Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

авраменко тетяна василівна

УДК 618.3:616.379-008.64:616-053.1-092-036-08

Перинатальна патологія у вагітних, хворих на цукровий діабет (патогенез,
клініка, прогнозування, удосконалення системи профілактики та лікування)

14.01.01 ( Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ ( 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України

Наукові консультанти: доктор медичних наук Солонець микола іванович
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ),
головний науковий співробітник відділення внутрішньої патології вагітних

доктор медичних наук, професор ГУтман Лена Борисівна Інститут педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач відділення
серцево-судинної патології вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН
і АМН України степанківська галина костянтинівна, Національний медичний
університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри
акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України ЧАЙКА
ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ, Донецький державний медичний університет МОЗ
України (м.Донецьк), завідувач кафедри акушерства, гінекології та
перинатології факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Малижев Вадим олексійович, Український
науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантології
ендокринних органів і тканин МОЗ України (м.Київ), завідувач лабораторії
клінічної імунології.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти
ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та
перинатології.

Захист дисертації відбудеться “ 31 ” травня 2005 року о 15оо годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту
дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями
“Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 25 ” квітня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Найважливішим і найбільш соціально значимим завданням
медицини є охорона здоров’я матері та дитини. У вирішенні цього
завдання суттєву роль відіграє зниження перинатальної захворюваності та
смертності при екстрагенітальній патології у жінки (Е.М.Лукьянова и
соавт., 2001; Л.Б.Гутман, В.Є.Дашкевич, 2001; М.М.Шехтман, 2001;
G.Paradisiet et al., 2002). Серед екстрагенітальних захворювань, що
найбільш небезпечно впливають на перебіг і результат вагітності,
особливе місце посідає цукровий діабет, при якому до цього часу
залишаються найбільш значними перинатальні втрати (И.М.Грязнова и
соавт., 1985; И.И.Евсюкова и соавт., 1991; Н.И.Солонец, 1992;
В.Е.Дашкевич, Н.Г.Гойда, 2000; В.И.Медведь, 2004; R.Temple et al.,
2002).

Незважаючи на значні успіхи, досягнуті в діабетології, проблема
цукрового діабету у вагітних не втрачає актуальності, що обумовлено,
перш за все, високим рівнем перинатальної патології і смертності у
вагітних з цією патологією, а також помітним ростом захворюваності на
діабет у всьому світі і, зокрема в Україні. У зв’язку з успіхами в
лікуванні діабету в останні роки значно збільшилась кількість пологів у
жінок, хворих на цукровий діабет. При цьому частота ускладнень
вагітності залишається високою, досягаючи 80 %, а показники
перинатальної смертності, за даними різних авторів, коливаються від 70
до 300 ‰ (Н.И.Солонец, 1992; М.Ю.Зимбер, 1994; В.А.Петрухин, 1998;
В.М.Запорожан и соавт., 2001; Z.T.Bloomyarden, 2000; U.Hansen et al.,
2004).

Не дивлячись на велику кількість робіт, присвячених проблемі цукрового
діабету у вагітних, деякі аспекти її і сьогодні залишаються недостатньо
вивченими. Переважна більшість друкованих праць присвячена особливостям
перебігу вагітності і пологів при цукровому діабеті у вагітних
(В.В.Абрамченко, 1997; М.В.Федорова, 2002; D.R.Hadden et al., 2001;
R.Donald et al., 2003). Значно менше уваги приділяється розкриттю
патогенетичних механізмів розвитку діабетасоційованих ускладнень та
перинатальної патології.

Не визначена роль нейро-гормональних і метаболічних порушень в цілісній
системі мати-плацента-плід-новонароджений та антифосфоліпідного синдрому
у виникненні ускладнень вагітності і перинатальної патології. При оцінці
різних метаболічно-гормональних показників відсутній підхід до
материнсько-плодового комплексу як до єдиної цілісної системи.

В той же час чітке уявлення про процеси формування адаптаційних реакцій
у системі мати-плід-новонароджений у хворих на цукровий діабет дозволить
розкрити невідомі ще ланки патогенезу акушерських ускладнень і
перинатальної патології у таких жінок, що має велике практичне значення,
бо дає можливість розробити методи прогнозування ступеня ризику для
плода в кожному окремому випадку і своєчасно провести цілеспрямовані
лікувально-профілактичні заходи.

Можна сподіватись, що вивчення цих питань і розробка на їх основі
диференційованої системи організаційних, лікувально-профілактичних і
реабілітаційних заходів дозволить покращити перебіг і завершення
вагітності для матері та плода і суттєво знизити частоту і тяжкість
перинатальної патології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний
напрямок роботи тісно пов’язаний з планом науково-дослідних робіт
Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України: дослідження
є фрагментами комплексних НДР «Науково обгрунтувати та розробити
поетапну систему перинатальної охорони плода при цукровому діабеті на
основі вивчення змін в цілісній системі
мати-плацента-плід-новонароджений» (№ державної реєстрації
01.96U006289), «Розробити критерії для прогнозу розвитку та ступеня
тяжкості пізнього гестозу, диференційовані схеми його попередження та
лікування при цукровому діабеті у вагітних” (№ державної реєстрації
01.99U000316) та НДР „Вивчення особливостей гемодинамічних порушень в
єдиній біологічній системі мати-плід-новонароджений та розробка
ультразвукових маркерів пристосувально-адаптаційних можливостей плода та
новонародженого при захворюваннях серцево-судинної та ендокринної
системи у вагітних” (№ державної реєстрації 01.00U000145).

Мета дослідження – знизити частоту перинатальної патології і смертності
при цукровому діабеті шляхом створення сучасних технологій прогнозування
і розробки системи лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на
корекцію гормонально-метаболічних порушень та ендотеліальної дисфункції
в цілісній системі мати-плацента-плід-новонароджений.

Задачі дослідження.

Провести аналіз перебігу вагітності, пологів, стану плода і
новонародженого при цукровому діабеті з урахуванням ступеня тяжкості,
стадії компенсації та наявності судинних ускладнень (за даними 450
історій пологів жінок з цукровим діабетом, які лікувались і
розроджувались у клініках Інституту ПАГ АМН України протягом 10 років –
1994-2003 рр.).

З’ясувати роль цукрового діабету як причини перинатальних втрат.
Визначити рівень, динаміку, структуру та основні фактори, що призводять
до перинатальної смертності за цієї патології.

Встановити особливості нейро-гормональних і метаболічних порушень в
системі мати-плацента-плід-новонароджений при цукровому діабеті за
показниками, що характеризують “інсуліново-глюкагоновий фон”, різні
функціональні системи (ендотеліальну, простаноідів, симпато-адреналову,
гіпофізарно-наднирникову, аденілатциклазну, серотонінергічну, опіоідних
пептидів) та рівнем антифосфоліпідних антитіл. Визначити роль їх
порушень у виникненні акушерських ускладнень і перинатальної патології

Оцінити стан фетоплацентарного комплексу на основі вивчення його
гормональної функції, біофізичного профілю плода, матково-плацентарного
та плодового кровообігу з урахуванням ступеня тяжкості і компенсації
цукрового діабету, наявності акушерських і діабетасоційованиих
ускладнень (ангіопатії), а також стану дитини при народженні.

Розробити алгоритм індивідуального прогнозування перинатальних втрат у
вагітних, хворих на цукровий діабет.

Удосконалити тактику ведення вагітності, пологів та перинатальної
охорони плода при цукровому діабеті.

Науково обгрунтувати, розробити і впровадити в практику систему
організаційних, лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів,
спрямованих на перинатальну охорону плода і новонародженого при
цукровому діабеті, та вивчити її ефективність.

Об’єкт дослідження – вагітність, пологи, стан плода і новонародженого у
жінок, хворих на цукровий діабет.

Предмет дослідження – частота, структура і причини перинатальної
патології при цукровому діабеті, фактори ризику, нейро-гормональні і
метаболічні зрушення в системі мати-плацента-плід-новонароджений.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні (в тому числі,
допплерометричні), біохімічні, радіоімунологічні, математичні і
статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в акушерській діабетології
розроблена концепція про особливості нейро-гормональної і метаболічної
адаптації в системі мати-плацента-плід-новонароджений і роль її порушень
у розвитку перинатальної патології; визначені фактори, що призводять до
перинатальних втрат при цукровому діабеті.

Вперше на основі комплексного вивчення материнсько-плодових
взаємовідносин і математичного аналізу доведена патогенетична роль
ендотеліальної дисфункції, гормонально-метаболічних та імунологічних
зрушень у виникненні діабетасоційованих і акушерських ускладнень та
перинатальної патології і смертності.

Отримано нові додаткові дані про стан систем, що приймають участь у
становленні процесів адаптації у матері, плода і новонародженого
(гіпофізарно-наднирникової, симпато-адреналової, серотонінергічної,
простаноідів, нейропептидів, циклічних нуклеотидів, ендотеліальної та
імунологічної), залежно від ступеня тяжкості і компенсації цукрового
діабету, рівня інсуліно-глюкагонового фону, наявності і поширеності
ангіопатій і приєднання акушерських ускладнень. Математично доведена
залежність між рівнем функціонування цих систем та станом плода і
новонародженого.

На основі вивчення змін матково-плацентарного і плодового кровообігу та
гормональної функції плаценти запропоновано критерії ранньої діагностики
порушень стану плода та розроблена тактика ведення вагітності залежно
від їх характеристик.

Застосування сучасних інформаційних технологій дозволило на основі
аналізу показників, що характеризують стан нейро-гормональної і
метаболічної адаптації в системі мати-плацента-плід-новонароджений,
створити математичну модель та розробити алгоритм прогнозування
перинатальних втрат при цукровому діабеті.

Одержані дані стали теоретичною передумовою для розробки принципово
нових підходів до лікування хворих на цукровий діабет в період гестації,
ведення у них вагітності та вибору методу і терміну розродження. На
підставі комплексної оцінки стану вагітної і плода, змін різних
функціональних показників в материнсько-плодовому комплексі обгрунтована
і розроблена патогенетично орієнтована диференційована система
лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів при цукровому
діабеті у вагітних.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена поетапна система
організаційних заходів, спрямованих на удосконалення спеціалізованої
допомоги вагітним з цукровим діабетом.

Запропоновані критерії ранньої діагностики порушення стану плода і
прогнозування ймовірності перинатальних втрат.

Розроблено і впроваджено комплекс лікувально-профілактичних і
реабілітаційних заходів при цукровому діабеті у вагітних.

Удосконалена тактика ведення вагітності, допологової підготовки і
пологів; визначено оптимальні терміни і методи розродження.

Створені програми санаторно-курортного лікування хворих на цукровий
діабет вагітних жінок.

Впровадження результатів дослідження. На підставі результатів
дослідження розроблені і опубліковані методичні рекомендації
«Лікувально-профілактична допомога вагітним, хворим на цукровий діабет»
(Київ, 1998), основні положення яких враховані при складенні клінічного
протоколу — додатку до наказу МОЗ України «Ведення вагітності у хворих
на передгестаційний цукровий діабет» (2004).

Запропонований алгоритм прогнозування та принципи профілактики і
лікування перинатальної патології та акушерської тактики при цукровому
діабеті у вагітних впроваджено в практику роботи лікувальних закладів
м.Києва, Полтавської, Харківської, Чернівецької, Дніпропетровської та
Тернопільської областей.

Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються в учбовому
процесі кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської
медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика та Воєнно-медичної
академії, а також на курсах інформації та стажування „Ведення вагітності
та пологів при екстрагенітальній патології вагітних” при Інституті
педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим
дослідженням. Автором вибрано і обґрунтовано тему, визначено мету і
завдання дослідження, розроблено програму роботи. Здобувачем особисто
проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 350 вагітних (з них
250 хворих на цукровий діабет) і клініко-статистичний аналіз 450 історій
пологів жінок з діабетом, що мали місце в клініках ІПАГ АМН України
протягом 10 років. Біохімічні, гормональні та імунологічні дослідження
виконані у лабораторіях Інституту ПАГ, Інституту терапії АМН України та
Наукового центру радіаційної медицини АМН України за участю здобувача.
Автором теоретично обґрунтовано і розроблено диференційовану систему
лікувально-профілактичних заходів та програму санаторно-курортного
оздоровлення вагітних, хворих на цукровий діабет, і вивчена їх
ефективність. Дисертантом особисто розроблено алгоритм прогнозування
перинатальних втрат, проведено всю статистичну обробку первинного
матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі
положення, практичні рекомендації та висновки роботи, підготовлено до
друку наукові праці, виступи.

Апробація роботи. Матеріали дисертації були представлені на міжнародних
конгресах акушерів-гінекологів (Угорщина, 1996; Данія, 1997; Ізраїль,
1998; Чехія, 2002), Х, ХІ з’їздах акушерів-гінекологів України (Одеса,
1996; Київ, 2001), Пленумах акушерів-гінекологів України (1998, 1999,
2000, 2002, 2003), наукових конференціях Інституту педіатрії акушерства
та гінекології АМН України (2000, 2002, 2004), науково-практичній
конференції „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2003).
Видані методичні рекомендації МОЗ України Лікувально-профілактична
допомога вагітним, хворим на цукровий діабет (Київ, 1998).

.Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 28 наукових статей,
в тому числі 22 (з них 17 без співавторів) — у фахових виданнях, 8 – у
матеріалах наукових з’їздів і конференцій.

За матеріалами роботи отримано 2 патенти на винахід: 53847 А «Спосіб
прогнозування пізнього гестозу та ступеня його тяжкості у вагітних,
хворих на цукровий діабет» — Київ, 2003; 70046 А «Спосіб
диференційованої профілактики пізнього гестозу у вагітних з цукровим
діабетом» – Київ, 2004.

Структура і об’єм роботи. Дисертація викладена на 440 сторінках тексту,
складається з вступу, огляду літератури, методів досліджень, 6 розділів
власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження,
висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 56 рисунками та
97 таблицями, що займають 45 сторінок. Список літератури містить 724
джерела і займає 67 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань
проведено клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності і пологів та
стану новонароджених у 450 жінок, хворих на цукровий діабет, які
лікувались і розроджувались у клініках інституту ПАГ протягом 10 років
(1994-2003 рр.).

Поглиблене комплексне клініко-параклінічне обстеження проведено у 350
вагітних жінок, з них – 250 хворих на цукровий діабет і 100 здорових,
які склали контрольну групу. З 250 хворих дитячу форму захворювання мали
112 жінок (44,8 %), юнацьку – 81 (32,4 %), діабет дорослих – 49 (19,6
%), гестаційний діабет – 8 (3,2 %). У переважної більшості вагітних
діагностовано захворювання тяжкого (80,0 %) або середнього (13,0 %)
ступеня, тобто 93,0 % хворіли на інсулінзалежний діабет (діабет типу І)
при недостатній його компенсації (55,2 %) і декомпенсації (33,6 %).

Функціональний стан гіпофізарно-надниркової системи матері й плода
оцінювали за вмістом адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу,
пролактину в плазмі вагітної, пуповинній крові і в навколоплодових
водах. Для радіоімунологічного аналізу рівня АКТГ використані стандартні
набори фірми “Sea-Ira-Sorin” (Франція), а вмісту кортизолу – набори
Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі.

Концентрацію пролактину вимірювали імуноферментним методом за допомогою
наборів фірми “Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно
інструкції, що додається.

Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС) оцінювали за
екскрецією з сечею катехоламінів: діоксифенілаланіну (ДОФА), дофаміну
(ДА), норадреналіну (НА), адреналіну (А). Рівні цих катехоламінів
визначали і в навколоплодових водах. Вміст катехоламінів досліджували
флюориметричним методом Е.Ш.Матліної і співавт. (1974).

Рівень біогенного аміну (серотоніну) в крові матері й плода визначали
флюориметричним методом за С.Юденфредом. (1965).

Гормональну функцію ?-клітин підшлункової залози оцінювали за рівнем
глюкагону, “інсуліновий фон” – за концентрацією імунореактивного
інсуліну (ІРІ) в крові вагітної, навколоплодових водах і крові пуповини.
Вміст ІРІ визначали радіоімунологічним методом з використанням наборів
Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j, глюкагону –
стандартних наборів фірми “Biodata” (Італія).

Для оцінки вмісту простагландинів у крові матері, пуповинній крові і
навколоплодових водах застосовувався метод імуноферментного аналізу.
Радіоімунологічне визначення рівня простагландину Е2 (ПГЕ2) проводили за
допомогою набору реагентів фірми “Clinical Assay” або “Seragem” (США), а
простагландину F2? (ПГF2?) – комерційних наборів Інституту ядерних
досліджень (Угорщина).

У зв’язку з тим, що простациклін (ПГІ2) та тромбоксан А2 є дуже
нестійкими сполуками, які швидко перетворюються у більш стабільні
речовини 6-Кето-ПГF1? та тромбоксан В2, досліджувались саме рівні
останніх шляхом імуноферментного аналізу за допомогою наборів фірми
“Amеrsham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що
додається.

Для вивчення ролі NO в патогенезі перинатальної патології визначався
вміст нітратів та нітритів за методом Гриса (1989). Вміст L-аргініну в
крові оцінювали за допомогою фотометричного метода, в основу якого
покладена реакція L-нафтола з гіпобромідним реактивом (І.М.Коренман,
1975).

Ендотеліальну функцію оцінювали за рівнем ендотеліну-1 (Ет-1) в крові
імуноферментним методом за допомогою набору реактивів Endothelin-1 ELISA
system (code RPN 228) виробництва “Amеrsham Pharmacia Biotech”
(Великобританія).

Рівень опіоідних пептидів (бета-ендорфін і метенкефалін) визначали,
використовуючи стандартні набори фірми «Phoenix pharmaceuticals inc.»
(США), а циклічного нуклеотиду (цАМФ) – за допомогою стандартних наборів
«Immunotesh» (Чехія).

Рівень антитіл до фосфоліпідів визначався за допомогою методу
імуноферментного аналізу з використанням набору антитіл “Nobiwell” до
двох класів імуноглобулінів: Ig G, Ig M (“Amеrsham Pharmacia Biotech”,
Великобританія). Використовували препарати високо очищених фосфоліпідів:
фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозітол,
фосфатидилсе-рин, сфингомієлін, кардіоліпін.

Для оцінки функціонального стану фетоплацентарного комплексу проводили
дослідження вмісту гормонів (плацентарного лактогену, естріолу та
прогестерону) в крові матері, пуповинній крові та навколоплодових водах,
а також аналіз кольпоцитограм вагітних. Вміст естріолу і прогестерону в
крові вивчався імуноферментним методом за допомогою наборів фірми
“Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що
додається. Рівень всіх гормонів в навколоплодових водах досліджували за
методом J.Ittrich у модифікації С.Д.Булієнко і співавт.(1973).
Радіоімунологічний аналіз вмісту плацентарного лактогену в крові та
амніотичній рідині проведений за допомогою наборів Інституту
біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j.

Забарвлення мазків, взятих для кольпоцитології, виконувалось за методом
Шорра.

Для оцінки стану плода записували кардіотокограму, використовуючи
кардіомонітор фірми «Biomedica» (Італія). Інтерпретацію кардіотокограм
проводили за бальною системою оцінки Fisher W.M. (1976).

Для спостереження за розвитком плода та оцінки його стану
використовували ультразвукове сканування плода й плаценти в динаміці
вагітності: вимірювали біпарієтальний розмір головки (БПР), середній
діаметр живота (СДЖ) і середній діаметр грудей (СДГ).

Характеристику стану плода встановлювали за його біофізичним профілем
(БПП), який оцінювали згідно шкали A.M.Vintzileos і співавт. (1983).

За допомогою допплерографії визначали стан матково-плацентарного і
плодового кровотоку. Для оцінки кривих швидкості кровотоку в маткових
артеріях, артерії пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода
вираховували систоло-діастоличне співвідношення, індекс резистентності і
пульсаційний індекс.

Ультразвукове і допплерометричне дослідження здійснювали за допомогою
апарату «Aloka SSD-2000», який оснащено блоком пульсуючої хвилі і
функцією кольорового допплерівського картирування.

Статистична обробка матеріалу проводилась з використанням стандартних і
спеціалізованих програм методами, прийнятими в біології і медицині.
Враховуючи невідповідність розподілів багатьох досліджуваних числових
параметрів нормальному закону (Гауса) в основу математичної обробки
матеріалу були покладені непараметричні методи математичної статистики,
зокрема перцентильний підхід, який дозволяє враховувати асиметричність
відхилень, характерну, зокрема, для деяких гормонів. Перевірка наявності
зв’язку між досліджуваними ознаками здійснювалась методом кореляційного
аналізу. Для побудови математичної моделі та алгоритму прогнозування
можливості перинатальних втрат застосовувався дискримінантний аналіз.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений
клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту ускладнень вагітності
у жінок, хворих на цукровий діабет: прееклампсії (70,2 проти 6,0 % у
здорових, p<0,05), загрози переривання вагітності (56,8 і 10,0 % відповідно, p<0,05), передчасних пологів (84,1 та 7,5 %, p<0,05), гіпоксії плода (61,3 і 9,0 %, p<0,05). Встановлено зв'язок частоти акушерських ускладнень з давністю, ступенем тяжкості та стадією компенсації цукрового діабету і наявністю судинних ускладнень. Найбільш частим ускладненням вагітності при ЦД є прееклампсія, яка при значній поширеності ангіопатій розвивається у 93,3 % вагітних. При ЦД значно вища також частота ускладнень під час пологів: передчасний вилив навколоплодових вод (41,1 проти 12,5 % у здорових, p < 0,05) , слабкість пологової діяльності (44,0 проти 9,5 %, p < 0,05), гіпоксії плода (67,5 проти 12,0 %, p < 0,05). В зв'язку з загрозою загибелі плода та макросомією кесарів розтин проведено у 57,8 % жінок, хворих на ЦД, проти 7,0 % у жінок контрольної групи (p < 0,05). У задовільному стані (оцінка за шкалою Апгар 10-8 балів) народилось лише 15,6 % дітей проти 76,5 % у жінок контрольної групи (p < 0,05). При цьому асфіксія легкого ступеня в основній групі зустрічалась більш ніж у 2 рази частіше (36,8 проти 15,5 %, p < 0,05), середнього – майже в 4 рази (23,8 та 6,0 %, p < 0,05), а тяжкого – більш ніж у 10 разів (23,8 проти 2,0 %, p < 0,001). Звертає на себе увагу високий відсоток дітей, у яких зразу ж після народження мала місце гіпоглікемія (рівень глюкози у крові 2 ммоль/л і менше був у 45,3 % новонароджених), частота якої з наростанням тяжкості захворювання у матері підвищувалась (при середньому ступені тяжкості - у 13,6 % дітей проти 67,1 % при тяжкому ступені). Частота народження дітей з масою тіла, що перевищувала 4000 г, більш ніж у 6 разів вища, ніж у контрольній групі (20,8 проти 3,5 %, p < 0,05). Аналіз перебігу раннього неонатального періоду у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет, виявив значну частоту відхилень від нормальних показників. Ознаки діабетичної фетопатії були у 415 (96,7 %) дітей, синдром дихальних розладів – у 75,5 %, порушення мозкового кровообігу – у 87,8 % новонароджених (p < 0,05). За матеріалами клініки екстрагенітальної патології перинатальна смертність при цукровому діабеті за 10 років в середньому склала 135,1 ‰; мертвонароджуваність – 46,6 ‰, смерть дітей у ранньому неонатальному періоді – 88,5 ‰. В структурі перинатальної смертності вони займають відповідно 35,6 і 64,4 %. Серед мертвонароджень 71,4 % припадає на антенатальну, 28,6 % – на інтранатальну загибель плода. Вивчення динаміки рівня перинатальної смертності показало, що в останні роки намітилась чітка тенденція до його зниження (з 220 ‰ у 1997 р. до 58,8 ‰ у 2003 р.), що, на нашу думку, можна певною мірою пов'язати з використанням нових лікувальних і організаційних підходів до ведення вагітних, хворих на ЦД, і виходжування їх дітей. На показники перинатальної смертності суттєвий вплив має ступінь тяжкості цукрового діабету (при середньому ступені – 50 ‰, при тяжкому – 139 ‰), рівень його компенсації (при компенсації – 27,8 ‰, при декомпенсації – 324,1 ‰, p < 0,05), наявність ангіопатій (при універсальній діабетичній ангіопатії – 328,1 ‰) та акушерських ускладнень (при приєднанні прееклампсії – 177,2 ‰). Встановлено залежність між рівнем перинатальних втрат та методом розродження (при самостійних пологах – 136,8 ‰, при кесаревому розтині: плановому – 68,8 ‰, за ургентними показаннями – 220,0 ‰). Серед причин антенатальної загибелі перше місце займає гіпоксія, а в ранньому неонатальному періоді - діабетична фетопатія (47,4 %), синдром дихальних розладів (21,1 %), пологова травма (18,4 %) та вади розвитку дитини (13,1 %). Ретроспективний аналіз показав, що ще на етапі планування вагітності або при першому зверненні вагітної до акушера-гінеколога можна на основі клінічних даних прогнозувати можливість перинатальних втрат. Вкрай несприятливими прогностичними критеріями є: лабільний перебіг ЦД при мінімальній добовій глікемії, що перевищує 7,5 ммоль/л, а максимальній вище за 9 ммоль/л (p=0,01), рівень глікозольованого гемоглобіна більше 12 % (p=0,001), наявність діабетичної ангіоретинопатії (p=0,04), нефропатії (p=0,0002) і полінейропатії (p=0,02), перинатальні втрати при попередніх вагітностях (p=0,002). При сполученні кількох чинників можливість перинатальних втрат складає 82 % (р<0,001). Значно погіршують прогноз для плода і новонародженого ускладнення вагітності. Особливо несприятливим є характерний для жінок з діабетичною ангіопатією ранній початок прееклампсії зі значним ступенем протеінурії (вище 1 г/добу) та підвищенням артеріального тиску вище 130/80 мм рт.ст. Частота гіпоксії плода зростає до 73,5 % проти 43,3 % у жінок без цього ускладнення вагітності (р<0,001). Прееклампсія на фоні виражених ангіопатій сприяє затримці розвитку плода (17,1 проти 5,0 %, р<0,05). Для поглибленої оцінки материнсько-плодових взаємовідносин при ЦД вивчено особливості нейро-гормональних та метаболічних процесів у хворих на цукровий діабет вагітних, роділь, їх плодів і новонароджених у їх взаємозв'язку. Аналіз гормональної функції підшлункової залози, її ?-клітин (за рівнем імунореактивного інсуліну) та ?-клітин (за рівнем глюкагону) показав, що у вагітних, хворих на ЦД, має місце зниження секреторної активності інсулярного апарату у матері і підвищення секреції інсуліну у їх плодів. У жінок з ЦД вміст імунореактивного інсуліну становив у І половині вагітності - 20,82(1,29 проти 25,5±3,51 мкОд/мл у здорових жінок; у ІІ половині - 31,14(1,63 і 40,1±3,03 мкОд/мл відповідно, p<0,05). На відміну від жінок контрольної групи в пологах концентрація ІРІ знижується до 28,62(1,84 проти 45,8(4,2 мкОд/мл у здорових (p<0,05). Виявлено підвищений рівень ІРІ як у навколоплодових водах, так і в крові пуповини, який суттєво зростає з наростанням тяжкості перебігу ЦД, при виражених судинних ускладненнях, приєднанні прееклампсії (p<0,05). Ретроспективний аналіз показав, що у жінок, які народили дітей у тяжкому стані, та тих, чиї діти померли, незадовго до цього спостерігалось виражене зниження ІРІ в усіх середовищах. Так, рівень ІРІ в навколоплодових водах складав 80,2±5,0 проти 142,4±8,8 мкОд/мл при народженні дитини в задовільному стані, p<0,05. Встановлено, що у вагітних при цукровому діабеті підвищена секреція другого гормону підшлункової залози – глюкагону (у І половині вагітності 197,7(6,8 проти 99,4(6,6 нг/мл у здорових, p < 0,05; у ІІ половині – 214,9(6,7 і 165,2(12,2 нг/мл, p < 0,005; в пологах – 243,3(12,5 і 170,4(12,1 нг/мл, p < 0,05). З наростанням тяжкості діабету і при приєднанні преклампсії секреція глюкагону достовірно збільшується (p < 0,05). У той же час концентрація глюкагону в амніотичній рідині і крові пуповини достовірно знижена. Функціональна активність ?-клітин підшлункової залози плода знижується в міру зростання ступеня тяжкості і декомпенсації діабету, при ускладненні вагітності прееклампсією (p < 0,001). Звертає на себе увагу підвищений рівень глюкагону в крові матері, навколоплодових водах та в крові плода у хворих, що народили дітей у тяжкому стані (відповідно 149,3(8,8; 156,0(6,1 та 192,2(8,0 нг/мл проти 102,8(7,0; 123,7(7,2 та 161,2(9,0 нг/мл у жінок, які народили дітей без асфіксії, p < 0,001) і значно підвищений його рівень в крові та навколоплодових водах у жінок з перинатальними втратами (162,7(7,6 та 168,6(9,9 нг/мл, p < 0,001). У жінок, хворих на ЦД, виявлено зниження активності гіпофізарно-наднирникової системи протягом вагітності і в пологах, про що свідчить знижений рівень в крові АКТГ, кортизолу та пролактину. Якщо у здорових жінок у динаміці вагітності спостерігається підвищення активності цієї системи, то при цукровому діабеті відмічена інша динаміка: у ІІ половині та в пологах рівень АКТГ дещо знижується, а кортизолу та пролактину хоча і збільшується, проте темпи зростання набагато нижчі, ніж у здорових. Найнижчі рівні гормонів в крові хворих відмічено в пологах при тяжкому ступені і декомпенсації діабету. За нашими даними, рівень АКТГ в пуповинній крові суттєво підвищений і ще більше зростає з наростанням тяжкості та декомпенсації діабету і при універсальних діабетичних ангіопатіях (p<0,05), що свідчить про виражену стимуляцію надниркових залоз плода з боку його гіпофізу У той же час виявлено значне зниження концентрації кортизолу в навколоплодових водах і в пуповинній крові. Найнижчі показники були у хворих з тяжким перебігом ЦД, що можна розцінювати як зменшення активності кори надниркових залоз плода, її функціональну інертність при наростанні тяжкості ЦД у матері. Часта і тривала декомпенсація діабету у матері приводить до перенапруження гіпофізарно-надниркової системи плода, потім до інертності і зниження активності. В кінцевому результаті це може обумовлювати порушення становлення адаптаційних механізмів у постнатальному періоді у таких дітей. Звертає на себе увагу різке пригнічення секреції кортизолу у плода при універсальній ангіопатії у матері. Виявлена достовірна обернена кореляційна залежність між вираженістю судинних ускладнень діабету у вагітної і рівнем кортизолу у плода (r= – 0,550, p<0,05). На особливу увагу заслуговує той факт, що рівень АКТГ і кортизолу в крові матерів, діти яких народились в тяжкій асфіксії, був зниженим, найнижчі значення показника відмічені у жінок, чиї діти загинули. При цьому рівень АКТГ в навколоплодових водах та крові пуповини підвищується (p<0,05), а вміст кортизолу - знижується (p<0,05), що також свідчить про дезадаптацію цих процесів в організмі плода при тривалих діях метаболічних змін. Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС), як однієї з ключових у формуванні захисно-пристосувальних реакцій організму, має певні особливості у вагітних, хворих на ЦД, організм яких зазнає подвійного стресорного впливу, обумовленого наявністю захворювання, а також вагітності і пологів. На відміну від здорових жінок не відмічено помітного підвищення активності САС в динаміці вагітності, а екскреція з сечею дофаміну (ДА) навіть знижується (1089,9(126,8 нмоль/доб. – у пологах проти 1347,0(153,2 нмоль/доб. у І половині вагітності, p < 0,05). Відношення ДОФА до суми дофамін, норадреналін (НА) та адреналін (А) у пологах зростає до 0,25 (у ІІ половині вагітності – 0,20, у І – 0,14), що може свідчити про порушення загальних процесів біосинтезу катехоламінів. Як свідчать наші дані, при наявності діабетичних ангіопатій у вагітних простежується прогресивне зменшення резерву для біосинтезу катехоламінів та зменшення загальної їх кількості. У хворих з універсальною ангіопатією, поряд зі значним зниженням активності адреналової ланки САС, спостерігається достовірне збільшення активності медіаторної ланки, на що вказує зростання показників екскреції норадреналіну, вплив якого на судини характеризується сильною і стійкою судинозвужуючою дією. Виходячи з цього, можна говорити, що норадреналін-адреналінова дисоціація у хворих з універсальною ангіопатією є однією з причин частого розвитку у них гіпертензивних форм прееклампсії та плацентарної недостатності. В навколоплодових водах виявлено достовірне підвищення рівнів ДОФА (77,6(3,4 проти 45,5(6,2 нмоль/л у здорових, p < 0,05), дофаміну (відповідно 376,3(21,1 і 115,8(12,8 нмоль/л, p < 0,05) і адреналіну (7,63(0,42 і 4,5(0,8 нмоль/л, p < 0,001), що вказує на активацію у плода адреналового компоненту САС, тоді як у вагітної превалює медіаторна її ланка. Можна вважати, що мобілізація адреналової ланки САС плода при тяжкому ступені діабету у матері направлена, в першу чергу, на посилення у нього енергетичних ресурсів і процесів обміну. Нами виявлена чітка залежність стану дітей при народженні від рівня зниження екскреції катехоламінів. У жінок, що народили дітей з асфіксією тяжкого ступеня, рівень сумарних катехоламінів в сечі значно нижчий, ніж у тих, чиї діти народились з асфіксією легкого ступеня (p < 0,05). Достовірне зменшення екскреції НА (50,2±4,1 і 80,5±5,0 нмоль/доб. відповідно, p<0,001) та А (14,2±1,2 і 39,1±3,2 нмоль/доб., p<0,001) у цих жінок можна розцінювати як пригнічення активності медіаторної та гормональної ланок САС. Найнижчі показники САС відмічені у жінок з перинатальними втратами (Н – 42,1±3,1 нмоль/доб., А – 10,0±0,9 нмоль/доб.), що підтверджує наші висновки про зрив компенсаторних можливостей . Вміст у крові жінок, хворих на цукровий діабет, циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) на протязі вагітності і в пологах достовірно вищий, ніж у здорових вагітних (p < 0,05). У плода прослідковується зниження рівня цАМФ при середньому і тяжкому ступені захворювання. Виявлена активація цАМФ у хворих на ЦД при переході від стадії компенсації до субкомпенсації, можна думати, має компенсаторну реакцію, в той час як зниження рівня цАМФ при декомпенсації є результатом порушення резервних можливостей цієї системи. При наявності універсальних ангіопатій рівень цАМФ ще більше знижується (9,4(0,9 нг/мл проти 15,7(1,4 нг/мл за відсутності судинних ускладнень, p < 0,01). У жінок, у яких розвинулась прееклампсія, вже у І половині вагітності вміст цАМФ в крові був знижений по відношенню до показника у жінок, у яких цього ускладнення не було (8,6(0,8 проти 11,8(1,0 нг/мл у І половині вагітності, та 7,2(0,7 проти 13,2(1,2 нг/мл – у ІІ половині, p < 0,05 ). Найнижчі показники цАМФ відмічені в крові жінок, у яких вагітність закінчилась перинатальними втратами (8,0(0,7 та 6,0(0,7 нг/мл у І та ІІ половині вагітності проти 14,7(0,9 та 17,6(0,8 нг/мл відповідно при живій дитині). Суттєво зниженим був рівень цАМФ у пуповинній крові дітей, народжених у стані асфіксії середнього та тяжкого ступеня: 23,9(0,8 та 16,2(0,9 відповідно нг/мл проти 27,2(1,3 нг/мл при задовільному стані дитини або асфіксії легкого ступеня (p < 0,05). Виявлені при ЦД зміни вмісту циклічного АМФ, який є посереднником і бере участь у механізмах дії гормонів та нейромедіаторів і реалізації адаптаційних реакцій організму вагітної і плода, можна думати, направлені, в першу чергу, на перебудову енергообміну, обумовлену дефіцитом основного анаболічного гормону (інсуліну) в організмі матері та надлишком його у плода. Останнім часом серед регуляторів ендокринних функцій велику роль відводять нейропептидам, які приймають участь у формуванні адаптаційних реакцій і розвитку компенсаторно-пристосувальних механізмів. Проведені нами дослідження показали, що у хворих на цукровий діабет в стадії компенсації рівень опіоідних пептидів у крові жінки протягом вагітності і в пологах та пуповинній крові підвищений (p < 0,001). Можливо, встановлена активація пептидергічної системи біологічно обгрунтована і є адаптивною реакцією материнсько-плодового комплексу. З наростанням тяжкості ЦД в крові вагітних знижується вміст ?-ендорфіну (23,9(0,9 нмоль/л при декомпенсації проти 35,2(2,2 нмоль/л при компенсації, p < 0,05) та метенкефаліну (відповідно 63,9(1,4 і 78,7(2,0 пг/мл, p < 0,05), що свідчить про зрив компенсаторних можливостей організму. У плода, навпаки, з наростанням тяжкості діабету вміст цих сполук збільшувався і найвищі цифри відмічено при декомпенсації захворювання (?-ендорфін – 31,4(1,5 проти 21,5(1,5 нмоль/л при компенсації, p < 0,001; метенкефалін – 72,8(1,2 і 53,9(2,1 пг/мл відповідно, p < 0,001). Вивчення стану опіоідної системи у плодів, що перенесли внутрішньоутробну гіпоксію та асфіксію в пологах, показало, що при зростанні тяжкості асфіксїї відмічається підвищення концентрації в крові пуповини ?-ендорфіну (44,6(2,2 проти 27,7(1,5 нмоль/л при асфіксії легкого ступеня, p < 0,05) та метенкефаліну (84,8(2,8 проти 62,4(2,3 пг/ мл відповідно, p < 0,001), що свідчить про високу компенсаторну здатність плода при гіпоксії. При поглибленні гіпоксії ця захисна реакція досягає критичної межі і розвивається гіперактивність нейропептидів плода, що призводить (по типу реакції аутоагресії) до пригнічення функції серцево-судинної та дихальної систем, проявом чого є гіпотонія, брадіпноетичний ефект і клінічна картина "гіпоксичного шоку", а нерідко й інтранатальна або рання неонатальна загибель дитини. При вивченні стану однієї з центральних стреслімітуючих систем -серотонінергічної встановлено підвищений рівень серотоніну в крові протягом вагітності та в пологах. З наростанням декомпенсації цукрового діабету рівень серотоніну в крові вагітних і у пуповинній крові знижується (2,12(0,18 при декомпенсації проти 3,58(0,26 мкмоль/л при компенсації діабету, p < 0,05). У хворих на цукровий діабет, у яких пізніше приєдналася прееклампсія, починаючи з І половини вагітності, відмічено помітне зростання концентрації серотоніну в крові і ще більше підвищення у ІІ половині (3,64(0,18 проти 2,23(0,14 мкмоль/л у жінок без прееклампсії, p < 0,001). Підвищення концентрації серотоніну в крові таких хворих є компенсаторним: організм намагається таким чином обмежити надмірне збудження адренергічних центрів і запобігти негативному адренергічному ефекту стрес реакції на периферії в умовах низької активності дофамінергічної системи, особливо при пологах. У хворих, у яких вагітність закінчилась перинатальними втратами, у ІІ половині вагітності рівень серотоніну в крові був відчутно зниженим (1,2(0,12 мкмоль/л), що, можна думати, пов'язано з виснаженням серотонінергічної системи і є ознакою порушення компенсаторно-пристосовних механізмів. Згідно сучасним даним, ендогенні простагландини (ПГ), тромбоксан (ТхВ2), оксид азоту (NO) і L-аргінін вважаються одними з найбільш значимих вазоактивних факторів, збалансована взаємодія яких забезпечує оптимальний тонус мікросудинного русла і інтенсивність матково-плацентарно-плодового кровообігу (Н.І.Бутенко, 2000; И.Ю.Малышев и соавт., 2000; И.К.Акимова и соавт., 2000; J.S. Stamler, 1999; J.E.Ramsay et al., 2003). Проведені дослідження виявили, що рівні простаноідів депресорної дії у крові вагітних, хворих на цукровий діабет, значно знижені (ПГЕ2 в 2,6, а ПГІ2 – в 1,3 рази), а вазоконстрикторної дії – підвищені (ПГF2? – в 1,5, ТхВ2 – в 1,6 рази). Нерівномірні і різнонаправлені зміни простагландинів різних груп зумовлюють високий дисбаланс у цій системі з помітним переважанням впливу простагландинів вазоконстрикторної дії, про що свідчить і зростання співвідношень простагландинів F2?/Е2 більш ніж у 4 рази та ТхВ2/ПГІ2 більш ніж у 3 рази порівняно з показниками здорових жінок. Варто звернути увагу на те, що в динаміці вагітності при наростанні тяжкості діабету підвищується питома вага простагландинів вазоконстрикторної дії. При декомпенсації ЦД відмічено різке зниження рівня простацикліну у 2 рази порівняно зі здоровими жінками при постійно високих цифрах ТхВ2, при цьому питома вага судинних факторів вазоконстрикторної дії в динаміці вагітності зростає (співвідношення ПГF2?/ПГЕ2 збільшилось з 0,32 у І половині вагітності до 0,8 в пологах; ТхВ2/ПГІ2 від 2,46 до 3,00). Глибокі зрушення в системі простагландинів спостерігаються у хворих з універсальною ангіопатією, а саме: концентрація простагландинів, які виявляють вазодилаторну та антиагрегантну дію, значно зменшується (простацикліну – в 2,5 рази, ПГЕ2 – в 1,4 рази), а рівень ПГ з вазоконстрикторним та агрегатним ефектом суттєво наростає (тромбоксану –у 2,08, ПГF2? – в 1,4 рази). При цьому співвідношення ПГF2?/Е2 зросло до 0,81 проти 0,56 у жінок з помірними ангіопатіями, а співвідношення тромбоксан/простациклін до 7,2 проти 2,67. Наші дані свідчать про те, що при цукровому діабеті має місце виражена ендотеліальна дисфункція: зростання під час вагітності і в пологах вмісту вазоконстриктору - ендотеліну-1 (Ет-1) і зменшення активності вазорелаксуючих субстанцій – оксиду азоту (NO) та L-аргініну у сироватці крові. Так, концентрація у плазмі Ет-1 у ІІ половині вагітності при тяжкому ступені цукрового діабету склала 25,2(1,8 проти 15,5(1,8 пг/мл при середньому ступені та 8,3(1,4 у здорових (p<0,001). Рівень NO – 2,09(0,12 проти 3,14(0,13 ?/моль при середньому ступені (p < 0,001), а L-аргініну – 32,4(1,5 проти 49,7(1,5 ммоль/л відповідно (p < 0,001). При декомпенсації цукрового діабету співвідношення Ет-1/NO збільшується з 9,27 в І половині вагітності до 19,27 під час пологів. Для хворих з універсальними ангіопатіями також характерний більш високий рівень ендотеліну-1 в плазмі (22,7(1,4 проти 17,4(1,4 пг/мл у жінок з помірними ознаками ураження судин, p < 0,05), знижений рівень NO (1,60(0,05 проти 1,82(0,08 ?/моль, p < 0,05) та L-аргініну (32,5(1,2 проти 36,7(1,4 ммоль/л відповідно, p < 0,05). З метою з'ясування ролі простагландинів та ендотеліальних факторів у виникненні ускладнень вагітності та перинатальної патології проведено аналіз рівнів цих показників у І половині вагітності, коли ускладнення ще не розвинулись, та у ІІ половині, коли вони вже маніфестували клінічно. Вже у І половині вагітності у жінок, у яких потім виникла прееклампсія, рівень ТхВ2 та Ет-1 був підвищений, а вміст у крові простацикліну, NO і L-аргініну зменшений. У ІІ половині вагітності, коли прееклампсія вже проявляться клінічно, ці зрушення ще більш поглиблюються (таблиця 1). Виявлене нами у хворих на ЦД вже в І половині вагітності зниження вмісту простагландину Е2, NO і L-аргініну та високі рівні Ет-1 і тромбоксану призводять до підвищення агрегуючих властивостей крові та судинного опору, що обумовлює погіршання матково-плацентарної перфузії і стає безпосередньою причиною гіпоксії плода та асфіксії новонародженого. У жінок, вагітність яких закінчилась перинатальними втратами, відмічені найнижчі цифри рівня ПГЕ2 (1,91(0,09 нг/мл) та NO (1,97(0,08 ?/моль) і L-аргініну (30,6(1,2 ммоль/л) на фоні значно підвищеного рівня тромбоксану (90,9(3,7 пг/мл) і ендотеліну (25,6(1,5 пг/мл). Цукровий діабет типу І більшість дослідників розглядають як аутоімунне захворювання, що робить актуальним дослідження антифосфоліпідних антитіл (АФЛА), як маркерів активності аутоімунного процесу при ЦД. Для дослідження впливу АФЛА на розвиток ускладнень вагітності та перинатальної патології при ЦД 80 хворих жінок з обтяженим акушерським анамнезом (перинатальні втрати в анамнезі, звичне невиношування) були розподілені на 2 групи. І група – 50 жінок з патологічним рівнем антитіл до мембранних фосфоліпідів IgM і/або IgG, ІІ група – 30 вагітних з фізіологічним рівнем АФЛА. Найбільш виражена аутоімунна агресія спостерігалась у жінок з універсальною діабетичною ангіопатією, про що свідчить високий відсоток жінок з цим ускладненням діабету у групі з патологічним рівнем АФЛА (60,0 % проти 3,3 % при фізіологічному рівні АФЛА). Для хворих на ЦД з патологічним рівнем АФЛА характерним є розвиток тяжких форм прееклампсії, висока частота загрози переривання вагітності (70,0 проти 43,3 % у жінок ІІ групи, p<0,05) і гіпоксії плода (66,0 та 30,0 % відповідно, p < 0,05), слабкості пологової діяльності (28,0 проти 6,7 %, p<0,05) та розродження шляхом операції кесарева розтину (72,0 та 46,7 % відповідно, p < 0,05). У жінок І групи в 2 рази більше народилось недоношених дітей (32,0 проти 16,7 %, p < 0,05). 96,0 % дітей народились в стані асфіксії різного ступеня тяжкості (проти 40 %, p < 0,05), причому у 44,0 % з них відмічена асфіксія тяжкого ступеня. За даними біометрії гіпотрофія плода діагностована у 22 (44,0 %) жінок у групі з патологічним рівнем АФЛА і у 5 (16,7 %) – у групі з фізіологічним рівнем (p < 0,01), причому гіпотрофія ІІІ ст. спостерігалась тільки у дітей І групи (12,2 %). Більш високою була у них також частота порушень з боку ЦНС (32,0 проти 10,0 %), внутрішньоутробного інфікування (24,0 проти 6,7 %, p < 0,05) та синдрому дихальних розладів (46,0 проти 6,7 %, p < 0,05). Перинатальні втрати мали місце лише у жінок з патологічним рівнем АФЛА і склали 240,0 ‰. Їх причинами були: внутрішньоутробна інфекція, глибока недоношеність, хвороба гіалінових мембран, внутрішньошлуночковий мозковий крововилив. Визначення АФЛА до шести мембранних фосфоліпідів показало, що найчастіше при ЦД зустрічаються Ig М та Ig G антитіла до кардіоліпіну (68,0 та 38,0 % відповідно), фосфатидилхоліну (60,0 та 34,0 %) і фосфатидилсерину (58,0 та 28,0 %). При цьому важливо відмітити, що при перинатальних втратах найчастіше виявлялися антитіла обох класів до кардіоліпіну (рис. 1). Для характеристики стану фетоплацентарного комплексу (ФПК) при цукровому діабеті використано перцентильний підхід оцінки результатів комплексного дослідження, яке включало визначення рівня гормонів, ультразвукове сканування, допплерометрію та кардіотокографію плода. За нашими даними при ЦД, починаючи з 21 тижня вагітності, відзначається достовірно підвищений рівень плацентарного лактогену (ПЛ) – медіана вища за 70 перцентиль. Проте, тяжкий перебіг захворювання, декомпенсація цукрового діабету, наявність універсальних діабетичних ангіопатій супроводжуються падінням рівня цього гормону до 35 перцентилів (рс). Гіпоглікемічні стани на протязі ІІ і ІІІ триместрів вагітності призводять до ще більш вираженого (до 10 рс) зменшення вмісту ПЛ (p < 0,05). Низькі значення гормону в терміні від 18 до 22 тижнів вагітності (14-20 рс) мали місце у тих вагітних, у яких в подальшому відбулась антенатальна загибель плода. X b d p & ¤ ¤a$ & R T V X p r c > @ ae

?-??????????и?и?-

i

??????????

>протягом вагітності знижений. На початку вагітності концентрація Пр
відповідала 36,4 рс, поступово знижуючись до 26,3 рс у 17-20 тижнів
гестації і різко знижуючись (11,2 рс) в кінці вагітності. Для випадків,
які закінчились антенатальною загибеллю плода, характерним є зниження
рівня прогестерону нижче 15 рс.

Концентрація естріолу (Е) у вагітних з ЦД на початку вагітності
відповідає рівню здорових (48,2 рс), у терміні з 13 тижнів починає
знижуватись (16,9-31,3 рс), поступово нормалізуючись після 21 тижня
(46,7-60,2 рс); у останні тижні вагітності знову відмічається низький
рівень гормону (35,5 рс), що можливо пов’язано з порушенням біосинтезу
естрогенних гормонів в організмі функціонально неповноцінного плода.
Найбільш виражене зниження концентрації гормону характерне для вагітних
з несприятливим перинатальним результатом: в 12-20 тижнів вагітності –
нижче 20 рс, у Ш триместрі – ще більш різке зниження показника; при
антенатальній загибелі плода – практично до нульових значень.

Виражене зниження як плодових (естріол), так і плацентарних фракцій
(плацентарний лактоген, прогестерон), що спостерігається до періоду
плацентації, свідчить про первинну плацентарну недостатність.

Ретроспективний аналіз дозволив визначити ознаки, які дозволяють
прогнозувати перинатальну загибель плода, а саме: зниження вмісту
прогестерону на 15 рс рівнів, продукції естріолу і плацентарного
лактогену нижче 10 рс рівня протягом трьох тижнів.

Перцентильна оцінка ультразвукової біометрії плода показала, що у ІІ і
ІІІ триместрах при середньому і тяжкому ступенях ЦД відмічається
нерівномірний ріст розмірів плода (БПР головки, СДГ, СДЖ): уповільнення
його з 16 до 26 тижнів гестації і прискорення після 26 тижнів (СДГ та
СДЖ – до 90 рс рівня).

У жінок, вагітність у яких закінчилась перинатальними втратами, виявлені
найнижчі значення БПР головки плода: протягом всього терміну гестації
медіана не перевищувала 40 рс рівень, причому з ранніх термінів
вагітності і аж до 28 тижнів вона відповідала 28,0 рс рівню. Медіана СДГ
протягом вагітності відповідала 48,0 рс рівню, що значно нижче ніж у
життєздатних плодів (65,6 рс, р=0,01). Медіана СДЖ плода у 75 %
спостережень була нижче 50 рс рівня. Починаючи з 29 тижнів вагітності
відмічалось різке прискорення роста СДЖ плода (у терміни вагітності
33-36 до 90 рс). Таке істотне збільшення розмірів живота плода у ІІІ
триместрі ми пояснюємо, з одного боку, потовщенням підшкірножирової
клітковини, а, з іншого, наявністю гепато- і спленомегалії у плодів.

Суттєвий вплив на рост плода має рівень глікемії у вагітної: наявність
гіпоглікемічних станів призводить до достовірного зменшення СДГ та СДЖ
(нижче 35 рс), а зростання рівня цукру – до суттєвого збільшення цих
розмірів (при рівні глікемії більше 12,5 ммоль/л медіани розташовуються
вище 75 рс).

У 11,2 % хворих на цукровий діабет біофізичний профіль плода (БПП)
становив 2-3 бали, що вказує на критичний його стан. У 6 з них настала
антенатальна загибель плода, у решти проведене розродження шляхом
екстреної операції кесарева розтину. У дітей мала місце асфіксія ІІ-ІІІ
ступеня.

У матерів, діти яких розвивались з вираженими ознаками діабетичної
фетопатії, у ранні терміни вагітності відмічалась декомпенсація
захворювання з підвищенням рівня глікемії і глікозольованого гемоглобіну
(HbAIc), а також гіпоглікемічні стани у ІІІ триместрі вагітності. Так,
при рівні HbAIc вище 12 % виражена діабетична фетопатія спостерігалась
у 93,0 проти 25 % дітей (p<0,05) при 7-10 % (рис.2). Оцінка стану матково-плацентарного та плодового кровообігу за даними допплерографії показала, що при легкому ступені захворювання та в стадії компенсації відсутні порушення гемодинаміки в системі “плацента-плід”. З наростанням тяжкості та декомпенсації діабету, поширеності ангіопатій спочатку змінюється матково-плацентарний кровоток (підвищується резистентність артерій стінки матки та плаценти), а потім приєднуються порушення плодової гемодинаміки (підвищується резистентність артерій пуповини, аорти плода та мозкових артерій), відмічається висока частота двобічної діастолічної вирізки маткових артерій. Ретроспективний аналіз показників допплерограм показав, що у плодів, які в подальшому загинули анте-, інтра- або постнатально, було підвищеним систоло-діастолічне співвідношення в маткових артеріях (2,5(0,1 проти 1,8(0,1 при нормальному розвитку плода, p<0,001), в артерії пуповини плода (3,8(0,1 і 3,0(0,1 відповідно, p<0,001) та в аорті плода (відповідно 5,7(0,1 проти 5,2(0,1, p<0,001), що свідчить про напруження компенсаторно-адаптивних механізмів центральної гемодинаміки плода. В артеріях головного мозку плода навпаки спостерігалось зниження індексів судинного опору, яке обумовлено достовірним зростанням діастолічного компоненту кровообігу (С/Д співвідношення в середній мозковій артерії 2,0(0,1 проти 2,5(0,1, p<0,001). Отримані дані дозволяють вважати, що додатковим діагностичним критерієм критичного стану плода при ЦД є стійкі нульові або від'ємні значення діастолічного компоненту кровотоку в артерії пуповини і аорті при зниженні індексів судинного опору в середній мозковій артерії плода, що свідчить про декомпенсацію центральної гемодинаміки плода, яка призводить до порушення кровопостачання головного мозку. Динамічні дослідження показали, що при такому критичному порушенні плодово-плацентарного кровообігу навіть при проведенні патогенетично обгрунтованої комплексної терапії подальший розвиток плода неможливий і призводить до його антенатальної загибелі, тому виправданим є лише невідкладне розродження. У вагітних, у яких мала місце загибель дітей, ознаки порушення стану плода за даними кровотоку в його аорті виявлялись, починаючи з 26 тижнів вагітності. Вони мали виражений і стійкий характер, сполучались з УЗ- ознаками гіпотрофії плода ІІ і ІІІ ступеня. Порівняльний аналіз результатів допплерографії і КТГ у виявленні критичного стану плода показав, що виникнення нульового кінцево-діастолічного кровотоку в артерії пуповини і аорті плода випереджає зміни показників кардіограми. Аналіз отриманих даних дозволяє стверджувати, що при ЦД провідним патогенетичним механізмом порушення стану і розвитку плода є гемодинамічні зміни в єдиній функціональній системі мати-плацента-плод, які прогресують з наростанням ступеня тяжкості і декомпенсації діабету. Результати наших досліджень, які свідчать про те, що у формуванні перинатальної патології суттєву роль відіграють нейро-гормональні та метаболічні зрушення в материнсько-плодовому комплексі, дали підстави для розробки математичної моделі прогнозування перинатальних втрат. За результатами попереднього аналізу відібрано 18 найбільш інформативних показників, що характеризують: гіпофізарно-наднирникову та симпато-адреналову систему; інсуліно-глюкагоновий фон; фетоплацентарний комплекс; стан системи простаноідів і ендотеліальну функцію; аутоімунні процеси. Значення всіх показників враховувалося в динаміці: у І та ІІ триместрах вагітності. Прогнозування проводилось у ІІ триместрі вагітності. Застосувавши дискримінантний аналіз, нам вдалося побудувати математичні моделі та алгоритми прогнозування перинатальних втрат у вагітних, хворих на цукровий діабет, які дозволяють виконувати прогнозування, як за показниками окремих систем, так і за всією сукупністю обстежень з урахуванням сумарної оцінки всіх відібраних показників (див. "Практичні рекомендації"). Проведена перевірка точності роботи алгоритму шляхом співставлення теоретично очікуваних результатів, отриманих з використанням розроблених алгоритмів, з реально одержаними у 100 вагітних, хворих на цукровий діабет, виявила співпадання результатів у 92 жінок, тобто точність роботи алгоритму склала 92 %. На основі результатів досліджень нами розроблена система перинатальної охорони плода при цукровому діабеті, яка включає: комплекс заходів по організації спеціалізованої допомоги вагітним, хворим на цукровий діабет; прогнозування перинатальної патології і її тяжкості; удосконалену тактику ведення вагітності і пологів; програму санаторно-курортної реабілітації; диференційовану патогенетично обгрунтовану систему лікувально-профілактичних заходів; Проведений кореляційний аналіз виявив тісний зв'язок між показниками метаболічно-гормонального гомеостазу вагітної і станом плода (рис.3). Виходячи з цього, профілактика і терапія різного роду ускладнень вагітності і перинатальної патології у хворих на ЦД включала не тільки раціональну інсулінотерапію, яка забезпечує повну компенсацію цукрового діабету (за інтенсифікованим або базис-болюсним режимом), а й заходи, що впливають на виявлені нами основні ланки патогенезу цих порушень. При виборі лікувально-профілактичних заходів основну увагу ми звернули на відновлення функції клітинних мембран, оскільки ендотеліальну дисфункцію можна вважати об'єднуючим універсальним патофізіологічним механізмом, що призводить до порушення стану різних систем організму. В комплекс терапії включені препарати ендотелійпротекторної дії (глутаргін або молсидамін), які є донаторами оксиду азоту, мають дезінтоксикаційні, мембранстабілізуючі, вазодилатуючі властивості; а також засоби, що містять омега-3-поліненасичені жирні кислоти (епадол) – найважливіші структурні елементи клітинних мембран, і фосфатидилхолінові ліпосоми (ліпін), які виявляють антигіпоксичний ефект, гальмують процеси ПОЛ, відновлюють функцію ендотеліальних клітин і виділення ендотеліального фактору релаксації NO, сприяють підвищенню рівня вазодилататорних і зменшенню концентрації вазоконстрикторних простагландинів. За показаннями використовували ентеросорбенти (при високому титрі антифосфоліпідних антитіл Ig M та Ig G до кардіоліпіну), метилдофу (при супутній гіпертензії, дисбалансі симпато-адреналової системи), низькомолекулярний гепарин і реополіглюкін (при зрушеннях в системі згортання крові і співвідношенні тромбоксан/простациклін), амброксол (для профілактики респіраторного дистрес-синдрому). Лікування проводилося диференційовано в залежності від ступеня тяжкості ЦД: при середньому ступені двома курсами (в 16-20 та 28-32 тижні гестації) та при тяжкому ступені захворювання – трьома курсами (13-17, 22-26 та 32-36 тижнів). Тривалість курсу – 3 тижні. Важливим етапом в лікуванні і реабілітації вагітних, хворих на цукровий діабет, є вперше розроблені нами програми санаторно-курортної реабілітації, яку пройшли 28 хворих на цукровий діабет у термінах від 14 до 30 тижнів вагітності у санаторії "Жовтень". Всі пацієнтки відмічали покращання загального стану: не відмічено випадків ацетонурії, знизились рівні мінімальної (з 8,0-13,0 до 5,5-8,0 ммоль/л, p<0,05) та максимальної (з 10,0-13,0 до 8,0-10,0 ммоль/л, p<0,05) глікемії; зменшились прояви хронічної гіпоксії плода, покращився стан матково-плацентарно-плодового кровотоку і фетометричні показники. Ефективність розробленої нами поетапної системи лікувально-профілактичних заходів і охорони плода вивчена у 114 вагітних, хворих на цукровий діабет. З них 62 жінкам (основна група) медична допомога надавалась відповідно до розробленої системи заходів. Групу порівняння склали 52 хворі, які одержували традиційне лікування (згідно з Методичними рекомендаціями МОЗ України, 1998). При розподілі жінок на групи використано принцип рандомізації. Виявлено, що у жінок, хворих на ЦД, які отримували протягом вагітності розроблену комплексну терапію, перебіг захворювання був більш сприятливий. Суттєво меншою, ніж у групі порівняння, була частота характерних для ЦД скарг, значно знизилась медіана рівня мінімальної (p<0,05) і максимальної глікемії (p<0,05). Суттєво зменшилась частота епізодів гіпоглікемії, схильність до декомпенсації та кетоацидозу (p<0,05). Рівень імунореактивного інсуліну (ІРІ) у крові був вищий (32,3±2,0 мкОД/мл), а глюкагону – нижчий (198,6±10,2 пг/мл) , ніж у жінок групи порівняння (24,4±2,1 мкОД/мл та 275,3±8,9 пг/мл відповідно, p < 0,05). При тяжкому ступені діабету параметри інсуліново-глюкагонового фону, хоча і відрізнялись від відповідних показників у здорових, але були значно кращими ніж у жінок групи порівняння (p < 0,05). Виявлено також позитивний вплив розробленої терапії на стан гіпофізарно-наднирникової системи. Рівень АКТГ, хоча і залишався на більш низькому рівні відносно показників здорових вагітних, був суттєво вищим ніж у жінок групи порівняння (94,7(5,4 і 81,3(3,8 пг/мл відповідно, p < 0,05), а вміст кортизолу не відрізнявся від показника у здорових (p>0,05). В пуповинній крові дітей основної групи
нормалізувався вміст АКТГ і кортизолу, що можна розцінювати як більш
фізіологічну реакцію кори наднирникових залоз новонароджених на
пологовий стрес.

Застосування розробленої терапії призвело до помітного збільшення рівнів
вазодилататорних простагландинів (ПГЕ2) та зниження вмісту
простагландину вазоконстрикторної дії (ПГF2?) і тромбоксану (ТхВ2) (рис.
4), що обумовило зниження співвідношення ПГF2?/ПГЕ2 (0,20 проти 0,48 у
групі порівняння при середньому ступені діабету) та ТхВ2/ПГІ2 (0,80 і
1,82 відповідно).

У жінок основної групи покращились показники ендотеліальної функції:
зменшився рівень ендотеліну-1 та підвищилась концентрація NO та
L-аргініну (рис.5), в результаті чого знизилось співвідношення Ет-1/NO
(з 6,19 до 3,61 при захворюванні середнього ступеня і з 10,25 до 7,6 при
тяжкому діабеті). У жінок з діабетом середньої тяжкості після
рекомендованої терапії рівні ендотеліну та L-аргініну не відрізнялись
від показників здорових жінок, що можна розцінити як відновлення
ендотеліальної функції клітин і усунення ендотеліальної дисфункції.
Рекомендований комплекс лікувально-профілактичних заходів позитивно
впливає і на гормональну функцію фетоплацентарного комплексу, що
проявлялось більш високим, відносно групи порівняння, рівнем в крові
вагітної естріолу (p<0,05) і прогестерону (p<0,05). Гіпоксія плода у жінок з діабетом середньої тяжкості, які лікувались за розробленими принципами, зустрічалась у три рази рідше, ніж до лікування (18,8 проти 59,3 %), а при тяжкому ступені – майже в 2 рази (40,0 проти 72,7 %), тоді як у жінок групи порівняння цей показник суттєво не знизився. Про зменшення частоти і вираженості гіпоксії плода свідчать також показники кардіотокограм. Відмічається також більш рівномірний рост плода за всіма УЗД параметрами, особливо БПР головки та СДЖ. Аналіз показників допплерометрії в динаміці лікування показав, що систоло-діастолічне співвідношення в маткових артеріях у 67,7 % жінок основної групи (проти 38,5 % у групі порівняння, p < 0,05) наближалось до нормальних показників; в артерії пуповини – у 56,5 % (проти 23,1 %, p<0,05); в аорті плода – у 48,4 та 15,4 % відповідно (p<0,05). Стійка компенсація діабету на фоні рекомендованої терапії, а також оптимізація стану систем нейрогуморальної і гормональної адаптації в системі мати-плацента-плід, забезпечили більш сприятливий перебіг вагітності і пологів. Відмічено суттєво нижчу ніж у групі порівняння частоту загрози переривання вагітності (9,7 проти 34,7 %, p<0,05), гіпоксії плода (9,7 проти 46,2 %, p<0,05), багатоводдя (33,5 проти 76,9 %, p<0,05), прееклампсії (24,2 проти 42,3 %, p<0,05), слабкості пологової діяльності (12,9 проти 38,5 %, p<0,05) та гіпоксії плода в пологах (22,6 проти 67,3 %, p<0,05). Частота кесаревого розтину у хворих основної групи склала 33,9 %, у жінок групи порівняння – 61,5 % (p<0,05). Після застосування комплексу рекомендованих заходів випадків мертвонародження не було, тоді як у хворих групи порівняння у трьох випадках мала місце антенатальна загибель плода (5,77 %). 5 новонароджених загинули у ранньому неонатальному періоді (2 - у жінок основної групи). Перинатальна смертність в основній групі склала - 32,3 ‰ (у групі порівняння – 115,5 ‰). Кращим був і стан новонароджених: оцінку 8 балів і вище за шкалою Апгар при народженні отримали 60,9 % дітей проти 45 % у групі порівняння, менше 7 балів відповідно 4,3 та 30,0 % дітей. Значно меншою була і частота діабетичної фетопатії (56,6 % проти 88,5 % у групі порівняння, p<0,05). Запропонований комплекс антенатальної профілактики респіраторного дистрес-синдрому сприяв зменшенню частоти дихальних розладів у новонароджених (у дітей основної групи - 34,8 проти 84,7 %, p<0,001). Розроблена система лікувально-профілактичних заходів позитивно впливає також на становлення адаптаційних процесів у новонароджених, що призводить до швидкого усунення метаболічних зрушень у них і сприяє регресії синдромів дезадаптації. У переважної більшості дітей основної групи до п'ятої доби життя вдавалося ліквідувати порушення вуглеводного обміну. На сьому добу життя гіпоглікемія залишалася лише у 10,0 % дітей основної групи (47,8 % – у групі порівняння, р < 0,05), ознаки геморагічного синдрому – у 5,0 % новонароджених (проти 26,1 %, р < 0,05), гепатобіліарний синдром – у 15,0 % (проти 84,8 %, р < 0,05), гастроінтенстінальні реакції – у 10,0 % (проти 26,1 %) дітей (р < 0,05). Термін перебування дітей у відділенні інтенсивної терапії склав 7,6±0,5 діб - в основній групі проти 9,6±0,7 діб - в групі порівняння. Таким чином, порівняльний аналіз перебігу захворювання, вагітності і пологів, змін основних гормонально-метаболічних і гемодинамічних показників в системі мати-плід-новонароджений, стану плода та новонародженого у хворих на цукровий діабет з урахуванням характеру отриманих лікувально-профілактичних заходів свідчить про значну ефективність розробленої системи надання медичної допомоги таким жінкам. Це дає підставу рекомендувати її для широкого застосування в роботі жіночих консультацій, ендокринологічних диспансерів, санаторію для вагітних, акушерських стаціонарів, які надають спеціалізовану допомогу вагітним, хворим на цукровий діабет. ВИСНОВКИ У дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми, що полягає у теоретичному узагальненні результатів вивчення особливостей нейро-гормональних, метаболічних та імунологічних зрушень в цілісній системі мати-плід-новонароджений при цукровому діабеті у вагітних і на цій основі – патогенетичному обгрунтуванні та розробці диференційованої системи лікувально-профілактичних заходів, нових технологій прогнозування ускладнень і удосконалення тактики ведення вагітності, пологів та антенатальної охорони плода, що буде сприяти зниженню частоти перинатальної патології і смертності. 1. Цукровий діабет у вагітних жінок супроводжується значною кількістю ускладнень вагітності, пологів та суттєвим порушенням стану новонародженої дитини, частота яких залежить від давності захворювання (r = 0,68, р < 0,05), його тяжкості (r = 0,72, р < 0,05), стадії компенсаціїї (r = – 0,76, р < 0,05), наявності діабетасоційованих (судинних) ускладнень (r = 0,81, р < 0,05), ступеня гормонально-метаболічних і імунологічних зрушень в цілісній системі мати-плод-новонароджений. 2. На основі ретроспективного аналізу встановлено закономірності і тенденції змін рівня, динаміки, структури і причин перинатальної патології і перинатальної смертності при цукровому діабеті у вагітних і доведено, що найбільш суттєвий вплив на ці показники мають тяжкість цукрового діабету (при середньому ступені – 50 ‰, при тяжкому – 139 ‰), рівень його компенсації (27,8 ‰ – при компенсації, 324 ‰ – при декомпенсації), наявність універсальної ангіопатії (328,1 ‰), приєднання прееклампсії (177,2 ‰). 3. У вагітних, хворих на цукровий діабет, знижена секреторна активність ?-клітин інсулярного апарату і підвищена функція ?-клітин підшлункової залози, у плода, навпаки, відмічається збільшення секреції інсуліну і зниження рівня глюкагону. При перинатальних втратах незадовго до загибелі плода значно знижується рівень імунореактивного інсуліну і глюкагону в крові матері, у навколоплодових водах і пуповинній крові. 4. При тяжких ступенях цукрового діабету, обтяжених наявністю універсальної ангіопатії, має місце порушення адаптаційних процесів в материнсько-плодовому комплексі, свідченням чого є зміни показників основних систем, що приймають участь у формуванні компенсаторно-пристосувальних реакцій, а саме: гіпофізарно-наднирникової (зниження в крові жінок концентрації АКТГ, пролактину, кортизолу; зростання рівня АКТГ і зменшення кортизолу в навколоплодових водах і пуповинній крові), симпато-адреналової (у вагітної – зменшення загальної кількості катехоламінів, дисбаланс в системі адреналін–норадреналін, активація медіаторної ланки, зниження активності дофамінергічної системи; у плода – підвищення активності адреналового компоненту і рівня дофаміна) та серонінергічної (зниження рівня серотоніну в крові матері і плода). 5. При компенсації і субкомпенсації цукрового діабету має місце компенсаторна активація аденілатциклазної системи у матері і у плода, про що свідчить високий вміст циклічного аденозинмонофосфату; декомпенсація захворювання супроводжується зниженням рівня цАМФ у вагітної і у дитини в результаті порушення резервних можливостей цієї системи. Найбільш низькі показники визначаються у жінок, у яких вагітність закінчилась перинатальними втратами. 6. Рівень нейропептидів (?-ендорфіну та метенкефаліну) у вагітних і роділь, хворих на цукровий діабет в стадії компенсації, та у їх плодів підвищений. З наростанням тяжкості захворювання вміст опіоідних пептидів в крові вагітної знижується, а плода, навпаки, збільшується. При тяжкій гіпоксії плода або асфіксії в пологах рівень ?-ендорфіну та метенкефаліну досягає критичної межі і по типу реакції аутоагресії обумовлює пригнічення функції серцево-судинної та дихальної систем, що може призвести до мертвонародження або ранньої неонатальної загибелі дитини. 7. Цукровому діабету притаманні істотні зрушення в системі ейкозаноідів, глибина яких залежить від тяжкості і компенсації цукрового діабету, наявності та вираженості діабетичних ангіопатій: значне зниження рівня простаноідів депресорної і антиагрегатної дії (ПГЕ2 у 2 рази, простацикліну у 1,3 рази) і зростання концентрації простаноідів з вазоконстрикторним і агрегантним ефектом (ПГF2? у 1,5 рази і тромбоксану у 1,6 рази), що призводить до дисбалансу в цій системі, свідченням чого є збільшення співвідношень ПГF2?/ ПГЕ2 більш ніж у 4 рази та ТхВ2/ ПГІ2 більш ніж у 3 рази порівняно з показниками здорових. При тяжких ступенях цукрового діабету в динаміці вагітності значно підвищується питома вага простагландинів вазоконстрикторної дії, що сприяє розвитку судинних ускладнень, тяжкої прееклампсії, порушень матково-плацентарної і плодової гемодинаміки і в результаті – стану плода. 8. У вагітних, хворих на цукровий діабет, має місце виражена ендотеліальна дисфункція, проявом чого є значне зростання в крові концентрації ендотеліну-1 і зниження рівня вазорелаксуючих субстанцій – оксиду азоту і L-аргініну. Доведена патогенетична роль ендотеліальної дисфункції у розвитку перинатальної патології. 9. Універсальна ангіопатія при цукровому діабеті розвивається на фоні вираженої аутоімунної агресії, про що свідчить високий титр антифосфоліпідних антитіл (АФЛА). У хворих з високим рівнем АФЛА значно зростає частота тяжких форм прееклампсії, загрози переривання вагітності, гіпоксії плода, народження дітей в стані асфіксії, синдрому дихальних розладів, порушення мозкового кровообігу, що призводить до збільшення перинатальної захворюваності і смертності. Виражена активація продукції IgM i IgG АФЛА до кардіоліпіну, фосфатидилхоліну і сфінгомієліну у вагітних з цукровим діабетом може бути прогностичною ознакою, що вказує на можливість несприятливого перебігу вагітності і перинатальних втрат. 10. Перцентильний підхід до комплексної оцінки стану фетоплацентарного комплексу дозволяє більш точно визначити ступінь відхилення показників від нормативних. У жінок з тяжким перебігом захворювання відмічається зниження рівня як плодових (естріол нижче 35 рс – перцентильного рівня), так і плацентарних гормональних фракцій (плацентарний лактоген і прогестерон – нижче 20 рс), а також нерівномірне зростання розмірів плода: уповільнення росту з 16-21 тижня гестації (нижче 35 рс) і прискорення їх росту (більше 90 рс) після 26 тижнів вагітності. Існує тісна залежність між рівнем глікемії вагітної і станом фетоплацентарного комплексу: гіпоглікемія у ІІ, ІІІ триместрах вагітності призводить до зменшення БПР головки, СДЖ і СДГ плода (нижче 25 рс) і зниження рівня плацентарного лактогену (до 10 рс); при наростанні глікемії (вище 12 ммоль/л, глікозольованого гемоглобіну – більше 12 %) медіана цих параметрів підвищується (вище 75 перцентильного рівня). 11. При цукровому діабеті у вагітних суттєво порушується матково-плацентарна та плодова гемодинаміка. З наростанням ступеня тяжкості спочатку змінюється матково-плацентарний кровоток, в подальшому при декомпенсації захворювання, особливо при універсальній ангіопатії, приєднуються порушення і плодової гемодинаміки. Нульовий або ретроградний (від'ємний) кровоток в аорті плода зі зниженням числових показників судинного опору в басейні середньої мозкової артерії призводить до порушення мозкового кровотоку, вказує на критичний стан плода і можливу його антенатальну загибель. 12. Математично доведено, що існує тісний зв'язок між показниками метаболічно-гормонального гомеостазу вагітної і частотою та тяжкістю перинатальної патології, про що свідчить високий коефіцієнт кореляції між ними. Найбільш суттєво на стан плода і новонародженого впливають ендотеліальна дисфункція (коефіцієнт кореляції для L-аргініну r = – 0,8, оксиду азоту r = – 0,78), зміни в системі ейкозаноідів (для простагландину F2? r = 0,74, простацикліну r = – 0,79 і тромбоксану r = 0,82) та наявність антифосфоліпідного синдрому (IgM АФЛА до кардіоліпіну r = 0,84, IgM АФЛА до фосфадитилхоліну r = 0,72). Побудовані на цій основі алгоритми прогнозування за 18 найбільш інформативними показниками дозволяють прогнозувати можливість перинатальних втрат з точністю 92 %. 13. Включення в комплексну терапію вагітних з цукровим діабетом, крім раціональної інсулінотерапії, засобів, спрямованих на нормалізацію гормонально-метаболічних порушень у материнсько-плодовому комплексі, мембраностабілізуючих препаратів ендотелійпротекторної дії (глутаргін або молсидомін, омега-3-поліненасичені жирні кислоти – епадол і фосфатидилхолінові ліпосоми – ліпін) сприяє відновленню функції клітинних мембран, зменшенню ступеня ендотеліальної дисфункції і дисбалансу в системі простаноідів, покращенню матково-плацентарного і плодового кровотоку, стану гіпофізарно-наднирникової і серотонінергічної системи, а також інсуліно-глюкагонового фону вагітної і плода. 14. Розроблена система лікувально-профілактичних заходів, яка включає індивідуальне прогнозування порушень стану плода та новонародженого, удосконалену тактику ведення вагітності, пологів і спеціалізованої допомоги хворим на цукровий діабет, диференційовану медикаментозну терапію і санаторно-курортну реабілітацію за спеціально створеними програмами, поліпшує перебіг основного захворювання, вагітності і пологів, дозволяє знизити частоту прееклампсії (до 24,2 % проти 42,3 % у групі порівняння), загрози переривання вагітності (9,7та 34,7 % відповідно), гіпоксії плода (9,7 проти 46,2 %), асфіксії новонародженого (22,6 і 67,3 %), перинатальної смертності (32,3 ‰ проти 115,5 ‰ в групі порівняння), що дає підставу рекомендувати її до широкого впровадження в роботу родопомічних закладів. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Для прогнозування ризику порушення стану плода і новонародженого при цукровому діабеті у вагітних можна використовувати клінічні дані та показники біохімічних і інструментальних досліджень: а) клінічними вкрай несприятливими прогностичними критеріями, які ще до вагітності або на її початку вказують на ймовірність перинатальної патології, є: лабільний перебіг цукрового діабету при мінімальній добовій глікемії, що перевищує 7,5 ммоль/л, а максимальній вище за 9 ммоль/л і рівні глікозольованого гемоглобіна більше 12 %, наявність діабетичної ангіоретинопатії і нефропатії, загибель дитини за попередніх вагітностей, тривалість захворювання більше 10 років. При сполученні кількох чинників ризик перинатальної патології складає 82 %; б) ознаками, що дозволяють прогнозувати гіпоксію плода, є: зниження вмісту прогестерону до 25 перцентильного рівня і продукції естріолу і плацентарного лактогену нижче 10 перцентильного рівня протягом трьох тижнів, низький рівень в крові вагітної АКТГ(< 80,0 пг/мл), норадреналіну (< 50,0 нмоль/добу), адреналіну (< 20,0 нмоль/добу), серотоніну (< 1,5 мкмоль/л), простагландину Е2 (< 2,0 пг/мл), NO (< 1,5 ?/моль), L-аргініну (< 30,0 ммоль/л) і зменшення в навколоплодових водах і пуповинній крові рівня імунореактивного інсуліну (< 80,0 мкОд/мл) і кортизолу (< 400,0 нмоль/л); в) додатковими діагностичними критеріями критичного стану плода при ЦД є стійкі нульові або ретроградні (від'ємні) значення діастолічного компоненту кровотоку в артеріях пуповини і в аорті при зниженні індексів судинного опору в середній мозковій артерії плода. Виправданою тактикою в таких випадках є лише невідкладне розродження. г) прогнозування перинатальних втрат у вагітної з цукровим діабетом можна проводити за показниками, що характеризують стан окремих систем, або узагальнено за всіма показниками: – для прогнозування за показниками гіпофізарно-наднирникової системи отримані значення АКТГ у І та ІІ триместрі вагітності (x1, x2) та кортизолу у ІІ триместрі (x3) підставляємо у формулу: Fd1 = –0,00238x1 – 0,00650x2 –0,000121x3 + 1,685186, Fd1 > 0,55 розцінюється як ознака високого ризику перинатальних втрат;

– аналогічним чином можна здійснити прогнозування за показниками
“інсуліно-глюкагонового фону”, гормонами фетоплацентарного комплексу
(Fd2), за рівнем простаноідів та показників ендотеліальної функції
(Fd3), за показниками, що відображають аутоімунні процеси (Fd4), та
стан симпато-адреналової системи;

– для прогнозування з максимальним ступенем достовірності доцільно
використовувати узагальнену формулу:

Fd = 0,400 Fd1 + 0,249 Fd2 + 0,167 Fd3 + 0,184 Fd4 –0,000001,

При Fd > 0,25 прогнозують перинатальні втрати.

2. В комплекс лікувально-профілактичних заходів при цукровому діабеті у
вагітних необхідно включати, крім раціональної інсулінотерапії (за
інтенсифікованим або базис-болюсним режимом), мембраностабілізуючі
препарати ендотелійпротекторної дії з вазодилатуючими властивостями:

донатори оксиду азоту: глутаргін 0,25 х 3 р. на добу або молсидомін
2 мг х 3 р. на добу;

засоби, що містять омега-3 поліненасичені жирні кислоти: епадол 1 г х 4
р. на день;

фосфатидилхолінові ліпосоми – ліпін 1,0 внутрішньовенно на 20 мл
фізіологічного розчину.

Показання до додаткового призначення:

високий титр антифосфоліпідних антитіл – ентеросорбенти;

дисбаланс в симпато-адреналовій системі, супутня гіпертензія –
метилдофа (0,25 г 2-3 р. на добу);

зрушення в співвідношенні тромбоксан/простациклін, в системі
згортання крові – ацетилсаліцилова кислота 100 мг на добу, гепарин
низькомолекулярний (фраксипарин, клексан) 0,3 мл/д. протягом тижня;

профілактика респіраторного дистрес-синдрому – амброксол 1 г у 500 мл
0,9 % NaCl внутрішньовенно крапельно.

При середньому ступені тяжкості цукрового діабету проводять 2 курси
лікування (в 16-20 та 28-32 тижні вагітності); при тяжкому — 3 курси
(13-17, 22-26, 32-36 тижнів).

Тривалість лікування 3 тижні.

3. Для реабілітації вагітних і їх оздоровлення доцільним є
санаторно-курортне лікування, яке включає лікувально-охоронний режим
(щадний і щадно-тренувальний); кліматотерапію (прогулянки на свіжому
повітрі, дозовані повітряні ванни); лікувальне харчування з включенням
продуктів, багатих на аргінін і вітаміни; психотерапію (групове та
індивідуальне аутогенне тренування, музикотерапія); фізичну реабілітацію
(дозована ходьба, щадний або щадно-тренувальний комплекси ЛФК,
гідрокінезотерапія, тренування на велотренажері); кисневу терапію;
фітотерапію; масаж (загальний, уздовж хребта, нижніх кінцівок,
комірцевої зони).

За показаннями – апаратна фізіотерапія, електросон; ультрафіолетове
опромінювання; бальнеотерапія (диференційовано – вуглекислі, хвойні або
кисневі ванни, душ дощовий).

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Респираторный дистресс синдром у новорожденных от матерей с сахарным
диабетом // Перинатологія та педіатрія. – 2000. — № 3. – С.50-53.

Інтенсифікована інсулінотерапія при цукровому діабеті у вагітних //
Галицький лікарський вісник. – 2000. — № 1. – С.5-7.

Перебіг вагітності, родів, стан плода та новонародженого у жінок з
пізнім гестозом, поєднаним з цукровим діабетом типу 1 // Перинатологія
та педіатрія. –2000. — № 3. – С.18-20 (співавт.: Солонець М.І., Лапа
В.І., Данилків О.О. – Аналіз даних, формулювання висновків).

Частота та особливості перебігу пізніх гестозів у вагітних, хворих на
цукровий діабет // Перинитологія та педіатрія. – 2000. — № 2. – С.12-13
(співавт.: Солонець М.І., Медведь В.І., Лапа В.І., Данилків О.О. –
Аналіз даних, статистична обробка, підготовка до друку).

Эндотелийзависимые факторы регуляции сосудистого тонуса у беременных с
сахарным диабетом // Буковинський медичний вісник. – 2001. – № 2-3. —
С.13-14.

Існуюча система спеціалізованої допомоги майбутнім матерям, хворим на
цукровий діабет, потребує змін // Вісник Вінницького державного
медичного університету. – 2003. – № 7 (1/2). – С 303-304 (співавт.:
Медведь В.І., Бикова Л.М., Ісламова О.В. – Збір матеріалу, підготовка до
друку).

Антифосфоліпідний синдром при цукровому діабеті у вагітних // Клінічна
ендокринологія та ендокринна хірургія. — 2004. — № 4 (9). – С.58-61.

Модель прогнозування перинатальних втрат при цукровому діабеті у
вагітних // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2004. — № 5 (405). –
С. 58-62 (співавт. Коломійченко Т.В. – Збір первинного матеріалу, аналіз
даних, формулювання висновків).

Особливості матково-плацентарної і плодової гемодинаміки при цукровому
діабеті // Перинитологія та педіатрія. – 2004. — № 3. – С.6-9 (співавт.
Лук’янова І.С. – Аналіз даних, формулювання висновків, підготовка до
друку).

Перинатальна смертність при цукровому діабеті // Педіатрія, акушерство
та гінекологія. – 2004. — № 4 (404). – С.72-76.

Прогнозирование перинатальных потерь у беременных, страдающих сахарным
диабетом по показателям фетоплацентарного комплекса // Здоровье женщины.
– 2004. – № 3 (19). – С.53-55 (співавт. Коломийченко Т.В. – Збір
первинного матеріалу, аналіз даних, формулювання висновків).

Система перинатальної охорони плода і новонародженого при цукровому
діабеті у вагітних // Перинатологія та педіатрія. – 2004. — № 4. –
С.12-14.

Роль эндотелиальной дисфункции в возникновении перинатальной патологии у
беременных, больных сахарным диабетом // Репродуктивное здоровье
женщины. – 2004. — № 3 (19). – С.32-34.

Генетическая гетерогенность диабета // Ультразвуковая перинатальная
диагностика. — 2005. — № 18. – С.8-20 (співавт.: Гречанина Е.Я.,
Снарская М.В. – Аналіз даних, підготовка до друку).

Функціональний стан аденілатциклазної системи при цукровому діабеті у
вагітних // Запорожский медицинский журнал. — № 1 (28). – 2005. –
С.44-46.

Гормональна дисфункція плаценти як причина порушення стану
новонародженого при цукровому діабеті // Здоровье женщины. — № 1 (21). –
2005. – С.44-46 (співавт. Коломійченко Т.В. – основна ідея, збір
первинного матеріалу, формулювання висновків).

Особливості стану системи опіоідних пептидів у вагітних, хворих на
цукровий діабет // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. — № 1.
– С. 68-70.

Аналіз причин перинатальних втрат при цукровому діабеті з урахуванням
методу розродження // Збірник наукових праць Асоціації акушерів
гінекологів України. – Сімферополь, 1998. – С.4-5.

Гликозилированный гемоглобин как биохимический маркер для прогноза
развития позднего гестоза у беременных с сахарным диабетом типа 1 //
Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.:
Абрис, 2000. – С.217-219.

Иммунный статус беременных с сахарным диабетом в зависимости от
выраженности ангиопатий // Актуальні проблеми акушерства і гінекології,
клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць,
Київ-Луганськ. – 2000. — № 4. – С.270-275 (співавт. Исламова Е.В. – Збір
матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку).

Использование ?-3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении сочетанного
позднего гестоза // Збірник наукових праць Асоціації
акушерів-гінекологів. – К.: Абрис, 2000. – С.212-215 (співавт.: Медведь
В.І., Солонец Н.И., Исламова Е.В., Лапа В.И. – Збір матеріалу, аналіз
даних).

Клинические особенности беременности при сахарном диабете // Збірник
наукових праць «Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної
імунології та медичної генетики», Київ-Луганськ. – 2000. — № 4. –
С.5-10.

Особенности родоразрешения женщин с сахарным диабетом // Збірник
наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2003. – Вип. 12,
кн. 1. — С.733-741.

Патогенетичне обгрунтування і перспективи застосування хофітолу при
цукровому діабеті у вагітних // Вісник наукових досліджень. – 2003. – №
1. – С.46-47 (співавт.: Медведь В.І., Бикова Л.М., Данилків О.О.,
Наконечна І.В. – Збір матеріалу, аналіз даних, підготовка до друку).

Принципи організації лікувальної допомоги жінкам з цукровим діабетом //
Вісник наукових досліджень. – 2003. – № 1. — С.42-44.

Особливості гормонально-метаболічних процесів в організмі вагітних з
цукровим діабетом та їх вплив на стан плода і новонародженого // Вісник
наукових досліджень, Тернопіль. – 2004. – № 2. — С.114-116.

Особливості перебігу вагітності і пологів у жінок з цукровим діабетом в
залежності від рівня антифосфоліпідних антитіл // Збірник наукових праць
співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2004. – Вип. 13, кн. 1. —
С.401-405.

Роль серотонінергічної системи в ставленні адаптаційних реакцій у
вагітних з цукровим діабетом // Збірник наукових праць Асоціації
акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2004. – С.378-381.

Сахарный диабет беременных // Доктор. – 2003. — № 4. – С.23-26 (співавт.
Медведь В.И. – Аналіз даних, підготовка до друку).

Патент 53847 А, МПК 7 А61В10/10. Спосіб прогнозування пізнього гестозу
та ступеня його тяжкості у вагітних, хворих на цукровий діабет / Медведь
В.І., Солонець М.І., Авраменко Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України. — № 2001107090; Заявл. 18.10.2001; Опубл.
17.02.2003. Бюл. № 2. – 2 с.

Патент 70046 А, МПК 7 А61К33/00. Спосіб диференційованої профілактики
пізнього гестозу у вагітних з цукровим діабетом / Медведь В.І., Солонець
М.І., Авраменко Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України. — № 20031212239; Заявл. 24.12.2003; Опубл. 15.09.2004. Бюл. №
9. – 2 с.

Анотація

Авраменко Т.В. Перинатальна патологія у вагітних, хворих на цукровий
діабет (патогенез, клініка, прогнозування, удосконалення системи
профілактики та лікування). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за
спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Інститут
педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Київ, 2005.

Робота присвячена патогенетичному обгрунтуванню і розробці системи
прогнозування, профілактики і лікування перинатальної патології при
цукровому діабеті. Вперше розроблена концепція про особливості
нейро-гормональної і метаболічної адаптації в системі
мати-плацента-плід-новонароджений і роль її порушень у розвитку
перинатальної патології; визначені фактори, що призводять до
перинатальних втрат.

Отримано нові дані про стан систем, що приймають участь у становленні
процесів адаптації у матері, плода і новонародженого
(гіпофізарно-наднирникової, симпато-адреналової, серотонінергічної,
простаноідів, нейропептидів, циклічних нуклеотидів, ендотеліальної та
імунологічної), залежно від ступеня тяжкості і компенсації цукрового
діабету, наявності і поширеності ангіопатій і приєднання акушерських
ускладнень.

Доведена патогенетична роль ендотеліальної дисфункції у виникненні
перинатальної патології. Створена математична модель і алгоритми
прогнозування перинатальної патології та розроблені принципово нові
підходи до лікування хворих на цукровий діабет в період гестації,
удосконалена тактика ведення вагітності і пологів. Науково обгрунтована
і розроблена поетапна патогенетично орієнтована диференційована система
лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів та антенатальної
охорони плода при цукровому діабеті у вагітних, показана її
ефективність.

Ключові слова: цукровий діабет, вагітність, перинатальна патологія,
профілактика, лікування.

Аннотация

Авраменко Т.В. Перинатальная патология у беременных, больных сахарным
диабетом (патогенез, клиника, прогнозирование, усовершенствование
системы профилактики и лечения) – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по
специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Институт педиатрии,
акушерства и гинекологии АМН Украины. Киев, 2005.

Работа посвящена патогенетическому обоснованию и разработке системы
прогнозирования, профилактики и лечения перинатальной патологии при
сахарном диабете у беременных. Впервые разработана концепция об
особенностях нейро-гормональной и метаболической адаптации в системе
мать-плацента-плод-новорожденный и роль ее нарушений в развитии
перинатальной патологии; определены факторы, приводящие к перинатальным
потерям.

На основе ретроспективного анализа перинатальной смертности за 10 лет
установлены закономерности и тенденции изменений уровня, динамики,
структуры и причин перинатальной патологии и смертности при сахарном
диабете у беременных и доказано, что наиболее существенное влияние на
показатели перинатальной смертности имеют тяжесть заболевания (при
средней степени — 50 ‰, при тяжелой — 139 ‰), его компенсация (27,8 ‰ —
при компенсации, 324 ‰ — при декомпенсации), наличие универсальной
ангиопатии (328,1 ‰), присоединение преэклампсии (177,2 ‰).

Получены новые дополнительные данные о состоянии систем, принимающих
участие в становлении процессов адаптации у матери, плода и
новорожденного (гипофизарно-надпочечниковой, симпато-адреналовой,
серотонинэргической, простаноидов, нейропептидов, циклических
нуклеотидов, эндотелиальной и иммунологической), в зависимости от
степени тяжести и компенсации сахарного диабета, уровня
инсулин-глюкагонового фона, наличия и распространенности ангиопатий и
присоединения акушерских осложнений. Математически доказана связь между
уровнем функционирования этих систем и состоянием плода и
новорожденного.

Впервые показана патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции в
возникновении диабетассоциированных и акушерских осложнений,
перинатальной патологии и смертности.

На основе изучения состояния маточно-плацентарного и плодового
кровообращения и гормональной функции плаценты предложены критерии
ранней диагностики нарушений состояния плода и разработана тактика
ведения беременности в зависимости от их характеристик.

Применение современных информационных технологий позволило установить
факторы риска перинатальной патологии у беременных, страдающих сахарным
диабетом, и на основе анализа показателей, характеризующих состояние
нейро-гормональной и метаболической адаптации в системе
мать-плацента-плод-новорожденный, построить математическую модель и
разработать алгоритм прогнозирования перинатальных потерь при сахарном
диабете.

Полученные данные стали теоретической предпосылкой для разработки
принципиально новых подходов к лечению больных сахарным диабетом в
период гестации, ведению у них беременности и выбору метода и срока
родоразрешения. На основании комплексной оценки состояния беременной и
плода, изменений различных функциональных показателей в
материнсько-плодовом комплексе научно обоснована и разработана поэтапная
патогенетически ориентированная дифференцированная система
лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий при сахарном
диабете у беременных, включающая индивидуальное прогнозирование
осложнений и нарушения состояния плода и новорожденного,
усовершенствованную тактику ведения беременности, родов и
специализированной помощи больным сахарным диабетом, дифференцированную
медикаментозную терапию и санаторно-курортную реабилитацию по специально
созданным программам.

Включение в комплексную терапию беременных с сахарным диабетом, кроме
рациональной инсулинотерапии, средств, направленных на нормализацию
гормонально-метаболических нарушений в материнско-плодовом комплексе,
мембраностабилизирующих препаратов эндотелийпротекторного действия
(глутаргин или молсидомин, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты —
эпадол и фосфатидилхолиновые липосомы — липин), способствует
восстановлению функции клеточных мембран, уменьшению степени
эндотелиальной дисфункции и дисбаланса в системе простаноидов, улучшению
маточно-плацентарного и плодового кровотока, состояния
гипофизарно-надпочечниковой и серотонинэргической системы, а также
инсулино-глюкагонового фона беременной и плода.

Изучение эффективности предложенной системы лечебно-профилактических
мероприятий для беременных, больных сахарным диабетом, показало, что ее
применение позволяет снизить частоту преэклампсии (24,2 % против 42,3 %
в группе сравнения), угрозы прерывания беременности (9,7 и 34,7 %
соответственно), гипоксии плода (9,7 и 46,2 %), асфиксии новорожденного
(22,6 и 67,3 %), перинатальной смертности (32,3 и 115,5 ‰).

Ключевые слова: сахарный диабет, беременность, перинатальная патология,
профилактика, лечение.

Summary

Avramenko T.V. The perinatal pathology in the pregnant women wit
diabetes mellitus (a pathogeny, clinic, prediction, refinement of the
prophylaxis and treatment system) – Manuscript.

Dissertation for degree of doctor of medical science in speciality
14.01.01 – Obstetrics and Gynecology. Institute of Pediatrics,
Obstetrics and Gynecology, Academy of Medical Sciences of Ukraine.
Kyiv, 2005

Thesis is devoted to pathogenetic substantiation and development of
prediction system, prophylactics and treatment of perinatal pathology in
the woman with diabetes mellitus. Firstly it was worked out the concept
about features of neuro-hormonal and metabolic adapting in the
mother-placenta-fetus-newborn system and role of its violations in
development of perinatal pathology; it was determined the factors which
reduce to perinatal losses.

It was obtained the new data about a state of systems, which take part
in becoming processes of adapting in the mother, fetus and newborn
(hypophyz-adrenal, symphato-adrenal, serotonin, prostanoids,
neuropeptids, cyclic nucleotides, endothelial and immunologic) depending
on a degree of gravity and compensation of diabetes mellitus, presence
and prevalence angiopathy and association of obstetric complications.

The pathogenetic role of endothelial dysfunction in origin of perinatal
pathology are proved. It was created the mathematical model and
algorithms of prediction of perinatal pathology and worked out the new
approaches to treatment of the patients with diabetes mellitus in
gestation period, advanced tactics of support of pregnancy and labors.
It was scientifically justified and developed the step-by-step
pathogenic oriented differentiated system of treatment-and-prophylactic
and rehabilitational measures for the pregnant woman with diabetes
mellitus, its efficiency was shown.

Keywords: diabetes mellitus, pregnancy, perinatal pathology,
prophylaxis, treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ

А – адреналін

актг – адренокортикотропний гормон

АФЛА – антифосфоліпідні антитіла

АФС – антифосфоліпідний синдром

БПП – біофізичний профіль плода

БПР – біпарієтальний розмір

ДА – дофамін

ДОФА – дезоксифеніламін

Е – естріол

Ет-1 – ендотелін-1

ІРІ – імунореактивний інсулін

НА – норадреналін

ПГ – простагландин

ПГІ2 – простациклін

ПЛ – плацентарний лактоген

ПР – прогестерон

САС – симпато-адреналова система

С/Д – систоло-діастолічне співвідношення

СДГ – середній діаметр грудей

СДЖ – середній діаметр живота

ТхВ2 – тромбоксан

цАМФ – циклічний нуклеотид

ЦД – цукровий діабет

ФПК – фетоплацентарний комплекс

NО – оксид азоту

рс – перцентиль

Похожие записи