АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

МАРЧЕНКО КАРІНА ГЕННАДІЇВНА

УДК: 616.12.+616.12-008.331.1:615.015.26:577.11

Підвищення фармакотерапевтичної ефективності ловастатину при
гіперліпідеміях у хворих на ішемічну хворобу серця за допомогою текому
та три-ві плюс

14.01.28 — клінічна фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ — 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті

ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

СЄРКОВА Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний
університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри
факультетської терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ВІКТОРОВ Олексій Павлович, Український науково-дослідний Інститут
кардіології ім. М.І. Стражеска

АМН України, завідувач відділу клінічної фармакології

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

ЄНА Лариса Михайлівна, Інститут геронтології

АМН України, завідувач відділу клінічної та епідеміологічної кардіології

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
МОЗ України, кафедра фармакології, м. Київ

Захист дисертації відбудеться 19 жовтня 2005 р. о 15 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та
токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту фармакології та
токсикології АМН України за адресою: 03057, вул. Е. Потьє, 14.

Автореферат розісланий 16 вересня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

Д 26.550.01,

кандидат біологічних наук І.В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. ХХ сторіччя ознаменувалося агресивним пандемічним
перебігом атеросклерозу, притаманному всьому людству. Атеросклероз
надалі залишається основною причиною смерті та інвалідності в країнах
світу, недооцінка такої ситуації в Україні потребує поглиблення
національних програм, стратегії і тактики, що направлені на збільшення
строків життя населення, які, навпаки, скорочувалися в останні роки
(Валентинова И.А., 2001; Лутай М.І., Дорогой А.П., 2002; Братусь В.В.,
Шумаков В.А., Талаева Т.В., 2004; Коваленко В.М., Сіренко Ю.М., Дорогой
А.П., 2005).

Серед цих програм значну долю повинні складати гіполіпідемічні напрямки
лікування, які б відповідали міжнародним вимогам та стандартам. В
країнах Європи частота використання гіполіпідемічної терапії досягає 37%
(Швеція) – 91% (Італія) (Shepherd J., Pratt M., 1996). В той же час,
медикаментозна профілактика та лікування серцево-судинних захворювань в
Україні шляхом впровадження гіполіпідемічних препаратів, особливо
статинів як препаратів першого ряду, зазнає труднощів (Лутай М.И., 2003;
Лутай М.И., Лисенко А.Ф., 2004; Коваль О.А., 2004).

Міжнародні рекомендації охоплюють нові підходи до комплексних програм
лікування, які б оцінювали і персональні фактори ризику, і індивідуальні
патогенетичні ланцюги хвороби з відповідними програмами терапевтичних
заходів (NCEP, 2001). В Україні залишаються нез’ясованими ефективність
та безпека фармакотерапії статинами атеросклерозу в залежності від віку,
статі, спадковості, клінічних варіантів дисліпідемій та факторів ризику
несприятливого способу життя (Волков В.И., 2003; Нетяженко В.З., Барна
О.М., 2003).

Оптимізація гіполіпідемічної терапії може досягатися трьома шляхами:
збільшенням доз статинів, що може супроводжуватися ризиком їх
токсичності; використанням нових препаратів цієї групи, але це підвищує
економічні витрати пацієнтів (Амосова Е.Н., 2002; Білоусов Ю.Б.,
Грацианский Н.А., Бекетов А.А., 2002; Дзяк Г. і співав., 2005) і,
нарешті, застосуванням комплексної фармакотерапії препаратами із різними
механізмами дії. Багатофакторний патогенез атеросклерозу спонукає до
необхідності охопити фармакологічними впливами найбільшу кількість
патогенетичних ланцюжків. Такими напрямками вважають корекцію не тільки
найбільш атерогенних фракцій ліпідів крові – підвищеного рівня
загального холестерину (ХС) та ХС-ЛПНЩ, але й пошуки, спрямовані на
оптимізацію спектру жирних кислот (ЖК) крові, особливо, класу омега-3.
Аналіз гіполіпідемічної ефективності та безпеки препаратів ненасичених
ЖК в Україні обмежений (Гаврилюк В.К., 2001; Коркушко О.В. и соавт.,
2002), крім того, їх співставлення або сумісна терапія із статинами в
Україні не вивчалися. Представляє також інтерес оцінка фармакокінетичних
властивостей статинів в популяції України.

Ці узагальнення обумовлюють наукову необхідність розробок нових підходів
до раціональної комплексної фармакотерапії дисліпідемій шляхом оцінки
ефективності та безпеки різних варіантів сумісного застосування
ліпідкорегуючих препаратів у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) з
урахуванням індивідуальних факторів ризику.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана як фрагмент науково-дослідної роботи кафедри факультетської
терапії ВНМУ ім. М.І. Пирогова на тему „Оцінка гемодинамічних,
імунологічних і біохімічних порушень та розробка методів їх корекції у
хворих серцево-сцдинною патологією”, № держреєстрації 0198V002706.

Мета дослідження. У хворих з дисліпідеміями при ішемічній хворобі серця
та її поєднанні з гіпертонічною хворобою провести порівняльну оцінку
ліпідкорегуючої терапії – ловастатином або текомом та встановити
можливість підвищення гіполіпідемічної ефективності ловастатину при
сумісному застосуванні з текомом і три-ві плюс на тлі комплексної
базисної фармакотерапії.

Задачі дослідження:

1. Оцінити клінічну ефективність та безпеку фармакотерапії ловастатином
(на тлі базисної терапії) у хворих з гіперліпідеміями при ішемічній
хворобі серця, в залежності від строків спостереження, статі, від
категорій факторів ризику та клінічних варіантів дисліпідемій.

2. Проаналізувати прихильність (комплайєнтність) хворих до тривалої
фармакотерапії ловастатином в амбулаторних умовах.

3. Оцінити клінічну та гіполіпідемічну ефективність і безпеку
фармакотерапії текомом в порівнянні з ловастатином, дослідити вплив
текома на ліпопероксидацію та жирно-кислотний спектр крові у пацієнтів з
ішемічною хворобою серця.

4. Дослідити ефективність та безпеку комплексної фармакотерапії текомом,
ловастатином та антиоксидантним комплексом три-ві плюс у хворих з
гіперліпідеміями при ІХС.

5. Вивчити фармакокінетику ловастатину–КМП у пацієнтів з ішемічною
хворобою серця на тлі комплексної фармакотерапії.

6. Розробити диференційовані критерії необхідності призначення
гіполіпідемічної терапії ловастатином та текомом в залежності від їх
ефективності та безпеки.

Об’єкт дослідження: фармакологічна корекція дисліпідемій при
атеросклерозі.

Предмет дослідження: оцінка ліпідного спектру крові, його фармакологічна
корекція ліпідкорегуючими препаратами – ловастатином, текомом та три-ві
плюс, фармакокінетика ловастатину, фактори ризику атеросклерозу, їх
кореляція з ефективністю терапії.

Методи дослідження: в роботі використані клінічні, інструментальні,
фармакологічні, біохімічні, фармакокінетичні та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в Україні проведено аналіз
ефективності препарату ловастатину-КМП в залежності від факторів ризику,
клінічних варіантів дисліпідемій, статі хворих, їх маси тіла. Виявлено
недостатню прихильність (комплайєнтність) хворих до тривалого
використання цього препарату в амбулаторних умовах, що призводить до
погіршення рівнів ліпідів крові і навіть викликає синдром „перехресту”.
Фармакокінетичні дослідження ловастатину свідчать про значні
індивідуальні варіанти та дозволяють рекомендувати більш доцільну
тактику дозування: при необхідності збільшувати дозу препарату (більше
40 мг/добу), краще розділити її на два прийоми – вранці та ввечері.

Проведено порівняння впливу фармакотерапії текомом та ловастатином
сумісно з текомом на ліпіди крові, жирно-кислотний спектр крові – проти
терапії ловастатином. Доведено оптимальний вплив текому на ЖК крові.

Вперше доведено переваги комплексного лікування дисліпідемій, з
урахуванням різних ланок патогенезу атеросклерозу: корекція підвищених
рівнів проатерогенних фракцій ліпідів ловастатином, покращення спектра
ненасичених ЖК крові на тлі використання препарату омега-3 ЖК текому та
вплив на зменшення ліпопероксидації ліпідів крові за рахунок
антиоксидантного комплексу три-ві плюс. Ідея комплексної фармакотерапії
захищена і підтверджена деклараційним патентом на винахід.

Розвинена та підтверджена ідея щодо зв’язку між наявністю факторів
ризику (надлишкова маса тіла, паління, жіноча стать) та їх можливістю
чинити різно направлені впливи на ліпіди крові та оксидантну систему,
зменшувати ефективність лікування; спостереженнями за зазначеними
пацієнтами доведено необхідність урахування цього в програмах лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Проведене дослідження
поглиблює наукові уявлення щодо ефективного та безпечного медичного
застосування ловастатину в Україні, з урахуванням індивідуальних
особливостей пацієнтів (статі, факторів ризику, варіанту гіперліпідемії
(ГЛП), прихильності хворих до лікування, індивідуального характеру
фармакокінетики ловастатину. Аналіз гіполіпідемічної ефективності текому
свідчить, що фармакотерапія цим препаратом менш ефективна, ніж
ловастатином. Обґрунтовані раціональні індивідуальні підходи до
нормалізації ліпідного обміну у хворих з ГЛП шляхом комплексної
фармакотерапії трьома препаратами.

Результати дослідження впроваджені: в кардіологічному відділенні
обласної лікарні ім. М.І. Пирогова Вінницької області; в кардіологічному
кабінеті та денному стаціонарі міської клінічної лікарні №1 м. Вінниці;
в госпітальному відділенні Запорізької обласної клінічної лікарні;
відділенні артеріальної гіпертензії Івано-Франківського обласного
клінічного кардіологічного диспансеру; в навчальному процесі на кафедрі
клінічної фармакології, фармації та фармакотерапії Запорізького ДМУ;
кафедрі фармакології Івано-Франківського ДМУ; кафедрі факультетській
терапії № 2 Кримського ДМУ та пропедевтики внутрішніх хвороб
Буковинського ДМУ .

Особистий внесок здобувача. Отримані дані є результатом самостійної
роботи дисертанта. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний
пошук, аналіз наукової літератури з проблеми фармакотерапії
атеросклерозу гіполіпідемічними препаратами. Здобувачка самостійно
розробила етапи та протокол дослідження, який включав анамнестичні,
клінічні, біохімічні методи дослідження. Згідно з протоколом, сформувала
групи спостереження хворих для оцінки різних варіантів фармакотерапії,
впроваджувала фармакологічні індивідуальні підходи до лікування хворих
(режими дозування, комплайєнс пацієнтів, фармакотерапевтичний контроль
за безпекою медичного застосування препаратів). Дисертантом особисто
проведено облік, аналіз первинного матеріалу та статистичну обробку
отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані
висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх відображення в
опублікованих працях. В роботах, опублікованих у співавторстві,
дисертанту належить основна ідея та фактичний матеріал.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були
висвітлені в доповідях: на конференціях молодих учених (м. Вінниця,
2000, 2003); науково-практичній конференції „Оптимізація санаторних
факторів лікування (м. Хмільник, 2000); VIII науково-практичній
конференції „Актуальні проблеми терапії” (м. Вінниця, 2001);
Республіканській науково-практичній конференції „Роль первичной и
вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении
качества жизни” (м. Харків, 2001); 2-ій науково-практичній конференції з
міжнародною участю „Прискорене старіння та шляхи його профілактики” (м.
Одеса, 2001); Третій науково-практичній конференції з міжнародною участю
„Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в
клінічній практиці” (м. Вінниця, 2002); Всеукраїнській
науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні методи
діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (м. Вінниця,
2004); V Міжнародному конгресі з інтегративної антропології (м. Вінниця,
2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових робіт, з
них 4 статті у наукових фахових журналах, 2 огляди літератури в
журналах, 9 тез – у збірниках матеріалів та тез конференцій. Отримано 1
деклараційний патент на винахід № (11) 57213 А, 2003 р.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 188
сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, розділу
матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень,
аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який включає 275
джерел, з них 132 кирилицею та 143 латиницею. Робота ілюстрована 59
таблицями та 9 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Верифікацію діагнозів ІХС та ГХ
проводили на стаціонарному етапі в кардіологічному відділенні обласної
лікарні ім. М.І. Пирогова відповідно до методичних рекомендацій з
діагностики серцево-судинних захворювань (Коваленко В.М., Лутай М.І,
2005). Перелік діагностичних досліджень охоплював: оцінку синдрому
стенокардії, підтвердженого документально перенесеного ГІМ, ЕКГ в
спокої, при відсутності протипоказів – велоергометрію, за показами
Ехо-КГ. Згідно з рекомендаціями до етапної оцінки клінічного значення
дисліпідемій (Лутай М.И., 2003), на першому етапі діагностували
наявність гіперліпідемій в сироватці крові, після цього дослідження всі
хворі були згруповані по категоріях, з різними ознаками порушень ліпідів
крові.

Критерії включення в дослідження: хворі з веріфікованими діагнозами ІХС
та ГХ, в аналізах крові яких встановлені підвищені, проти оптимальних,
рівні ліпідів крові – ХС, ТГ або ЛПНЩ; що погодилися на шеститижневе
спостереження та контроль ліпідів крові в амбулаторних умовах. Критерії
виключення з дослідження: пацієнти із захворюваннями, що викликають
вторинні дисліпідемії, а саме – цукровий діабет, гіпотиреоз, нефротичний
синдром, холестаз, медикаментозні ГЛП; хронічний алкоголізм; хворі із
порушеннями серцевої діяльності (серцевою недостатністю IIб-III стадій);
хворі з патологічними змінами в аналізах крові або сечі; хворі за віком
старші за 70 років.

На другому етапі, після біохімічного підтвердження дисліпідемії,
формували групи пацієнтів для фармакотерапевтичного спостереження,
заповнювали детальний анамнестичний протокол, який включав
характеристику професійного маршруту, несприятливі варіанти способу
життя (паління, зловживання алкоголем), характеристику спадковості за
першими та другими лініям спорідненості, попереднє фармакологічне
лікування.

Першу групу склали 52 хворих, що отримували на тлі комплексної базисної
терапії ловастатин, в тому числі 24 хворих, які повторно обстежувалися
через 10-12 тижнів. Другу групу – 52 хворих, що отримували, для
порівняльної характеристики з першою, три варіанти терапії: теком,
ловастатин сумісно з текомом та ловастатин сумісно з текомом та три-ві
плюс; з них було сформовано третю групу при згоді хворих на
фармакокінетичні дослідження ловастатину-КМП (15 осіб). Четверту групу
порівняння – було створено з тих хворих, що мали веріфіковані діагнози
ІХС та ГХ, але у них були відсутні порушення ліпідів крові, та вони
були виключені з протоколу лікування (51 особа). Таким чином, в аналіз
було включено результати біохімічного контролю у 155 осіб (350
ліпідограм крові).

Клінічні особливості 52 хворих першої групи, що отримували терапію
ловастатином: серед них 34 чоловіка та 18 жінок (середній вік 56±1,0
рік). У 13 осіб (25%) діагностована ІХС із стабільною стенокардією
напруги II-III функціонального класу, у 39 (75%) – поєднання ІХС з ГХ.
Тривалість захворювання – від 0,5 до 25 років (в середньому 8,1±1,3
роки). Але інвалідність по захворюванню отримали лише 34% хворих,
середня тривалість інвалідності 2,3±0,7 років. Серед цих хворих 14 осіб
(26,92%) перенесли ГІМ, причому 7 з них – у віці до 50 років. Базисна
фармакотерапія основного захворювання включала переважно антиангінальні
препарати: найбільш поширеною групою були нітрати (їх приймали 94,23%
хворих), бета-блокатори (32,69%), антагоністи кальцію (28,84%) та іАПФ
(25,0%), діуретики (15,38%). Викликало занепокоєння, що гіполіпідемічні
препарати різних груп (включаючи БАД) отримували лише 21,3% хворих, а
статини – лише 5,9% з них переважно в період лікування в стаціонарах.

Клінічні особливості хворих другої групи, що отримували сумісну терапію
з текомом: до неї увійшли 52 хворих, серед них 23 чоловіки та 29 жінок
(середній вік 56,2±1,4 роки), ІХС була у 7 (13,46%), поєднання з ГХ у 45
(86,54%). Тривалість захворювання – 1-20 років, в середньому 8,7±0,9
років. Інвалідність отримали 42,3% хворих, її середня тривалість 4±0,4
роки. ГІМ перенесли 18 (34,61%) хворих, у трьох був інсульт. Серед
попереднього фармакологічного анамнезу привертає до себе увагу
відсутність рекомендованої терапії статинами практично у всіх хворих,
серед інших препаратів переважали нітрати (у 78,85% хворих),
антагоністи кальцію (у 34,61%), бета-блокатори (34,61%), і-АПФ (48,08%),
діуретики (40,38%), аспірин (26,92%), цереброваскулярні препарати
(26,92%). Отже, як висока частота інвалідності, так і недостатня частота
призначення активних гіполіпідемічних препаратів свідчать про
неефективний попередній контроль атеросклерозу. За основними діагнозами,
клінічними ознаками стабільної стенокардії дві групи хворих були
репрезентативні, що дозволяло проводити адекватну порівняльну оцінку
ефективності двох препаратів.

Біохімічні методи дослідження виконувалися в акредитованій
клініко-діагностичній лабораторії ВНМУ (зав. – проф. О.О. Пентюк).
Ліпіди крові визначали методом тонкошарової хроматографії на силікагелі
Л5/40. Нейтральні ліпіди розділяли в системі гексан-диетиловий
ефір-мурашина кислота у співвідношенні за обсягом 16:4:0,2;
ідентифікацію індивідуальних нейтральних ліпідів та фосфоліпідів після
їх хроматографічного розділення проводили методом свідків за допомогою
якісних реакцій та величинами Rf (Кейтс М., 1975). Загальні фосфоліпіди
(ФЛ) аналізували екстракційно-фотометричним методом (Пентюк А.А., Гуцул
В.И., Яковлєва О.А. и др., 1987). Для аналізу молекулярних типів
фосфатидилхоліну проводили препаративне виділення фосфатидилхоліну і
повторну хроматографію на пластинах, імпрегнованих нітритом срібла
(20%), в системі хлороформ-метанол-вода 90:10:1 (Arvidson G.A.E., 1968;
Aveldano M.I., Bazan N.G., 1983). Кількісне визначення фракцій ліпідів
проводили за реакцією з фосфорно-ваніліновим реактивом. ХС-ЛПНЩ,
ХС-ЛПДНЩ, індекс атерогенності розраховували за рекомендаціями Л.Т.
Малої, В.Й. Целуйко, В.А. Чернишова (1998).

Ліпопероксидацію крові діагностували при аналізі: первинних продуктів
ПОЛ на спектрофотометрі – гідропероксиди-1 (при довжині
ультрафіолетового випромінювання 233 нм), гідропероксиди-2 (при довжині
272 нм), показники оптичної щільності виражали в ум. од. (Гаврилов В.Б.,
Мишкорудная М.И., 1983); вторинні продукти ПОЛ – малоновий диальдегид
(МДА) – оцінювали за реакцєю з тіобарбітуровою кислотою, приріст ПОЛ за
рахунок ендогенних субстратів при інкубації – спонтанне ПОЛ (СПО) в
крові (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977); для поглиблення уявлень про
характер метаболічних порушень нами були запропоновані розрахункові
співвідношення коефіцієнтів: ХС/ФЛ, коефіцієнт МДА/ФЛ – „індекс
окислення” та коефіцієнти КоФЛ-1 (гідропероксиди-1/ФЛ), КоФЛ-2
(гідропероксиди-2/ФЛ), які дозволяли оцінювати ступінь окислення ФЛ. Всі
реактиви відповідали стандартним вимогам.

Концентрації ловастатину-КМП для фармакокінетичних кривих визначали
після отримання сироватки крові хворих (з інтервалами в одну годину), за
допомогою ВЕРХ, НР-1100 „Leonardo”, з колонкою розмірами 125х4,9 мм,
заповнену твердою фазою Hypersil BDS-C18, з розміром гранул 5 мкм.
Автором дослідження отримано висновок про видачу деклараційного патенту
на „Спосіб визначення концентрації ловастатину в біологічній рідині”
(рішення від 12.07.2005р). Нижня межа визначення ловастатину складала 25
нг/мл, для калібрувальної кривої концентрацій отримали чисту субстанцію
ловастатину від АО „Київмедпрепарат”.

Оцінку маси тіла проводили двома варіантами: за розрахунком належної
„ідеальної” маси тіла за формулою (Татонь Я., 1981) та за індексом маси
тіла (ІМТ). Для контролю побічних реакцій автором було розроблено схему
опитування хворих, що допомагала звернути увагу на мінімальні прояви
ускладнень (рац. пропозиція № 42, 03.09.1999).

Ловастатин-КМП (АТ ”Київмедпрепарат”, реєстраційний № 97/371/9), у
вигляді таблеток, призначали в дозах 20-40 мг/добу. Препарат „Теком”
(ЗАТ „Київський вітамінний завод”) зареєстрований під назвою „Епадол” з
15.10.2003 р., у вигляді капсул червоного кольору, з олійною речовиною
ненасичених ЖК класу омега-3, розроблений вітчизняними виробниками
(Інститут фтизіатрії та пульмонології ім. Ф.Г. Яновського). Теком
призначали в трьох варіантах:

— терапія текомом, в дозі 2,0 г/добу, за два прийоми, протягом 3 тижнів;

— ловастатин (20 мг/добу) ввечері, сумісно з текомом (2,0 г), за два
прийоми, протягом 4 тижнів;.

-ловастатин (20 мг/добу) ввечері, сумісно з текомом (2,0 г), за два
прийоми, та три-ві плюс (1 драже вранці), протягом 4 тижнів.

Полівітамінний антиоксидантний комплекс три-ві плюс (Sagmel, США)
включає бета-каротин, токоферол, вітамін С, цинк, мідь, селен у дозах,
що відповідають добовій потребі людини.

Результати дослідження та їх обговорення. Першу підгрупу (26 з 52)
хворих, що отримували ловастатин в дозі 20 мг/добу, складали пацієнти з
погранично збільшеним рівнем ХС крові (5,2-6,1 ммоль/л). Через 6 тижнів
терапії, при трьохтижневих інтервалах контролю, позитивний результат
отримано у всіх хворих: загальний ХС знижувався (на 13,33%) від
початкового рівня до оптимального (5,2±0,2 ммоль/л, Р<0,01), рівень ЛПНЩ – на 21,91% (Р<0,001). Рівень атерогенної фракції ХС-ЛПНЩ відповідав цільовому рівню (в межах 100-130 мг/дл) – 117,9±10,42 мг/дл (Р<0,01), а рівень ХС-ЛПВЩ збільшився на 9,52%, індекс атерогенності вірогідно зменшився. При спостереженнях за іншим варіантом більш жорсткого контролю (через кожні два тижні) отримано кращі результати: ХС крові знизився до 4,3±0,4 ммоль/л (-27,11%, Р<0,01), ЛПНЩ до -44,92% (Р<0,001), ХС-ЛПНЩ до 2,46±0,30 ммоль/л = 95,12±11,5 мг/дл (-37,88%, Р<0,001), що відповідало цільовому рівню менше 100 мг/дл, індекс атерогенності складав 57,98% від початкового рівня (Р<0,05), рівень ТГ знизився до 1,3±0,2 ммоль/л. Другу підгрупу складали хворі (16 осіб) з початковим високим рівнем ХС (7,2±0,4 ммоль/л), тому їм призначали дозу ловастатину 40 мг/добу. Темпи нормалізації ліпідів крові були більш повільними: через 3 тижні рівень ХС знизився до пограничного, ХС-ЛПНЩ до 6 тижня зменшився до 135,4±13,8 мг/дл (-27,38%, Р<0,05). При двотижневому контролі рівень ХС-ЛПНЩ досягав 100-130 мг/дл цільового рівня через 4 тижні. При визначенні результату через 6 тижнів, незалежно від варіантів контролю (у всіх 52 хворих), встановлено, що цільовий рівень для загального ХС (тобто оптимальні коливання 4,2-5,2 ммоль/л) у хворих з початковим пограничним рівнем досягався вже в дозі 20 мг/добу і відповідав 5,1±0,2 ммоль/л (-15,0% від вихідних даних, Р<0,01), ХС-ЛПНЩ досягав рівня 111,4±8,89 мг/дл (-25,19%,Р<0,001). У хворих з високим початковим рівнем ХС, при дозі 40 мг вірогідно знижувалися ХС (на 17,14%) та ЛПНЩ – на 34,44% (Р<0,001), індекс атерогенності (Р<0,05), ХС-ЛПНЩ відповідав рівню 135,7±15,4 мг/дл (Р<0,05), рівень ТГ значно не мінявся (рис. 1, 2). Для більш детального уточнення причин індивідуальних коливань при реакції хворих на лікування, було проведено співставлення ефективності ловастатину в залежності від статі хворих. У чоловіків практично всі параметри ліпідів крові, крім ТГ, мали позитивну динаміку: рівень ХС знижувався на 17,46% (Р<0,001), приріст ХС-ЛПВЩ досягав 15,0% (Р<0,05), індекс атерогенності знижувався в 1,5 рази (Р<0,01), а рівень ХС-ЛПНЩ знизився на 31,69% (і наближався до цільового менше 100 мг/дл – 107,5±8,9 мг/дл (Р<0,05). У жінок, на тлі більш високих початкових рівнів ХС, аналогічні за направленням впливи не приводили до вірогідної динаміки жодного показника ліпідів крові. Рис. 1. Ефективність терапії ловастатином після шеститижневої терапії в дозі 20 мг/добу. Примітки: 1. ** - р<0,01. 2. *** - р<0,001, порівняно зі станом до лікування. Рис. 2. Ефективність терапії ловастатином після шеститижневої терапії в дозі 40 мг/добу. Примітки: 1. * - р<0,05. 2. *** - р<0,001, порівняно зі станом до лікування. Для перевірки прихильності хворих до терапії ловастатином та оцінки динаміки метаболізму ліпідів було проведено повторне запрошення 24 хворих через 10-12 тижнів після завершення шеститижневого курсу лікування. За додатковим опитуванням встановлено, що ці хворі не приймали рекомендованої підтримуючої терапії. Внаслідок цього спостерігався синдром „перехресту”, тобто рівень всіх прогностично несприятливих показників збільшився і навіть перевищував початкові параметри: приріст ХС складав +13,33%, ХС-ЛПНЩ +23,23% (Р<0,05), МДА – +18,6%, індекс атерогенності виріс від 4,35±0,37 до 4,81±0,5. Аналіз впливу ловастатину в залежності від клінічних типів дисліпідемій свідчив, що він був ефективним при всіх типах – ізольованій полігенній набутій ГХС, комбінованій набутій полігенній дисліпідемії, ізольованій набутій гіпертригліцеридемії, – але з найбільшим результатом при першому типові. Структура факторів ризику у цих пацієнтів, що отримували ловастатин, свідчить про їх високу частоту: паління зберігалося у 50,0% хворих, АГ вище 140/90 мм рт.ст. – у 70,45%, надлишкова маса тіла – у 84,62%, судинні захворювання в родинному анамнезі – у 34,61%. Початкові рівні ХС у пацієнтів, що палять або не палять, були однакові (6,2±0,1 ммоль/л), у курців відмічені підвищені початкові рівні для ЛПНЩ (8,0±0,4 проти 7,2±0,2 ммоль/л) та тригліцеридів (3,2±0,6 проти 2,1±0,2 ммоль/л, Р<0,01). В подальшому позитивна динаміка після лікування була майже однаковою, але у пацієнтів, що не палять, вона була вірогідною для зниження ХС та ХС-ЛПНЩ. Більшість пацієнтів мають надлишкову масу тіла: ЛПНШ серед обстежених у 75% хворих вона перевищує 110-149% від розрахункової належної. Зростання маси тіла супроводжується зниженням ефективності фармакотерапії: так, у хворих з відхиленнями більше 130% від належної маси тіла практично не отримано жодного вірогідного результату для всіх фракцій ХС, ХС-ЛПНЩ та для індексу атерогенності, не відбувався приріст ХС-ЛПВЩ. Аналіз харчових звичок хворих свідчить, що не вважали доцільним корегувати свою дієту 27,02% хворих (це порушує обов’язкові рекомендації по лікуванню атеросклерозу у хворих з категорією високого ризику), лише обмежують кількість жирових продуктів тваринного походження - 35,53% хворих. Несприятливим чинником слід вважати також вживання алкоголю (у 30,77% хворих з частотою до декілька раз/на тиждень).Отже, за формулою „Оточуюче сере-довище – поведінка людини – здоров’я” ставлення до лікарських рекомендацій (Смир-нова І.П., Кваша О.О., 2002) та мотивація залишаються у хворих на низькому рівні. V n 3/4 A o oe o H J J L N P R T V n p ? ` b ? E o oe o ®-?" +$.occccssssssssUssssUssIAIIIIII ?????th???? ????????-глутамілтранспептидази – зростала вище початкового рівня на 26,2% за 6 тижнів (але в межах фізіологічних коливань. Нехтування іншими патогенетичними ланками атерогенезу може зменшувати оптимальний прогноз для пацієнтів, тому наступним завданням дослідження був пошук шляхів раціональної фармакотерапії статинами при поєднанні з препаратом омега-3 ЖК – текомом. Для аналізу ефективності терапії текомом було запрошено 24 хворих з ГЛП, початкові рівні яких були високими (ХС крові – 6,58±0,14 ммоль/л, 254,4±5,5 мг/дл), а початковий рівень ХС-ЛПНЩ – 4,27±0,19 ммоль/л, 165,1±7,35 мг/дл. Ефективність його була меншою: зниження загального рівня ХС відбулося на 10,33% (Р<0,05), ХС-ЛПНЩ на 19,67% (Р<0,01). Проти значного зменшення під впливом ловастатину рівнів ЛПНЩ (на 25-35%), теком, навпаки, збільшував цей параметр (можливо, за рахунок прискорення жирними кислотами катаболізму ЛПДНЩ). Концентрація ФЛ зросла на 23,79%, Р<0,05), саме цей важливий результат в значній мірі патогенетично пов’язаний з ліпідним гомеостазом, якщо оцінювати такий інтегральний показник як індекс ХС/ФЛ; він зменшився після терапії текомом на 26,51% та його рівень (0,765±0,04, Р<0,001) відповідав рівню в групі порівняння (0,736±0,04). Цей позитивний результат обумовлений додатковим впливом ПНЖК, що збільшують текучість ліпідів та покращують функції мембрано-залежних ферментів. Важливим позитивним ефектом після терапії текомом слід вважати отриману динаміку жирно-кислотного спектру крові (табл. 1, 2). Таблиця 1 Динаміка вмісту молекулярних типів фосфатидилхоліну сироватки крові при терапії текомом (M±m, %) Фракції фосфатидилхоліну До лікування Після лікування Динаміка, (?, %) Насичені 27,1±0,88 16,6±0,50*** -38,74 Моноєнові 31,7±0,73 19,1±0,43*** -39,75 Диєнові 6,07±0,28 5,63±0,32 -7,25 Триєнові 3,69±0,27 6,43±0,29*** +74,25 Тетраєнові 7,64±0,53 14,5±0,58*** +89,79 Пентаєнові 3,43±0,29 7,02±0,36*** +104,66 Гексаєнові 20,4±0,93 30,6±0,94*** +50,00 Всього 100,0% 100,0% Примітки: 1. * - Р<0,05. 2. ** - Р< 0,01. 3. *** - Р<0,001, вірогідно проти вихідних даних до лікування. Серед 7 молекулярних фракцій фосфатидилхоліну спостерігали вірогідний приріст суми триєнових, тетра-, пента- та гексаєнових ЖК, в той час як сума насичених, моно- та диєнових фракцій зменшилася на 39,75% - 7,25%. Цей ефект текому особливо виграє на тлі порівняння з ловастатином, де ніякої динаміки ЖК не відбувалося (табл. 2). Терапія текомом призвела до різноманітної реакції хворих на додаткове введення субстратів ПОЛ у вигляді омега-3 ЖК, що нівелювало позитивний гіполіпідемічний ефект. Отже, теком можна рекомендувати хворим у випадках протипоказів до ловастатину, або при категоріях помірного чи низького ризику коронарних подій, коли цільові рівні ХС–ЛПНЩ можна утримувати в межах 130-160 мг/дл. Таблиця 2 Динаміка вмісту молекулярних типів фосфатидилхоліну сироватки крові при терапії ловастатином через 6 тижнів (M±m, %) Фракції фосфатидилхоліну До лікування Після лікування Динаміка, (?, %) Насичені 25,0±1,00 25,8±0,96 +3,2 Моноєнові 30,2±0,91 29,4±0,83 -2,65 Диєнові 6,1±0,40 6,59±0,58 +8,03 Триєнові 3,89±0,28 4,89±0,43 +25,7 Тетраєнові 7,81±0,44 7,84±0,69 +0,38 Пентаєнові 4,86±0,28 4,85±0,41 -0,21 Гексаєнові 22,2±1,05 20,5±0,77 -7,66 Всього 100,0% 100,0% Відсутність досягнення цільових рівнів ХС-ЛПНЩ менше 100 мг/дл спонукала до цілеспрямованих пошуків збільшення ефективності гіполіпідемічних препаратів, вони були апробовані в подальшому при поєднанні ловастатину з текомом (15 хворих). Початкові рівні ліпідів цієї підгрупи були вище – ХС 7,89±0,5 ммоль/л (305,1±21,1 мг/дл), ХС-ЛПНЩ – 5,5±0,6 ммоль/л (212,7±21,8 мг/дл). Після лікування рівень ХС знизився на 25,09% (Р<0,01), ХС-ЛПНЩ – на 36,18% (Р<0,02), ЛПНЩ – на 16,98% (Р<0,05), індекс атерогенності теж вірогідно зменшувався (Р<0,01) від початкового; відмічено тенденцію до збільшення ХС-ЛПВЩ (+19,66%). Проте, одночасно спостерігали погіршення ліпідно-перекисного дисбалансу: рівні обох фракцій гідропероксидів зростали на 22,69-11,29%, індекси КоФЛ – на 36,3-31,8%, МДА/ФЛ – на 75,62%, як і МДА – на 48% (Р<0,02) та СПО – на 32,8% (Р<0,05). Отже, сумісне призначення ловастатину з текомом слід вважати недоцільним, або при необхідності використання такого поєднання бажаний антиоксидантний захист. Третю підгрупу було сформовано для оцінки терапії трьома препаратами – ловастатин сумісно з текомом та три-ві плюс. Початкові параметри також відповідали високим рівням ХС. Позитивні результати перевершували усі попередні групи порівняння: гіполіпідемічний ефект досягав для ХС –22,5%, для ХС-ЛПНЩ –33,26%, для ХС-ЛПДНЩ – 35,29%, ЛПНЩ –15,34%. Вперше серед інших варіантів терапії отримано значний приріст ХС-ЛПВЩ – до 42,72%, Р<0,01. Аналогічно зменшувалися ХС/ФЛ, рівень ТГ (-34,92%), індекс атерогенності зменшувався більше ніж вдвічі (Р<0,001). Саме в цій групі отримано позитивні впливи на ПОЛ: зниження МДА до –28,88% (Р<0,05), СПО – до –33,87% (Р<0,05), МДА/ФЛ на 31,06%% (рис. 3, 4). Фактори ризику при лікуванні текомом, як і в групі ловастатину, вносили корективи в кінцеві результати. У осіб, що палять (32,69% хворих цієї групі), отримано підтвердження ініціації оксидантного стресу: вірогідний приріст МДА, СПО, які зростали майже в 1,5 разів після лікування, індекс окислення МДА/ФЛ – на 59,16%, також як і приріст індексу КоФЛ-2 на 143,12%. У пацієнтів, у яких надлишкова маса тіла складає більше 150% належної, досягнення цільових рівнів для ХС та ХС-ЛПНЩ стає дуже проблематичним. Серед цих хворих отримано найгірші результати щодо початкових, так і для цільових рівнів – останні не досягалися ані в жодній з фракцій ХС. Динаміка рівня СПО неухильно зростала при розвитку ожиріння. В цій групі негативне ставлення до дієтичних рекомендацій спостерігається у 42,3% хворих, які зовсім не корегують дієту, а 10,42% вживають алкогольні напої до декількох раз/на тиждень. Рис. 3. Динаміка ліпідів крові при терапії ловастатином сумісно з текомом та три-ві-плюс (в % проти початкового рівня): 1 – ХС; 2 – ХС-ЛПВЩ; 3 – ХС-ЛПДНЩ; 4 – ХС-ЛПНЩ; 5 – ЛПНЩ; 6 – ТГ; 7 – індекс атерогенності. Рис. 4. Динаміка ліпопероксидації при терапії ловастатином сумісно з текомом та три-ві-плюс (в % проти початкового рівня): 1- фосфоліпіди; 2 – МДА; 3 – МДА/ФЛ; 4 – ХС/ФЛ; 5 – гідроперекиси – 1; 6 – гідроперекиси – 2; 7 – КоФЛ – 1; 8 – КоФЛ – 2; 9 – СПО. Результати, як і в групі ловастатину, так і в групі із призначенням текому, були гіршими у жінок, тому що початкові рівні ліпідів у них були вище. Між тим, рівні ПОЛ в крові (МДА, МДА/ФЛ, гідропероксиди-2, КоФЛ-2, СПО) після лікування із застосуванням текому погіршалися у чоловіків, можливо. за рахунок паління. Фармакокінетика ловастатину на тлі комплексної терапії трьома препаратами характеризувалася індивідуальними розбіжностями. Після його прийому в дозі 20 мг ввечері, через 12 год. концентрація в крові знижувалася, що змушує рекомендувати прийом препарату двічі на добу, для збереження діючої концентрації цілодобово. Таким чином, проведене дослідження за клінічною ефективністю та безпеці сумісного застосування трьох препаратів (лов астатину, текому та три-ві плюс) обгорунтовує переваги такого поєднання та націлює на урахування індивідуальних особливостей пацієнтів при фармакотерапії. ВИСНОВКИ В дисертації наведено нове вирішення наукового завдання, що полягає в обґрунтуванні шляхів раціональної фармакотерапії дисліпідемій при ішемічній хворобі серця та при її поєднанні з гіпертонічною хворобою ловастатином, а саме підвищенням його ефективності та безпеки додатковим призначенням препарату омега-3 жирних кислот – текому (епадолу) і антиоксидантним комплексом три-ві плюс. 1. Шеститижнева терапія ловастатином в дозі 20 мг/добу у хворих з ГЛП при пограничному рівні загального ХС крові сприяє досягненню оптимальних цільових рівнів для ХС та ХС-ЛПНЩ вже за 2-3 тижні лікування. У хворих з початковим високим рівнем ХС така терапія в дозі 40 мг/добу через 2-3 тижні дозволяла досягти його пограничного рівня, але цільовий рівень для ХС-ЛПНЩ менше 100 мг/дл не досягався (135,7±15,4 мг/дл) через 6 тижнів терапії. Ловастатин був ефективним при всіх трьох клінічних типах дисліпідемій, але кращий результат отримано при ізольованій полігенній набутій гіперхолестеринемії. При порівнянні ефективності ловастатину у хворих за статтю виявлено, що на тлі більших початкових рівнів ХС у жінок (6,9±0,6 ммоль/л проти 6,3±0,2 ммоль/л у чоловіків) після лікування спостерігається недостатня позитивна динаміка: цільові рівні ХС та ХС-ЛПНЩ не досягалися, приріст ХС-ЛПВЩ не спостерігався, індекс атерогенності не змінювався, ТГ зростали на 22,22% від початкового рівня. 2. У досліджених хворих зберігається не корегована артеріальна гіпертензія (70,45% хворих в групі ловастатину), паління (50,0% при лікуванні ловастатином та 32,69% в групі при терапії текомом), значна частота надлишкової маси тіла (у 84,62% та 79,75% хворих відповідно), відсутність цілеспрямованої корекції дієтичних звичок, вживання алкоголю. Збереження цих факторів ризику знижує ефективність фармакотерапії: у курців ймовірну позитивну динаміку при лікуванні ловастатином отримано лише для ЛПНЩ та ТГ, в той час як у осіб, що не палять, спостерігалось ймовірне зниження рівнів ХС, ХС-ЛПНЩ, ЛПНЩ та індексу атерогенності від початкового рівня. Не отримано ймовірної динаміки ліпідів крові у хворих з надлишковою масою тіла більше 130% від належної. 3. Фармакотерапія текомом (в дозі 2,0 г/добу) на тлі базисної терапії у хворих з початковим збільшеним рівнем ХС крові сприяла його зниженню (Р<0,05) на 10,33%, вірогідному зниженню ХС-ЛПНЩ на 19,67% (132,5±8,8 мг/дл), підвищенню рівню фосфоліпідів крові на 23,79% від початкового (Р<0,05) та зменшенню індексу атерогенності (Р<0,001), та зменшенню індексу ХС/ФЛ (Р<0,001) 26,51%; з одночасним покращенням спектру ЖК сироватки крові за рахунок приросту ненасичених ЖК майже в 1,5-2,0 рази: спостерігався приріст триєнових, тетра-, пента-, та гексаєнових молекулярних типів фосфатидилхиліну сироватки крові від 74,25 до 104,66% (Р<0,001) проти початкового рівня. 4. Сумісне застосування двох препаратів – ловастатину з текомом, супроводжувалося більшим, ніж терапія текомом, гіполіпідемічним ефектом – вірогідним зниженням ХС на 25,09% від початкового, ХС-ЛПНЩ на 36,18%, але призводила до несприятливої динаміки ліпопероксидації: зростав вміст первинних (гідропероксидів) та вірогідно збільшувалися рівні вторинних (МДА, СПО) продуктів ПОЛ і індексу окислення МДА/ФЛ. 5.Призначення трьох препаратів з різними механізмами дії (ловастатин 20 мг, теком 2,0 г, три-ві плюс 1 драже на добу) дозволяє отримати кращі результати проти їх окремого застосування: зниження рівнів ХС – на 22,5% (Р<0,01), ХС-ЛПНЩ – на 33,26% (Р<0,01), ХС-ЛПДНЩ – на 35,29% (Р<0,05), ЛПНЩ – на 15,33%, ТГ – на 34,92% (Р<0,05), приріст ХС-ЛПВЩ – на 42,71% (Р<0,01), зменшення індексу атерогенності в 2,21 рази (Р<0,001) по відношенню до початкових рівнів. Позитивний вплив цього комплексу знаходить підтвердження в динаміці параметрів ліпопероксидації: зниження вмісту МДА – на 28,88% (Р<0,05), індексу окислення МДА/ФЛ – на 31,06% (Р<0,05), СПО – на 33,87% (Р<0,05), зниження індексу ХС/ФЛ до рівнів групи порівняння у хворих без ГХС (0,810±0,06 проти 0,736±0,04). 6. Фармакокінетичними дослідженнями ловастатину-КМП на тлі комплексної терапії з текомом та три-ві плюс встановлено індивідуальні розбіжності фармакокінетичних кривих; зниження концентрації препарату в крові через 12 год після одноразового прийому його ввечері визначає доцільність рекомендувати оптимальний дворазовий режим дозування для підтримки постійної добової концентрації препарату, особливо при необхідності збільшувати дозу. 7. Попередня фармакотерапія ІХС проводилася на тлі недостатньої корекції етіологічних чинників атеросклерозу: призначення статинів відмічено в анамнезі лише у 5,9% хворих, епізодично, під час стаціонарного лікування. Припинення фармакотерапії ловастатином (тобто відсутність у пацієнтів прихильності до лікування) на декілька тижнів призводило до розвитку синдрому „перехресту” – збільшенню ліпідних показників крові. Більш жорсткий двотижневий дизайн контролю біохімічної ефективності фармакотерапії сприяв кращим результатам лікування. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Для лікування гіперхолестеринемії пограничного рівня достатньо призначати 20 мг ловастатину одноразово ввечері, при високих цифрах гіперхолестеринемії необхідно збільшити дозу до 40 мг та розподілити її на два прийоми – вранці і ввечері для підтримки постійної діючої концентрації препарату протягом доби. 2. При наявності протипоказань до ловастатину альтернативним варіантом є призначення препарату ненасичених жирних кислот (текому, епадолу) в дозі до 2,0 г/добу. Для запобігання розвитку оксидативного стресу на тлі додаткового введення ?-3 жирних кислот як субстратів окислення необхідний періодичний контроль ліпопероксидації крові (з інтервалами через 3-4 тижні); слід обмежувати призначення текому у хворих з гіперліпідеміями, які належать до груп ризику – обтяжені палінням, в зв’язку з тим, що у курців спостерігається максимальний приріст МДА, індексу окислення фосфоліпідів (МДА/ФЛ) та рівнів гідропероксидів. 3. Необхідний ретельний довготривалий моніторинг метаболічного ліпідного стану у жінок, у осіб з надлишковою масою тіла та пограничною гіперхолестеринемією; слід рекомендувати статини як необхідний засіб профілактики і лікування у жінок з ІХС в поєднанні з ГХ в період менопаузи. Тривале призначення ловастатину вимагає контролю рівнів лужної фосфатази крові, як додаткового маркера впливу на ферменти печінки, а також фармакокінетичного контролю його концентрацій в крові для більш адекватного розподілу добової дози. 4. Оптимальним варіантом патогенетичної терапії необхідно вважати призначення трьох препаратів (ловастатин 20 мг, теком 2,0, три-ві плюс 1 драже на добу), завдяки чому досягається максимальний гіполіпідемічний ефект (зниження атерогенних фракцій ХС та ХС-ЛПНЩ на 20-30% від початкового рівня), та одночасно компенсується оксидативний стрес, обумовлений додатковим призначенням поліненасичених жирних кислот. ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Яковлева О.А., Марченко К.Г., Жамба А.О. Противоречивые эффекты модифицированных липопротеидов – защита или агрессия? (обзор литературы) // Укр. мед. альманах.- 1999.- Т.1, № 2.- С. 186-192. (Здобувачем особисто проведено літературний пошук, аналіз літературних джерел, підготовлено матеріал до друку). Яковлєва О.О., Сєркова В.К., Марченко К.Г. Гіполіпідемічна ефективність вітчизняного препарату „ЛОВАСТАТИН-КМП” при шеститижневій терапії // Фармацевтичн. журн.- 2000.- № 2.- С. 91-97. (Безпосередньо здобувачем виконані клінічні дослідження, підготовлено матеріал до друку). Марченко К.Г. Контроль фармакокинетического взаимодействия статинов – залог эффективной и безопасной гиполипидемической терапии (обзор литературы) // Укр. мед. альманах.- 2000.- Т. 3, № 6.- С. 133-137. Марченко К.Г. Антиоксидантна ефективність ловастатина-КМП і текому у хворих з гіперліпідеміями // Фармацевтичн. журн.- 2001.- № 3.- С. 95-99. Яковлєва О.О., Марченко К.Г., Сєркова В.К. Комбінована потрійна терапія гіперліпідемій ловастатином-КМП, текомом та три-ві плюс як відображення тактики множинної метаболічної корекції атеросклерозу // Фармацевтичн. журн.- 2002.- № 3.- С. 97-104. (Здобувачем особисто проведені клінічні дослідження, аналіз результатів та підготовлено матеріал до друку). Марченко К.Г. Недостатня увага факторам ризику в програмах лікування коронарного атеросклеороза у хворих з гіперліпідеміями // V Міжнародний конгрес з інтегративної антропології.- Вінниця, 2004.- № 2.- С. 183-187. Деклараційний патент на винахід № (11) 57213А, Україна, (51) МПК 7А 61 К31/00. Спосіб лікування гіперліпідемій / Марченко К.Г., Сєркова В.К., Яковлєва О.О. Заявлено 11.02.2002; Опубл. 16.06.2003 // Бюл. № 6.- 3с. (Безпосередньо здобувачем проведено клініко-біохімічний аналіз, дана оцінка ефективності фармакотерапії трьома препаратами, підготовлено заяву на винахід), Марченко К.Г. Антиоксидантная эффективность текома у больных с гиперлипидемиями // Матер. научн. тр. республ. научн.-практ. конф. „Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни”. - Харьков, 2001.- С. 82-83. Марченко К.Г., Серкова В.К., Яковлева О.А. Динамика липидограмм крови при трехнедельной терапии текомом // Матер. 2-ої наук.-практ. конф. з міжнародною участю „Прискорене старіння та шляхи його профілактики”.- Одеса, 2001. - С. 204-205. Марченко К.Г., Сєркова В.К., Яковлєва О.О. Ефективність комбінованої подвійної та потрійної терапії гіперліпідемій при ішемічній хворобі серця // Матер. наук.-практ. конф. з міжнародною участю „Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці”. - Вінниця, 2002. - С. 185-186. Яковлева О.А., Марченко К.Г., Серкова В.К. Фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие ловастатина-КМП с текомом и три-ви плюс при гиперлипидемиях // Тез. докл. ІХ российскогого национального конгресса „Человек и лекарство”.- Москва, 2002.- С. 534. Марченко К.Г. Тройная гиполипидемическая терапия как оптимальный вариант лечения // Сб. матер. научн.-практ. конф. „Медицина будущего”. - Краснодар-Сочи, 2002.- С. 59. Марченко К.Г., Пентюк А.А., Ильченко А.В. Особенности индивидуальной фармакокинетики ловастатина // Матер. Всеукраїнської наук.-практ. конф. з міжнародною участю „Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів”.- Вінниця, 2003.- С. 142 - 143. Марченко К.Г. Програми лікування атеросклерозу не охоплюють факторів ризику // Матер. науково-практичн. конф. з міжнародною участю „Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб.- Вінниця, 2004.- С. 18-19. Серкова В.К., Марченко К.Г., Пентюк А.А., Ильченко А.В. Фармакокинетические кривые ловастатина-КМП у больных с гиперлипидемиями при ишемической болезни сердца // Мат. наук.-практ. конф., присвяченої 80-річчю від дня народження чл.-кор. АМН СРСР , проф. Грицюка О.Й. і 25-річчю Київського міського центру кардіології і ревматології „Актуальні питання кардіології і ревматології”. - Київ, 2003. -С. 86. Марченко К.Г. Фактори ризику у хворих з гіперліпідеміями обмежують ефективність фармакотерапії // Наук.-практ. конф. „Метаболічний синдром – вектор зусиль у профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань.- Одеса, 2004.- С.54-56. АНОТАЦІЯ Марченко К.Г. Підвищення фармакотерапевтичної ефективності ловастатину при гіперліпідеміях у хворих на ішемічну хворобу серця за допомогою текому та три-ві плюс. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 – клінічна фармакологія. Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2005. Дисертація присвячена вивченню впливу гіполіпідемічної терапії на клінічний перебіг та біохімічні показники ліпідів крові у хворих на ішемічну хворобу серця. Вперше проведено порівняння ефективності та безпеки ловастатину, на тлі комплексної антиангінальної терапії з препаратом поліненасичених жирних кислот класу омега-3 – текомом (епадолом) при дисліпідеміях. Показано, що оптимальним варіантом було лікування трьома препаратами з різними механізмами дії – ловастатином (в дозі 20 мг/добу), текомом (2,0 г/добу) та три-ві плюс (1 драже/добу) - протягом 4 тижнів: досягався максимальний гіполіпідемічний ефект, знижувалися рівні фракцій холестерину та тригліцеридів (на 20-30%), індекс атерогенності; спостерігався приріст холестерину ліпопротеїдів високої щільності з одночасним покращенням показників ліпопероксидації та рівня фосфоліпідів крові. Терапія лише текомом супроводжувалася меншим гіполіпідемічним ефектом, збільшенням вмісту ненасичених жирних кислот крові, але тенденцією до погіршення ліпопероксидації. Терапія двома препаратами – ловастатин в поєднанні з текомом – на тлі достатнього гіполіпідемічного ефекту була менш сприятливою через збільшення активності перекисного окислення ліпідів. Збереження індивідуальних факторів ризику у хворих (жіноча стать, паління, надлишкова маса тіла) знижували ефективність гіполіпідемічної терапії та погіршували ліпопероксидацію. Ключові слова: дисліпідемія, ішемічна хвороба серця, ловастатин, теком, комплексне лікування. АННОТАЦИЯ Марченко К.Г. Повышение фармакотерапевтической эффективности ловастатина при гиперлипидемиях у пациентов с ишемической болезнью сердца с помощью текома и три-ви плюс. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 – клиническая фармакология. Институт фармакологи и токсикологи АМН Украины, Киев, 2005. Диссертация посвящена изучению влияния гиполипидемической терапии на клиническое течение и биохимические показатели липидов крови при ишемической болезни сердца. Впервые проведено сравнение эффективности и безопасности ловастатина на фоне комплексной антиангинальной терапии с препаратом полиненасыщенных жирных кислот класса омега-3 – текомом (эпадолом) при дислипидемиях. Установлено, что ловастатин у больных с исходным пограничным уровнем общего холестерина при терапии на протяжении 6 недель, нормализует его уже через 2-3 недели терапии в дозе 20 мг/сутки; при высоком уровне общего холестерина ловастатин в дозе 40 мг/сутки способствует снижению уровня холестерина и ХС-ЛПНП до пограничных значений за те же сроки лечения и приближает их к целевому уровню. При сравнении эффективности ловастатина в зависимости от клинических типов дислипидемий его эффективность была достаточно выражена при всех типах, однако с лучшими результатами при изолированной полигенной приобретенной гиперхолестеринемии. У женщин наблюдались более высокие уровни гиперхолестеринемии до начала лечения ловастатином и потому положительная динамика была менее выражена, целевые уровни холестерина не достигались, индекс атерогенности не изменялся. Присутствие факторов риска (курения, избыточной массы тела) снижали эффективность фармакотерапии ловастатином. Фармакотерапия препаратом жирных кислот класса омега-3 – текомом – способствовала достоверному снижению атерогенных фракций холестерина, однако менее выраженному по сравнению с ловастатином. Отличительной особенностью терапии текомом было улучшение жирнокислотного спектра крови: после лечения наблюдался прирост полиненасыщенных триеновых, тетра-, пента- и гексаеновых молекулярных типов фосфатидилхолина крови в 1,5-2 раза (в дозе 2,0 г/сутки, на протяжении 3 недель). Достоверно уменьшался индекс отношения холестерин/фосфолипиды. Более детальное исследование липопероксидации при терапии текомом позволило установить индивидуальную вариабельность пациентов – у половины из них показатели перекисного окисления ухудшались за счёт дополнительного поступления в организм субстратов для окисления в виде ненасыщенных жирных кислот. Эта тенденция ещё более усугублялась при назначении больным с высоким уровнем гиперхолестеринемии двух препаратов – ловастатина и текома, на протяжении 4 недель. Доказано, что оптимальным вариантом лечения было использование трёх препаратов с разными механизмами действия: ловастатина (в дозе 20 мг/сутки), текома (в дозе 2,0 г/сутки) и антиоксидантного комплекса три-ви плюс (1 драже/сутки), на протяжении 4 недель терапии. Такой поход способствовал максимальному гиполипидемическому эффекту – снижению уровней агрессивных фракций холестерина и триглицеридов на 20-30% от исходных, приросту ХС-ЛПВП, уменьшению индекса атерогенности более чем вдвое. Одновременно устранялась тенденция к ухудшению оксидантного стресса – показатели малонового диальдегида, гидроперекисей, их отношение к фосфолипидам крови достоверно снижались. Однако, как и при лечении ловастатином, сохранение факторов риска в этой группе больных уменьшало эффективность терапии, а наличие курения или избыточной массы тела более часто сопровождалось увеличением липопероксидации. Фармакокинетика ловастатина на фоне комплексной терапии характеризовалась индивидуальными колебаниями его концентраций в крови, снижение их через 12 часов после однократного приёма позволяет рекомендовать двукратный режим дозирования при назначении больших доз препарата. Таким образом, комплексная терапия гиперлипидемий тремя препаратами оказывается более рациональной, чем монотерапия ловастатином, однако у больных с наличием факторов риска она должна проводиться под индивидуальным контролем перекисного окисления липидов. Ключевые слова: дислипидемия, ишемическая болезнь сердца, ловастатин, теком, комплексное лечение. SUMMARY Martchenko K.G. Raising up pharmacotherapeutic efficacy of lovastatin under hyperlipidemiae in patients with ischemic heart disease by tecome and tri-vi plus. – Manuscript. Dissertation on the science degree competition of the candidate of medical sciences on the specialty 14. 01. 28 – clinical pharmacology. Institute of Pharmacology and Toxicology of Academy of Medical Science of Ukraine, Kiev, 2005. The dissertation deals with investigating the effect of hypolipidemic therapy on the clinical course and biochemical indicators of blood lipids in patients with ischemic heart disease. For the first time it was been carried out the comparison of lovastatin efficacy and safety on the background of the basic antianginal therapy, with polyunsaturated fatty acids n-3 drug – tecome (epadole) under dyslipidemiae. It was been shown that the optimal variant was the treatment by three drugs with different action mechanisms – lovastatin (dosage 20 mg per 24 h) and tecome (2,0 g per 24 h) and tri-vi plus (1 tablet per 24 h) during 4 weeks: the maximal hypolipidemic effect was achieved, the cholesterol fractions, triglycerides level (by 20-30%) and atherogenic index decreased, but the increase of high-density lipoproteins cholesterol, with simultaneous improving of lipid peroxidation indicators and phospholipids of blood was observed. The purely tecome therapy was accompanied by the lesser hypolipidemic effect, the increase of polyunsaturated fatty acids of blood, but by the tendency to aggravating of lipoperoxidation as well. The two drugs therapy (lоvastatin and tecome) on the background of the hypolipidemic effect was less favorable because of the increase of lipid peroxidation. The individual risk factors in patients (female gender, smoking, excessive body mass) decreased the efficacy of hypolipemic treatment and aggravated peroxidation status. Key words: dyslipidemia, ischemic heart disease, lovastatin, tecome, complex treatment. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ АГ артеріальна гіпертензія ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія ГІМ гострий інфаркт міокарда ГЛП гіперліпопротеідемія ГП гідропероксиди ГХ гіпертонічна хвороба ГХС гіперхолестеринемія ЖК жирні кислоти крові ІМТ індекс маси тіла ІХС ішемічна хвороба серця КоФЛ коефіцієнт відношення гідроперекиси/фосфоліпіди ЛПВЩ ліпопротеїди високої щільності ЛПДНЩ ліпопротеїди дуже низької щільності ЛПНЩ ліпопротеїди низької щільності ЛФ лужна фосфатаза МДА малоновий диальдегид ПОЛ перекисне окислення ліпідів СПО спонтанне перекисне окислення ліпідів ТГ тригліцериди ФЛ фосфоліпіди ХС холестерин Підписано до друку 7.09.2005 р. Замовл. № 1107. Формат 60х90 1/16 Ум. друк. арк. 0,8 Друк офсетний. Наклад 100 примірників. Вінниця. Друкарня ВНМУ ім. М.І. Пирогова, Пирогова, 56. 1 -60 -40 -20 0 20 40 60 % 2 3 4 5 6 7 ** * ** ** *** * * -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 * *

Похожие записи