АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

МЕДВЄДЄВА ІРИНА ІВАНІВНА

УДК 616 – 006.81.04 – 037

Первинно-локалізована меланома шкіри: оптимізація оцінки факторів
прогнозу хвороби

14.01.07 — онкологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Наукові керівники:

доктор медичних наук

Коровін Сергій Ігорович,

провідний науковий співробітник відділу пухлин опорно-рухового апарату,

Інститут онкології АМН України;

доктор медичних наук, професор

Галахін Костянтин Олександрович,

керівник патологоанатомічного відділу,

Інститут онкології АМН України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Чорний Вячеслав Олександрович,

головний науковий співробітник відділу абдомінальної онкології,

Інститут онкології АМН України

доктор медичних наук, професор Червяк Петро Іванович,

начальник патологоанатомічного відділення,

Військово-медичне управління СБУ.

Провідна установа

Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім.
Р.Е. Кавецького НАН України

Захист відбудеться 12.05. 2004 р. о 14 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН
України (03022, м.Київ, вул. Ломоносова 33/43)

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту
онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43)

Автореферат розісланий 11.04. 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук

Родзаєвський С.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Щорічно у світі зростає захворюваність на
первинно-локалізовану меланому шкіри (ПЛМШ), яка складає 1-3% серед всіх
злоякісних пухлин людини (B.R. Kroon, O.E. Neiweg, 2000; A.Pego et al.,
2002). Проблема ПЛМШ в Україні набуває особливої гостроти, оскільки в
2002р. зареєстровано понад 2,2 тис. нових випадків хвороби, що в 1,6
рази більше ніж в 1990р. , а смертність хворих на ПЛМШ складає 1,9
випадки на 100 тис. населення(З.П. Федоренко з співавт., 2003). При
плануванні тактики лікування хворих на ПЛМШ вкрай важливим є стадіювання
меланомної хвороби. Міжнародна класифікація хвороб в онкології (МКХО) і
дві останні міжнародні класифікації за системою TNM (5 і 6 видання) при
визначенні первинної пухлини (Т) фактично базуються на двох
морфологічних ознаках прогнозу ПЛМШ – критерії Кларка (рівень
пухлинного ураження шару шкіри І – V) і критерії Бреслоу (товщина
пухлини в мм). Слід підкреслити, що такі класифікаційні підходи
створюються для міжнародної стандартизації меланомної хвороби,
розробляються на великих статистичних масивах з тисяч хворих і містять
узагальнюючі принципи стадіювання ПЛМШ, тобто не персоніфікують
індивідуальні біологічні властивості ПЛМШ у конкретного пацієнта. До
того, товщина шкіри людини вкрай варіабельна в кожній окремій
анатомічній ділянці тіла від 0,5 до 3-4мм (А. Хєм, Д.Кормак, 1983), а
вторинні зміни ПЛМШ: запалення, особливо нагноєння, мацерація,
виразкування (спонтанна або в разі самолікування), призводять до
руйнації епідермісу з підлеглою папілярною дермою. Це не дозволяє
вірогідно використовувати критерії Кларка та Бреслоу, особливо останній,
який вважається найбільш суттєвим, що призводить до похибок вимірювання
і негативно впливає на визначення прогнозу з подальшим неадекватним
лікуванням хворих на ПЛМШ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота є складовою частиною НДР “Розробка лікувальних заходів,
спрямованих на профілактику рецидивів і метастазів пухлин
опорно-рухового апарату з використанням полімерних матеріалів та
модуляторів цитостатичної дії” (1996-2001) Інституту онкології АМН
України, № держреєстрації 0197U012980.

Мета дослідження – визначити вирішальні фактори прогнозу ПЛМШ та
оптимізувати критерії їх оцінки для обгрунтування тактики лікування
хворих.

Для досягнення мети поставлені наступні завдання.

Оцінити ступінь впливу стандартних факторів прогнозу меланомної хвороби
(стать, вік пацієнтів, локалізація, морфологічний різновид пухлини,
рівень та глибина пухлинної інвазії) на післяопераційний перебіг
хвороби.

Розробити нові критерії прогнозу і співставити їх з існуючими
прогностичними стандартами ПЛМШ для визначення ступеня впливу на
післяопераційний перебіг меланомної хвороби.

Створити схему-шкалу кількісної (бальної) оцінки вирішальних факторів
прогнозу для визначення індивідуального перебігу меланомної хвороби та
планування тактики післяопераційного ад’ювантного лікування хворих на
ПЛМШ.

Об’єкт дослідження – хворі на ПЛМШ.

Предмет дослідження – прогностичні фактори (ознаки) ПЛМШ,
післяопераційний перебіг хвороби, ад’ювантна хіміо,- біотерапія.

Методи дослідження – клінічні, морфологічні,
лабораторно-біохімічні, математичні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Дисертаційна робота
вирішує актуальну для онкології наукову задачу – оптимізацію критеріїв
оцінки факторів прогнозу перебігу меланомної хвороби. На підставі
комплексного (клініко-морфологічного) аналізу 372 хворих на ПЛМШ
розроблені оригінальні критерії прогнозу хвороби: визначення судинного
“лімфогемоваскулярного” пухлинного ураження дерми ПЛМШ (“Спосіб
прогнозування метастазів меланоми шкіри”, патент України на винахід
51325А, 2002), а також визначення пухлинного ураження придатків шкіри
“Спосіб прогнозування перебігу меланоми шкіри”, патент України 55985А,
2003). Ці два прогностичних критерія суттєво впливають на перебіг
меланомної хвороби і тактику лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Створено оригінальну схему
кількісної (бальної) оцінки прогнозування перебігу хвороби з визначенням
ступенів значущості кожного з 8 основних факторів прогнозу ПЛМШ, що
дозволяє планувати адекватну тактику індивідуального післяопераційного
ад’ювантного лікування хворих. Практична спрямованість дисертаційної
роботи відображена в методичних рекомендаціях “Післяопераційна
ад’ювантна терапія злоякісної меланоми шкіри” (МОЗ, АМН, НАН України,
Укрмедпатентінформ, Київ, 2003).

Особистий внесок здобувача. Автором проведений патентно-інформаційний
аналіз проблеми, проаналізовано стан вітчизняної та зарубіжної наукової
літератури, співставлені клініко-морфологічні результати досліджень
хворих на ПЛМШ на основі обробки комп’ютерної бази даних історій хвороб
372 пацієнтів, що лікувались в ІО АМНУ.

Апробація роботи. Основні положення дисертаційної роботи представлені
автором на Національному Конгресі естетичної медицини (Москва, Росія,
2002), ІХ Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств
(Луганськ, 2002), науково-практичній конференції “Токсикодермії та
алергічні захворювання шкіри” (КМАПО ім. П.Л. Шупика, 2002),
науково-практичній конференції “Сучасні підходи до діагностики та
лікування хворих на злоякісні пухлини голови та шиї” (Судак, АР Крим,
2003), науково-практичної конференції “Комбіноване та комплексне
лікування хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату та
меланому шкіри” (Полтава, 2003), науково-практичній конференції з
міжнародною участю “Онкологія – ХХІ” (Київ, 2003).

Тема дисертаційної роботи схвалена міжвідомчою проблемною комісією АМН і
МОЗ України “Злоякісні новоутворення” (2002) і затверджена Вченою радою
Інституту онкології АМН України (2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 статті в журналах,
визначених переліком видань ВАК України, 7 тез; отримано 2 патенти на
винаходи, видані методичні рекомендації.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 136 сторінках
принтерного тексту, складається із вступу, огляду літератури (три
підрозділи), матеріалу та методів дослідження (два підрозділи),
результатів власних досліджень (три підрозділи), аналізу та узагальнення
результатів дослідження, висновків, списку використаних 220 джерел
наукової літератури, із яких 95 джерел з України та країн СНД.
Дисертація ілюстрована 35 кольоровими мікрофотографіями, 26 таблицями, 1
графіком.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Дисертаційна робота базується на
клініко-морфологічних спостереженнях 372 хворих на ПЛМШ, які лікувалися
в ІО АМНУ. Кількісний розподіл хворих на ПЛМШ( при первинній
госпіталізації (Т(1-4) N0M0) представлено в табл.1. Операційний матеріал
хворих на ПЛМШ гістологічно верифікований в патологоанатомічному відділі
ІО АМНУ. Мікроскопічний аналіз і фотоз’йомка ПЛМШ проведені на
діагностичному комплексі “Polyvar-2” (“Reichert”, Австрія). На підставі
ретроспективного аналізу історій хвороб пацієнти за визначеними
прогностичними ознаками (факторами) і в залежності від застосованих
методів лікування розподілені на чотири групи (табл.2).

1 група — 194 хворих (тільки хірургічне лікування). Операції проводились
під загальним знеболюванням з радикальним (широким) висіченням ПЛМШ до 3
см від краю пухлини.

2 група – 85 хворих. Після радикальної операції під загальним
знеболюванням, і заживлення післяопераційної рани, з метою профілактики
метастазів проводився курс ендолімфатичної хіміотерапії (ЕЛХТ).

3 група – 34 хворих. Після радикальної операції під загальним
знеболюванням, заживлення післяопераційної рани, з метою профілактики
метастазів проводився курс ендолімфатичної інтерферонотерапії (ЕЛІТ).

4 група – 59 хворих. Після радикальної операції під загальним
знеболюванням, заживлення операційної рани, з метою профілактики
метастазів проводилась ЕЛХТ в поєднанні з ЕЛІТ.

Таблица 1

Загальна характеристика дослідженого масиву

хворих на ПЛМШ

Ознака (фактор) Абс. кількість

хворих Кількість хворих (% вміст)

Стать Ч.

Ж. 136

236 36,6%

63,4%

Вік До 40 років

від 40 до 60 років

понад 60 років 122

161

89 32,8%

43,3%

23,9%

Локалізація Перед. пов.тулуба

Задня пов.тулуба

Верх. кінцівка

Нижн. кінцівка. 43

112

48

169 11,6%

30,1%

12,9%

45,4%

Рівень інвазії за Кларком ІІ

ІІІ

IV

V 38

138

147

49 10,2%

37,1%

39,5%

13,2%

Товщина пухлини

за Бреслоу До 1 мм.

От 1 до 2мм

От 2 до 4мм

Більше 4 мм 33

147

143

49 8,9%

39,5%

38,4%

13,2%

Морфологічний різновид Веретеноклітинний

Епітеліоподібний 112

260 30,1%

69,9%

Ураження фолікулів Наявність

Відсутність 313

59 84,1%

15,9%

Ураження судин

дерми

1-4%

5-29%

>30% 85

125

162 22,8%

33,6%

43,6%

Таблиця 2

Характеристика хворих на ПЛМШ в залежності від методів лікування

Ознака (фактор) Кількісний розподіл хворих в залежності

від методів лікування

1 група 2 група 3 група 4 група

(n=194) (n=85) (n=34) (n=59)

Стать Ч.

Ж. 76

118 32

53 10

24 18

41

Вік До 40 років

Від 40 до 60 років

Понад 60 років 57

78

59 32

38

15 13

15

6 20

30

9

Локалізація Перед. пов.тулуба

Задня пов.тулуба

Верх. кінцівки

Нижн. кінцівки 22

67

26

79 10

18

14

43 5

8

2

19 6

19

6

28

Рівень інвазії за Кларком ІІ

ІІІ

IV

V 36

65

73

20 2

29

42

12 0

18

11

5 0

26

21

12

Товщина пухлини за Бреслоу До 1 мм.

Від 1 до 2

Від 2 до 4

Більше 4 мм 27

76

70

21 2

31

42

10 2

14

12

6 2

26

19

12

Морфологіч-ний різновид Веретеноклітинний

Епітеліоподібний 70

124 22

63 9

25 11

48

Ураження фолікулів Відсутність

Наявність 162

32 72

13 28

6 51

8

Ураження

судин дерми Від 1 до 4%

Від 5 до 29%

Більше 30% 55

70

69

26

24

35 11

11

12 16

21

22

ЕЛХТ (2 група хворих) проводилась при допомозі перистальтичного насосу
НП-1М хіміопрепаратами: дакарбазін в дозі 110 мг/м2 (перше введення),
проспідін 110 мг/м2 (друге введення), метотрексат – 14 мг/м2 (третє
введення).

ЕЛІТ (3 група досліджень). Проводились ендолімфатичні введення лаферону
(разова доза 3 млн. од.) в розведенні на 10,0мл
фізіологічного розчину на 1,3,5 і 7 добу після хірургічного видалення
ПЛМШ.

ЕЛХТ + ЕЛІТ (4 група досліджень). Ендолімфатично в 1 і 3 день вводився
дакарбазін (120 мг/м2 ), на 5 і 7 день терапії в лімфатичну
судину вводився рекомбінантний альфа-2b інтерферон (лаферон) — 2 млн.
од./м2.

Після закінчення ініціативної ад’ювантной терапії усі хворі продовжували
одержувати підтримуючі курси інтерферонотерапії протягом року.
Лімфотропно (підшкірно в гомілку чи в передпліччя, залежно від
локалізації пухлини) в 1,3,5 і 7 день вводився лаферон в дозі 3 млн.
од., який розводився на 1-2 мл води для ін’єкцій (курсова доза – 12 млн.
од). Всього проводилося 11 курсів ЕЛІТ з інтервалом між кожним — 4
тижні.

Для математичної обробки ступенів значущості факторів індивідуального
прогнозу використано метод максимуму правдоподібності Неймана-Пірсона.
Для визначення впливу обраних прогностичних факторів сформовані дві
групи хворих на ПЛМШ: група А — хворі, які прожили більше 3-х років
(сприятливий прогноз), група Б — хворі, які не прожили 3-х років
(несприятливий прогноз).

Результати комп’ютерного аналізу за методом Неймана-Пірсона пацієнти
двох груп (А і Б) оцінені в залежності від ступеню впливу кожного
прогностичного фактору (ознаки) на перебіг хвороби зі створенням
прогностичної схеми-шкали бальної (кількісної) оцінки (див. результати
власних досліджень).

Для вирішення задач дисертаційного дослідження виконано перегляд
архівних препаратів 372 хворих на ПЛМШ, а також письмових діагностичних
заключень з додатковим врахуванням наступної інформації: колір пухлини,
відступ (в см) від ПЛМШ (межі резекції), морфологічний різновид
(мікроскопічна будова), рівень інвазії за Кларком, вимірювання товщини
пухлини за Бреслоу, визначення прогностичного індексу метастатичного
ризику (ПІМР) на підставі кількісного аналізу судин дерми (патент на
винахід 51325А, 2002), встановлення наявності чи відсутності пухлинного
ураження волосяних фолікулів (патент на винахід 55985А, 2003).

ПІМР встановлювався за формулою: ПІМР = n1/n2+n2 * 100; де: n1 –
загальна кількість венозних та лімфатичних судин дерми ПЛМШ, які уражені
пухлинними клітинами; n2 – загальна кількість венозних та лімфатичних
судин дерми ПЛМШ, які не уражені пухлинними клітинами.

Використано аналіз мікрофотографічних зображень пухлинних клітин з їх
комп’ютерною цифровою обробкою (MATLAB 6.1) при різних варіантах будови
ПЛМШ на рандомізованій виборці 50 хворих( (незалежно від статі та віку)
з глибиною пухлинної інвазії до 3,0мм.

Мікрофотозображення клітинних різновидів ПЛМШ сканували з негативів
кольорової плівки Kodak (чутливість 200 од.) на сканері Nikon 8000
(Japan) з роздільною здатністю 4000 точок на дюйм. Аналізувались
дискретні зображення розміром 1197х832 пікселей з 8-розрядним рівнем
квантування. Фрактальні розмірності досліджені при допомозі
модифікованого алгоритму box counting метода (В.Е. Орел, 2002),
коефіцієнт асиметрії цифрового зображення пухлинних клітин ПЛМШ
визначався при допомозі пакету програм MATLAB 6.1 (© 1984-2001 The
Math. Works, Inc.).

Результати досліджень та їх аналіз. За отриманими даними
ретроспективного аналізу 372 випадків злоякісних ПЛМШ, ця пухлина шкіри
виникає частіше “de novo” (91,9%), рідше з попередньоіснуючих невусів
(8,1%). Останні, в своїй більшості є спочатку “спокійними”,
“неактивними”, оскільки роками (за анамнезом) не змінюють форму,
розміри, колір і не викликають занепокоєння у людини-носія. Потім, вони
збільшуються в розмірах, приймають нерівні контури, змінюють колір з
тенденцією до потемніння, що за скаргами пацієнтів суповоджується
найчастіше свербінням, поколюванням. Цей синдром “подразнення шкіри”
також характерний і для ПЛМШ, які виникають без зв’язку з невусами. Фаза
радіального (горизонтального) росту ПЛМШ може протікати повільно і
тривало в широкому часовому діапазоні – від декількох місяців до
декількох років, про що свідчать співставлення морфологічної та
анамнестичної інформації. Подальша трансформація ПЛМШ з “поверхневої” на
“глибоку”, виникає, як правило, раптово – найбільш часто за анамнезом це
травма (63% випадків) шляхом “стрибка”, “вибуху”. У цьому зв’язку
доречно навести дослідження G. Nicolson (1985), яке свідчить, що з
моменту проникнення пухлинної клітини під епідермальну базальну
мембрану, на протязі першої доби вона вже може пенетрувати стінку судини
в дермі з локальним лізисом судинної стінки, а в межах 24-48 годин
пухлинна клітина вже може перетворитися з емболічної на метастатичну. На
підставі аналізу гістопрепаратів ПЛМШ найчастіше (93% випадків)
реєструються ознаки вертикального інфільтруючого росту в підлеглу
папілярну і ретикулярну дерму з формуванням пухлинного вузла – т.з.
нодулярні форми ПЛМШ. В групі А (хворі прожили більше 3-х років)
кількість жінок майже вдвічі перевищує кількість чоловіків. В групі Б
(хворі не пережили 3-х років), жінки вмирають дещо частіше ніж чоловіки,
однак смертність чоловіків у вікових діапазонах (21-30) і (61-70) вже є
більшою порівняно з жінками. В цілому, перебіг меланомної хвороби у
жінок прогностично більш сприятливий ніж у чоловіків, однак після
досягнення 60 років прогноз стає несприятливим для осіб обох статей.

Для хворих групи А найчастіша локалізація ПЛМШ у чоловіків – верхня
половина тулуба (переважно спина), а для жінок – нижні кінцівки,
переважно гомілки. Для хворих групи Б найчастіше локалізація ПЛМШ у
чоловіків – спина, грудна стінка, потім стопа, стегно; у жінок –
гомілка, потім спина, стопа.

В групі А протягом першого року після оперативного втручання регіонарні
метастази виявлено у 44% хворих, в групі Б – 64%. Віддалені метастази у
хворих групи А виникали не раніше, як на третьому році хвороби, а в
групі Б виникали вже протягом перших 6 місяців після операцій. Оцінюючи
ефективність хірургічного лікування слід визначити, що основна кількість
рецидивів припадає на перший післяопераційний рік. Порівняння
досліджених груп хворих показує, що в групі А (пацієнти прожили більше
3-х років) рецидиви виникали у 69,2±9,0% хворих, а в групі Б (пацієнти
не прожили 3-х років) рецидиви зафіксовані у 80,0±8,0% хворих, тобто
достовірної різниці впливу на виживаність рецидиви не мають, однак
відносна висока їх частота потребує пояснення. За даними морфологічного
аналізу нодулярна ПЛМШ по мірі просування в підлеглу дерму шкіри має
декілька локусів пухлинної проліферації і кожен проліферат може
формувати окремий вузол (“нодуль”), які знаходяться на різних
анатомічних рівнях шарів шкіри. Хірург, який визначає межі резекції
ПЛМШ, найчастіше користується власними суб’єктивним досвідом і рішення
про відступ від пухлини приймає, як правило, на підставі пальпації, і
тому, деякі пухлинні осередки не підпадають в пальпаторну зону.
Посилаючись на дослідження W. Handley (1977), які цитуються в роботі
російських дослідників (Л.В. Демидов, А.С. Барчук, 1998)
загальноприйнятим хірургічним підходом в лікуванні хворих на ПЛМШ раніше
вважалося висікання пухлини із відступом на 3-5 см від первинного
осередка, а в останні роки спостерігається тенденція до виконання
заощадливих операційних втручань. Ми не заперечуємо до такого ставлення
при т.з. поверхневих (суперфіціальних) ПЛМШ, однак рівень та глибина
пухлинної інвазії визначається тільки при морфологічній верифікації,
тобто після хірургічного видалення пухлини. На власний погляд, економні
хірургічні висічення ПЛМШ з т.з. косметичних міркувань можливі тільки на
обличчі та шиї у жінок, які наполягають на естетичних хірургічних
втручаннях, але з обов’язковим попередженням про високий ризик
рецидивування, а в разі його виникнення – про доцільність другої
операції з широким висіченням післяопераційного рубця та використанням
шкірної пластики. Ми пропонуємо однорічний термін терапевтичних
протирецидивних заходів та трирічний термін активного спостереження за
хворими, якщо під час хірургічного видалення ПЛМШ у них не було
регіонарних метастазів.

Проведені дослідження 372 хворих на ПЛМШ вказують, що найбільш суттєвий
фактор прогнозу хвороби — критерій Бреслоу, не слід абсолютизувати,
оскільки в кожній шостій пухлині (62 випадки) вимірювання її товщини дає
тільки приблизне значення із середньою похибкою від 0,5 до 0,8 мм, а в
кожній восьмій пухлині (46 випадки) критерій Бреслоу з технічних причин
не можна було застосовувати зовсім. Таким чином, у 108 хворих на ПЛМШ
(29,0%) з 372 досліджених, критерій Бреслоу втрачає свою прогностичну
цінність і причинами такого становища є вторинні зміни ПЛМШ: запалення,
особливо з ексудативним компонентом (набряком) або інфікуванням;
мацерація, виразкування з втратою поверхневої частини ПЛМШ (епідерміс з
підлеглою папілярною дермою). У цьому зв’язку доцільно нагадати, що за
TNM-класифікацією ПЛМШ, первинна пухлинна “Т” кваліфікується як рТ1 при
товщині пухлини за Бреслоу ? 1,0 мм, рТ2 (1,01-2,0мм), рТ3 (2,01-4,0
мм), тобто при помилці на 0,1 мм стадія Т1 може перетворитися на Т2, а
Т2 стати Т3. Інший прогностичний показник ПЛМШ – критерій Кларка, також
не завжди співпадає з перебігом хвороби після хірургічного радикального
висічення пухлини. Так, за отриманими даними, при ІІІ рівні пухлинної
інвазії (папілярна дерма шкіри) в 40 випадках (28,9%) з 138 досліджених
випадків ПЛМШ з ІІІ рівнем інвазії, “стартовий” сприятливий показник
Кларка перетворився потім на несприятливий: в усіх 40 випадках
розвинулись регіонарні і/або віддалені метастази. І навпаки, серед 147
хворих з IV рівнем інвазії (ретикулярна дерма шкіри) в 20 випадках
(13,6%) цей “стартовий” несприятливий прогноз потім перетворився на
сприятливий – протягом 3-х років після хірургічного висічення ПЛМШ всі
20 хворих прожили без метастазів. Виходячи з вищенаведених прикладів,
становиться цілком очевидним, що традиційний погляд на прогноз ПЛМШ “чим
глибше – тим гірше” не завжди співпадає з реальним клінічним перебігом
меланомної хвороби та тривалістю життя пацієнтів.

?

?

¦

?

Oe

c

¤

P

?

?

?

?

?

?

¦

Oe

< b a ¤ ae e uuuuuouuieiYIIIIIIIIAi M^NeO~QUeRTHRooao*EEEE???YYYY™ ?kd `„? `„?a$ `„? 5мфо-венозним шляхом. За отриманими даними, по мірі інфільтруючого росту ПЛМШ з формуванням і просуванням пухлини в товщу дерми, переважна більшість судин дерми при ІІ рівні інвазії за Кларком ще залишається інтактними, тобто не мають пухлинного ураження, а при ІІІ рівні вже завжди реєструються мікроскопічні ознаки такого ураження відвідних судин дерми – наявність пухлинних клітин в їх стінках і/або в судинних просвітах. Для з’ясування значення судинного фактора в прогресії ПЛМШ застосовано розроблений нами спосіб мікроскопічної оцінки судин дерми з встановленням ризику метастазування. Результати використання способу узагальнені в групі А хворих на ПЛМШ ( прожили 3-х років) і в групі Б ( не прожили 3-х років) і наведені в табл. 3,4. На підставі ретроспективної оцінки прогностичної значущості судинного прогностичного індексу метастатичного ризику (ПІМР) шляхом співставлення його значень із тривалістю життя хворих після оперативного видалення ПЛМШ, визначено три рівня градації цього показника. Для ПІМР встановлено наступні індивідуальні коливання: високий – більше 30% уражених меланомою судин дерми, середній (5 –29%), низький (до 4%). Таблиця 3 Морфо-клінічна оцінка перебігу хвороби після радикального хірургічного видалення ПЛМШ (виживаність хворих - понад 3 роки) Група А (n=212) абс.ч. Судинний ПІМР Очікуваний ризик метастазування Розвиток метастазів протягом 36 місяців (кількість хворих ) абс.ч. (%) 32 135 45 Понад 30% 5 - 29% 1 - 4% високий середній низький 28 (87,5%) 46 (34,1%) 10 (22,2%) Таблиця 4 Морфо-клінічна оцінка перебігу хвороби після радикального хірургічного видалення ПЛМШ (виживаність хворих – до 3 років). Група Б (n=160) абс.ч. Судинний ПІМР Очікуваний ризик метастазування Розвиток метастазів протягом 36 місяців (кількість хворих ) абс.ч. (%) 90 66 4 Понад 30% 5 - 29% 1 - 4% високий середній низький 90 (100%) 60 (90,9%) 1 (25,0%) Виходячи з отриманих результатів, цілком очевидною становиться суттєва роль ураження судинного (лімфогемоваскулярного) компонента дерми ПЛМШ в прогнозуванні перебігу хвороби. Був також досліджений стан придатків шкіри – потові, сальні залози, волосяні фолікули з точки зору їх взаємовідносин з меланомними клітинами. За результатами морфологічного аналізу зовнішні мембрани цих дериватів шкіри, як правило, проявляють природню резистентність до пухлинного ураження – пухлинний проліферат обминає їх при інфільтруючому рості в дерму. Однак, аналізуючи можливі причини агресивної клінічної поведінки ПЛМШ при відносно сприятливих факторах прогнозу хвороби на час видалення пухлини (Т1NоMо , T2 Nо Mо), що співпадає з товщиною пухлини до 2,0 мм за Бреслоу (180 хворих), виникає питання, чому у 33 пацієнтів з 180 (18,3 %) протягом 3-х років після радикального хірургічного видалення виникли метастази? Встановлено, що в цих 33 випадках (т.з. “ранні”, “тонкі” ПЛМШ за термінологією ВООЗ) мало місце пухлинне ураження волосяних фолікулів, що за розробленим нами способом прогнозування перебігу меланомної хвороби свідчить про вкрай високий інвазивний потенціал пухлини, який нівелює сприятливий прогноз на початкових стадіях розвитку пухлинного процесу. За отриманими даними, в разі ураження ПЛМШ волосяних фолікулів протягом 3-х років після радикального хірургічного висічення пухлини завжди розвиваються метастази. В літературі не знайдено повідомлень про описаний феномен, і тому є надія, що по мірі накопичення фактичного матеріалу (бажано, і в інших онкологічних закладах) цей фактор прогнозу ПЛМШ знайде своє місце в ланці вирішальних факторів прогнозування меланомної хвороби. Нами був також вивчений феномен гетерогенності пухлинних клітин ПЛМШ в аспекті т.з. “структурного хаосу”, оскільки для злоякісних пухлин “хаос” у вигляді складаючих їх атипових за формою та розміром пухлинних клітин є закономірним біологічним явищем. Використано принципово новий методичний підхід вивчення цього явища на окремій вибірці 50 хворих з різноманітними гістотипами ПЛМШ, яка не входить до загального масиву 372 хворих на ПЛМШ. Ці дослідження базуються на комп’ютерному квантифікаційному аналізі цифрових зображень пухлинних клітин ПЛМШ, проведених спільно з проф. В.Є. Орлом. Нами простежено клінічний перебіг меланомної хвороби після хірургічних видалень ПЛМШ. У хворих, які мали “фрактальні розмірності” структурного (клітинного) хаосу в межах 1,87 – 1,94 (альвеолоподібний, веретеноклітиний, гігантоклітинний різновид ПЛМШ) - метастази в регіонарні лімфатичні вузли розвинулись в 17 з 19 досліджених випадках (89,5%), а у хворих (епітеліоподібний, світлоклітинний, ендокриноподібний різновиди ПЛМШ), які мали “фрактали” з розмірністю меланомних клітин в межах 1,59 – 1,84 , метастазування відбулося в 20 з 31 досліджених випадків (64,5%). Таким чином, результати оригінальних досліджень “структурного хаосу” клітинних різновидів ПЛМШ вказують на перспективність нового методичного підходу для прогнозу хвороби. Виходячи з вищенаведених індивідуальних особливостей перебігу меланомної хвороби постає питання щодо визначення впливу не тільки “стандартних” показників прогнозу ПЛМШ (стать, вік, локалізація, критерії Кларка та Бреслоу), але і трьох додаткових (гістотип пухлини, стан судин дерми та волосяних фолікулів). Прогностична значущість цих восьми факторів встановлена на підставі інтегрального аналізу 372 хворих на ПЛМШ (групи А і Б) з врахуванням критерія 3-х річної виживаності. В процесі виконання роботи, за методом максимальної правдоподібності Неймана-Пірсона була створена індивідуалізована схема-шкала бальної оцінки прогнозу хворих на ПЛМШ (табл.5). Таблиця 5 Схема-шкала оцінки питомої ваги впливу факторів прогнозу ПЛМШ Прогностична фактор (ознака) Кількість балів Стать Ч. Ж. - 32 + 19 Вік До 40 років Від 40 до 60 років Більше 60 років +9 +4 -19 Локалізація пухлини Перед. пов.тулуба Задня пов.тулуба Верх.кінцівка Нижн.кінцівка -58 -10 -1 +22 Рівень пухлинної інвазії за Кларком ІІ ІІІ IV V +69 +13 -7 -63 Товщина пухлини за Бреслоу До 1 мм Від 1 до 2мм Від 2 до 4мм Більше 4 мм +113 +23 -19 -91 Морфологічний різновид Веретеноклітинний Епітеліоподібний -4 -2 Пухлинне ураження волосяних фолікулів Відсутність Наявність +18 -94 Пухлинне ураження судин дерми Від 1 до 4% Від 5 до 29% Понад 30% +177 -5 -101 Примітка: Індивідуальна прогностична бальна оцінка стану хворого на ПЛМШ може проводитися патоморфологом або лікарем-онкологом з визначенням сукупного кількісного (-) негативного або (+) позитивного результата після хірургічного видалення пухлини перед початком післяопераційного ад’ювантного лікування. Виходячи з цього алгоритму, становиться очевидною доцільність або навпаки, недоцільність застосування різних методів післяопераційного ад’ювантного лікування у хворих на ПЛМШ (табл. 6). Таблиця 6 Показники загальної виживаності хворих на ПЛМШ Групи та підгрупи досліджень Методи лікування Кількість прогностичнихбалів Показники виживаності хворих 1 рік 2 рік 3 рік 1 група “сприятлива” підгрупа ХЛ (+) 104 97,1 ± 1,6% 90,5 ± 2,8% 87,6 ± 3,2% “несприятлива” підгрупа ХЛ (-) 90 84,2 ± 3,8% 66,6 ± 4,8% 45,5 ± 5,2% 2 група “сприятлива” підгрупа ХЛ + ЕЛХТ (+) 40 100,0 ± 0,0% 95,0 ± 3,4% 95,0 ± 3,4% “несприятлива” підгрупа ХЛ + ЕЛХТ (-) 45 88,9 ± 4,6% 68,9 ± 6,9% 62,2 ± 7,2% 3 група “сприятлива” підгрупа ХЛ + ЕЛІТ (+) 18 94,4 ± 5,4% 94,4 ± 5,4% 88,9 ± 7,4% “несприятлива” підгрупа ХЛ + ЕЛІТ (-) 16 93,7 ± 6,0% 62,5 ± 12,1% 41,9 ± 12,7% 4 група “сприятлива” підгрупа ХЛ+ЕЛХТ + ЕЛІТ (+) 27 96,3 ± 3,6% 92,6 ± 5,0% 85,1 ± 6,8% “несприятлива” підгрупа ХЛ+ЕЛХТ+ ЕЛІТ (-) 32 84,1 ± 6,5% 61,5 ± 8,7% 51,7 ± 8,9% Примітка: ХЛ – хірургічне лікування. ЕЛХТ – ендолімфатична хіміотерапія. ЕЛІТ – ендолімфатична інтерферонотерапія. Підводячи підсумок виконаної роботи, слід підкреслити, що створена схема-шкала за 8 визначеними критеріями (факторами) ПЛМШ, дозволяє не тільки прогнозувати перебіг меланомної хвороби після хірургічного висічення пухлини (табл.5), а і передбачати результати ад’ювантного лікування хворих (табл.6). ВИСНОВКИ Для індивідуалізації післяопераційного ад’ювантного лікування хворих на ПЛМШ, поряд з приорітетними факторами прогнозу (критерії Бреслоу та Кларка) треба враховувати додаткові несприятливі прогностичні фактори: чоловічу стать, вік понад 60 років для обох статей, локалізацію ПЛМШ на спині для обох статей, кінцівках для жінок, окремі гістотипи пухлин, стан пухлинного ураження придатків шкіри та лімфатичних і венозних судин дерми ПЛМШ. Поряд з використанням критеріїв Бреслоу і/або Кларка, важливе значення має визначення прогностичного індексу метастатичного ризику (ПІМР). Так, якщо ПІМР складає понад 30% уражених пухлинними клітинами судин дерми ПЛМШ, то в 87,5-100% випадків протягом 3-х років виникають регіонарні і/або віддалені метастази. Пухлинне ураження таких дериватів шкіри, як волосяні фолікули свідчить про вкрай агресивний перебіг меланомної хвороби. У хворих на ПЛМШ при пухлинному ураженні волосяних фолікулів, протягом 3-х років завжди виникають регіонарні і/або віддалені метастази. На підставі комп’ютерного аналізу мікрофотозображень меланомних клітин встановлено, що за критерієм “фрактальна розмірність” коливання “фракталів” в межах 1.87-1.94 характерні для альвеолоподібного, веретеноклітинного, гігантоклітинного різновидів ПЛМШ, що є більш несприятливою прогностичною ознакою перебігу хвороби при порівнянні з епітеліоподібним, світлоклітинним (балоноподібним), ендокриноподібним різновидами ПЛМШ. Створена оригінальна прогностична схема-шкала з оцінкою в балах 8 вирішальних факторів ПЛМШ (стать, вік, локалізація, рівень інвазії за Кларком, товщина пухлини за Бреслоу, морфологічний різновид, пухлинне ураження судин дерми та волосяних фолікулів) дозволяє визначати в кожному окремому випадку прогноз перебігу меланомної хвороби. Використання запропонованої схеми визначення прогнозу хвороби дозволяє в залежності від сумарної кількості (+) позитивних або (-) негативних балів розподіляти хворих на ПЛМШ на дві категорії. Так, якщо прогноз хвороби несприяливий (кількість негативних балів переважає над позитивними), то пацієнти потребують післяопераційної (ад’ювантної) ендолімфатичної хіміотерапії і/або інтерферонотерапії, і навпаки, при відносно сприятливому прогнозі (кількість позитивних балів переважає над негативними) доцільно обмежуватися тільки радикальним висіченням ПЛМШ. Список праць, опублікованих за темою дисертації Медведева И.И. Поверхностная меланома кожи: тактика косметолога // Тез. докл. ІІ Национального конгресса эстетической медицины // Вестн. эстет. мед. Москва , 2002. – Т.1, №2. – С.148 – 151. Медведєва І.І. Новий підхід в прогностичній оцінці меланоми шкіри // IX конгрес Світової федерації українських лікарських товариств. – Тез. доп. – Луганськ -Київ-Чикаго. -2002. – С.49. Галахін К.О., Коровін С.І., Медведєва І.І. Меланома шкіри: фактори ризику та прогнозу // Матер. науково- практ. конф. “Токсикодермії та алергічні захворювання шкіри”. – КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Тез.доп. – Київ, 2002. – С.15-16 Особистий внесок здобувача: збір і аналіз даних анамнезу та клінічних особливостей перебігу меланоми шкіри (історії хвороби). Галахин К.А., Коровин С.И., Медведева И.И. Облучение и гемосорбция как факторы пролонгации жизни больных меланомой кожи в терминальной стадии болезни // Зб. наук. робіт Асоціації радіологів України. – Київ, 2002. – вип.13. – С.193 – 196. Особистий внесок здобувача: аналіз результатів методів лікування хворих на меланому шкіри (історії хвороби). Медведєва І.І. Сучасне діагностичне обстеження хворих на меланому шкіри голови та шиї // Матер. наук. – практ. конф. “Сучасні підходи до діагностики та лікування хворих на злоякісні пухлини голови та шиї.” – Зб. наукових робіт “Злоякісні новоутворення” Інституту онкології АМН України. – К.: 2003. – Вип.5. – С.111 - 112. Орел В.Е., Галахін К.О., Коровін С.І., Медведєва І.І., Белов Ю.Д., Романов А.В. Фрактальний аналіз меланоми шкіри голови та шиї // Матер. наук. – практ. конф. “Сучасні підходи до діагностики та лікування хворих на злоякісні пухлини голови та шиї.” – Зб. наукових робіт Інституту онкології АМН України. – К.: 2003. – Вип.5. – С.116-118. Особистий внесок здобувача: збір первинної інформації щодо різновидів діагностичних зображень меланоми шкіри, участь у статистичній обробці результатів морфометрії. Галахін К.О. , Коровін С.І., Медведєва І.І., Мельник М.М., Гордієнко Т.В. Фактори прогнозу первинно-локалізованої меланоми шкіри // Онкологія. – 2003. – Т.5, №3. – С.208 – 211. Особистий внесок здобувача: збір і аналіз архівних даних історій хвороб, статистична обробка результатів, інтерпретація основних і додаткових факторів прогнозу меланоми шкіри. Медведєва І.І. Меланома шкіри - нові аспекти діагностики та прогнозу // Вісник проблем біології і медицини. – Полтава, 2003. – Вип.1. – С.111-114. Галахін К.О., Коровін С.І., Медведєва І.І., Мельник М.М. Прогностичний алгоритм первинної меланоми шкіри // Матер. наук. – практ. конф. ”Онкологія ХХІ.” – Тез. доп. - К.:2003. – С.178 – 179. Особистий внесок здобувача: узагальнення принципів застосування багатофакторного аналізу прогностичних ознак ( критеріїв) меланоми шкіри. Галахін К.О., Орел В.Е., Коровін С.І., Медведєва І.І., Гордієнко Т.В., Белов Ю.А., Романов А.В., Борисенко А.Д. Квантифікаційний аналіз гетерогенності злоякісних клітин // Галицький лікарський вісник. – 2003. – Т.10, №4. – С.20 - 21 Особистий внесок здобувача: первинний відбір різновидів меланоми шкіри для морфометрії (історії хвороб, журнали реєстрації письмових діагностичних заключень). Коровин С.И., Толстопятов Б.А., Галахин К.А., Паливец А.Ю., Медведєва І.І. Лечение лимфогенных метастазов злокачественной меланомы кожи // Матер. наук. – практ. конф. “Сучасні підходи до діагностики та лікування хворих на злоякісні пухлини голови та шиї.” – Зб. наукових робіт “Злоякісні новоутворення” Інституту онкології АМН України. – К.: 2003. – Вип.5. – С.20. Особистий внесок здобувача: збір, аналіз результатів лікування при застосуванні різних методів ад’вантної терапії ( історії хвороби). Патент на винахід № 51325А Україна “Спосіб прогнозування метастазів меланоми шкіри / Галахін К.О., Коровін С.І., Медведєва І.І., Гордієнко В.І. Заявл. 21.02.2002р. Опубл.15.11.2002р. Бюл. №11. Особистий внесок здобувача: патентно – інформаційний пошук і аналіз аналогів та прототипів щодо способів прогнозування меланоми шкіри. Патент на винахід № 55985А Україна “Спосіб прогнозування перебігу меланоми шкіри / Галахін К.О., Коровін С.І., Медведєва І.І., Гордієнко В.І. Заявл. 07.08.2002р. Опубл. 15.04.2003р. Бюл. №4. Особистий внесок здобувача: патентно – інформаційний пошук і аналіз аналогів та прототипів щодо способів прогнозування меланоми шкіри. Коровін С.І.,Толстопятов Б.О., Воронцова А.Л., Галахін К.О., Палівець А.Ю., Кудрявець Ю.Й, Медведєва І.І. Післяопераційна ад’ювантна терапія злоякісної меланоми шкіри // Метод. реком. – МОЗ, АМН, НАН України, УЦНМІ. – К., 2003. – 15с. Особистий внесок здобувача: фрагмент, присвячений оригінальним (власним) розробкам в прогнозуванні післяопераційного перебігу хвороби після хірургічного видалення меланоми шкіри. АНОТАЦІЯ Медвєдєва І.І. Первинно-локалізована меланома шкіри: оптимізація оцінки факторів прогнозу хвороби. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. – Інститут онкології АМН України, Київ, 2004р. Дисертаційна робота присвячена актуальній проблемі онкології – оптимізації критеріїв оцінки прогностичних факторів первинно-локалізованої меланоми шкіри (ПЛМШ), що суттєво впливають на перебіг хвороби і тактику лікування. На підставі інтегрованого (клініко – морфологічного) аналізу 372 хворих на ПЛМШ створено прогностичну схему-шкалу перебігу хвороби за 8 основними факторами (стать, вік, локалізація пухлини, рівень пухлинної інвазії, товщина пухлини, стан пухлинного судинного ураження дерми та волосяних фолікулів), який дозволяє встановлювати ризик прогресії меланомної хвороби та індивідуалізувати лікування. Ключові слова: меланома, шкіра, прогноз, фактори. АННОТАЦИЯ Медведева И.И. Первично-локализованная меланома кожи: оптимизация оценки факторов прогноза болезни. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. – Институт онкологии АМН, Украины, Киев, 2004. Диссертация посвящена актуальной проблеме онкологии – оптимизации критериев оценки факторов прогноза первично-локализованной меланомы кожи (ПМЛК), которые оказывают существенное влияние на течение болезни, выбор тактики лечения. На основании комплексного (клинико-морфологического) ретроспективного анализа 372 случаев ПМЛК определены закономерности течения меланомной болезни после хирургического лечения и оптимизирована оценка факторов её прогноза. Установлено, что такие прогностические факторы как критерий Бреслоу (толщина опухоли) и критерий Кларка (уровень опухолевой инвазии) утрачивают свое приоритетное значение при вторичных изменениях ПЛМК: воспалении с эксудативным компонентом, нагноении, мацерации, изъязвлении, приводящих к деструкции, вплоть до утраты эпидермиса с подлежащей папиллярной дермой, что в свою очередь приводит к ошибочной интерпретации указанных выше двух критериев. Для индивидуализации лечебного процесса необходимо обязательно учитывать такие неблагоприятные факторы прогноза ПЛМК: мужской пол, возраст более 60 лет у мужчин и женщин, локализацию опухоли на спине у мужчин и женщин, и на конечностях у женщин, особые варианты строения опухолей, степень опухолевого поражения лимфатических и венозных сосудов дермы, придатков кожи. При невозможности адекватного применения критериев Бреслоу, Кларка, важное значение приобретает запатентованный “Способ прогнозирования метастазов меланомы кожи”. В его основе лежит определение прогностического индекса метастатического риска (ПИМР), который рассчитывается по количественному соотношению пораженных и непораженных опухолевыми клетками отводящих сосудов дермы ПЛМК. Так, если ПИМР составляет более 30% пораженных опухолью сосудов дермы кожи, то на протяжении 3-лет после хирургического удаления ПЛМК в 87,5 –100% случаев разовьются регионарные и / или отдаленные метастазы. Согласно запатентованному “Способу прогнозирования течения меланомы кожи” опухолевое поражение таких дериватов кожи как волосяные фоликулы, являются крайне неблагоприятным фактором прогноза ПЛМК, что всегда коррелирует с развитием регионарного метастазирования на протяжении 3-х лет с момента хирургического удаления ПЛМК. На основании современной технологии компьютерного анализа цифровых изображений меланомных клеток установлено, что фрактальная их размерность в пределах 1,87 - 1,94 характерна для таких разновидностей ПЛМК как альвеолоподобный, веретеноклеточный, гигантоклеточный гистотипы, которые являются более неблагоприятными факторами прогноза чем светлоклеточный (баллоноподобный), эндокриноподобный гистотипы, имеющие меньшую фрактальную размерность опухолевых клеток (1,59 - 1,84). На основании многофакторного клинико-морфологического анализа больных ПЛМК создана оригинальная схема-шкала с оценкой в баллах 8 основных факторов прогнозирования течения меланомной болезни (пол, возраст, локализация опухоли, уровень опухолевой инвазии по Кларку, толщина опухоли по Бреслоу, гистотип опухоли, состояние отводящих сосудов дермы и волосяных фоликулов по отношению к опухолевым клеткам). Такой подход в прогнозировании ПЛМК позволяет в зависимости от суммарного количества (+) позитивных или (-) негативных баллов распределять пациентов на две категории. Если прогноз болезни неблагоприятный (количество негативных баллов преообладает над позитивными), то больные ПЛМК после хирургического лечения нуждаются в проведении послеоперационной адъювантной эндолимфатической химио,- и интерферонотерапии. В тех случаях, когда количество позитивных баллов преобладает над негативными, прогноз болезни является относительно благоприятным, и при условии радикализма хирургического вмешательства целесообразно ограничиться только выполненным хирургическим лечением. Ключевые слова: меланома, кожа, прогноз, факторы. SUMMARY Medvedeva I.I. Primary-localisated skin melanoma: optimization of factors for disease prognosis. - Manuscript. Thesis for degree of Candidate of Medical Sciences on speciality 14.01.07 - Oncology. Institute of Oncology AMSc. Of Ukraine, Kiev, 2004. Dissertation is dedicated to actual problem of oncology – optimization of value prognostic factors of primary-localisated skin melanoma (PLSM), that essentially effect on disease course and treatment tactics. On the basis of integrated (clinico-morphologic) analysis of 372 patients prognostic scale by 8 basic factors (criteria) PLSM (sex, age, tumor site, rate of tumor invasion, thickness of tumor, injury of vessel of derma and hair follicles) is created. It gives an opportunity to reveal risk of progress of melanoma disease and individualize therapeutic process. Key words: melanoma, skin, prognosis, factors. ( Вивчення інших форм ПЛМШ (злоякісне лентиго, лентиго-меланома, акрально-лентигіозна меланома) не входило до кола задач дисертації в зв’язку з малою кількістю випадків. ( Ці 50 випадків ПЛМШ складають окрему, незалежну виборку досліджень і не входять до загального масиву 372 ПЛМШ. PAGE 19

Похожие записи