлітків, що мають прискорені темпи СТД, значення Т були вище ((17,43 ? 1,02) нмоль/л) ніж у пацієнтів із уповільненим ((11,1 ? 0,95) нмоль/л) і нормальним перебігом пубертату ((14,36 ? 1,25) нмоль/л), pu < 0,01. Встановлено, що у старшій віковій групі (15 - 17 років) рівень Т залежав від перебігу пубертату: у підлітків, у яких раніше мало місце прискорене СТД, вміст гормону був достовірно нижчим (pu < 0,05) у порівнянні з підлітками, що мають нормальний статевий розвиток – (11,37 ? 1,12), (15,26 ? 1,24) нмоль/л відповідно. Встановлено залежність вмісту Т від ступеня ожиріння: з наростанням ступеня ожиріння спостерігалось зниження вмісту Т в крові хворих. При помірному ожирінні І - ІІ ступеня у 64,52 % хлопчиків в усіх вікових групах рівень Т перевищував вікові нормативи, а при прогресуванні ожиріння (ІІІ ступінь) високий рівень Т не зареєстровано, навпаки, у 47,62 % рівень Т було знижений. Також зареєстровано вірогідне підвищення вмісту Т при абдомінальному типі ожиріння в порівнянні з гіноїдним. Достовірних розбіжностей у показниках Е2 не встановлено, вміст гормону в крові не залежав від віку, СТД, ступеня та типу ожиріння хворих. Проведення аналізу вмісту гонадотропних гормонів у сироватці крові в пацієнтів різних вікових груп дозволило встановити, що маніфестація ГСПП супроводжувалась підвищеним рівнем гонадотропінів. Найчастіше підвищені показники ЛГ і ФСГ зустрічалися в 13-річних підлітків (у 57,47 і 71,43 % випадків відповідно, p < 0,05 відносно інших вікових груп). З наростанням паспортного віку та тривалості захворювання відмічалась тенденція до зниження рівня гонадотропних гормонів, переважно ЛГ. Вже в групі 14-річних підлітків із ГСПП збільшення вмісту гонадотропінів відзначалося вдвічі рідше в порівнянні з 13-річними хлопцями (ЛГ - 23,08 % і ФСГ - 30,78 %, p < 0,05). У старшій віковій групі високі значення ФСГ і ЛГ були зареєстровані вже тільки у третини обстежених. Більш того, у підлітків 16-17 років зустрічалися і низькі показники ФСГ (35,70 %) і ЛГ (23,50 %). Аналізуючи вікову динаміку вмісту гонадотропних гормонів у хворих на ГСПП, які мають різні варіанти СТД, встановлено, що вміст ФСГ в крові був вірогідно вищим у пацієнтів 13-15 років із прискореними темпами СТД (p < 0,05). Надалі, у підлітків старшої вікової групи (16-17 років) із прискореними темпами СТД діагностували його зниження, у порівнянні з підлітками, що мають нормальний статевий розвиток (pu < 0,05). Зниження частоти нормальних значень гонадотропних і статевих гормонів у хлопців-підлітків із ГСПП старшої вікової групи з бурхливим перебігом пубертату може свідчити про виснаження резервних можливостей та зниження функціональної активності гіпофізарно-гонадної системи і дозволяє висловити припущення про високий ризик виникнення порушень репродуктивної функції в майбутньому в цієї категорії хворих. При вивченні вмісту ПРЛ у крові у хлопців із ГСПП, підвищений рівень гормону (вище 23,0 мкг/л) встановлено у 6,82 % хворих. У середньому вміст ПРЛ у сироватці крові склав (6,15 ? 0,47) мкг/л і не залежав від клінічних особливостей ГСПП та ступеня СТД хлопців. Отримані нами дані не співпадають із результатами інших дослідників, які описують значно вищу частоту гіперпролактинемії у хворих на ГСПП (Терещенко І.В., 1991; Лящук П.М., 1995). Вивчення гормональної функції надниркових залоз дозволило встановити, що тільки у 37,06 % хворих на тлі маніфестації захворювання було зареєстровано підвищений рівень кортизолу (К). Діапазон значень коливався в широких межах від 170 нмоль/л до 1000 нмоль/л і в цілому в групі хворих на ГСПП склав (437,61? 18,05) нмоль/л і вірогідно не відрізнявся від показників у контролі ((418,46 ? 24,43) нмоль/л, p > 0,05). Між тим, у хворих з ІІ (52,17 %) та з ІІІ
клінічним варіантом ГСПП (57,14 %) частота підвищеного рівня К була
вірогідне вище, ніж у хворих з І та IV варіантами захворювання: (34,92
та 29,55 % відповідно; p < 0,05). На відміну від глюкокортикоїдної функції, активація андрогенної функції надниркових залоз у хлопців відмічалась не тільки в період маніфестації захворювання, а і при тривалому перебігу захворювання (більше 3 років), але, в цілому, зберігалась вікова динаміка зростання рівня 17-КС у хворих. Рівень 17-КС був вірогідне вище вікової норми у хлопців 10 – 11 років на тлі маніфестації захворювання і склав (20,50 ? 1,88) мкмоль/добу (p < 0,05). У старшій вікової групі рівень екскреції 17-КС коливався в широких межах від 18,3 до 95,3 мкмоль/добу і в середньому також був вище нормативних показників: (42,16 ? 2,78), (29,56 ? 1,77) мкмоль/добу відповідно, (p < 0,05). Статистично значущих розбіжностей екскреції сумарних 17-КС у хворих в залежності від варіантів ГСПП не виявлено. Вивчення співвідношення фракцій 17-КС дозволило встановити різко підвищений рівень усіх метаболітів кетостероїдів у хворих на ГСПП незалежно від паспортного віку в порівнянні з контрольними значеннями. У хлопчиків молодшої вікової групи значне підвищення рівня 11-ОН-17-КС ((7,04 ? 0,80) мкмоль/добу, в контролі – (3,37?0,28) мкмоль/добу) та ДГЕА (6,45 ? 1,34) мкмоль/добу, в контролі – (1,77?0,21) мкмоль/добу, (p < 0,05) на початкових стадіях захворювання обумовлює бурхливе адренархе та, в цілому, ранній початок і прискорені темпи СТД, а також інші анаболічні ефекти. У підлітковому віці поряд з високим рівнем андрогенів тестикулярної природи (вміст андростерону майже вдвічі перевищує контрольні значення і у середньому складає (14,36 ? 1,83) мкмоль/добу, рівень надниркових андрогенів залишається також високим (11-ОН-17-КС - (6,48 ? 0,78) мкмоль/добу, ДГЕА - (4,43 ? 0,54) мкмоль/добу; p < 0,05 відносно контролю), що свідчить про тривалу стійку гіперактивацію андрогенної функції надниркових залоз. З метою оцінки впливу альдостерону на формування АГ при ГСПП було вивчено вміст альдостерону та активність реніну плазми у підлітків з нормальним АТ та транзиторною і стабільною АГ. Отримані дані свідчать про значну активацію мінералокортикоїдної функції надниркових залоз: середній рівень альдостерону був вірогідно вище показників у контролі в усіх хворих ((73,56?12,7) проти (12,70?1,70) пг/мл у контролі, pu < 0,001). Високий рівень гормону спостерігався у всіх обстежених підлітків як із стабільною, так і з транзиторною АГ, і коливався в межах від 25,6 до 114,7 пг/мл. У хлопців із нормальним АТ цей показник також був вірогідне вище контрольних значень, але значно нижче, ніж у підлітків з АГ (pu < 0,05). Активність реніну плазми, яка свідчить про рівень функціонального стану юкстамедулярного апарату нирок, у хворих з АГ також була підвищеною відносно контрольної групи і склала (0,58 ? 0,11) нг/мл/час (pu < 0,05 відповідно контролю). Звертає на себе увагу, що у хлопців з нормальним АТ активність реніну плазми була також підвищена відносно нормальних показників (Ме=0,44 нг/мл/час, в контролі – 0,37 нг/мл/час, pu < 0,05). Проведений факторний аналіз дозволив встановити, що одними із провідних факторів у формуванні АГ при ГСПП можна вважати гіперальдостеронемію, гіперкортизолемію на тлі помірного підвищення активності реніну плазми та прогресування ожиріння. Для хлопців із ГСПП була характерна активація гіпофізарно-тиреоїдної системи, що підтверджується даними ввідносно вмісту ТТГ та тиреоїдних гормонів у крові. Середній рівень ТТГ в групі хворих склав (3,56 ? 0,21) мМЕ/л, втім не виявлено вірогідно значущих розходжень в його рівні у хворих із нормальними розмірами ЩЗ та при наявності ДНЗ І та ІІ ступеня: (3,71 ? 0,54), (2,25 ? 0,43), (3,02 ? 0,38) мМЕ/л відповідно, (pu >
0,05). Рівень тиреоїдних гормонів також був підвищений: в більшій мірі
Т3 – у 70,30 % хворих та у 33,66 % – Т4. Найбільш високі показники
рівня Т3 відмічались при стертій формі захворювання. Виявлені
особливості тиреоїдного статусу в хворих на ГСПП свідчать про напружене
функціонування гіпофизарно-тиреоїдної системи, що може служити одним з
показників тяжкості нейрогормональних розладів при даному захворюванні.

З огляду на те, що до числа найбільш характерних клінічних проявів ГСПП
відноситься ожиріння і підвищений апетит, ми вважали доцільним вивчити
вміст гормону лептину у крові хворих із різними формами ГСПП і
проаналізувати взаємозв’язок між його базальним рівнем, характером і
ступенем ожиріння хворих та в залежності від характеру перебігу
пубертату.

Проведене дослідження дозволило встановити, що діапазон значень Л в
крові хворих варіює в межах від 0,5 до 193,02 мкг/л, однак у більшості
вміст гормону в крові перевищував вікові нормативи. Середній його рівень
у хворих склав (41,99 ? 3,19) мкг/л, що майже в 10 разів вище
показників у групі порівняння ((4,55 ? 0,63) мкг/л, p < 0,001). " . B ? ? t ? E EHuy " $ & ???& ( * , . J x B ? t v ? ??&? $ @ O @ @ O [email protected]?G G¤G¦Gueoueoueoueoueoueeueoueoueoueoueoueeueoueoueoueoueoue eueoueoueoueoueoueeueoueoueeueoueoueoueeueoueoueoueoueoueoueoueoueaUeOa @ O @ O @ O @ O @ O @ O ????th?????з ГСПП не виявлено статистично значущих розходжень показників Л у залежності від хронологічного віку обстежуваних і ступеня статевої зрілості (рис. 2). Також незалежно від варіанту захворювання вміст Л у крові в кілька разів перевищував показники, характерні для здорових однолітків. Разом з тим, нижчий рівень Л реєструвався при стертій формі - (30,87 ? 5,26) мкг/л, pu < 0,05 відносно І, ІІ та ІІІ груп. Рис. 2 Показники рівня лептину в сироватці крові здорових хлопчиків і хворих із ГСПП у залежності від стадій статевого дозрівання Встановлено залежність між вмістом Л і типом ожиріння – у хлопчиків з абдомінальним його типом рівень гормону складав (52,81 ? 5,17) мкг/л, що вірогідно вище, ніж у групі хворих із гіноїдним типом розподілу жиру ((30,07 ? 6,77) мкг/л, pu<0,01). Ці результати повною мірою узгоджуються з даними літератури, які свідчать про те, що при абдомінальному типі ожиріння рівень Л підвищується максимально (Bjorntorp P. et al., 2000). Проведений дисперсійний аналіз дозволив встановити, що в хворих із ГСПП, який супроводжується ожирінням, паралельно з підвищенням рівня Л в крові підвищується і ступінь вираженості апетиту, тобто Л не виконує своєї основної ролі – підсилювати почуття насичення. При вивченні епіфізарної функції встановлено порушення вікової динаміки вмісту М у хворих на ГСПП (табл. 2). Найбільш низькі показники гормону були характерні для (13-14) - річних хворих. Середні показники М серед 15 - річних підлітків не відрізнялись від контрольних значень (pu >
0,05), у той час як у старшій віковій групі достовірно частіше
реєструвалися більш низькі його значення (р? < 0,05). У хворих 16-17 років середні показники М підвищуються, але у 40,3 % залишаються на рівні раннього пубертату, тобто нижче 50 мкмоль/добу. Більш того, найбільш низькі показники М були виявлені в підлітків старшої вікової групи із несприятливим (рецидивуючим) перебігом захворювання - (52,612 ? 7,05) нмоль/добу, pu < 0,05 відносно контролю. Таблиця 2 Рівень екскреції мелатоніну у здорових та хворих на ГСПП хлопців (нмоль/добу) Вік, роки Статистичний показник Група спостереження Хворі на ГСПП Контроль 10-11 n M ? m Me 9 80,61 ? 5,35 71,10 u 21 42,52 ? 4,21 38,60 12 n M ? m Me 8 49,4?12,2 43,25 u 35 47,57 ? 5,82 37,5 13 n M ? m Me 16 42,02?6,57 41,90 ? 24 55,31 ? 4,78 52,78 14 n M ? m Me 34 48,21 ? 4,41 47,45 u 35 75,66 ? 5,80 77,60 15 n M ? m Me 38 76,44 ? 7,45 60,70 31 76,39 ? 5,45 69,37 16-17 n M ? m Me 28 73,61 ?15,48 67,80 u 31 87,37 ?16,08 96,90 Примітка. u - рu < 0, 05 вірогідність розходжень стосовно контрольної групи за критерієм Вілкоксона - Манна - Уітні. Вивчення стану симпатико-адреналової системи (САС) дозволило підтвердити роль катехоламінів (КА) у патогенезі ГСПП. Маніфестація захворювання (10-12 років) супроводжується гіперактивацією САС, про що свідчить статистично значуще підвищення рівня екскреції ДА ((699,70 ? 54,97) мкмоль/добу), НА ((156,28 ? 16,53) мкмоль/добу), А ((34,98 ? 3,54) мкмоль/добу) та попередника КА – ДОФА ((495,50 ? 10,93) мкмоль/добу), pu < 0,05 відносно контролю. У хлопчиків 13-14 років зберігається високий рівень ДОФА, НА та А в добовій сечі при зменшенні показників ДА нижче вікової норми: (570,17 ? 52,52) мкмоль/добу, pu < 0,01. У підлітків 15-17 років рівень НА та А вже відповідає віковим нормативам при низьких показниках ДОФА (Ме = 30,788 мкмоль/добу) та ДА (Ме = 671,18 мкмоль/добу), pu < 0,05 відносно контрольної групи. Високий вміст НА та А відзначений переважно в хлопців 12 - 13 років, для яких були характерні прискорені темпи статевого дозрівання. У хворих старшої вікової групи (15-17 років), навпаки, з найбільшою частотою були зареєстровані нормальні (59,6 %) та знижені (26,4 %) показники цих моноамінів. Таким чином, на ранніх етапах статевого дозрівання в хлопчиків із ГСПП відзначається виражена активація САС, яка і обумовлює в значній мірі формування інших гормональних порушень та бурхливий перебіг пубертату. Проаналізовано вміст серотоніну (С) в крові і продукту його метаболізму – 5 - ОІОК у сечі (табл. 3). Таблиця 3 Вміст серотоніну у крові та рівень добової екскреції 5-ОІОК у хлопців із ГСПП в залежності від віку Вік, роки Статистичний показник Показник, група спостереження Серотонін, мкмоль/л 5-ОІОК, мкмоль/добу ГСПП Контроль ГСПП Контроль 10-12 n M ? m Me 15 0,52 ? 0,17 0,43 17 0,47 ? 0,06 0,45 11 23,78 ? 7,55 15,50 17 20,89?1,80 22,0 13-14 n M ? m Me 52 0,70 ? 0,10 0,57 ? 25 0,38 ? 0,04 0,34 52 16,44 ? 2,02 21,80 25 23,18?2,90 19,90 15-17 n M ? m Me 70 0,65 ? 0,06 0,54 ? 22 0,34 ? 0,06 0,32 58 21,38 ? 1,64 21,30 22 21,78?1,74 19,85 Примітка. ? - рu < 0, 05 вірогідність розходжень стосовно контрольної групи за критерієм Вілкоксона –Манна – Уітні. Якщо у здорових однолітків рівень С вірогідно знижувався в періоді раннього пубертату (II і III стадії статевого розвитку за Таннер), то у хлопців із ГСПП рівень серотоніну вірогідно підвищувався до 15 років і залишався високим практично на всіх стадіях СТД, не залежачи від ступеня вираженості вторинних статевих ознак та клінічних особливостей перебігу ГСПП. Особливості метаболічних порушень у хворих на ГСПП. Вивчення вуглеводного обміну у хлопців, хворих на ГСПП, дозволило встановити, що середній рівень базальної глікемії у цілому в групі був у межах нормальних значень і склав (4,64 ? 0,05) ммоль/л. Але при проведенні СТТГ порушення толерантності до глюкози (ПТГ) діагностовано в 10,91% випадках і тільки у хворих із абдомінальним типом ожиріння. “Плоска” (гіперінсулінемічна) глікемічна крива теж була виявлена в 34,55 % хворих, вірогідно частіше у пацієнтів з абдомінальним ожирінням III - IV ступеня (43,23%), p < 0,05 відповідно групі з гіноїдним типом ожиріння (23,53 %). Виявлені порушення вуглеводного обміну в хлопчиків із ГСПП дають підставу припустити, що у хворих можуть мати місце приховані чи явні порушення секреції й утилізації інсуліну. Вивчення базального рівня ІРІ дозволило встановити високу варіабельність його вмісту в крові: від 39,0 до 799,0 пмоль/л. Середній рівень ІРІ по групі склав (172,76 ? 14,91) пмоль/л, у контрольній групі – (98,40 ? 9,65) пмоль/л (pu < 0,05) (табл.4). Таблиця 4 Середні значення показників інсуліну в крові та індексу НОМА у хворих на гіпоталамічний синдром у залежності від клінічного варіанта захворювання Клінічний варіант захворювання та кількість спостережень Статистичний показник ІРІ, пмоль/л НОМА I n = 27 M ? m Me 206,70 ? 34,04 154,0 u 8,47 ? 1,30 6,45 u II n = 10 M ? m Me 155,10 ? 21,86 135,0 u 6,16 ? 0,85 5,65 u III n = 10 M ? m Me 186,14 ? 45,51 190,0 u 7,77 ? 0,19 6,70 u IV n = 20 M ? m Me 132,0 ? 12,62 131,0 5,38 ? 0,48 5,55 u Контрольна група n = 18 M ? m Me 98,40 ? 7,13 97,00 3,32 ? 0,27 3,26 Примітка. u - рu < 0, 01 вірогідність розходжень стосовно контрольної групи за критерієм Вілкоксона - Манна - Уітні. У 52,24 % пацієнтів рівень ІРІ був підвищений. З найбільшою частотою виявлено гіперінсулінемію у хворих із типовою формою ГСПП і в групі з провідним симптомом артеріальної гіпертензії: 66,67 і 71,43 % відповідно (p < 0,05 відносно ІІ та IV клінічних варіантів). При цих варіантах ГСПП встановлено і найвищі показники індексу НОМА. У хворих зі стертою формою захворювання цей показник був найбільш низьким – (5,38 ? 0,48), але вірогідно вище в порівнянні з контролем (3,32 ? 0,27, pu < 0,05). Взагалі в групі хворих на ГСПП значення індексу НОМА склали (7,13 ? 0,67) (pu < 0,05 відносно контролю). Рівень гіперінсулінемії та інсулінорезистентності зростав у залежності від ступеня збільшення маси тіла хворих. Виявлено позитивний кореляційний зв'язок між ступенем ожиріння і рівнем ІРІ (r = 0,42; p < 0,05) та індексом НОМА (r = 0,47; p = 0,03). При абдомінальному ожирінні в підлітків із ГСПП відзначається вірогідне (p < 0,05) підвищення рівня ІРІ та НОМА у порівнянні з підлітками, у яких виявлений гіноїдний його тип. При цьому з наростанням ступеня ожиріння зростає і гіперінсулінемія. При IV ступені ожиріння вже й при гіноїдному його типі показники ІРІ і НОМА досягають високих значень ((443,83 ? 28,18) пмоль/л та (15,73 ? 2,91) відповідно) і вірогідно перевищують контрольні (pu < 0,01), залишаючись усе-таки нижче, ніж при андроїдному типі ожиріння ((623,0 ? 17,30) пмоль/л та (22,80 ? 0,65) відповідно, pu < 0,001). Ступінь вираженості гіперінсулінемії залежала і від рівня АТ хворих. Встановлено позитивний кореляційний зв'язок між рівнем діастолічного АТ і вмістом ІРІ в крові (r = 0,28; p = 0,03). Найбільш високий рівень ІРІ ((214,31 ? 22,03) пмоль/л) відзначений у хворих зі стійким підвищенням АТ, він зустрічався в 56,3 % випадків. При транзиторній АГ у 43,8 % пацієнтів також виявлено гіперінсулінемію. Рівень базальної глікемії статистично значуще не відрізнявся у хворих у залежності від стадії статевого розвитку. Між тим, у хлопчиків вже на ранніх стадіях пубертату (ІІ – ІІІ стадії за Таннером) виявлено вірогідне (pu < 0,05), стосовно контрольної групи, підвищення вмісту ІРІ в крові та індексу НОМА. Тобто у хворих на ГСПП вже в ранньому підлітковому віці починають формуватись порушення вуглеводного обміну і інсулінорезистентність, що при наявності АГ та абдомінального ожиріння є підставою для формування метаболічного синдрому в дорослому віці. Ще одним доказом щодо формування метаболічного синдрому у хлопців, хворих на ГСПП є і наявність порушень ліпідного обміну, а саме атерогенних ДЛП, які було зареєстровано у 56,85 % осіб, вираженість і спрямованість ДЛП значною мірою визначається варіантом та характером перебігу захворювання (табл.5). Таблиця 5 Середні значення показників ліпідного обміну та індексу атерогенності (ІА) у хворих на ГСПП у залежності від клінічного варіанта захворювання (n, M ± m, Me) Клінічний варіант ГСПП ЗХС ммоль/л ХСЛПВЩ ммоль/л ХСЛПНЩ ммоль/л ХСЛПДНЩ ммоль/л ТГ ммоль/л ІА I 62 4,41? 0,12 4,3 34 1,07 ? 0,05 1,02 u 34 2,99 ? 0,17 2,75 u 34 0,20±0,02 0,15 34 1,13 ? 0,12 0,86 34 3,07 ? 0,20 3,3 u II 27 4,8 ? 0,23 4,4 18 1,00 ? 0,06 0,95 u 18 3,41 ? 0,32 3,18 u 18 0,25±0,03 0,25 u 18 1,24 ? 0,12 1,27 u 18 3,73 ? 0,42 3,63 u III 14 4,24 ?0,19 4,0 10 1,21 ? 0,08 1,28 10 2,74 ? 0,18 2,72 u 10 0,24±0,03 0,22 u 10 1,18 ? 0,14 1,1 10 2,51? 0,33 2,43 IV 42 4,32 ?0,14 4,35 32 1,23 ? 0,06 1,16 32 2,89 ? 014 2,91 u 32 0,20±0,02 0,18 32 1,02 ? 0,09 0,94 32 2,7 ? 0,25 2,13 Примітка. u р < 0, 05 вірогідність розходжень стосовно контрольної групи за критерієм Вілкоксона - Манна - Уітні. Ті чи інші відхилення від норми досліджуваних показників мали місце вже у хлопчиків 10 - 12 років, при цьому з віком частота цих порушень зростає. Найбільш характерним типом ДЛП при ГСПП є IV, тобто підвищення ТГ і ХСЛПДНЩ при нормальному рівні ЗХС. Цей тип ДЛП зареєстровано у 42,11 % обстежених. Рідше (14,74 %) зустрічався II-А тип, тобто підвищення ХСЛПНЩ у поєднанні з помірним підвищенням ЗХС при нормальних показниках ТГ. У 22,0 % підлітків спостерігалося ізольоване зниження ХСЛПВЩ– наявність гіпоальфахолестеринемії (ГАХС), що у даний час розглядається як самостійний фактор ризику формування атеросклерозу (Чернишов В.А., 2000; Щербакова М.Ю. із співав., 2001). Зазначені типи ДЛП мали місце в хворих із типовою формою ГСПП, ГСПП з провідним симптомом ожиріння і при стертій формі захворювання, що підтверджується даними факторного аналізу. Проведене дослідження клініко-патогенетичних особливостей перебігу ГСПП у хлопців дозволило встановити, що у певної категорії хворих (52,73 %) мають місце глибокі метаболічні порушення, які можна враховувати як предиктори розвитку метаболічного синдрому Х в дорослому віці. З огляду на статистичну неоднорідність вибірки хворих із ГСПП (різний біологічний вік і клінічні особливості перебігу захворювання) представилось доцільним провести аналіз закономірностей формування ГСПП для усієї вибірки хворих і для окремих вікових підгруп із використанням багатомірного регресійного аналізу. Проведений аналіз результатів дослідження дозволяє зробити висновок, що в формуванні ГСПП у хлопчиків 10-13 років провідними факторами є активація САС і особливо НА, підвищений рівень у крові серотоніну, ТТГ, кортизолу та лептину. У старшому віці провідними негативними факторами розвитку ГСПП, поряд з достатньо високим рівнем НА, серотоніну є знижений рівень М, формування гіперінсулінемії у сполученні з гіперлептинемією, яка зберігається, а негативний вплив гіперкортизолемії стає незначним. В останні роки був опублікований ряд експериментальних та клінічних досліджень, що доводять виникнення порушень у метаболізмі ліпідів при епіфізарній дисфункції (Sewerynek E. 2002, Бондаренко Л.О., 2003). Результати вивчення екскреції М у залежності від варіанта перебігу ГСПП свідчать про те, що вірогідно більш низькі показники були характерні для пацієнтів із другим варіантом захворювання (провідний симптом - ожиріння), тобто там, де найбільш виражені порушення в ліпідному спектрі, а найбільш високі – при третьому варіанті (провідний симптом - артеріальна гіпертензія), де ДЛП зустрічалася набагато рідше. Проведений кореляційний аналіз дозволив встановити сильний негативний зв'язок між рівнем екскреції М і ТГ, М і ХСЛПДНЩ (r = - 0,62, p < 0,005) та позитивний між М та ХСЛПВЩ (r = 0,68, p < 0,001). Така закономірність зберігалася тільки при рівнях М менш 50 нмоль/добу. Проведений факторний аналіз дозволив довести вплив М на ступінь порушення метаболізму ліпідів і підтвердити включення гормону епіфіза у формування ДЛП IV типу і ГАХС у хворих на ГСПП. З метою з‘ясування ролі білків сполучної тканини при формуванні провідних клінічних ознак ГСПП вивчено активність ферментів катаболізму еластази, колагенази та їх інгібіторів. Виявлено, що у хворих без стрій активність колагенази в плазмі крові не відрізнялася від показників у здорових однолітків. З появою стрій, незалежно від ступеня їхньої вираженості, спостерігалося посилення активності ферменту в два з половиною рази в порівнянні з контрольною групою ((20,16 ± 2,74) та (8,06 ± 0,76) мкмоль/л/год відповідно, рu < 0,01) та майже в два рази в порівнянні з групою хворих без стрій ((10,97 ± 1,66) мкмоль/л/год, рu < 0,05). Активність еластази, навпаки, ще при відсутності смуг розтягнення вже збільшувалася в півтори рази ((67,95 ± 9,24) мкмоль/л/год) у порівнянні з групою контролю ((44,12 ± 4,55) мкмоль/л/год, рu < 0,05) і зберігала підвищену активність у хворих з червоними і змішаними стріями ((77,74 ± 14,3) та (72,49 ± 11,94) мкмоль/л/год відповідно, рu < 0,05). Водночас, при наявності білих стрій на шкірі, що може бути одним із симптомів ремісії ГСПП, достовірних змін активності ферменту не виявлено. Втім і рівень інгібіторів еластази адекватно відображував зміну активності ферменту: збільшувався у всіх обстежених із ГСПП (у середньому в півтора - два рази) крім хворих із білими стріями. Посилення активності еластази та антиеластази у хлопчиків-підлітків із ГСПП без стрій може бути раннім диференціально-діагностичним критерієм маніфестації захворювання. Прогноз перебігу ГСПП, обґрунтування методів лікування. З огляду на поліморфізм скарг і клінічних проявів при ГСПП у хлопчиків іноді представляється досить складним оцінити характер перебігу цієї патології. Всебічне обстеження та динаміка спостереження за хворими дозволили розробити прогноз перебігу ГСПП з урахуванням віку хворих. Незалежно від віку несприятливими факторами відносно прогнозу слід вважати обтяжену спадковість по ГХ (ПК = - 6,93), ЦД 2 типу (ПК = - 5,61), сполучення обтяженої спадковості щодо ГХ, ЦД 2 типу та ожиріння (ПК = - 3,72), наявність ожиріння з раннього віку (ПК = - 2,70), високий інфекційний індекс (ПК = - 2,64), висока маса тіла при народженні (ПК = - 2,77). Для хворих усіх вікових груп найбільш прогностично несприятливим був типовий варіант ГСПП: ПК = - 6,06 для хлопчиків 10-13 років та ПК = - 4,81 для підлітків старшого віку, а у підлітковому віці - також і третій варіант ГСПП (з провідним симптомом артеріальної гіпертензії). Для хлопців 10-13 років прогностична значущість клініко-анамнестичних ознак наведена в таблиці 6. Таблиця 6 Клініко – анамнестичні прогностичні критерії перебігу ГСПП у хлопців 10 -13 років Ознаки Градації ознак ПК Інф Загальна Інф Ожиріння - надлишкова маса тіла 4,27 0,55 - I ступеня 4,85 0,38 - II ступеня - 0,20 0,01 - III - IVступеня - 8,95 1,80 2,7 Наявність шкірних стрій - відсутність 3,60 0,35 - білі 4,85 0,38 - рожеві - 3,71 0,74 1,5 Темпи статевого дозрівання - нормальні 2,81 0,39 - прискорені - 4,84 0,86 - уповільнені 1,84 0,08 1,4 Щитоподібна залоза - відсутність зоба -3,68 0,70 - зоб І ступеня 3,59 0,58 - зоб ІІ ступеня 2,34 0,69 1,4 Рівень АТ - нормальний 0,29 0,10 - транзиторно підвищений 1,84 0,46 стійко підвищений - 4,18 0,62 1,2 Судини ока -норма 4,76 0,56 - ангіопатія - 1,33 0,15 0,7 Рівень тестостерону в крові, нмоль/л * - знижений 7,98 1,92 - нормальний - 2,30 0,17 - підвищений - 4,06 0,67 2,8 Індекс НОМА IR * - нормальний 3,19 0,69 - підвищений - 5,56 1,21 1,9 Рівень екскреції мелатоніну, моль/добу * - знижений - 0,97 0,04 - нормальний - 2,22 0,20 - підвищений 6,02 0,82 1,1 Рівень тригліцеридів, ммоль/л * - нормальний 1,9 0,24 - підвищений - 2,68 0,34 0,6 Примітка. * - у порівнянні з віковими нормами Прогностично негативними ознаками для хлопців старше 14 років щодо перебігу ГСПП, як і в молодшій віковій групі, слід вважати наявність артеріальної гіпертензії (ПК = - 5,08), ожиріння III – IV ступеня (ПК = - 3,72), прискорені темпи СТД (ПК= -1,54), підвищені рівні індексу інсулінорезистентності НОМА (ПК= -5,56), серотоніну (ПК = - 1,32) та ТГ (ПК = - 1,73). На відміну від хлопчиків молодшої групи, в підлітковому віці несприятливими ознаками є: ожиріння ІІ ступеня (ПК = - 6,42), високий рівень К (ПК= - 4,24), НА (ПК= - 2,44) та знижений рівень Т (ПК= - 2,83). Основним методом лікування підлітків, хворих на ГСПП із ожирінням, як і при інших формах ожиріння як в дитячому, так і в дорослому віці, вважається призначення дієтотерапії, яка спрямована на зниження маси тіла та нормалізацію вуглеводного та ліпідного обмінів (Набухотний Т.К. із співавт., 2004; Гінзбург М.М. із співавт., 2002). Між тим, однією із проблем лікування дітей, хворих на ГСПП, є наявність у них підвищеного апетиту, який обумовлено інсулінорезистентністю та порушеною дією Л як регулюючого апетит фактора (Paolisso G. et al., 1998; Болотова Н.В. із співавт.,2000), а існуючі зараз схеми лікування цього захворювання залишаються недостатньо ефективними. Підліткам, хворим на ГСПП, у яких після проведеної традиційної терапії (гіпокалорійна дієта, лікувальна фізкультура, вітамінотерапія, діуретики з групи антагоністів альдостерону, препарати, які покращують судинний тонус, ноотропні засоби) не відмічалось вираженої позитивної клініко-лабораторної динаміки, був призначений метформін (“Сіофор”) у дозі 500 мг два рази на добу, переважно після обіду та ввечері, протягом двох місяців. У цілому усі хворі вже через два тижні після прийому препарату відзначали покращання самопочуття, зниження апетиту, особливо ввечері. Переносність препарату усіма хворими була задовільна, побічних явищ не зареєстровано. Через два місяці після призначеного лікування у 62,50 % хлопців спостерігали зниження маси тіла в середньому на (6,8 ? 2,2) кг, у 45,83 % хворих, переважно із транзиторною АГ, відмічалася нормалізація АТ. В цілому в групі обстежених виявлено вірогідне зниження рівня ІРІ – з (209,0 ? 12,58) до (168,38 ? 10,13) пмоль/л (рu < 0,01) та індексу НОМА – з (8,30 ? 0,51) до (6,53 ? 0,45), (рu < ?,?5). Таким чином, препарат метформін може бути рекомендований як патогенетичний засіб для лікування хлопців, хворих на ГСПП, при наявності у них інсулінорезистентності, абдомінального ожиріння, артеріальної гіпертензії. Застосування метформіну знижує прояви інсулінорезистентності і, в цілому, покращує як загальний стан хворих, так і нормалізує лабораторні показники. Представлений метод лікування захищено Патентом України № 3282, А61К31/155 від 15.11.2004 р. При лікуванні метаболічних порушень у хлопців, хворих на ГСПП, спектр фармацевтичних засобів терапії ДЛП досить обмежений. Тому нашу увагу привернув препарат ?-ліпоєвої кислоти, який знайшов широке застосування у педіатричній практиці (Касаткина Е.П. із співавт., 2000). ?-ліпоєва кислота, беручи участь у окисному декарбоксилюванні пірувату та ?-кетокислот, запобігає утворенню кінцевих продуктів глікірування, має антиоксидантні властивості і сприяє засвоєнню глюкози. Додатковою перевагою ?-ліпоєвої кислоти є її гіпоглікемічна, гіполіпідемічна, енергетична і нейротропна дія. ?-ліпоєва кислота також пригнічує процеси вивільнення жирних кислот із жирової тканини та зменшує утворення холестерину і його атерогенних фракцій. Використання препарату “Еспа-ліпон” у дозі 600 мг один раз на добу у хворих протягом двох місяців після курсу традиційної терапії у 80 % призводило до зниження вмісту в крові атерогених фракцій холестерину і нормалізації показників ліпідного обміну. Застосування ?-ліпоєвой кислоти у підлітків, хворих на ГСПП, свідчить про досить високу ефективність препарату і може бути запропоновано для корекції порушень ліпідного обміну. ВИСНОВКИ 1. У дисертаційній роботі представлено нове рішення проблеми щодо попередження формування та прогресування гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду у осіб чоловічої статі на підставі визначення факторів ризику виникнення захворювання, клінічних особливостей його перебігу та механізмів розвитку. Науково обґрунтовано алгоритм обстеження хлопців, хворих на гіпоталамічний синдром, із визначенням клінічного варіанта і прогнозу перебігу захворювання. Доведено необхідність застосування вже в дитячому віці препаратів, спрямованих на нормалізацію вуглеводного і ліпідного обмінів. 2. Гіпоталамічний синдром пубертатного періоду у осіб чоловічої статі може перебігати за чотирма клінічними варіантами: перший варіант (типова форма) характеризується максимальними проявами усіх провідних клінічних ознак; другий варіант ГСПП – з провідним симптомом ожиріння; третій – з провідним симптомом артеріальної гіпертензії; четвертий – стерта форма. 3. До факторів ризику виникнення гіпоталамічного синдрому відносяться такі негативні чинники: патологічний перебіг вагітності (сумісні гестози I і II половини вагітності, нефропатія), ускладнений перебіг пологів, закриті черепно-мозкові травми, хронічні тонзиліти і бронхіти. Досліджено наявність у хлопців, хворих на гіпоталамічний синдром, родинного накопичення щодо гіпертонічної хвороби, ожиріння, цукрового діабету 2 типу. 4. Для осіб чоловічої статі, хворих на гіпоталамічний синдром, характерні певні особливості статевого дозрівання. Лише у 50,58 % хлопців термін появи та формування ознак статевого розвитку відповідає віковим нормативам, у 41,85 % реєструються прискорені темпи статевого розвитку, у 7,57 % – уповільнені темпи пубертату, у тому числі лише у 4,26 % було діагностовано затримку статевого дозрівання. На всіх етапах статевого дозрівання у хворих на ГСПП реєструються відхилення від нормативних показників вмісту гонадотропних і статевих гормонів. У хворих молодшого віку у 71,4 % визначається підвищений рівень ФСГ та у 57,5% - ЛГ при високих показниках тестостерону. У підлітковому віці підвищені рівні гонадотропінів реєструються лише у 21,1 % хлопців, проте знижені показники визначаються більш ніж у половини хворих (59,2%), перш за все ФСГ. 5. Підвищений рівень кортизолу визначається лише у 37,1 % хворих на ГСПП незалежно від віку та клінічного варіанта захворювання. Проте виявлено гіперактивацію андрогенної функції надниркових залоз вже на початкових стадіях захворювання: рівень екскреції 17-КС та їх фракцій у хлопців випереджає паспортний вік і відповідає рівню статевого дозрівання хворих. У підлітковому віці поряд з високим рівнем продукції андрогенів тестикулярної природи вміст надниркових андрогенів залишається також високим, що свідчить про тривалу стійку гіперактивацію андрогенної функції надниркових залоз. У хлопців підліткового віку виявлено гіперактивацію мінералокортикоїдної функції надниркових залоз – рівень альдостерону в середньому по групі у 10 разів перевищує нормативний. 6. У хлопців, хворих на гіпоталамічний синдром, вірогідно частіше (51,4 %), ніж у здорових однолітків реєструється дифузний нетоксичний зоб I та ІІ ступеня, переважно при стертій формі ГСПП (83,7 %). Виявлені особливості тиреоїдного статусу в хворих на гіпоталамічний синдром свідчать про напружене функціонування гіпофізарно-тиреоїдної системи, що може служити одним із показників тяжкості нейрогормональних розладів при даному захворюванні. 7. Формування гормональних порушень з боку статевих, надниркових та щитоподібної залоз пов‘язано зі змінами активності симпатико-адреналової системи, їх вираженість і спрямованість залежить від віку хворих на гіпоталамічний синдром, тривалості захворювання та його клінічного варіанта. Для хворих молодшого віку характерна активація всіх ланок симпатико-адреналової системи, яка зменшується у підлітків, а екскреція катехоламінів досягає вікових нормативів. Найбільш глибокі порушення були визначені у підлітків із третім варіантом захворювання, при якому характерно зменшення резервних можливостей симпатико – адреналової системи. Незалежно від віку та клінічного варіанта ГСПП у хворих визначається підвищений рівень серотоніну при нормальних показниках 5-ОІОК. 8. Важливою ланкою в патогенезі ГСПП є зміни гормону епіфіза мелатоніну. Його різке зниження в період маніфестації захворювання на тлі активації симпатико-адреналової системи зумовлює прискорене статеве дозрівання. Збереження низького рівня гормону епіфіза в підлітковому віці стає одним із можливих механізмів формування порушень обміну ліпідів у хворих на ГСПП. 9. У хлопців, хворих на ГСПП, незалежно від хронологічного віку значно підвищений вміст лептину в крові. Встановлено його залежність із типом ожиріння. При ГСПП виявлено порушення значення лептину як регулятора харчової поведінки. 10. ГСПП у осіб чоловічої статі супроводжується метаболічними порушеннями, частота і вираженість яких залежить від віку, клінічного варіанта і характеру перебігу захворювання. У хворих на ГСПП вже в дитячому і підлітковому віці формуються дисліпопротеїдемії – IV, II-А типу та гіпоальфахолестеринемія, яка є самостійним чинником ризику розвитку атеросклерозу, а також їх сполучення. Встановлено певні порушення вуглеводного обміну: в 8,64 % випадків зареєстровано ізольоване підвищення рівня глікемії натще, у 10,91 % – порушення толерантності до глюкози, у 34,55 % хворих при проведенні СТТГ виявлено “плоску” глікемічну криву. У хворих із типовим варіантом ГСПП і в групі з провідним симптомом артеріальної гіпертензії вірогідно частіше виявлено підвищення в крові базального рівня ІРІ та індексу інсулінорезистентності НОМА. У хворих на ГСПП відзначається активація ферментів катаболізму колагену та еластину в крові. Посилення активності еластази та антиеластази у хворих має місце ще до появи рожевих стрій, що може бути використано як додатковий диференційно-діагностичний критерій несприятливого перебігу ГСПП. 11. Визначено інформативність анамнестичних, клінічних, біохімічних і гормональних показників щодо прогнозу перебігу ГСПП у хлопців. До прогностично несприятливих відносяться наступні показники: типова форма ГСПП, обтяжена спадковість щодо гіпертонічної хвороби, цукрового діабету 2 типу, у тому числі сполучення обтяженої спадковості водночас щодо гіпертонічної хвороби, цукрового діабету 2 типу та ожиріння, велика маса тіла при народженні хворого, маніфестація ожиріння у ранньому віці, високий інфекційний індекс, стійка артеріальна гіпертензія, ожиріння ІІІ – IV ступеня, прискорені темпи статевого дозрівання, наявність рожевих стрій, ангіопатії сітківки, знижений рівень мелатоніну та підвищений рівень серотоніну, кортизолу, тригліцеридів та індексу НОМА. 12. Порушення вуглеводного і ліпідного обмінів у хворих на ГСПП стали підставою для включення в лікувальний комплекс препаратів із групи бігуанідів і ?-ліпоєвої кислоти, які спрямовані на зниження інсулінорезистентності та сприяють нормалізації показників вуглеводного і ліпідного обмінів. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Для виявлення осіб підвищеного ризику щодо формування несприятливого перебігу захворювання необхідно на першому етапі обстеження провести аналіз родоводу для виявлення спадкової обтяженості щодо ожиріння, гіпертонічної хвороби, цукрового діабету 2 типу і порушень репродуктивної системи ендокринного генезу серед родичів першого, другого, третього ступеня спорідненості, встановити негативні чинникі, які впливали на пробандів. Осіб з обтяженою спадковістю щодо цих захворювань необхідно включати в групу підвищеного ризику стосовно можливого несприятливого перебігу захворювання. 2. На першому етапі обстеження хлопців, хворих на ГСПП, необхідно визначити клінічний варіант перебігу захворювання за допомогою запропонованого алгоритму. На другому етапі обстеження хлопців необхідно передбачити консультації невропатолога, офтальмолога, педіатра-кардіолога з проведенням додаткового інструментального обстеження (дослідження очного дна, рентгенологічне обстеження, ЕКГ, ЕЕГ, ультразвукове обстеження щитоподібної залози, по змозі – проводити моніторинг структурно-функціонального стану кісткової тканини). Третій етап обстеження передбачає поглиблене вивчення нейрогормонального статусу та метаболічних порушень, а саме визначення вмісту гонадотропних гормонів та тестостерону при наявності порушень статевого дозрівання; оцінку стану надниркових залоз, щитоподібної залози; визначення базального рівня глюкози в плазмі крові з наступним проведенням стандартного глюкозотолерантного тесту, визначення в крові рівня імунореактивного інсуліну, розрахунок індексу інсулінорезистентності НОМА, визначення в крові рівня загального холестерину та його фракцій, тригліцеридів, розрахунок індексу атерогенності. 3. Заключним етапом обстеження є розрахунок індивідуального прогнозу перебігу ГСПП з використанням запропонованих прогностичних таблиць. Розрахунок індивідуального прогнозу для хворого із ГСПП, який вперше звернувся до лікаря, засновано на простому роздільному підсумку позитивних і негативних прогностичних коефіцієнтів. При прийнятті 5 % рівня помилок (p < 0,05) поріг рішення для позитивного прогнозу стає (+ 13), а для умовно негативного прогнозу – (- 13). При досягненні прогностичного порогу (+13 і більше) або (- 13 і менше) слід вирішувати питання щодо прогнозу. Пороговий коефіцієнт зі знаком „плюс” свідчить про позитивний прогноз, а із негативним знаком („мінус”) – про умовно негативний прогноз. Якщо в процесі підсумку прогностичних коефіцієнтів не було досягнено жодного із двох порогів, то робиться висновок – "невизначена відповідь”. При цьому необхідно продовжити обстеження підлітка із ГСПП для отримання додаткової інформації або рекомендувати спостереження за хворим протягом двох-трьох місяців, яке дозволить визначити певну прогностичну відповідь. Розроблений алгоритм прогнозування гіпоталамічного синдрому у хлопців різних вікових груп із достовірністю 71 % поліпшить прогноз перебігу ГСПП на ранніх етапах формування цієї патології, що дозволить провести своєчасні профілактичні і реабілітаційні заходи у хворих, а це, в свою чергу, сприятиме поліпшенню стану здоров‘я і соціальній адаптації осіб з групи високого ризику. Хлопчики, у яких виявляються прогностично несприятливі ознаки, потребують більш ретельного диспансерного спостереження ендокринолога. 4. Хлопцям, хворим на ГСПП, при наявності у них кластера клініко - метаболічних порушень, характерних для метаболічного синдрому Х (абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертензія, гіперінсулінемія, інсулінорезистентність, дисліпопротеїдемії атерогенної спрямованості), рекомендовано в терапію включати препарат метформін у дозі 1000 мг на добу протягом двох місяців з наступним проведенням контрольного клініко-лабораторного обстеження для визначення ефективності призначеного лікування. Позитивними результатами лікування слід вважати відсутність скарг у хворого, зниження апетиту, маси тіла, нормалізацію або тенденцію до нормалізації артеріального тиску, зниження ознак інсулінорезистентності, за даними гормонального обстеження, та розрахунку індексу НОМА. Хворим на ГСПП при наявності в них дисліпопротеїдемії атерогенної спрямованості, яка діагностується вже при первинному обстеженні, рекомендовано призначення препаратів ? - ліпоєвої кислоти (600 мг на добу протягом двох місяців) з метою корекції порушень ліпідного обміну. Для оцінки ефективності проведеної терапії слід провести контрольне обстеження хворих після закінчення прийому препарату. Критеріями позитивної динаміки слід вважати нормалізацію показників ліпідного спектра крові (підвищення рівня ХСЛПВЩ, зниження рівня ХСЛПНЩ та ТГ). СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Структурно-функціональний стан кісткової тканини в дітей та підлітків з ендокринною патологією / В.В.Поворознюк, О.І.Плєхова, О.О.Хижняк, О.А.Будрейко, С. І. Турчина // Проблеми остеології. - 2001.- Т.4, № 1-2.- С. 21- 26. (Дисертантом здійснено набір матеріалу, аналіз, статистичну обробку результатів). 2. Хижняк О.О. Применение Сиофора (Метформина) у подростков с метаболическим вариантом течения гипоталамического синдрома пубертатного периода // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.- К., 2001. - С. 1186-1190. 3. Структурно-функциональное состояние костной ткани у юношей с гипоталамическим синдромом пубертатного пери ода / Е.И. Плехова, В.В.Поворознюк, О.О. Хижняк, С.И. Турчина // Проблеми остеології.- 2002.- Т.5, №1. - С. 73-75. (Дисертантом здійснено набір матеріалу, аналіз, статистичну обробку результатів). 4. Сезонные колебания содержания мелатонина и гонадотропинов у здоровых мальчиков-подростков / Е.И.Плехова, С.И.Турчина, О.О.Хижняк, Т.П. Костенко, Е.В. Фомина // Буковинський медичний вісник. - 2002 - № 3-4 - С.87-89. (Дисертантом проведено аналіз літератури, набір матеріалу, статистичну обробку результатів). 5. Хижняк О.О. Клинико-гормональные варианты течения полового созревания мальчиков-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - № 4. - С. 75 - 77. 6. Хижняк О.О. Применение Эспа-липона (альфа-липоевой кислоты) у мальчиков-подростков с метаболическим вариантом течения гипоталамического синдрома пубертатного периода //Медицина сьогодні і завтра.-2003.-№ 2.-С. 54-57. 7. Коренев Н.М., Хижняк О.О., Введенская Т.С. Особенности функционального состояния сердечно-сосудистой системы у мальчиков-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода // Проблеми медичної науки та освіти. - 2003.- № 3.- С. 19-20. (Дисертантом проведено аналіз літератури набір матеріалу, підготовку матеріалів до друку). 8. Хижняк О.О., Кашкалда Д.А., Плехова Е.И. Состояние протеиназно-ингибиторной системы крови у мальчиков с различными клиническими вариантами гипоталамического синдрома пубертатного периода // Проблеми ендокринної патології - 2003. - № 2. - С.30 - 34. (Дисертантом проведено аналіз літератури, набір матеріалу, підготовку матеріалів до друку). 9. Хижняк О.О, Сулима Т.Н. Особенности липидного обмена у мальчиков – подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода // Ендокринологія. - 2003.- № 1. - С.73 - 78. (Дисертантом проведено аналіз літератури, набір матеріалу, підготовку матеріалів до друку). 10. Хижняк О.О., Плехова Е.И., Сулима Т.Н., Багацкая Н.В. Роль наследственных и средовых факторов в формировании гипоталамического синдрома пубертатного периода у мальчиков // Ендокринологія. - 2003. - № 2.- С.221 - 227. (Дисертантом проведено аналіз літератури, статистичну обробку результатів, підготовку матеріалів до друку). 11. Хижняк О.О. Особенности метаболических нарушений при гипоталамическом синдроме пубертатного периода в детском и подростковом возрасте//Вісник Харківського нац. ун-ту ім. В.Н. Каразіна.-2003.-№597.-С. 97-100. 12. Соматическое здоровье у мальчиков с гипоталамическим синдромом / О.О. Хижняк, С.И. Турчина, А.В. Косовцова, Л.П. Левчук, Б.В.Банников // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2003. - № 2 / 2 - С. 839 - 840. (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистичну обробку результатів). 13. Плехова Е.И., Хижняк О.О., Турчина С.И. Роль гормона эпифиза мелатонина в патогенезе метаболических нарушений при гипоталамическом синдроме у мальчиков-подростков // Проблеми ендокринної патології. - 2003. - №3. - С.61- 66. (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистичну обробку, підготовку матеріалів до друку). 14. Плехова Е.И., Хижняк О.О., Турчина С.И. Содержание лептина в крови мальчиков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода // Проблеми ендокринної патології. - 2003. - № 4. - С. 29 - 31. (Дисертантом проведено аналіз літератури, набір матеріалу, підготовку матеріалів до друку). 15. Хижняк О.О. Состояние гипофизарно - тиреоидной системы у мальчиков при гипоталамическом синдроме пубертатного периода // Проблеми ендокринної патології. - 2004. - № 1. - С. 30 - 35. 16. Хижняк О.О. Функціональний стан надниркових залоз у хлопців з гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду // Проблеми ендокринної патології, 2004. - № 2. - С. 33 - 41. 17. Хижняк О.О., Череватова С.Х., Турчина С.І. Радіоімунні методи в діагностиці стану гіпофізарно - гонадної системи у хлопців, хворих на гіпоталамічний синдром пубертатного періоду // Укр. радіологічний журнал. - 2004. - № 3.- С.118 - 125. (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистичну обробку, підготовку матеріалів до друку). 18. Хижняк О.О., Багацька Н.В. Клініко – генеалогічна характеристика сімей хлопців із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2004.- № 3. - С. 37 - 42. (Дисертантом проведено набір матеріалу, підготовку матеріалів до друку). 19. Плехова О.І., Хижняк О.О. Стан симпатико – адреналової системи та обмін серотоніну у хлопців, хворих на гіпоталамічний синдром пубертатного періоду // Проблеми ендокринної патології. - 2004. - № 3. - С. 51-59. (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистичну обробку, підготовку матеріалів до друку). 20. Хижняк О.О. Особливості вуглеводного обміну у хлопців, хворих на гіпоталамічний синдром пубертатного періоду // Ендокринологія. - 2004.- Т 9, №2. - С. 118 - 125. 21. Хижняк О.О., Кашкалда Д.А. Особенности протеолиза у мальчиков – подростков с артериальной гипертензией при гипоталамическом синдроме пубертатного периода // Вісник Харківського нац.університету ім. В.Н. Каразіна.- 2004.- № 639.- С. 78 - 82. (Дисертантом проведено аналіз літератури, статистичну обробку, підготовку матеріалів до друку). 22. Плехова О.І., Хижняк О.О., Косовцова Г.В. Прогноз перебігу гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду у хлопців // Проблеми ендокринної патології, 2005. - № 1. - С. 3 - 8. (Дисертантом проведено аналіз літератури, статистичну обробку, підготовку матеріалів до друку). 23. Пат. 3282 Україна, МКВ7 А61К31/155. Спосіб лікування метаболічних розладів у хлопців з гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду / М.М.Коренєв, О.О. Хижняк; Інститут охорони здоров‘я дітей та підлітків АМН України. - № 2003.1211335; Заяв. 10.12.2003; Опубл. 15.11.2004, Бюл. № 11. 24. Плехова Е. И., Турчина С. И., Хижняк О.О. Экскреция мелатонина у здоровых мальчиков-подростков в процессе полового созревания // Вестник проблем биологии и медицины. - 1998. - Вып. 23. –С. 89-93. (Дисертантом здійснено набір матеріалу, аналіз, статистичну обробку результатів). 25. Коренев Н.М., Хижняк О.О., Михановская Н. Г. К вопросу о диагностике и лечении артериальной гипертензии у мальчиков-подростков с гипоталамическим пубертатным синдромом // Ендокринологія.- 1999.- Т.4, № 2.- С. 242. (Дисертантом здійснено набір матеріалу, аналіз, статистичну обробку результатів). 26. Коренев Н.М., Хижняк О.О., Сулима Т.Н. Системный подход к анализу клинических проявлений гипоталамического синдрома пубертатного периода у мальчиков // Вісник Харківського нац.ун-ту ім. В.Н.Каразіна. - 2002. - № 546. - С. 94 - 98. (Дисертантом проведено аналіз літератури набір матеріалу, підготовку матеріалів до друку). 27. Хижняк О.О., Сулима Т.Н. Экспертная система для дифференциальной диагностики различных клинических форм гипоталамического синдрома пубертатного периода у мальчиков // Проблеми ендокринної патології. - 2003 - №1. - С.48 - 53. (Дисертантом проведено аналіз літератури набір матеріалу, підготовку матеріалів до друку). 28. Плехова Е.И. Кашкалда Д.А., Хижняк О.О. Активность ферментов катаболизма коллагена и эластина у мальчиков-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2003. - № 1 / 2– С. 377 - 378. (Дисертантом проведено аналіз літератури, статистичну обробку, підготовку матеріалів до друку). 29. Плехова О.І., Кашкалда Д.А., Хижняк О.О. Спосіб ранньої діагностики стертих форм гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду у хлопців // Інформаційний бюлетень. Додаток до Журналу Академії медичних наук України. - К., 2004. - Вип.18. - С. 41. (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистичну обробку, підготовку матеріалів до друку). 30. Хижняк О.О. Використання ?-ліпоєвої кислоти (лікарський препарат Еспа-ліпон) для лікування метаболічних розладів у хлопців з гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду // Інформаційний бюлетень. Додаток до Журналу Академії медичних наук України. - К., 2004. - Вип.18. - С. 41. За матеріалами дисертації опубліковано також 17 тез в збірниках матеріалів вітчизняних та міжнародних з‘їздів і конференцій. АНОТАЦІЯ Хижняк О.О. Клініко-патогенетичні особливості перебігу гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду у підлітків чоловічої статі. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.14 – ендокринологія. Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України, Харків, 2005. Дисертацію присвячено визначенню факторів ризику, ключових механізмів формування гіпоталамічного синдрому (ГСПП) у осіб чоловічої статі в періоді статевого дозрівання, вивченню характеру гормонально-метаболічних порушень, які зумовлюють клінічні прояви і перебіг захворювання. На підставі комплексного обстеження доведено наявність клінічного поліморфізму ГСПП та обґрунтовано доцільність виділення чотирьох варіантів захворювання: перший варіант (типова форма) характеризується максимальними проявами усіх провідних клінічних ознак; другий варіант ГСПП – з провідним симптомом ожиріння; третій – з провідним симптомом артеріальної гіпертензії; четвертий – стерта форма. Розроблено математичні моделі гормонально-метаболічних перетворень із урахуванням віку обстежених та клінічного варіанта захворювання. Визначено значне підвищення вмісту лептину у цих хворих, яке не залежало від віку і характеру статевого дозрівання обстежених. Вперше висунуто і обґрунтовано концепцію ролі гормону епіфіза мелатоніну у формуванні атерогенних дисліпопротеїдемій у хворих на ГСПП. Доведено роль порушень вуглеводного, ліпідного обмінів та активності протеолітичних ферментів у прогресуванні захворювання. Визначено найбільш інформативні клініко-анамнестичні та гормонально-метаболічні критерії щодо прогнозу перебігу ГСПП. Науково обґрунтовано застосування у комплексному лікуванні хворих препаратів, спроможних усунути метаболічні порушення і доведена їх ефективність. Ключові слова: гіпоталамічний синдром пубертатного періоду, хлопці, ожиріння, симпатико-адреналова система, мелатонін, лептин, дисліпопротеїдемія, інсулінорезистентність, протеолітичні ферменти, лікування. АННОТАЦИЯ Хижняк О.О. Клинико-патогенетические особенности течения гипоталамического синдрома пубертатного периода у подростков мужского пола. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.14 – эндокринология. Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, Харьков, 2005. Диссертация посвящена изучению факторов риска возникновения гипоталамического синдрома (ГСПП), особенностей его клинических проявлений и патогенетических механизмов формирования у лиц мужского пола на этапах полового созревания. На основании комплексного исследования доказан клинический полиморфизм ГСПП и с помощью метода дискриминантного анализа обоснована целесообразность выделения четырех вариантов заболевания на основании таких основных клинических признаков, как наличие и степень ожирения, уровень артериального давления и полового созревания, размеры щитовидной железы, наличие повышенного аппетита, цефалгий, гинекомастии, кожных стрий и ангиопатии сетчатки. Первый вариант (типичная форма) характеризуется максимальным проявлением всех основных клинических признаков; второй вариант ГСПП – с ведущим симптомом ожирения; третий – с ведущим симптомом артериальной гипертензии; четвертый – стертая форма. Разработан математический алгоритм принятия диагностического решения. Установлено накопление в семьях больных подростков, преимущественно по материнской линии, гипертонической болезни, ожирения, сахарного диабета 2 типа. Впервые научно обоснована гормонально-метаболическая модель развития гипоталамического синдрома у мальчиков-подростков с учетом возраста больных и клинического варианта заболевания. Доказана роль гиперактивации симпатико-адреналовой системы как ключевого механизма в возникновении гормональных изменений со стороны гонад, надпочечников, щитовидной железы на этапах полового созревания. Впервые установлено многократное повышение содержания лептина при гипоталамическом синдроме, которое не зависит от возраста и характера полового созревания больных и наиболее выражено при абдоминальном типе ожирения. Доказано существование при гипоталамическом синдроме выраженных нарушений в жировом и углеводном обмене, определяющих прогрессирование заболевания (формирование дислипопротеидемий II-А, IV типов и гипоальфахолестеринемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности), повышение активности ферментов катаболизма коллагена и эластина уже в детском и подростковом возрасте. Установлено, что практически у половины подростков с ГСПП выявляются основные признаки метаболического синдрома: абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, дислипопротеидемии атерогенной направленности. Впервые обоснована концепция о роли сниженного содержания гормона эпифиза мелатонина в формировании атерогенных дислипопротеидемий при ГСПП. Определены наиболее информативные клинико-анамнестические и гормонально-метаболические критерии в отношении прогноза течения заболевания, составлены прогностические таблицы, позволяющие разработать индивидуальный прогноз. Научно обосновано применение в комплексной терапии ГСПП у мальчиков препаратов из группы бигуанидов и ?-липоевой кислоты и доказана их эффективность. Ключевые слова: гипоталамический синдром пубертатного периода, мальчики, симпатико-адреналовая система, мелатонин, лептин, дислипопротеидемия, инсулинорезистентность, протеолитические ферменты, лечение. ANNOTATION Khyzhnyak O.O. Clinico - pathogenetic peculiarities in the course of hypothalamic syndrome of puberty in male adolescents. – Manuscript. Competitive Thesis for the Degree of Doctor of Science (Medicine) in Endocrinology - 14.01.14. V.Danilevsky Institute of Endocrine Pathology Problems at Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kharkiv, 2005. The thesis is aimed at determining risk factors and key mechanisms in formation of hypothalamic syndrome of puberty (HSP) in male persons, as well as at studying the character of hormonal and metabolic disorders that stipulate the clinical manifestation and the course of the disease. On the basis of an integrated examination we proved the fact of clinical polymorphism of HPS and substantiated the expediency of the disease being subdivided into four variants; the first variant (the typical form) being characterized by maximal manifestation of all major clinical signs; the second HPS variant having obesity as one of its characteristic symptoms; the third variant having arterial hypertension as the leading symptom, and the fourth variant being the vague form of the disease. Mathematical models of hormonal-metabolic conversions, taking into account the age of the examined persons and the clinical variant of the disease were worked out. A considerable rise in leptin content not depending upon the age and the character of sexual maturation was determined in the patients. There was suggested and substantiated a concept of the role of epiphyseal hormone melatonin in formation of atherogenic dyslipoproteinemies in patients with HPS. The role of carbohydrate and lipid metabolism disorders, as well as the significance of proteolytic ferment activity in the progress of the disease, were demonstrated. The most informative clinico-anamnestic and hormonal-metabolic criteria concerning prognosis of HPS course were defined. The use of medication that can eliminate metabolism disorders was scientifically substantiated. Key words: hypothalamic syndrome of puberty, boys, obesity, sympathico-adrenal system, melatonin, leptin, dyslipoproteinemia, insulinoresistance, proteolytic ferment, treatment. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ А - адреналін АТ – артеріальний тиск ГАХС – гіпоальфахолестеринемія ГСПП – гіпоталамічний синдром пубертатного періоду ГХ – гіпертонічна хвороба ДА – дофамін ДГЕА - дегідроепіандростерон ДЛП - дисліпідемія ДНЗ - дифузійний нетоксичний зоб ДОФА – діоксифенілаланін Е2 - естрадіол ЗХС – загальний холестерин ІА – індекс атерогенності ІМТ – індекс маси тіла ІРІ – імунореактивний інсулін К – кортизол КА – катехоламіни Л - лептин ЛГ – лютропін М – мелатонін МС – метаболічний синдром НА – норадреналін НОМА – індекс інсулінорезистентності (homeostasis model assessment) ПК – прогностичний коефіцієнт ПРЛ – пролактин С – серотонін САС – симпатико-адреналова система СТТГ – стандартний тест толерантності до глюкози Т – тестостерон Т3 – трийодтиронін Т4 - тироксин ТГ – тригліцериди ТТГ – тиреотропін ФСГ – фолітропін ХС ЛПВЩ – холестерин ліпопротеїдів високої щільності ХС ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності ХС ЛПНЩ – холестерин ліпопротеїдів низької щільності ЦД – цукровий діабет ЩЗ – щитоподібна залоза 11-ОН-17-КС – 11 - окси- 17 - кетостероїди 17- КС – 17-кетостероїди 5-ОІОК – 5-оксиіндолоцтова кислота PAGE \* Arabic 3

Похожие записи