МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Гольєва Наталія Володимирівна

УДК: 616-091:618.33:616.12

Патологічна анатомія провідної системи серця плодів та новонароджених
від матерів з артеріальною гіпертензією, пізнім гестозом, цукровім
діабетом

14.03.02 – патологічна анатомія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків — 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ

України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Яковцова Антоніна
Федорівна, Харківський державний медичний університет, завідуюча кафедри
патологічної анатомії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Гавриш
Олександр Семенович, Інститут кардіології М.Д.Стражеска АМН України, м.
Київ, завідувач відділу патології;

доктор медичних наук, професор Якімова Тамара Петрівна, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри
клінічної та лабораторної діагностики;

доктор медичних наук, Кондаков Ігор Костянтинович, Інститут терапії АМН
України, м. Харків, старший науковий співробітник

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН
України, м.Київ, лабораторія патоморфології.

Захист відбудеться “23” грудня 2004 р. о 1330 год. на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.64.600.01 при Харківському державному
медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4

Автореферат розісланий “23 листопада 2004 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор В.В. Лазуренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Соціальна значущість захворювань серцево-судинної
системи пов’язана, у першу чергу, з великою їх частотою, високою
летальністю як у дитячому, так і в дорослому періодах життя людини
(С.П.Кривопустов, 1999). За даними ВОЗ, серцево-судинні захворювання є
основною причиною ранньої інвалідизації в індустріально розвинутих
країнах (World Health Statistics Annual, 2000). Саме серцево-судинні
захворювання посідають у цих країнах перше місце в структурі хронічної
неінфекційної патології (M. de Souza et al., 2001). При клінічному
обстеженні дітей у віці від 5 днів до 3 років у 37,4 % випадків
виявляються зміни в серці (В.П. Антоненко, 1997; В.С. Приходько, 1999).

Відповідно до сучасного погляду на формування багатьох хронічних
захворювань, патологічний стан серця в дорослих часто має своїм джерелом
структурні ушкодження міокарда, що сформувалися в період
внутрішньоутробного розвитку (В.В. Фролькис, 1995; В.Д. Марковський,
2000). Вивчено морфологічні зміни міокарда в дітей, народжених при
гіпоксії (Э.И. Валькович і співавт., 1986; Д.С. Саркісов, 1987);
нефропатії в матері (К.С. Кабак, Е.М. Русов, 1986); інших соматичних
захворюваннях (В.С. Приходько, 1992; В.І. Грищенко, 1999;
Д.Е.Барковський, 2000) і інфекціях (Л.Л. Нісевич, 1995). Проведено
численні клініко-морфологічні дослідження, присвячені ревматичному і
неревматичному міокардитам, у тому числі вродженим (М.А. Тюрин , 1989),
а також анатомічним і клінічним особливостям судин серця й міокарда при
уроджених вадах серця (В.В. Бережний і співавт., 1992; Н.В. Антипов і
співавт., 1992). При цьому привертає до себе увагу мала кількість
морфологічних досліджень, виконаних на матеріалі аутопсій плодів і
новонароджених.

Порушення ритму серця являють собою найбільш складний і важкий розділ
кардіології, що зумовлено розмаїттям форм аритмій, труднощами
діагностики, відсутністю ефективного лікування, несподіваними
пароксизмами, які іноді призводять до раптової смерті. Порушення ритму
серця можуть розвиватися під впливом кардиальних, екстракардиальних
причин чи їхнього сполучення (Armstrong M.T. еt all, 2000; А.В. Кокорев,
2001; Л.А. Левченко, 2002; Н.Г. Соболєва і співавт., 2003). Саме серед
кардиальних причин називають уроджені вади розвитку серця, міокардити,
дистрофічні, некробиотичні, склеротичні зміни в міокарді, зумовлені
внутрішньоутробною гіпоксією, інфекцією, інтоксикацією (И.Н. Лунга,
1996; І.С. Лук’янова, 2003). Клінічні й інструментальні дослідження
функції серця плода і його провідної системи проводяться досить широко
(Л.В. Діденко, 1996; R.S.Driggers et al., 2000; V.G. Signorini, 2003).

Представлено дані морфофункционального стану провідної системи серця
дорослих при гіпертонічній хворобі й атеросклерозі (В.Н. Офіцеров, 1979;
И.В. Грі-цина, Ю. Ножинські, 2000), при алкогольній кардіоміопатії
(Е.Р. Павлович, 1991). Було виявлено деструкцію спеціалізованих
кардіомиоцитів синусного вузла при фібриляції передсердь, а при раптовій
смерті на тлі аритмій знайшли зміни в системі масних клітин (A.A.Wolff,
R.Levi, 1986).

Щодо патології провідної системи серця дітей, є відомості (Н.А.
Бєлоконь, 1987), що в раптово померлих має місце гіпертрофія стінки чи
облітерація просвіту центральної артерії синусного вузла. В.В.
Задніпряний і співавт. (1996-1997) в умовах пре- і постнатальної
гіпоксії знайшли порушення внутрішньошлуночкової провідності,
екстрасистолію, блокаду ніжок пучка Гіса, атріовентрикулярну блокаду; на
ультраструктурному рівні це супроводжується зворотними змінами в
специфічних кардіоміоцитах у формі розвитку ліпідної дистрофії,
збільшення кількості лізисом, осередкового лізису міофібрил і
мітохондрій.

Усе вищевикладене свідчить про те, що патоморфологічні зміни провідної
системи серця плода і новонароджених вивчені недостатньо, зокрема,
відсутні розробки в цьому плані при материнській артеріальній
гіпертензії (АГ), пізньому гестозі (ПГ) і цукровому діабеті (ЦД). Усі
три зазначені види материнської патології регулярно, хоча і з різною
частістю, виявляються у вагітних жінок. АГ в умовах великого міста в
зараз зустрічається все частіше й у більш молодому віці (J.M.Roberts et
all, 2003). Збільшення частоти ПГ у вагітних зареєстровано наприкінці
90-х років в Україні, особливо в Харківській області (В.С. Приходько,
1999; В.Г. Карпенко, 2000). Вагітні зі ЦЦД 1 типу складають близько 1 %
від усіх вагітних, а, виходячи з загальної кількості пологів, можна
говорити про тисячі їхніх нащадків. Є відомості, що АГ, ПГ і ЦД у матері
зумовлюють виникнення гіпоплазії, дисплазії, гіперплазії, дистрофічних
змін, склерозу, масивного апоптозу в різних органах плода (В.Д.
Марковський, 1996; Е.В. Кіхтенко, 2002).

Таким чином, висока частота вищезазначених видів материнської патології
і практично відсутність патоморфологічних досліджень провідної системи
серця виношуваних плодів і новонароджених при теоретично високій
імовірності виявлення патологічних змін, що можуть дати пояснення
порушенням ритму і провідності серця в значній частині випадків у дітей
і дорослих, роблять обрану для розробки тему актуальною.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є
фрагментом комплексної науково-дослідної роботи “Порушення в
морфофункціональному стані інтегративних систем плода за умов
материнського неблагополуччя” (державний реєстраційний № 0102У0018.71),
виконуваної в Харківському державному медичному університеті. У рамках
цієї теми автором особисто вивчені морфофункціональні особливості
провідної системи серця (ПСС) плода і новонароджених при наявності в
матері під час вагітності АГ, ПГ чи ЦД.

Мета і завдання дослідження. Мета дослідження – вивчити патогенний вплив
артеріальної гіпертензії, цукрового діабету і пізнього гестозу у
вагітної на структуру основних відділів провідної системи серця плода і
новонароджених, обґрунтувавши концепцію про внутрішньоутробне формування
передумов до порушення функціонування ПСС у позаутробному онтогенезі.

Задачі дослідження:

1. Вивчити структуру перинатальної патології з урахуванням впливу на неї
АГ, ПГ чи ЦД у вагітної за матеріалами архіву об’єднаної перинатальної
прозектури м.Харкова, при цьому катамнестично вивчити особливості
перебігу вагітності й пологів у матерів з досліджуваними діагнозами.

2. Проаналізувати клінічні, зокрема кардіологічні, особливості
новонароджених, госпіталізованих у відділення перинатальной патології,
виношених вагітними з досліджуваними видами патології, а також з’ясувати
частоту наявності досліджуваної патології вагітних при виношуванні
дітей, які у шкільному віці мають кардіопатію з порушенням ритму серця
і провідності.

3. Розробити спосіб розтину серця плодів і новонароджених для
поліпшеного забору тканин з основних відділів ПСС для мікроскопічного
дослідження.

4. Розробити спосіб вивчення мікроциркуляторного русла в ПСС і
оточуючому міокарді.

5. Вивчити зміни в ПСС плодів і новонароджених у групі порівняння (К
-контроль).

6. Оцінити ступінь ушкодження ПСС плодів і новонароджених, особливості
її внутрішньоутробної регенерації при материнській гіпертензії, пізньому
гестозі і цукровому діабеті на відміну від таких у групі порівняння.

7. Оцінити морфологічними методами включення
компенсаторно-пристосу-вальних реакцій у ПСС плодів і новонароджених у
даних внутрішньоутробних умовах.

8. Зіставити виявлені патоморфологічні особливості в ПСС плодів і
новонароджених з біохімічними особливостями їх метаболізму.

9. Визначити вплив внутрішньоутробних факторів на формування структурних
передумов до розвитку аритмій у дітей і дорослих..

Об’єкт дослідження: провідна система серця плода і новонароджених,
пуповинна і материнська кров при наявності в матері гіпертонічної
хвороби, пізнього гестозу і цукрового діабету, протоколи розтину плодів
і новонароджених, історії пологів, анкети для матерів хворих дітей.

Предмет дослідження: мікроскопічні прояви ушкодження, регенерації і
компенсації в ПСС плодів і новонароджених і механізм внутрішньоутробного
формування схильності до порушень ритму і провідності серця при
наявності у вагітної АГ, ПГ чи ЦД.

Методи дослідження: для досягнення поставленої мети і вирішення задач
використані макроскопічний, органометричний, гістологічний,
гистохімічний, імуногістохімічний, морфометричний,
електронномікроскопічний, біохімічний і статистичний методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Наукова новизна проведеного
дослідження полягає в тому, що вперше вивчена ПСС плодів і
новонароджених при наявності в матерів АГ, ПГ чи ЦД, з використанням
сучасного комплексу морфологічних методик (гістологія, гістохімія,
імуноморфологія, електронна мікроскопія, поляризаційна і фазова
мікроскопія, морфометрія), спрямованих на вивчення патологічних і
компенсаторно-пристосувальних процесів у ПСС в умовах єдиної системи
«мати — плід».

Вперше представлені морфометричні показники ПСС плодів і новонароджених
при фізіологічному перебігу вагітності й при наявності досліджуваної
патології в матері. Установлено, що досліджувані види патології під час
вагітності – АГ, ПГ і ЦД – роблять специфічну дію, що ушкоджує, у першу
чергу, судини елементів ПСС плодів. При материнській АГ характерна
гіпертрофія гладком’язових елементів артеріол, дистрофія клітинних
елементів стінки й місцями плазматизація стінки, активізація продукції
колагенів уздовж базальних мембран і посилення експресії ендотеліну в
ендотеліоцитах. При ПГ виявлено імунокомплексне (IgM, IgG) ураження
стінки артеріол і капілярів у сполученні з ураженням, характерним для
гіпертензії, а також поява інтерстиціальних колагені у стінці судин. При
ЦД відмічена дистрофія клітинних елементів стінки МЦР із десквамацією
ендотеліоцитів, зі зниженням експресії ендотеліну і з явищами
імунокомплексного ураження (IgM, IgG), плазматизацією, гіиалінозом і
склерозом (колаген III типу).

Вперше виявлено, що наслідком ушкодження судинної стінки і порушення
оксигенації і харчування паренхіми є зміни у формі двох ступенів
тяжкості міоцитолітичних і трьох ступенів тяжкості контрактурних змін
сКМЦ, наслідком чого є внутрішньоутробна загибель деяких сКМЦ із
гіпертрофією тих, що залишилися, і склерозом строми, що можна довести
виявленням нагромадження інтерстиціальних колагенів.

Вперше відзначено, що особливістю мікроскопічної картини ПСС при
виношуванні в умовах материнської АГ є відносно часте виявлення
контрактурних ушкоджень сКМЦ. При ПГ сполучнотканинний футляр ПСС і
межуточний склероз ПСС із нагромадженням інтерстиційних колагенів III і
I типів виражені найбільшою мірою порівняно з іншими видами
материнської патології. При ЦД обсяги ушкодження сКМЦ максимальні, різко
посилений їх апоптоз. Електронномікроскопічно показано, що в умовах
патології має місце збільшення об’ємної щільності мітохондрій порівняно
з групою порівняння, що свідчить про внутрішньоутробне «старіння»
специфічних кардіоміоцитів і вказує на можливий прогноз більш швидкої
вичерпаності компенсаторно-пристосувальних реакцій у ПСС плодів і
новонароджених.

Біохімічні дослідження крові дозволили вперше показати, що в пуповинній
крові метаболічні зміни аналогічні змінам материнської крові. У
випадках із ГХ відзначені: гіперпродукція адреналіну і норадреналіну,
підвищений вміст у крові ендотеліну-1. У випадках із ПГ у механізмі
ушкодження судин первинну роль грають ендогенна інтоксикація (збільшення
вмісту в крові МСМ) і гіперсеротонінемія, яка супроводжується викидом у
кров ендотеліну-1 і порушенням ліпідних фракцій крові. При ЦД найбільш
значними виявилися зміни в ліпідному обміні: спостерігали збільшення
фракцій холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, крім того
відзначена гіперсеротонінемія і гіперендотелінемія. Порівняння ліпідного
складу мембран еритроцитів з ліпідним складом сироватки крові показало
наявність ознак нестабільності біологічних мембран у кожній з
досліджуваних груп, що пояснює на молекулярному рівні сКМЦ у ПСС плодів
і новонароджених значні ушкодження, які спостерігаються
світломікроскопічно й електронномікроскопічно .

Практичне значення роботи. Дані про частоту перинатальних автопсій з
досліджуваними видами материнської патології (ПГ – 20,7%, АГ – 5,5%, ЦД
– 1,3%) мають значення при організації акушерської і перинатальної
допомоги. Наявність у матері АГ, ПГ і ЦД вірогідно частіше, ніж у групі
порівняння, призводить до розвитку внутрішньоутробної гіпоксії і
передчасного відшарування плаценти з невиношуванням вагітності.

Показано гістологічні, гістохімічні, ультраструктурні і морфометричні
особливості будови ПСС плодів і новонароджених. При цьому встановлені
кількісні і якісні відмінності в розвитку патологічних процесів при АГ,
ПГ чи ЦД.

Комплексний клініко-морфологічний підхід до вивчення ПСС плодів і
новонароджених дозволив розробити й впровадити в практичну роботу
патологоанатомів “Спосіб виділення провідної системи серця плодів та
новонароджених” (№ 51984 А) із прицільним адекватним одержанням основних
відділів ПСС, що має практичне значення не тільки в перинатальної
патології, але і при дослідженні ПСС дорослих померлих хворих. Крім
цього, вивчення МЦР ПСС плодів і новонароджених дозволило розробити
“Спосіб вивчення МЦР ПСС і міокарда” (№ 54701 А) і за-пропонувати його
для використання у наукових дослідженнях МЦР у м’язових органах і
впровадження в практичну патологічну анатомію.

Отримані в роботі морфометричні дослідження основних відділів ПСС плодів
і новонароджених дозволять морфологам прозектур поліпшити
патологоанатомічну діагностику серцевої патології, особливо при
порушеннях ритму серцевої діяльності плода протягом вагітності, а також
у новонароджених.

Діти, виношені в умовах материнської патології (АГ, ПГ і ЦД), мають
увійти до групи ризику з регулярним обстеженням кардіологом із
профілактичною метою, тому що у внутрішньоутробному періоді онтогенезу
відбулося істотне ушкодження елементів ПСС.

Основні положення та висновки дисертаційної роботи впроваджено до
навчального процесу і науково-дослідної роботи кафедр патологічної
анатомії ряду медичних ВНЗ України і в практичну діяльність лікарів
патологоанатомів.

Особистий внесок здобувача. Автору належить вибір теми, визначення мети
і завдань дослідження, методологічних основ її виконання. Пошукувачем
самостійно проведений аналіз даних літератури, зібраний матеріал для
морфологічного й біохімічного дослідження, проведене
світломікроскопічне, включаючи морфометричне, а також імуногістохімічне
й електронномікроскопічне дослідження тканин ПСС плодів і
новонароджених, статистична обробка цифрових результатів, узагальнення
отриманих даних, що дозволило сформулювати наукові положення і зробити
висновки даної роботи.

Апробація результатів дослідження. Основні результати роботи
доповідалися й обговорювалися на симпозіумах, конференціях, з’їздах, у
тому числі на I з’їзді Міжнародного союзу асоціацій патологоанатомів
(Москва, 1999), I Тбіліській міжнародній конференції, (Тбілісі, 1999),
на I Українській науковій конференції з міжнародною участю
“Мікроциркуляція і її вікові зміни” (Київ, 1999), на VI Конгресі
патологів України (Вінниця, 2000), на VI Усеросійській конференції з
патології клітини (Москва, 2000), на науковій конференції “Актуальні
питання клінічної патології” (Санкт-Петербург, 2000), на II Міжнародній
науковій конференції “Мікроциркуляція і її вікові зміни” (Київ, 2002),
Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми
морфологічної діагностики хвороб плода і дитини” (Чернівці, 2004).
Обговорення матеріалів роботи відбулося на спільному засіданні
співробітників ЦНДЛ, кафедр патологічної анатомії і гінекології
Харківського державного медичного університету і кафедри неонатології
Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 38 наукових праць, у
спеціалізованих виданнях, зареєстрованих ВАК України – 20, у збірниках
матеріалів наукових конференцій – 18, отримано два патенти України на
винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 260 сторінках
машинопису. Складається зі вступу, огляду літератури, 9 розділів власних
досліджень, їх обговорення, висновків, практичних рекомендацій і списку
літературних джерел, що містить 337 першоджерел, у тому числі 194 країн
СНД, 143 – іноземних авторів. Робота ілюстрована 37 таблицями і 93
рисунками, у тому числі 83 мікрофотографіями і 10 діаграмами (обсяг — 11
стор.).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. У роботі використаний клінічний, архівний
і секційний матеріал.

Матеріалом для клінічного дослідження стала сироватка крові породілей і
пуповинна кров в аналогічних групах, причому група К – 15 випадків, АГ
I-IIА ст. тяжкості – 17 випадків, ПГ легкого і середнього ступеня
тяжкості – 18 випадків, ЦД легкого ступеня – 14 випадків. У крові
породілей і пуповинній крові вивчали вміст біологічно активних амінів
(адреналін, норадреналін, серотонін) флюориметричним методом (М.І.
Прохорова, 1982), вміст ендотеліну-1 радіоімунологічним методом з
використанням набору фірми DRG (США) відповідно до інструкції; вміст
загальних ліпідів за допомогою набору реактивів фірми La Chema (Чехія),
фракційний склад ліпідів у крові і мембранах еритроцитів методом
тонкошарової хроматографії на пластинках Silufol.

Використано архівний матеріал з 4-х джерел: 578 історій пологів з
архіву 5-го пологового будинку м. Харкова (1994-1999 рр.) аналізували,
розподіляючи випадки по відповідних групах: К – 157 випадків, АГ – 109
випадків, ПГ – 260 випадків, у т.ч. 160 випадків – поєднаний гестоз, ЦД
– 52 випадки. При обробці архівного матеріалу по виділених групах
залежно від досліджуваної патології у вагітної аналізували такі дані:
вік вагітних, термін пологів, патологія плаценти, патологія пологів,
результат пологів, у тому числі частота антенатальної, інтранатальної і
постнатальної смерті, маса плаценти, маса і довжина тіла плода.

Вивчений також архів перинатального центру за 1994-1999 рр., всього 2013
протоколів розтину, з яких 154 відносилися до групи К, 110 – групи АГ,
416 – групи ПГ, 26 – групи ЦД. Аналізували перебіг вагітності, основні
причини перинатальної смерті, структуру перинатальної смерті в групах
спостереження, соматометричні й органометричні показники плодів і
новонароджених.

Сорок вісім історій хвороби новонароджених дітей відділення неонатології
Харківського міського перинатального центра аналізували, розподіливши на
3 групи: АГ – 24 випадки, ПГ – 10 випадків, ЦД 14 – випадків. При
аналізі історій хвороби враховували вік матері, наявність захворювань і
шкідливих звичок під час вагітності, патологічні стани плода, патологію
пологів, термін пологів, масу тіла новонароджених, клінічні симптоми
кардіо-васкулярного синдрому, варіант дезадаптації серцево-судинної
системи в дитини.

П’ятдесят історій хвороби дітей шкільного віку з кардіологічного
відділення НДІ ОЗДП (м. Харків) з діагнозом “диспластична кардіопатія” і
наявністю патології ПСС проаналізовані з анкетуванням матерів поштою.
Аналізували статевий склад, вік, наявність хронічної інфекції, статуру,
клінічні симптоми серцевих розладів, тип порушення функції серця
(порушення автоматизму ПСС, збудливості, провідності, поєднаний
варіант). Анкетування матерів цих дітей поштою додатково виявляло
наявність чи відсутність у них порушення здоров’я в період вагітності,
набряків, порушень обміну глюкози, змін АТ, а також у сечі.

Секційний матеріал представлений 110 випадками перинатальної смерті, з
яких 20 випадків – при виношуванні в умовах фізіологічного перебігу
вагітності (К гр.), 27 випадків – при наявності в матері під час
вагітності тільки АГ (АГ гр.), 48 випадків – при наявності в матері під
час вагітності ПГ (гр. ПГ), 15 випадків – при наявності в матері під час
вагітності ЦД 1 типу (гр. ЦД).

Вік жінок у всіх перерахованих групах виявився в середньому однаковий:
26,2±2,4 років – К, 25,8±3,7 років – АГ, 26,7±2,2 років – ПГ, 25,6±1,9
років – ЦД.

Жінки з К гр. не мали ніяких екстрагенітальних захворювань, були
заміжні, за родом занять – студентки, службовиці, домогосподарки.

У жінок з АГ діагноз гіпертонічна хвороба I-IIА ст. у 7 випадках був
поставлений ще до зачаття, а в 20 випадках мала місце гіпертензія
вагітних I-II ст. тяжкості, що, відповідно до останньої класифікації
пізнього гестозу вагітності, є моносимптомною формою ПГ (МКХ — ВОЗ,
1995), однак ми вважали за доцільне об’єднати ці випадки в одну групу,
оскільки підвищення материнського АД є єдиним ушкоджуючим фактором для
плода. Аналогічна класифікація гіпертензії при вагітності запропонована
Brown M.A., de Swiet M., (1999). Серед жінок групи АГ половина були
підприємцями і домогосподарками в зв’язку з безробіттям, п’ятеро –
незаміжні, інша половина – службовці й студентки, заміжні.

Серед жінок із групи ПГ звертає на себе увагу істотна кількість
робітничих професій (16 з 48 випадків), домогосподарок (12 випадків),
інші – студентки й службовці. Відповідно до прийнятої зараз класифікації
(Р.В. Богатирьова, Б.М.Венцківський, 1999) серед вивчених випадків 29
вагітних мали діагноз прееклампсія середнього ступеня тяжкості, 19 –
прееклампсія важкого ступеня.

ЦД легкого ступеня виявився у трьох жінок даної групи, середнього
ступеня тяжкості – у 9-ти, важкого ступеня (компенсований) – у трьох
жінок.

Розтин проводили в Харківському перинатальному центрі в 1997-2002 рр.
Причинами смерті плодів і новонароджених були великі інфаркти плаценти,
передчасне часткове відшарування плаценти, вузли плаценти, обвиття
пуповиною шиї плода, інтранатальна асфіксія, родові травми – розрив
мозочкового намету, гідроцефалія, хвороба гіалінових мембран, уроджений
ателектаз легень, діабетична фетопатія.

Об’єктом дослідження було серце плода і новонароджених, а саме: провідна
система серця (ПСС). Систематизоване одержання (вирізання) необхідних
шматочків міокарда, що містять елементи ПСС, здійснювалося за власною
методикою (патент №51984 А). Шматочки міокарда з елементами ПСС
фіксували в 10% нейтральному формаліні, заливали в парафін, виготовляли
зрізи товщиною 5-6 мкм, а для дослідження особливостей МЦР – товщиною
15-20 мкм (патент № 54701 А). Використовували такі гістологічні і
гістохімічні фарбування: гематоксилін-еозином, пікрофуксином методом ван
Гізона, на білок методом Даниелі, на РНК методом Браше з контролем
(попередня обробка зрізів рибонуклеазою), на ДНК методом Фельгена з
контролем (без попереднього гідролізу ДНК), Шиф-йодною кислотою на
глікоген і нейтральні глікозаміноглікани з контролем (попередня обробка
зрізів амілазою), толуїдиновим синім на кислі глікозаміноглікани при
різних рН, методом Лі й методом Гросс-Більшовського. Світлова
мікроскопія здійснена на мікроскопах МБІ-15 (ЛОМО) і Olympus BX-41.

Морфометрія, а саме: визначення середньої товщини сКМЦ і поперечного
діаметра ядер сКМЦ, середнього діаметра різних частин МЦР, відносної
площі сКМЦ на території елементів ПСС, відносної площі строми, відносної
площі капілярів, стромально-паренхіматозного відношення,
капілярно-паренхіматозного відношення – проведена з метою об’єктивізації
результатів порівняльного аналізу. Здійснена шляхом відеомікроскопічної
морфометрії з використанням програми Olympus DP-Soft (Version 3:1)

Крім того, застосовували фазово-контрастну і поляризаційну мікроскопію
(МБІ-15). Електронномікроскопічне дослідження сКМЦ і ендотеліоцитів МЦР
доповнили загальну картину стану елементів ПСС плода при досліджуваних
видах материнської патології (ЕМ-125, п/о “Електрон”, м. Суми). Крім
опису структурних особливостей на електронномікроскопічному рівні,
проведена стереоморфометрія методом крапкового підрахунку з визначенням
відносного обсягу мітохондрій і міофібрил у сКМЦ (Ташкє К., 1980).

Імуногістохімічне дослідження елементів ПСС серця плодів проводили на
парафінових зрізах, товщиною 5-6 мкм непрямим методом Кунса за методикою
Brosman (М.Brosman,1979; І.Bouska, 1998). Клітини-продуценти
диференціювали за допомогою мишачих Immunoglobulin G, M, A Antibodies
(Novocastra Laboratories Ltd). Колагени типували моноклональними
антитілами (МКА) до колагенів I, IV, V типів. Колаген III типу визначали
МКА до колагену III типу (IMTEK Ltd., Росія). Ендотелін визначали за
допомогою МКА 639 (Serotec). Апоптозні клітини визначали МКА до CD95
(Novocastra Laboratories Ltd.). Як люмінесцентну мітку використовували
F(ab)-2–фрагменти кролячих антитіл проти імуноглобулінів миші. Препарати
вивчали в люмінісцентному мікроскопі ЛЮМАМ І2 з використанням
світлофільтрів: ФС-1-2, СЗС-24, БС-8-2, УФС-6-3.

Усі кількісні показники оброблені методом варіаційної статистики
(Г.Г.Автандилов , 1980) й представлені в таблицях і діаграмах.

Автор висловлює щиру подяку с.н.с. ЦНДЛ ХДМУ, канд. біол. наук
Т.В.Горбач за консультаційну допомогу в трактуванні результатів
дослідження біохімічними методами.

Результати досліджень і їх обговорення. Завдяки проведенню аналізу
відібраних по діагнозах вагітних (АГ, ПГ, ЦД, К) історій пологів з
історіями розвитку новонароджених, вдалося виявити, що жінки з основних
груп частіше народжували повторно, ніж при фізіологічному перебігу
вагітності. Середній вік жінок у всіх групах приблизно однаковий –
близька 25 років.

Несприятливі результати вагітності в основних групах спостерігались
частіше, ніж у групі порівняння, що відповідає з даним інших авторів
(А.Г. Коломійцева, 1996; I.J. Perry et al., 2000; S. Louey et al.,
2000). Невиношування з викиднями і передчасними пологами особливо часто
спостерігалися при ПГ і поєднаному гестозі (у 4 рази), хоча наявність АГ
і ЦД також збільшує ймовірність розвитку даної патології (у 2 рази
частіше). Крім того, досліджувані патології у вагітних супроводжувалися
частішанням кількості випадків передчасного відшарування нормально
розташованої плаценти. Постановка діагнозу “внутрішньоутробна гіпоксія”
при поєднаному гестозі у вагітних зареєстрована в 6 разів частіше, ніж у
групі порівняння, при ПГ і ЦД – у 4-5 разів, при АГ – у 3 рази.
Показники живонародження і доношеності дітей зменшуються від групи
порівняння до групи АГ, потім ЦД, потім ПГ; найбільш низькі показники
характерні для випадків із поєднаним гестозом.

Досліджувані види материнської патології значно збільшують частоту
антенатальної загибелі плодів: максимально в групі ЦД і при поєднаному
гестозі (у 12-10 разів), а в групах АГ і ПГ – у 5-6 разів. Аналогічний
результат одержували й інші автори відносно ПГ і ЦД (Н.Г. Маренко, 1995;
Т.К. Знаменська, 2000; А.А. Гонцов, 2001), АГ, ПГ і ЦД (С.И. Оганесова
і співавт., 1999) у матері. Звертають увагу більш низькі, ніж у групі
порівняння, рівні інтранатальної і постнатальної смертності при АГ у
вагітних, що можна пояснити більшою готовністю плодів і новонароджених
до стресів і гіпоксій при народженні в зв’язку з внутрішньоутробним
“тренінгом”.

Статистичний аналіз протоколів розтину загиблих плодів і новонароджених
дозволив визначити, що в 5,5 % від загальної кількості випадків вони
склали групу АГ, у 20,7 % матері мали ПГ, у тому числі у 15,5 % був
поєднаний гестоз, у 1,3 % – ЦД. Тобто 27,5 % загиблих плодів і
новонароджених у м. Харкові в період 1994-1999 рр. були виношені при
наявності у вагітних жінок досліджуваних у даній роботі видів патології.
Група порівняння представлена 7,6 % загиблих плодів і новонароджених,
матері яких не мали соматичної чи акушерської патології. У структурі
перинатальної смерті у всіх основних групах переважає антенатальна, у
групі порівняння – інтранатальна. Особливо відзначено, що в групі АГ
спостерігалась мала відносна кількість постнатальних смертей.
Перинатальна втрата дітей основних груп відбулася, в основному, у
зв’язку зі змінами плаценти, що характеризуються як її недостатність.

Соматометричні показники загиблих дітей мають характерні відмінності: у
групах АГ, ПГ і при поєднаному гестозі спостерігається зниження
середньої маси тіла, у групі ЦД – підвищення. У групах ПГ і ЦД
збільшений середній ріст, у групах АГ, ПГ і при поєднаному гестозі
знижений масо-ростовій коефіцієнт, тобто знижена вгодованість. Про цю
особливість плодів і новонароджених при ПГ, ЦД і АГ повідомляють і інші
автори (I.J. Perry, 2000; М.В. Федорова, 2001; О.В. Кіхтенко, 2003).

Таким чином, за результатами статистичного аналізу історій пологів,
історій новонароджених, протоколів перинатальних розтинів можна зробити
висновки, значимі для проведеного патоморфологічного дослідження.
Установлено, що досліджувані види материнської патології є чинником
ризику викиднів, передчасних пологів, недоношеності, внутрішньоутробної
гіпоксії і гіпотрофії. При цьому дуже високий рівень антенатальної
загибелі, тоді як інтранатальна і постнатальна загибель – приблизно на
рівні групи порівняння, крім групи АГ, у якій ці показники навіть нижче,
ніж у групі порівняння. Можна припустити, що внутрішньоутробні зміни,
які відбуваються в зв’язку з наявністю в матері досліджуваної патології,
мало знижують захисні сили живонароджених, більш того, при АГ у матері –
навіть підвищують, мабуть, через компенсацію ушкодження. Це може
означати, що внутрішньоутробні зміни, у тому числі, у провідній системі
серця, можуть стати причиною розвитку хвороби з locus morbi у провідній
системі серця, протягом подальшого онтогенезу, причому в більш ранньому
віці індивідуума, чим це могло б відбутися при виношуванні в умовах
фізіологічного перебігу вагітності. Відомо, що більш ранні
(внутрішньоутробні) ушкодження супроводжуються відповідно раннім
включенням компенсаторних реакцій, і можна очікувати більш ранню їх
вичерпаність.

Для того, щоб підтвердити можливу ініціюючу роль досліджуваних видів
материнської патології в розвитку порушень ритму серця і провідності у
виношуваних нащадків, здійснений аналіз клінічних і анамнестичних даних
двох контингентів дітей – новонароджених і дітей шкільного віку. Серед
пацієнтів Харківського міського центра перинатальної патології, матері
яких під час вагітності страждали на ЦД і ПГ, за результатами
клініко-інструментального обстеження кожен п’ятий мав порушення ритму
серця і провідності. АГ у вагітних рідше супроводжується розвитком
даного варіанта дезадаптації серцево-судинної системи. Діти шкільного
віку, які лікувалися в ХНДІ ОЗДП у зв’язку з наявністю в них
диспластичної кардіопатії з порушенням ритму, як виявилося, у 2/3
випадків мали внутрішньоутробний анамнез з пізнім гестозом різного
ступеня тяжкості в матері. Цей фрагмент дослідження також дозволяє
припустити, що внутрішньоутробні поразки ПСС (у зв’язку з АГ і ЦД у
матері) виявляються скомпенсованими в більшому ступені, ніж поразки
плода при ПГ у матері. Можна запропонувати й інше пояснення отриманим
результатам: із трьох досліджуваних видів материнської патології, як
відомо, ПГ – найбільш часта, АГ – значно рідша, ЦД – ще рідша.

Таким чином, статистичний аналіз архівних матеріалів, у тому числі
історій хвороби новонароджених і дітей шкільного віку, підтверджує, що
наявність у вагітної АГ, ПГ, ЦД є фактором ризику розвитку в майбутньої
дитини, починаючи з раннього віку, ознак патології ПСС. Клінічними й
інструментальними методами дослідження в раніше відомих публікаціях
виявляли ознаки ушкодження серця, рідше – ушкодження ПСС плода (P. Viart
et al., 1993; Л.В. Діденко, 1996; M.B. Czeszy?ska 1998; H. Valdes-Garza,
1999; Hop W.C.J., 1998; В.І. Грищенко і співавт., 1999; E.Theandere,
2001; D.Y.Chung, et al., 2001). Патологоанатомічні дослідження рідкі
(James Th.N., 1961; І.В. Задніпряный, 1997). Моделювання блоку АВВ в
плода шляхом кріодії контролювали шляхом ЕКГ, без використання
морфологічних методів дослідження (R.S.Assad et al., 1994). Також
електрокардіографічно вивчали зміни в плода вівці чи лами при
моделюванні внутрішньоматкової гіпоксії (Kamitomo M.et al., 1994, A.J.
Llanos et al., 1995; ). Допплер-дослідження плода і новонароджених
проводили при атріовентрикулярному блоці плода людини (Wood C.E., 1995).
З’ясуванню морфологічних проявів внутрішньоутробних змін у ПСС, що
формуються за умов патології матері (АГ, ПГ чи ЦД), і присвячена основна
частина цього дослідження.

На секційному матеріалі елементи ПСС досліджені гістологічними,
гістохімічними, морфометричними, фазово-контрастним, поляризаційним,
електронномікроскопічним методами порівняно з групою плодів і
новонароджених, виношених в умовах фізіологічного перебігу вагітності.

Виявлено, що ушкодження, які спостерігаються в елементах ПСС плода і
новонародженого при АГ, ПГ і ЦД у вагітної, можна віднести до
внутрішньоклітинного міоцитолізису і контрактурним ушкодженням.
Мікроскопічна картина двох стадій міоцитолізису і трьох стадій
контрактурних змін взагалі в міоцитах докладно описана Л.А.Семеновою і
Ю.Г. Целларіусом (1965).

У нашій роботі виявлено, що мінімальні зворотні міоцитолітичні зміни (I
ст.) у спеціальних кардіоміоцитах (сКМЦ), що формують ПСС, можна знайти
при використанні фазово-контрастної і поляризаційної мікроскопії. Ці
зміни представлені окремими набряклими ділянками сКМЦ, у яких ще можна
розрізнити ослаблену анізотропію А-дисків. Крім того, гістохімічні
реакції, які вказують на зменшення змісту в саркоплазмі білків, РНК,
глікогену з появою дифузно розташованих пилоподібних ліпідів,
послаблені.

Виражені зворотні міоцитолітичні зміни проявляються майже повним лізисом
міофібрил в ураженому фрагменті сКМЦ, відповідають кінцевому етапу
гідропічної дистрофії – колікваційному некрозу.

Осередкові контрактурні зміни в сКМЦ проаналізовані, виходячи з ознак їх
трьох ступенів тяжкості. I ст. – розвивається осередково, ділянки сКМЦ
виглядають набряклими, з більш вираженими поперечними рисками і
підвищеною концентрацією білків у саркоплазмі, але зі зниженим вмістом
глікогену і РНК. II ст. – зникнення поперечних рисок сКМЦ на більшій
ділянці, наявність інтенсивної еозинофілії, пікринофілії, фуксинофілії,
поява базофілії і суданофілії, при цьому ядра пікнотичні, місцями
лізовані. III ст. – уражена велика ділянка м’язового волокна, ядра
відсутні, саркоплазма яскраво Шик-позитивна, з явищем цитоплазморексису.

Виявлено, що у групі К у ПСС наявні невеликі за обсягом і не важкі
ушкодження сКМЦ (рис. 1). При диференційованому вивченні картини
ураження ПСС встановлено, що при АГ у матері найбільша виразність
осередкових змін у плода і новонароджених спостерігається в
сино-атріальному вузлі (САВ) і пучку Гіса (пГ).

Рис. 1. Відносна площа осередкових ушкоджень сКМЦ у досліджуваних
групах.

Морфометрично визначено, що відносний обсяг осередкових ушкоджень сКМЦ
збільшений приблизно в 2-4 рази порівняно з аналогічним показником групи
порівняння, і найбільший у пГ. Осередковий міоцитолізис має дифузійний
характер, а контрактурні ушкодження – здебільшого периваскулярні, а
точніше – перивенулярні.

Електронномікроскопічно виявлене збільшення представленості “світлих”
сКМЦ ознаками перинуклеарного набряку в структурах ПСС у дистальному
напрямку, ушкодження міофібрил сКМЦ у всіх відділах ПСС. Про
стабільність і тривалість цього процесу говорить стереоморфометрично
встановлене зменшення відносного обсягу міофібрил. Мітохондрії також
страждають, виглядають набряклими, вакуолізованими, ймовірно, через це
спостерігається збільшення відносного обсягу мітохондрій сКМЦ ПСС плода.
Визначення відносної щільності міофібрил і мітохондрій у сКМЦ САВ
дорослого серця (Е.Р. Павлович, 1991) показало, що тільки гіпертрофія
міокарда не змінює величини цих показників.

Артеріоли – первинний locus morbi АГ – виявилися звитими,
петелькуватими, зі стовщеною м’язовою оболонкою, що є патогномонічним
для АГ і свідчить про наявність артеріальної гіпертензії в плода при АГ
у вагітної. У більш тяжких випадках АГ осередково з’являється стовщення
базальних мембран центральних артерій САВ й атріо-вентрикулярного вузла
(АВВ), а також артеріол, мукоїдне набрякання і фібриноїдний некроз
стінки. У гангліозних клітках інтрамуральної ВНС серця в зонах міокарда,
сусідніх з елементами ПСС, на відміну від групи порівняння, досить часто
відзначається явище хроматолізису і маргінації хроматину, що вважається
ознаками апоптозу; іноді відзначається зморщування нейроцитів і пікноз
ядер.

Іншим важливим моментом, що пояснює ушкоджений стан ПСС, є зміна
співвідношення в ширині просвіту артеріол і венул. У групі АГ
спостерігається дуже істотне звуження просвіту артеріол і розширення
просвіту венул, що морфометрично підтверджує різко збільшений
венулярно-артеріолярний показник (рис. 2).

Як компенсаторні зміни названа гіпертрофія сКМЦ, особливо помітна по
периферії специфічної тканини: збільшення середнього діаметра
(поперечника) сКМЦ, середнього діаметра (поперечника) їхніх ядер.
Найбільш виражена гіпертрофія сКМЦ має місце в пГ, потім (у меншій
кількості) – волокнах Пуркіньє, АВВ і САВ. Паралельно з гіпертрофією
сКМЦ спостерігається гіперплазія судин МЦР, про що свідчить збільшення
відносного об’єму капілярів на “території” ПСС і збільшення відношення
площі капілярів до площі сКМЦ. Одночасно має місце осередкова
проліферація ендотелию капілярів і венул, а в ендотеліоцитах
електронномікроскопічно відзначається посилення піноцитозу.

Рис. 2. Венулярно-артеріолярне відношення (S/S) у структурах ПСС плода.

Превалювання явищ гіперплазії і гіпертрофії в МЦР свідчить про
достатність компенсації в досліджених випадках – це випадки з
підвищенням АД у вагітної не вище 150 мм рт. ст. Про гіпертрофію
міокарда плодів новонароджених при АГ у вагітної повідомляють В.Д.
Марковський (2000), а також А.Ф. Яковцова та співавт. (2001),
спостерігаючи гіпертрофію робочих КМЦ.

Як елемент мікроскопічної картини ПСС плодів і новонароджених при
материнській АГ описане збільшення ступеня склерозу, стовщення
сполучнотканинного “футляра” елементів ПСС, що трактується як результат
нарощування строми при внутрішньоутробному ушкодженні паренхіматозних
елементів ПСС фактором гіпоксії в зв’язку з АГ. Морфометрично показане
збільшення відносного об’єму сполучної тканини (рис. 3.).

Рис. 3. Відносна площа сполучної тканини в елементах ПСС плодів
досліджуваних груп.

У стромі збільшена кількість високоактивних фібробластів, еластичних і
колагенових волокон. Набряк і дистрофічні зміни строми, нагромадження
кГАГ є процесами, що супроводжують загибель плода чи новонароджених в
стані наростаючої гіпоксії, і присутні в групі порівняння в подібних
обсягах.

У плодів і новонароджених із групи ПГ в елементах ПСС також відзначені
ознаки ушкодження, регенерації і компенсації. Маючи дрібногніздову
поширеність, з контрактурних змін превалюють зміни 1 ст. тяжкості, тоді
як перивенулярно відзначається наявність контрактурних змін, які
відповідають II ст. тяжкості. Вогнища міоцитолізису при ПГ легкого
ступеня зустрічаються рідко і мають ознаки 1 стадії міоцитолізису. При
обтяженні ПГ міоцитолітичні ушкодження сКМЦ виявляються домінуючими.
Найбільша кількість ушкоджень представлена в пГ і його ніжках (рис. 1),
причому в більшому обсязі, ніж при АГ у вагітної.

Пряма залежність загального об’єму ушкоджень в елементах ПСС від
морфофункціонального стану дрібних артеріальних судин свідчить про те,
що судинного походження гіпоксія і недолік живлення сКМЦ є визначальною
ланкою в механізмі ушкодження. Особливістю морфофункціонального стану
дрібних артерій і артеріол при ПГ, на відміну від таких при АГ у
вагітних, є наявність не тільки морфологічних ознак, характерних для
гіпертензії, що спостерігається й у більшості жінок із ПГ, але й істотне
стовщення базальної мембрани. Імуноморфологічно визначена наявність
імунних комплексів на базальній мембрані дрібних артерій і судин МЦР, що
відображає імунопатологічні реакції, які розвиваються при ПГ (Карпенко
В.Г. і співавт., 2000). Погіршення транспортних функцій МЦР у міру
обтяження ПГ підтверджується і електронномікроскопічно: ендотеліальні
клітки капілярів мають рівну поверхню оболонки, з малою кількістю
інвагінатів і піноцитозних пухирців, тоді як при ПГ легкого ступеня
кількість піноцитозних пухирців у ендотелії МЦР – більше, ніж у групі
контролю, цитоплазма має численні вирости в просвіт.

Іншою особливістю мікроскопічного стану ПСС плода при ПГ, виявленої при
стереометричному дослідженні, є вірогідно більша, ніж при АГ (у САВ), і,
тим більше, ніж при фізіологічному перебігу вагітності, ступінь
склерозування елементів ПСС (рис. 3.), що можна розцінити як більш
тривалий і більш інтенсивний процес внутрішньоутробної загибелі сКМЦ у
період після завершення їх проліферації, загибелі, що завершилася
неповною репарацією, тобто субституцією.

Прояви компенсації у формі гіпертрофії сКМЦ, відзначені при візуальному
мікроскопічному спостереженні, підтверджені гістохімічно (збільшення
вмісту РНК і білка в цитоплазмі, еухромність ядер) і морфометрично
(збільшення поперечника ядер сКМЦ і поперечника сКМЦ), а також
електронномікроскопічно (гіперплазія мітохондрій і міофібрил зі
збільшенням відносної площі мітохондрій). Електронномікроскопічно, крім
зазначеної гіперплазії ультраструктур, необхідно відзначити і
просвітління матриксу, дезорганізацію мітохондрій, вакуолізацію
цитоплазми, що характерно для випадків інтранатальної загибелі плодів і,
ймовірно, зумовлено поступовою гіпоксією й аноксією. Аналогічний стан
органел сКМЦ плода в умовах гіпоксії відзначає І.В. Задніпряний із
співавт. (1997). Причому, автори припускають, що зменшення відносної
щільності міофібрил зумовлено їх лізисом, а збільшення відносної
щільності мітохондрій зв’язано з їх лізисом і появою великої кількості
нових. В.Д. Марковський (1999) бачить у збільшенні відносної щільності
мітохондрій у робочих КМЦ зниження резерву довгострокової вікової
адаптації.

При аналізі мікроскопічних особливостей елементів ПСС плодів і
новонароджених, виношених за наявності у вагітної ЦД, було виявлено, що
стінка дрібних артерій, що живлять вузли ПСС, є зміни, характерні для ЦД
у всіх проявах, починаючи з нагромадження кГАГ під ендотелієм, до
гомогенізації і плазматизації стінки, ліпогіалінозу, склерозу. В окремих
випадках місцями виявлена періартеріальна макрофагально-лімфоцитарна
інфільтрація (продуктивний васкуліт).

Капілярне русло елементів ПСС – з морфологічними ознаками зниження
проникності (пригнічений стан ендотелію й істотне стовщення базальної
мембрани) у частині випадків, які можна вважати важкими. Тоді як у
легких випадках невелике стовщення базальної мембрани сполучається з
проліферацією ендотелію і його активним морфофункціональним станом.
Аналогічний стан стінки капіляра в тканинах плода при ЦД описувала І.Ф.
Шовкова (1992). Має місце погіршення живлення й оксигенації сКМЦ:
спостерігаємо наявність вогнищ контрактурних і міоцитолітичних змін
приблизно в рівних об’ємах. Причому питома вага важких, необоротних
дистрофічних змін набагато вище порівняно з іншими групами (рис. 3).

Морфометричний аналіз дозволив виявити маловиражену і невірогідну
гіпертрофію сКМЦ, збільшення площі строми (збагаченої активними
фібробластами) (рис. 3). У роботі, присвяченій дослідженню міокарда в
щурів з діабетом (Т.І.Богданова, 1997), виявили збільшення розмірів
мітохондрій, руйнування міофібрил, суперекспресію інтерстиціальних
колагенових волокон.

У дослідженні, проведеному на культурі тканини міокарда, показано, що
інсулін стимулює проліферацію фібробластів, а не КМЦ, що, як вважають
автори, і зумовлює особливості діабетичної гіпертрофії серця. Причому
гіпертрофія міокарда зі стовщенням стінок серця плода спостерігається
уже в 2-м і 3-м триместрах навіть при неускладненому і добре
контрольованому ЦД у вагітної (M.G. Sardesai, 2001; Jaeggi E. et al.,
2001).

Інтересні клініко-інструментальні дані приведені в роботі Stonestreet
et.al. (1996), присвяченій проблемі ЦД у вагітних. Причому, розглядали
ситуацію гіперінсулінемії-гіпоглюкоземії, яка виникає як у початковий
період гестозного ЦД, так і при лікуванні ЦД. Виявляється, у плода
відбувається вазодилатація, альфа-адренергічна стимуляція серця з
посиленням шлуночкового викиду. Нажаль, патолог не має можливості
простежити наявність чи відсутність епізодів гіперінсулінемії в плода і
зіставити їх з морфологічними змінами.

< N P x ? ? @ B ?   O N P R T V X Z \ ^ ` b d ? ‚ ° ? < N P ?   Mвого характеру слабкої інтенсивності. Локалізація цих колагенів, як правило, збігається, що за даними літератури є підтвердженням того, що колаген III типу є попередником колагену I типу, а останній часто розглядається як продукт дозрівання колагену III типу (Bazin S., 1976). На перевагу колагену III типу в інтерстиції органів плодів указують І.В.Сорокіна і співавт. (2002), які вивчали тимус, нирки, щитоподібну залозу плодів від матерів з фізіологічною й ускладненою вагітністю. Колагени IV і V типів відзначені в складі базальних мембран судин ПСС. Відомо, що саме колаген IV типу являє собою опорну мережу всіх базальних мембран (M. Iwahashi, 1996). Завдяки колагену IV типу базальні мембрани характеризуються механічною стабільністю і нерозчинністю. (М.А. Пальцев, 1995). Імуногістохімічно в ПСС плодів від матерів, які страждають на АГ, ПГ і ЦД, виявлені ознаки посилення процесів колагеноутворення в сполучнотканинному компоненті ПСС. При цьому посилена інтенсивність світіння як колагену III типу, так і колагену I типу у фіброеластичній сполучній тканині САВ й АВВ, а також інших відділів ПСС. З огляду на наявні в літературі дані про те, що колаген III типу виступає як попередник колагену І типу, вищевказане може свідчити про прогресування склеротичних процесів (A. Gillessen et al., 1995). Відомо, що колаген I типу має більшу зрілість і меншу еластичність (Б.В. Шехонин, 1983), що може проявитися порушенням функціональної активності ПСС. У літературі є відомості про збільшення вмісту колагену I типу в міокарді у осіб похилого віку (Gazoti Debessa C.R., 2001), при гіпертонічній хворобі в дорослих (B. Lopez et al., 2001), а також про активацію колагенопродукції в інтерстиції міокарда плодів при патології матері (Stehbens W.E., 2000), тоді як відомості про стан колагенопродукування фібробластів у ПСС плодів нами в доступній літературі не виявлені. При АГ, ПГ і ЦД у матері базальні мембрани капілярів і артеріол ПСС плодів нерівномірно стовщені, інтенсивність світіння колагену IV типу значно посилена, а колагену V типу різко ослаблена. Крім того, при ПГ і ЦД колаген III типу у формі слабкого осередкового світіння виявлений у стінках артерій середнього калібру, що локалізуються в зоні САВ й АВВ. Поява в стінках судин одного з інтерстиціальних колагенів, що формує волокна, а саме колагену III типу, може бути свідченням розвитку в них виражених склеротичних процесів (М.А Пальцев , 1995). Ендотелій судинного русла ПСС усіх вивчених плодів експресував ендотелін (МКА 639), що відноситься до вазоактивним пептидів, які складаються з ендотеліну-1, ендотеліну-2 і ендотеліну-3, кожний з який містить по 21 амінокислоті (Agapitov A.V., 2002). Визначений нами ендотелін є ендотеліном-1, який секретується, в основному, ендотеліальними клітинами і має багатогранні властивості. Наприклад, відомо про його судинозвужувальну дію, визнана його роль у хемотаксисі, регуляції мітогенезу, проліферації і диференціюванні епітеліальних і паренхіматозних клітин, регуляції електролітно-водного балансу, підвищенні АД і серцевого тонусу (А.А.Селищева, 1998; L.K.Malendowicz, et al. 1998; Raitakari O.T., 2000). У плодів групи порівняння в судинах ПСС виявлене світіння помірної, а місцями слабкої, інтенсивності. Експресія ендотеліну ендотеліоцитами судин ПСС плодів зменшена тільки лише в групі плодів від матерів із ЦД, тоді як при ПГ і АГ вона навпаки посилена (рис. 4.). В експерименті на щурах показано, що експресія ендотеліну-1, так само як і його концентрації в крові, різко знижена при моделюванні ЦД (N.A. Blom et al., 1999). Відомо, що ендотелін індукує гіпертрофію кардіоміоцитів (T. Tonnessen, 2000), що максимально виражено в плодів при АГ матері. Підвищення експресії ендотеліну при АГ і ПГ матері можна розглядати як виражений компенсаторно-адаптаційний процес, що знаходиться, згідно з даними деяких авторів (С.В. Шорманов, 1990), у стадії становлення і закріплення, тоді як при ЦД, імовірно, має місце стадія декомпенсації. Рис. 4. Вміст ендотеліну-1 (пг/мл) у сироватці пуповинної крові й інтенсивність люмінесцентного світіння (мка) ендотелію капілярів у ПСС плода після обробки МКА до ендотеліну-1; 1 – группа К, 2- АГ, 3- ПГ, 4- СД. Порівнюючи результати імуногістохімічного вивчення експресії ендотеліну-1 у ендотеліоцитах МЦР і біохімічного вивчення вмісту ендотеліну-1 у сироватці пуповинної крові, можна зробити припущення про надмірну стимуляцію синтезу цієї БАР і гіперпродукції його в кров плода при АГ матері, про близький до стану морфофункціональної вичерпаності в синтезі і продукції – при ПГ, про низький рівень синтезу, але підвищеному вмісту в сироватці крові в зв'язку з масивною загибеллю ендотелію – при ЦД. На базальних мембранах судин при ПГ і ЦД у матерів фіксовані імунні комплекси з IgM і IgG. Наявність клітин-продуцентів IgM і IgG, очевидно, гематогенного походження, відзначено й у просвіті судин, частіше великого діаметра. При цьому, якщо IgG проникає трансплацентарно від матері, то плазмобласти з IgM є винятково плодового походження (І. Міллер, 1983). По численним даним літератури, плід здатний синтезувати не тільки IgM, а також IgG з 20-го тижня внутрішньоутробного розвитку (В.С. Смирнов, 2000). Найбільш глибокі ушкодження судин ПСС виявлені при діабетичній фетопатії і були зумовлені особливостями метаболічних процесів при ЦД порівняно з АГ і ПГ. Відомо, що ЦД супроводжується порушенням у системі мати-плацента-плід обміну не тільки вуглеводів, а і жирних кислот, транспорту кальцію і міді, змінами метаболізму, гормонопродукції і газообміну в плаценті, порушенням колагеноутворення в базальних мембранах, що призводить до порушення трофіки ендотелію, і морфологічно виявляється його проліферацією з наступною дистрофією і некрозом ендотеліоцитів (Karnafel W., 2000). Цьому сприяє відкладення на базальних мембранах судин імунних комплексів, які містять IgM і IgG. Як відомо, імунні комплекси викликають ушкодження ендотеліоцитів, унаслідок чого і розвивається десквамація ендотеліоцитів, з одного боку, і зниження активності синтезу ендотелію, з іншого (А.І. Хомазюк, 1982). За допомогою МКА CD95 вивчалася інтенсивність виразності апоптозу в елементах ПСС плодів. Цьому фундаментальному біологічному явищу, яке визначає, поряд з мітозом, проліферацію, ріст і диференціацію всіх тканин організму, зараз приділяється велике значення. Показано, що апоптоз (генетично запрограмована смерть клітини) є наслідком дії на клітини різних ендогенних і екзогенних факторів під контролем генетичних і нейро-імунно-гормональних механізмів (Є.Ф. Лушников, 2001). Апоптоз при патології міокарда вивчався В.Б. Симоненко (2000). Апоптоз у ПСС плодів, що розвивається як при фізіологічній, так і при ускладненій вагітності, не вивчений. По нашим даним, у групі порівняння найбільша кількість клітин, які експресують CD95, виявлено в зоні САВ й АВВ і склала в середньому 3,0±0,03 екз. у полі зору х 400. Звертає на себе увагу апоптотозна активність у групі АГ і ПГ, яка не відрізняється від групи порівняння, тоді як при цукровому діабеті матері, в елементах ПСС плодів апоптоз вірогідно посилений. Кількість клітин, які експресують CD95, у зоні САВ й АВВ збільшена (у середньому 9,5±0,08 екз. у полі зору х 400). Можливо, це зв'язано з більш глибокими порушеннями імунно-ендокринного гомеостазу, характерного для ЦД у системі мати-плацента-плід, що розвиваються в ранньому онтогенезі. Так, відомо, що гіперглікемія придушує синтез нуклеїнових кислот і може призводити до порушень процесів розподілу ембріональних клітин (В.М. Бобків, 1991). У літературі відсутні дані про особливості апоптозу в серці плодів як у нормі, так і при патології. Маються одиничні повідомлення про те, що, наприклад, при ЦД підсилюється апоптоз у ендотеліальній вистілці судин (Є.Ф.Лушников, 2001). Таким чином, досліджувані види патології під час вагітності (АГ, ПГ і ЦД) спричиняють специфічну ушкоджуючу дію, у першу чергу, на судини елементів ПСС плодів. При АГ у вагітної в стінці судин спостерігаються зміни, характерні для гіпертензії (гіперплазія гладком’язових елементів, плазматизація, осередкові некрози), при ПГ – імунокомплексне ушкодження і також патогномонічне для гіпертензії, при ЦД – дистрофічне з плазматизацією, імунокомплексною присутністю і гіалінозом. Наслідком ушкодження судинної стінки МЦР і порушення оксигенації і живлення паренхіми є дистрофізація і внутрішньоутробна загибель у формі некрозу й апоптозу (останній особливо стимульований при ЦД) деяких сКМЦ із залишковою гіпертрофією і склерозом строми. Виявлено дистрофічні зміни в клітках вегетативних нервових гангліїв, що локалізуються в районі елементів ПСС, які мають патогенетичне пояснення. Біохімічне дослідження крові (вміст адреналіну, норадреналіну, серотоніну, ендотеліну-1, загальних ліпідів і фракційний склад ліпідів) породілей і пуповинної крові при тих же видах патології під час вагітності підтверджує як істотне ушкодження ендотелію судин, так і нестійкість клітинних мембран, прояв збою у функціонуванні вегетативної нервової системи порівняно з групою практично здорових породілей і їхніх дітей. Про істотне порушення метаболізму серця плода в умовах гіпоксії взагалі повідомляв M.E. Tripp (1989), в умовах ЦД у матері – Bartelds B. et.al. (2001). При АГ виявлене збільшення вмісту в материнській і пуповинної крові адреналіну і норадреналіну – медіаторів симпатичної нервової системи і гормонів мозкової речовини надниркової залози. Майже в 2 рази збільшений вміст ендотеліну-1, що утворюється в ендотеліоцитах і відразу виділяється в кров під дією гіпоксії чи стресу. Введення в експерименті плода вівці екзогенного ендотеліну веде до зменшення об’єму крові, збільшення об’єму сечі, зниження рН тканини внаслідок прогресії гіпоксії (C.Y. Cheung, 1994). Дані біохімічні зрушення в пуповинній крові, аналогічні зрушенням у крові породілей, є патогнмонічними для АГ. Збільшення рівня загальних ліпідів у сироватці крові, холестерину, тригліцеридів і сфінгоміеліну, зменшення рівня фосфоліпідів трактується як результат загального ушкодження біологічних мембран (таблиця). Безпосереднє вивчення біохімічного стану біологічних мембран на прикладі мембран еритроцитів дозволяє припустити, що при АГ у вагітної, також як і в плода, мають місце порушення не тільки проникності клітинних мембран (збільшення змісту фосфоліпідів), але й обміну мієліну (зменшення вмісту холестерину і сфінгомієліну). При ПГ звертає увагу наявність біохімічних ознак ендогенної інтоксикації як у крові матері, так і в пуповинній крові (підвищення вмісту молекул середньої маси). Гіперсеротонінемія є ланкою в механізмі ушкодження ендотелію, з чого випливає підвищений викид у кров ендотеліну-1. Іншим ефектом гіперсеротонінемії може бути стимуляція вегетативної нервової системи з внурішньоутробною тахікардією і прискоренням зношеності елементів ПСС. Зміни ліпідного спектра сироватки крові і мембран еритроцитів свідчать про порушення стабільності біомембран і є біохімічною стороною процесів ушкодження, у тому числі у ПСС, які спостерігаються при ПГ. У породілей, які страждають на ЦД, відзначаються істотні зміни ліпідного спектра сироватки крові, що зберігаються в плода і можуть бути відображенням нестабільності мембран. У крові породілей, які страждають на цукровий діабет, і в пуповинній крові знижений вміст норадреналіну, що побічно свідчить про порушення трофічних впливів ЦНС, які сприяють розвитку дисметаболічних порушень у тканинах. Підвищення вмісту ендотеліну-1 і серотоніну в пуповинній крові і крові породілей може свідчити про порушення кровопостачання тканин і органів. Усі перераховані особливості метаболізму можуть стати причиною розвитку аномалії в провідній системі міокарда плода. Завершуючи обговорення отриманих результатів, можна стверджувати, що найбільш частою з досліджуваної материнської патології є ПГ, у тому числі на фоні попередньої АГ, істотно рідше – моносимптомна АГ і ЦД. Дані види материнської патології супроводжуються різким збільшенням імовірності розвитку різноманітних антенатальних, інтранатальних і постнатальних патологічних станів плода і новонароджених зі збільшенням показника перинатальної смертності. Виношування плода при наявності у вагітної ПГ, АГ і ЦД зумовлює ушкодження елементів ПСС, що виражається в процесах міоцитолізису і контрактурних змін, які завершуються загибеллю сКМЦ при крайньому ступені ушкодження. Про тривалість описаних внутрішньоутробних процесів свідчить склероз, що спостерігається, “території” елементів ПСС (внутрішньоутробна репаративна регенерація) з розвитком гіпертрофії сКМЦ. Моментом, що передує дистрофічним процесам і загибелі сКМЦ, є патологічний стан судин, що постачають елементи ПСС. Причому, патологічні зміни судин ПСС плода виявилися патогномонічними патології вагітної жінки. Очевидно, що ще більш ранньою ланкою в патогенетичному ланцюгу є порушення матково-плацентарного і плацентарно-плодового кровообігу, порушення плацентарного обміну (Л.И. Габаин і співавт., 1992; В.Г. Карпенко, Г.І. Губина-Вакулик, 2000; N.Tobal, et al., 2002). Таблиця Склад ліпідного шару мембран еритроцитів пуповинної крові при патології матері Групи ХС, моль/л ТГ, Моль/л СМ, Моль/л ФЛ, Ммоль/л К n=15 1,03±0,02 0,342±0,01 0,138 ± 0,013 2,15±0,02 АГ n=17 0,802 ± 0,06 0,215 ± 0,03 0,09 ±0,006 4,22 ± 0,11 P К-АГ <0,01 <0,001 <0,01 <0,001 ПГI n=8 0,905 ± 0,03 0,311 ± 0,02 0,216 ± 0,02 1,71 ± 0,11 ПГII n=10 0,811 ± 0,05 0,362 ± 0,03 0,305 ± 0,02 0,92 ± 0,06 Pк-пгI >0,05 >0,05 <0,05 <0,01 Pк-пгII <0,01 >0,05 <0,01 <0,001 PпгI-пгII >0,05 <0,05 <0,05 <0,01 ЦД n=14 2,13±0,13 0,347±0,02 0,105±0,09 1,27±0,11 Pк-цд >0,01 <0,05 <0,02 <0,02 Біохімічні дослідження підтверджують не тільки нестабільність клітинних мембран і ушкодження, але і дисфункцію вегетативної нервової системи, ушкодження мієлінових оболонок нервів у плода. Наприкінці періоду гестації в плода і новонароджених в нормі відбувається інтенсифікація оксигенації крові, яка омиває серце, на що вказує підвищення щільності А1 аденозін-рецепторів у міокарді (G.P. Matherne, 1996). Виявлені в даній роботі патологічні зміни мікроструктури і метаболізму ПСС показують, що АГ, ПГ і ЦД матері порушують формування умов підвищеної оксигенації міокарда. Результати проведеного наукового дослідження дозволяють твердити, що досліджувані види материнської патології знаходяться на початку патогенетичного ланцюга порушення провідності і збудливості серця в ряді випадків серед новонароджених і дітей шкільного віку, а, можливо, і в дорослих. Тобто, виношування плода в досліджуваних материнських умовах можна вважати фактором ризику розвитку патології провідної системи серця у позаутробному онтогенезі. Профілактика даних патологічних станів, лікування вагітних на АГ, ПГ і ЦД, а також розробка заходів, що підтримують стан компенсації в ПСС їхнього нащадка, – от наукові перспективи, що відкриваються, виходячи з результатів даного дослідження. ВИСНОВКИ Здійснене в даній дисертаційній роботі дослідження впливу материнського ПГ, АГ, і ЦД на ПСС виношуваного плода дозволило довести внутрішньоутробне формування комплексу змін, які проявляються некробіотичними, склеротичними і компенсаторно-пристосувальними змінами тканини ПСС і специфічними для виду патології матері змінами її судинної системи. У період 1994-99 рр. у Харківському перинатальному центрі у 27,5 % випадків перинатальних розтинів виявилась наявність досліджуваних видів патології у вагітної, причому найчастіше в анамнезі мав місце ПГ – 20,7 % (на фоні попередньої АГ – 15,5 %, “чистий” ПГ – 5,2 %), АГ – 5,5 %, ЦД – 1,3 %, а фізіологічний перебіг вагітності – у 7,6 % випадків. Антенатальна загибель плода при досліджуваних видах материнської патології спостерігається в кілька разів частіше, ніж при фізіологічному перебігу вагітності, тоді як інтранатальна і постнатальна загибель з однакової (ПГ і ЦД) чи навіть меншої (АГ) частотою. Серед пацієнтів Харківського міського центру перинатальної патології, матері яких під час вагітності страждали на ЦД і ПГ, кожний п'ятий мав порушення ритму серця і провідності, АГ у вагітних рідше супроводжується розвитком даного варіанта дезадаптації серцево-судинної системи в плодів і новонароджених. Діти шкільного віку, які лікувалися в ХНДІ ОЗДП у зв'язку з наявністю в них диспластичної кардіопатії з порушенням ритму, у 2/3 випадків мають внутрішньоутробний анамнез із ПГ різного ступеня тяжкості в матері, у 10% випадків – АГ у матері. Внутрішньоутробні ушкодження ПСС плодів і новонароджених представлені контрактурними і міоцитолітичними змінами сКМЦ, які зумовлені гіпоксією, мають комплексне походження: крім загальновідомого порушення плацентарно-плодового кровообігу, мають місце порушення судинного транспорту крові і проникності стінки судин МЦР при газообміні безпосередньо в тканині ПСС плода. Імуногістохімічне дослідження з МКА CD 95 знайшло різке посилення апоптозу сКМЦ у групі ЦД. Однією з ланок у патогенезі розвитку гіпоксії є порушення в МЦР у формі підвищення судинного тонусу артеріол і прекапілярів і зниження тонусу в капілярно-венулярному сегменті в сполученні з реологічними змінами у формі уповільнення кровотоку, стазу аж до розвитку “сладж”-феномену, що особливо виражено при ЦД. Базальні мембрани судин МЦР стовщені, містять IgM і IgG, збагачені колагеном IV типу, збіднені колагеном V типу, при ПГ і ЦД є присутнім інтерстиційний колаген III типу. Порівняння експресії ендотеліну-1 у ендотеліоцитах МЦР у структурах ПСС (імуногістохімічні дослідження) і вмісту ендотеліну-1 у сироватці пуповинної крові дозволяє припустити наявність надмірної стимуляції синтезу цієї БАР і гіперпродукції його в кров плода при АГ матері, близьке до стану морфофункціональної вичерпаності в синтезі і продукції – при ПГ, низькому рівні синтезу, але підвищеному вмісті в сироватці крові в зв'язку з масивною загибеллю ендотелію – при ЦД. Електронна мікроскопія елементів ПСС в основних групах підтвердила виявлення методами світлової мікроскопії ушкодження в судинній стінці й у сКМЦ; стереоморфометрично виявлене зменшення відносного обсягу міофібрил порівняно з контролем, причому при материнській АГ і ПГ – на фоні їх гіперплазії. Метаболічні зміни, виявлені на прикладі біологічних мембран еритроцитів, свідчать про своєрідність нестабільності біологічних мембран як таких у кожній з досліджуваних груп: для АГ характерне зниження вмісту тригліцеридів і сфінгоміеліну, підвищення вмісту фосфоліпідів, для ПГ – підвищення вмісту сфінгоміеліну і зниження вмісту фосфоліпідів, для ЦД – підвищення вмісту холестерину і зниження вмісту фосфоліпідів. Метаболічна нестабільність біологічних мембран також пояснює велику кількість ушкоджень у сКМЦ ПСС плода при досліджуваних видах материнської патології, особливо при ЦД. Своєрідність механізму розвитку ушкодження сКМЦ ПСС плода в кожній з досліджуваних груп виявляється у формі різкої гіперадреналінемії при АГ матері, гіперсеротонінемії при ПГ і ЦД матері на фоні ендотоксикозу, свідченням чому є висока концентрація в пуповинній крові молекул середньої маси (особливо при ПГ). Про тривале внутрішньоутробне ушкодження тканини ПСС плодів основних груп свідчить більш виражений склероз з явищами гіпертрофії сКМЦ, що розцінюється як результат внутрішньоутробної репаративної регенерації по типу субституції. Імуногістохімічно виявлено, що строма елементів ПСС збагачена інтерстиціальними колагенами як III, так і I типу. Виконане дослідження не тільки називає ще один доказ необхідності профілактики і лікування досліджуваних видів патології в молодих жінок і обґрунтовує включення їхніх нащадків до групи ризику розвитку аритмій серця, але і вказує на напрямки пошуку патогенетичних засобів з метою профілактики внутрішньоутробного ушкодження сКМЦ. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Дані про частоту перинатальних автопсій з досліджуваними видами материнської патології (ПГ - 20,7%, АГ – 5,5%, ЦД – 1,3%) дозволяють рекомендувати організаторам практичної охорони здоров'я і лікарям-акушерам звертати особливу увагу на раннє виявлення й адекватне лікування вагітних із зазначеними діагнозами через імовірність розвитку в нащадків дисфункції ПСС. 2. Отримані в дисертаційній роботі дані про патологічні зміни в тканині ПСС плода і новонароджених, виношеного при наявності у вагітної чи ПГ, чи АГ, чи ЦД, дозволяють рекомендувати неонатологам і педіатрам включати цих дітей у групу ризику можливих уроджених порушень діяльності ПСС. 3. Характерна для кожного виду материнської патології біохімічна “картина” ліпідного шару мембран еритроцитів пуповинної крові (вміст холестерину, тригліцеридів, сфінгоміеліну і фосфоліпідів), що свідчить про дестабілізацію цитоплазматичних мембран різноманітних кліток у новонароджених, може бути використана в клініці для непрямої оцінки ступеня нестійкості клітинних біомембран. 4. При необхідності патоморфологічного дослідження ПСС мертвонародженого плода чи померлого новонароджених рекомендується використовувати розроблений “Спосіб розтину серця плода і померлих новонароджених” для одержання зразків тканини з елементами ПСС. 5. При необхідності вивчення ступеня розвитку судин мікроциркуляторного русла в ПСС чи в скорочувальному міокарді в прозектурі чи при проведенні наукових досліджень рекомендується використовувати розроблений “Спосіб вивчення МЦР ПСС і міокарда”. 6. Вивчені гістологічні, гістохімічні особливості, морфометричні показники ПСС також можна використовувати в практичної патанатомії для поліпшення патологоанатомічної діагностики патології ПСС. 7. Результати дослідження можуть бути використані в навчальних процесах на кафедрах паталогічної анатомії, неонатології та педіатрії, під час написання монографій, підручників, навчальних посібників. 8. Отримані нами дані мають значення для подальшого вивчення впливу екстрагенітальної патології матері на зміни в ПСС. Це має значення для розроблення нових методів лікування і профілактики порушень вад серця. ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Гольева Н.В. Гистостереометрические показатели основных отделов проводящей системы сердца плодов и новорожденных, рожденных матерями с сахарный диабетом // Медицина сьогодні і завтра. –2001. – № 4. – С. 21-24. Гольева Н.В., Васюта В.С. Стереометрический анализ ультраструктурных компонентов кардиомиоцитов проводящей системы сердец плодов и новорожденных // Вісник проблем біології і медицини. – 2001. – № 6. – С. 69-72 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Гольева Н.В. Гистостереометрические особенности проводящей системы сердца плодов и новорожденных // Проблеми екології та медицини. – 2001. – № 5-6. – С. 33-37. Гольева Н.В. Гистостереометрическая характеристика отделов проводящей системы сердец плодов и новорожденных от матерей с гестозом // Експериментальна і клінічна медицина. – 2002 . – № 1. – С. 25-28. Гольева Н.В. Гистостереометрическая характеристика проводящей системы сердца плодов и новорожденных при артериальной гипертензии у матери // Медицина сьогодні і завтра. – 2002. – № 1. – С. 25- 27. Гольева Н.В. Роль артериальной гипертензии, поздних гестозов и сахарного диабета в перинатальной патологии // Експериментальна і клінічна медицина. – 2002. – № 4. – С. 42-45. Гольева Н.В. Унификация клинико-морфологического исследования проводящей системы сердец плодов и новорожденных // Український медичний альманах. – 2002. – № 3. – С. 33-36. Гольева Н.В. Гистологические возможности изучения микроциркуляторного русла проводящей системы сердца и миокарда с применением азотнокислого серебра // Запорожский медицинский журнал. – 2002. – № 5. – С. 61-63. Гольева Н.В., Марковський В.Д., Васюта В.С., Наумова О.В., Сімачьова А.В. Ультраструктурные компоненты кардиомиоцитов проводящей системы сердец плодов и новорожденных от матерей с гестозом // Вісник морфології. – 2002. – № 1. – С. 116-118 (пошукувачем зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Гольева Н.В., Васюта В.С. Микроциркуляторное русло проводящей системы сердец плодов и новорожденных, родившихся от матерей с гестозами // Медична реабілітація, курортологія, фізіотерапія. – 2002. – № 4. – С. 24-27 (пошукувачем зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Гольева Н.В., Горбач Т.В. Биохимические особенности крови рожениц и пуповинній крови при артериальной гипертензии // Врачебная практика. – 2002. – № 6. – С. 35 – 37 (автором зібран матеріал, проведена статистична обробка даних, набір та друк матеріалу). Яковцова А.Ф., Гольєва Н.В. Электронно-микроскопическая характеристика плотность ультраструктурных компонентов кардиомиоцитов проводящей системы сердца плодов и новорожденных при сахарном диабете у матери // Проблеми медичної науки та освіти. – 2003. – №2.– С. 43-45 (автором зібран матеріал, проведена статистична обробка даних, набір та друк матеріалу). Яковцова А.Ф., Гольева Н.В., Клименко Т.М. Клинико-морфологические параллели дезадаптации сердечно-сосудистой системы новорожденных от матерей с сахарный диабетом // Врачебная практика. – 2003. – № 1. – С. 79-82 (автором проведені морфологічні дослідження, набір та друк матеріалу). Гольєва Н.В. Мікроциркуляторне русло провідної системи сердець плодів і новонароджених, що народились від матерів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом // Галицький лікарський вісник. – 2003. – № 1. – С. 32-35. Гольєва Н.В., Яковцова А.Ф., Губіна-Вакулик Г.І. Нарушения сердечного ритма у детей и их “внутриутробный” анамнез // Перинатологія та педіатрія. – 2003. – №1. – С. 15-16 (автором зібран матеріал, проведена статистична обробка даних, набір та друк матеріалу). Гольева Н.В. Динамика относительной плотности ультраструктурных компонентов кардиомиоцитов проводящей системы сердец плодов и новорожденных при артериальной гипертензии у матери // Український медичний альманах. – 2003. – №3. – С. 37-39. Сорокіна І.В., Гольєва Н.В. Особенности коллагенообразования в проводящей системе сердца плодов от матерей с гестозом, артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Ультразвукова перинатальна діагностика. – 2003. – № 16. – С. 159 –161 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Горбач Т.В., Гольєва Н.В. Биохимические особенности крови рожениц и пуповинной крови при позднем гестозе // Таврический медико-биологический вестник. – 2003. – Т.6, №1. – С. 38- 41 (автором зібран матеріал, проведена статистична обробка даних, набір та друк матеріалу). Гольева Н.В., Сорокина И.В. Апоптоз и проводящая система сердца плодов и матерей с гестозом, артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Зб. Науч. робот “Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології” (Киев-Луганск-Харьков, 2003). – С. 388-391 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). А.Ф.Яковцова,Н.В.Гольева,О.В.Наумова.Морфофункциональные особенности проводящей системы сердца плодов и новорожденных от матерей с сахарным диабетом.//Буковинський медичний вісник. – 2004. – Т.8, № 3-4. – С.256-258 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Гольєва Н.В., Васюта В.С., Марковський В.Д., Яковцова А.Ф. “Спосіб виділення провідної системи серця плодів та новороджених”, Деклараційний патент України № 51984 А (від 16.12.2002). Бюл.№ 12 (пошукувачем виконано експериментальну частину роботи по опробуванню способу, набір та друк матеріалів). Гольєва Н.В., Яковцова А.Ф., Марковський В.Д., Васюта В.С. “Спосіб підго товки біологічного зразка до морфологічних досліджень”, Деклараційний патент України № 54701 А (від 17.03.2003). Бюл. № 3 (пошукувачем виконано експериментальну частину роботи по опробуванню способу, набір та друк матеріалів). Яковцова А.Ф., Васюта В.С. , Горголь Н.И., Гольева Н.В. Морфогенетическая характеристика сердечно-сосудистой патологии детского возраста с позиции раннего онтогенеза // Сб. наукових праць: “Новые горизонты клиника внутренних болезней”. – Харьков, 1998. – С. 116-120 (автором зібран матеріал, проведено аналіз даних, обґрунтовані висновки, набір та друк матеріалу). Марковский В.Д., Васюта В.С., Горголь Н.И., Шелковая И.Ф., Гольева Н.В. Морфология сосудистых изменений в системе "мать-плацента-плод" // Матеріали VI конгресу патологів України: “Судинні і морфологічні захворювання: морфогенез та екологічний патоморфоз”. – Вінниця, 1998. – С. 193 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Яковцова А.Ф., Марковський В.Д., Васюта В.С., Губіна-Вакулик Г.І., Шовкова І.Ф., Гольєва Н.В. Микроциркуляторное русло перикарда плодов и новорожденных при отдельных видах патологии у матери // Мікроциркуляція та її вікові зміни; Матеріал української наукової конференції з міжнародною участю (м.Київ, 19-21 травня 1999 р.). – 1999, м.Київ. – С.141-142. Яковцова А.Ф., Марковський В.Д., Васюта В.С., Горголь Н.І., Гольєва Н.В., Морфология эндотелиального сосудистого покрова в системе "плацента-плод" при некоторых заболеваниях матери // Мікроциркуляція та її вікові зміни: Матеріал української наукової конференції з міжнародною участю (м.Київ, 19-21 травня 1999 р.). - м.Київ, 1999. – С. 141-142 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Марковський В.Д., Гольева Н.В., Васюта В.С., Питенько Н.Н. Морфологические изменения проводящей системы сердец плодов и новорожденных при экстра генитальной патологии матери // Тези 2-го з'їзду Міжнародного Союзу Асоціації патологоанатомів. – Москва, 1999. – С. 61-62 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Марковский В.Д., Яковцова А.Ф., Васюта В.С., Карпенко В.Г., Кузьмина И.Ю., Гольева Н.В, Шелковая И.Ф. Патология сердца и сосудов в системе мать-плацента-плод // Тези 2-го з'їзду Міжнародного Союзу Асоціації патологоанатомів. – Москва, 1999. – С. 346-347 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Яковцова А.Ф., Губіна-Вакулик Г.І., Марковський В.Д., Сорокіна І.В., Васюта В.С., Омельченко О.А., Гольєва Н.В., Шовкова І.Ф., Наумова О.В., Гаргін В.В. Морфопатогенетичні основи патологіі людинини з позиціі раннього онтогенезу // Український журнал патологіі. – №1. – 1999. – С.53-58 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Яковцова А.Ф., А.Ф., Гольева Н.В., Васюта В.С., Марковский В.Д. Влияние экстрагенитальной патологии матери на структуру проводящей системы сердца плодов и новорожденных // Экспериментальная и клиническая медицина. Материалы I Тбилисской международной конференции. – Тбилиси, 1999. – С.131 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Марковский В.Д., Яковцова А.Ф., Васюта В.С., Гольева Н.В., Наумова О.В. Ультраструктурные особенности предсердных гранул плодов и новорожденных при артериальной гипертензии у матерей // VI Всеросійська конференція по патологиї клітини (з міжнародною участю), 28 - 30 листопада 2000 г. – Москва, 2000. – С. 61 (автором зібран матеріал, проведено аналіз даних, набір та друк матеріалу). Марковский В.Д., Васюта В.С., Гольева Н.В. Характеристика повреждений кардиомиоцитов проводящей системы плодов и новорожденных при артериальной гипертензни матерей // Зб. Трудов наукової конференції, присвячений 50-річчу праці в Санкт-Петербурзький медичній академії післядипломної освіти член-кор. РАМН, проф. Хмельницького О.К.: “Актуальные вопросы клинической патоморфологии”. – Санкт-Петербург, 2000. – С. 117 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Гольева Н.В., Яковцова А.Ф., Васюта В.С. Гистостереометрические показатели синусного узла сердец плодов и новорожденных при артериальной гипертензии у матери // Зб. Трудов наукової конференції, присвячений 50-річчу праці в Санкт-Петербурзький медичній академії післядипломної освіти член-кор. РАМН, проф. Хмельницького О.К.: “Актуальные вопросы клинической патоморфологии”. – Санкт-Петербург, 2000. - С. 50 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Яковцова А.Ф, Гольева Н.В., Васюта В.С., Марковский В.Д. Гістостереометричні показники синусного вузла сердець плодів та новонародженних від матерів з артеріальною гіпертензіею, цукровим діабетом та пізнім гестозом // Матеріали VIII конгресу світової федерації українських лікарських товариств. Львів-Трускавець, 2000. – С.186 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Гольева Н.В., Васюта В.С., Марковский В.Д., Наумова О.В. Кількісна характеристика передсердно-шлункового вузла провідної системи серця плодів та новонароджених від матерів з артеріальною гіпертензіею цукровим діабетом та пізнім гестозом. // Матеріали VIII конгресу світової федерації українських лікарських товариств. Львів-Трускавець, 2000. – С. 152 (автором зібран матеріал, проведено аналіз даних, набір та друк матеріалу). Яковцова А.Ф., Марковский В.Д., Гольева Н.В., Васюта В.С. Структурные маханизмы старения кардиомиоцитов в раннем онтогенезе. // Матеріали ІІІ національного конгресу геронтологів і геріатрів України, (м.Київ, 26-28 вересня, 2000р.), Київ, 2000. – С. 155 (автором зібран матеріал, проведено морфоло-гічне дослідження, набір та друк матеріалу). Яковцова А.Ф., Сорокина И.В., Губина-Вакулик Г.И., Марковский В.Д., Васюта В.С., Омельченко О.А., Горголь Н.И., Гольева Н.В., Симачова А.В., Наумова О.В., Гаргин В.В., Бочарова Т.В., Кихтенко Е.В. Роль перинатальной патологии в формировании физического здоровья взрослого человека // Зб. Наукових праць, присв. 75-річчу проф.. Зінов'єва А.С. “Общие вопросы патологи” / Под. ред. проф. Кононова А.В. – Омск, 2001. – С.147-151 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослідження, набір та друк матеріалу). Гольева Н.В. Влияние гестоза матери на микрогемодинамику проводящей системы сердца плодов и новорожденных // Матеріали II міжнародної наук. конф.: “Мікроциркуляція та її вікові зміни”. – Київ, 2002. – С. 61-62. Марковский В.Д., Яковцова А.Ф., Гольева Н.В., Васюта В.С., Шовкова И.Ф. Морфофункциональные особенности микрогемодинамики проводящей системы сердец плодов и новорожденных от матерей с сахарным диабетом // Матеріали II міжнародної наук. конф.: “Мікроциркуляція та її вікові зміни”. – Київ, 2002. – С. 213-214 (автором зібран матеріал, проведено морфоло-гічне дослідження, набір та друк матеріалу). Яковцова А.Ф., Гольева Н.В., Васюта В.С., Марковский В.Д., Горголь Н.И. Морфологические особенности микрогемодинамики проводящей системы сердец плодов и новорожденных от матерей с артериальной гипертензией // Матеріали II міжнародної наук. конф.: “Мікроциркуляція та її вікові зміни” - Київ, 2002. – С. 50 (автором зібран матеріал, проведено морфологічне дослі-дження, набір та друк матеріалу). АНОТАЦІЯ Гольєва Н.В. Патологічна анатомія провідної системи серця плодів та новонароджених від матерів з артеріальною гіпертензією, пізнім гестозом, цукровим діабетом. – Рукопис. Дисертація на здобуття ученого ступеня доктора медичних наук за фахом 14.03.02-патологічна анатомія. – Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2004. Дисертація присвячена вивченню патогенного впливу артеріальної гіпертензії, цукрового діабету і пізнього гестозу у вагітної на структуру основних відділів провідної системи серця плода і новонароджених для обґрунтування концепції про внутрішньоутробне формування передумов до порушення функціонування провідної системи серця у позаутробному онтогенезі. Секційний матеріал представлений 110 випадками перинатальної смерті. Для морфологічного дослідження елементів провідної системи серця (ПСС) плода і новонароджених використані макроскопічний, органометричний, гістологічний, гістохімічний, імуногістохімічний, морфометричний, електронномікроскопічний і статистичний методи дослідження. Кров матері перед родами і пуповинна кров в аналогічних нозологічних групах досліджували біохімічними методами для з'ясування особливостей метаболізму і молекулярних особливостей біомембран. Проведено статистичний аналіз архівного матеріалу: 578 історій пологів, 2013 протоколів перинатальних розтинів, 48 історій хвороби новонароджених, 50 історій хвороби дітей шкільного віку. Здійснене в даній дисертаційній роботі дослідження впливу материнського пізнього гестозу, артеріальної гіпертензії і цукрового діабету 1 типу на провідну систему серця виношуваного плода дозволило довести внутрішньоутробне формування при цьому комплексу змін, які проявляються дистрофічними, склеротичними і компенсаторно-пристосувальними змінами тканини ПСС і специфічними для виду патології матері змінами її судинної системи. АННОТАЦИЯ Гольева Н.В. Патологическая анатомия проводящей системы сердца плодов и новорожденных от матерей с артериальной гипертензией, поздним гестозом, сахарным диабетом. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.02 – патологическая анатомия.- Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2004. Диссертация посвящена изучению патогенного воздействия артериальной гипертензии, сахарного диабета и позднего гестоза у беременной на структуру основных отделов проводящей системы сердца плода и новорожденного для обоснования концепции о внутриутробном формировании предпосылок к нарушению функционирования проводящей системы сердца во внеутробном онтогенезе. Секционный материал представлен 110 случаями перинатальной смерти, из которых 20 случаев – при вынашивании в условиях физиологически протекающей беременности (К), 27 случаев – при наличии у матери во время беременности только артериальной гипертензии (АГ), 48 случаев – при наличии у матери во время беременности позднего гестоза (ПГ), 15 случаев – при наличии у матери во время беременности сахарного диабета 1 типа (СД). Для морфологического исследования элементов проводящей системы сердца (ПСС) плода и новорожденного использованы макроскопический, органометрический, гистологический, гисто-химический, иммуногистохимический, морфометрический, электронно-микроскопический и статистический методы исследования. Кровь матери перед родами и пуповинная кровь в аналогичных нозологических группах исследовали биохимическими методами для выяснения особенностей метаболизма и молекулярных особенностей биомембран. Проведен статистический анализ архивного материала: 578 историй родов, 2013 протоколов перинатальных вскрытий, 48 историй болезни новорожденных, 50 историй болезни детей школьного возраста. В период 1994-99 г.г. в Харьковском перинатальном центре 27,5 % случаев перинатальных вскрытий оказались с наличием изучаемых видов патологии у беременной, причем чаще всего в анамнезе имел место ПГ – 20,7 % (на фоне предшествующей АГ – 15,5 %, “чистый” ПГ – 5,2 %), АГ – 5,5 %, СД – 1,3 %, а физиологическое течение беременности – в 7,6 % случаев. Антенатальная гибель плода при изучаемых видах материнской патологии наблюдается в несколько раз чаще, чем при физиологическом течении беременности, тогда как интранатальная и постнатальная гибель - с одинаковой (ПГ и СД) или даже меньшей (АГ) частотой. Среди пациентов Харьковского городского центра перинатальной патологии, матери которых во время беременности страдали СД и ПГ, каждый пятый имел нарушения ритма сердца и проводимости, АГ у беременных реже сопровождается развитием данного варианта дезадаптации сердечно-сосудистой системы у плодов и новорожденных. Дети школьного возраста, лечившиеся в ХНИИ ОЗДП в связи с наличием у них диспластической кардиопатии с нарушением ритма, в 2/3 случаев имеют внутриутробный анамнез с ПГ разной степени тяжести у матери, в 10% случаев – АГ у матери. Осуществленное в данной диссертационной работе исследование влияния материнского ПГ, АГ, и СД на ПСС вынашиваемого плода позволило доказать внутриутробное формирование при этом комплекса изменений, которые проявляются дистрофическими, склеротическими и компенсаторно-приспособительными изменениями ткани ПСС и специфическими для вида патологии матери изменениями ее сосудистой системы. Внутриутробные повреждения ПСС плодов и новорожденных представлены контрактурными и миоцитолитическими изменениями сКМЦ, что обусловлено гипоксией, имеющей комплексное происхождение: кроме общеизвестного нарушения плацентарно-плодового кровообращения, имеют место нарушения сосудистого транспорта крови и проницаемости стенки сосудов МЦР при газообмене непосредственно в ткани ПСС плода. Иммуногистохимическое исследование с МКА CD 95 обнаружило резкое усиление апоптоза сКМЦ в группе СД. Электронная микроскопия элементов ПСС в основных группах подтвердила выявление методами световой микроскопии повреждения в сКМЦ; стереоморфометрически обнаружено уменьшение относительного объема миофибрилл по сравнению с контролем, причем при материнской АГ и ПГ – на фоне их гиперплазии. Одним из звеньев в патогенезе развития гипоксии являются нарушения в МЦР в виде повышения сосудистого тонуса артериол и прекапилляров и снижения тонуса в капиллярно-венулярном сегменте в сочетании с реологическими изменениями в виде замедления кровотока, стаза вплоть до развития “сладж”-феномена, что особенно выражено при СД. Базальные мембраны сосудов МЦР утолщены, содержат IgM и IgG, обогащены коллагеном IV типа, обеднены коллагеном V типа, при ПГ и СД присутствует интерстициальный коллаген III типа. Сравнение экспрессии эндотелина-1 в эндотелиоцитах МЦР в структурах ПСС (иммуногистохимические исследование) и содержания эндотелина-1 в сыворотке пуповинной крови позволяет предположить, что при АГ матери происходит чрезмерная стимуляция синтеза этого БАВ и гиперпродукция его в кровь плода, при ПГ наблюдается состояние, близкое к морфофункциональной исчерпанности в синтезе и продукции эндотелина-1, при СД – имеет место низкий уровень синтеза, а повышенное содержание в сыворотке крови обнаруживается в связи с массивной гибелью эндотелия. Метаболические изменения, выявленные на примере биологических мембран эритроцитов, свидетельствуют о своеобразии нестабильности биологических мембран как таковых в каждой из исследуемых групп: для АГ характерно снижение содержания триглицеридов и сфингомиелина, повышение содержания фосфолипидов, для ПГ – повышение содержания сфингомиелина и снижение содержания фосфолипидов, для СД – повышение содержания холестерина и снижение содержания фосфолипидов. Метаболическая нестабильность биологических мембран также объясняет обилие повреждений в сКМЦ ПСС плода при изучаемых материнских патологиях, особенно при СД. О продолжительном внутриутробном повреждении ткани ПСС плодов основных групп свидетельствует более выраженный склероз с явлениями гипертрофии сКМЦ, что расценивается как результат внутриутробной репаративной регенерации по типу субституции. Иммуногистохимически выявлено, что строма элементов ПСС обогащена интерстициальными коллагенами как III, так и I типа. Выполненное исследование не только называет еще одно доказательство необходимости профилактики и лечения изучаемых видов патологии у молодых женщин и обосновывает включение их потомков в группу риска по развитию аритмий сердца, но и указывает на направления поиска патогенетических средств с целью профилактики внутриутробного повреждения сКМЦ и развития аритмий в постнатальном онтогенезе. Ключевые слова: плод, морфология, проводящая система сердца. SUMMARY Golieva N.V. Pathological anatomy of the conductive system of the heart in fetuses and newborns from mothers with arterial hypertension, late gestosis, diabetes mellitus. – Manuscript. Dissertation for scientific degree of doctor of medicine by specialty 14.03.02 – pathological anatomy. Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 2004. The work is devoted to the study of pathogenic action of arterial hypertension, diabetes mellitus and late gestosis in the pregnant on the structure of main portions of the conductive system (CS) of the heart in the fetus and newborn for substantiation of the concept about intrauterine formation of the grounds for disturbances in the function of the conductive system during extrauterine ontogenesis. The material is presented by 110 cases of perinatal death. Microscopic, organometric, histological, histochemical, immunohistochemical, morphometric, electronmicroscopic and statistical methods were used to study the conductive system of the heart in the fetuses and newborns. The mother’s blood before the delivery and umbilical blood were studied using biochemical methods with the purpose to reveal the peculiarities of metabolism and molecular peculiarities of biological membranes. Statistical analysis of archive material was done: 578 histories of delivery, 2013 protocols of perinatal autopsy, 48 case histories of newborns, 50 case histories of children of school age. The study of the influence of late gestosis, arterial hypertension and type 1 diabetes mellitus in the mother on the conductive system of the heart of the fetus allowed to prove intrauterine formation of a complex of changes which manifest by dystrophic, sclerotic, compensation-adaptation changes of the CS tissue and specific for the mother’s pathology changes in her vascular system. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ А – адреналін АВВ – атріовентрикулярный вузол АГ – артеріальна гіпертензія АТ – артеріальної тиск БАР – біологічно активна речовина ВП – волокна Пуркиньє ГХ – гіпертонічна хвороба ДНК – дезоксирибонуклеїнова кислота К – контроль, група порівняння кГАГ – кислі гликозаминогликаны МКА – моноклональні антитіла МСМ – молекули середньої маси Мф – міофібрили Мх – мітохондрії МЦР – мікроциркуляторне русло НА – норадреналін ПСС – провідна система серця РНК – рибонуклеїнова кислота САВ – сино-атриальный вузол ЦД – цукровий діабет сКМЦ – спеціалізований кардиомиоцит Спл – саркоплазма ПГ – пізній гестоз пГ – пучок Гіса ФЛ – фосфоліпіди ХС - холестерин ШИК – Шиф-йодная кислота Підписано до друку 18.11.04. Формат 60х84/16. Папір офсетний. Друк різографія. Умовних друк. арк. 2.09. Тир 100 прим. Зам. № 115-04. Надруковано у друкарні ПП “Стиль-Іздат”. 61022, м. Харків, майдан Свободи, 7. Т. (0572) 580-108 PAGE 14

Похожие записи