Міністерство Охорони здоров’я України

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика

ІВАЩЕНКО Олександр Леонідович

УДК 616.316-002.2:616.98:[578.825+578.831]-078-092-08

Патогенетичне обґрунтування лікування хворих на хронічні запальні
захворювання слинних залоз

14.00.22 – стоматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність аспекту.

Незважаючи на численні наукові вишукування в області походження
хронічних запальних захворювань слинних залоз, певні аспекти цієї
проблеми залишаються маловивченими. До теперішнього часу існують різні
концепції етіології хронічних сіалоаденітів (ХСА). Однак, сучасні методи
дослідження переконливо висвітлюють роль персистуючої вірусної інфекції
мумпус і цитомегалії [Ромачева И.Ф., 1987; Солнцев А.М. с соавт., 1991;
Тимофеев А.А., 1997; Безруков С.Г. с соавт., 1999; Лісова І.Г., 2002].
Персистування вказаної вірусної інфекції призводить до появи певних
імунопатологічних порушень на загальному рівні та безпосередньо рівні
слинних залоз, що робить можливим приєднання вторинної мікробної флори
та ускладнення перебігу хронічних запальних захворювань слинних залоз
(ХЗЗСЗ). Рядом попередніх дослідників вивчалися кількісно-якісні
показники мікробної флори головних вивідних протоків слинних залоз та її
участь у патогенезі цих захворювань [Поленичкин В.К., 1974; Лесовая Н.Д.
с соавт., 1975; Михайленко Н.Н., 1986; Giglio M.S. et al., 1997].
Відповідно отриманим даним літератури, котрі стосуються вивчення
мікробного фактору, доведена вторинність мікробної флори, котру
визначали дослідники в секреті слинних залоз, у формуванні ХЗЗСЗ [Лісова
І.Г., 2001; Summanen Paula H., et al., 1996]. Проте, у наукових
публікаціях, присвяченій цієї проблемі, відсутня достатня інформація про
кількісно-якісні характеристики, насамперед анаеробної мікрофлори, котра
складає основну частину мікробного пейзажу ротоглотки.

У світлі вищевикладеного здобуває інтерес вивчення імунного статусу
хворих і його ролі у формуванні бактеріального патогенезу ХСА. Раніше
вивчена залежність бактеріальної інфекції при ХСА від кількісних й
якісних характеристик слини. Але проведені дослідження мали локальний
підхід в оцінці аспектів патогенезу хронічного запалення в слинних
залозах. При цьому, залишилися неоціненими основні етапи впливу
імунорезистентності і зокрема її факторів – лізоциму та лактоферіну на
формування вторинної мікробної інфекції у хворих на ХСА, що вимагає
подальшого вивчення [Коваленко А.Ф., 1982; Михайленко Н.Н., 1986;
Митченок В.І., 1996; Быкова В.П., 1999; Pandolfi F. et al., 1981].

На сучасному етапі потребують перегляду механізми морфологічних змін у
слинних залозах з урахуванням бактеріального фактору та антигенного
впливу персистуючих вірусів. У доступній літературі відомі поодинокі
публікації, що стосуються вивчення патологічного апоптозу при хронічному
запаленні в слинних залозах. Однак, вони мають обмежену спрямованість та
не враховують можливих чинників патологічного процесу [Колесов В.С.,
1987; Полосухина Е.Р. с соавт., 2000; Hariya Y. et al., 2000].

У зв’язку із недостатнім вивченням етіології та патогенезу ХСА з
розвитком бактеріальної інфекції, лікування даного контингенту хворих
залишалося малоефективним. Як правило, лікування пацієнтів відбувається
епізодично під час загострення запального процесу з використанням різних
антибіотиків. Однак, таке лікування через його емпіричність не дає
позитивного результату. Вирішення аспекту патогенетичного обґрунтування
лікування хворих на ХСА є актуальним та має практичне значення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Автор є
безпосереднім виконавцем зазначеного фрагменту наукових досліджень.
Тематика дисертації входить до плану науково-дослідної роботи ХМАПО
«Нові підходи в діагностиці та лікуванні захворювань слинних залоз та
травматичних ушкоджень щелепно-лицевої ділянки», номер державної
реєстрації 0100U004258.

Мета і задачі дослідження: Підвищення ефективності лікування хворих на
хронічні сіаладеніти шляхом уточнення мікробно-імунологічної ланки
патогенезу.

Для досягнення поставленої мети були поставлені наступні задачі
дослідження:

Вивчення особливостей клінічного перебігу захворювань слинних залоз у
залежності від кількісно-якісних характеристик мікробного фактору в
протоках усіх великих слинних залоз та стану імунорезистентності.

Вивчення концентрації лізоциму та лактоферіну в крові і слині, їх
взаємозв’язок з характером патологічного процесу в слинних залозах.

Вивчення активації факторів апоптозу у хворих на хронічні сіалоаденіти з
урахуванням мікробного фактору, персистуючого вірусу та структурних змін
у слинних залозах.

Провести експериментальне обґрунтування антибактеріальної активності «in
vitro» препарату Лісобакт та медичного озону у вигляді киснево-озоновій
суміші.

Удосконалення методики комплексного лікування хворих на хронічні
сіалоаденіти з урахуванням можливих особливостей
мікробно-імунопатологічної ланки патогенезу.

Об’єкт дослідження: мікрофлора протоків слинних залоз (СЗ) здорових
осіб; мікрофлора СЗ у залежності від імунорезистентності хворих, яка
змінена персистуючими вірусами в слинних залозах з хронічним запаленням
у них; явище апоптозу у слинних залозах у залежності від
вірусологічно-мікробіологічного чинника.

Предмет дослідження: комплексне лікування хворих на ХСА з урахуванням
особливостей мікробного імунопатогенезу, що індукований персистуючими
вірусами слинних залоз, з використанням Лісобакту та медичного озону.

Матеріали та методи дослідження: клінічні, клініко-лабораторні,
імунологічні, імуно-морфологічні, математико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів: Вперше вивчено показники
кількості та якості аеробної та анаеробної мікрофлори протоків великих
слинних залоз у хворих на різні форми сіалоаденітів у порівнянні з
відносно здоровими пацієнтами.

Вперше встановлено взаємозв’язок кількісно-якісних показників мікробної
флори у хворих на хронічні сіалоаденіти із рівнем імунорезистентності на
тлі персистування тропної до залозової тканини вірусів мумпус та
цитомегалії.

Вперше досліджено взаємозв’язок зміни показників лізоциму слини з
характером перебігу запального процесу в слинних залозах, ступенем
розповсюдженості патологічного процесу – ізольований чи поєднаний із
синдромом Шегрена сіалоаденіт.

Вперше вивчено можливу активацію факторів апоптозу у хворих на різні
форми хронічних сіалоаденітів з урахуванням особливостей мікробного
фактору на тлі вірусної персистенції.

Вперше розроблено на підґрунті мікробного імунопатогенезу корекцію
лікувального комплексу для хворих на ХЗЗСЗ із використанням медичного
озону у вигляді киснево-озонової суміші.

Практичне значення одержаних результатів. Розробка практичних
рекомендацій щодо покращення діагностики та лікування хворих на хронічні
запальні захворювання слинних залоз з урахуванням особливостей
мікробного та апоптозного факторів на тлі персистування вірусів мумпус і
цитомегалії та стану імунорезистентності хворих. На підставі проведених
мікробіологічних та експериментальних досліджень удосконалено комплекс
лікувальних заходів спрямований на ефективну елімінацію
мікробіологічного чинника в протоках великих слинних залоз.

Результати наукових досліджень впроваджено в лікувальну практику
стоматологічного відділення Харківської міської клінічної лікарні
швидкої та невідкладної медичної допомоги. Матеріали дисертації
використовуються у педагогічній роботі співробітників кафедр загальної
та хірургічної стоматології Харківської медичної академії післядипломної
освіти, щелепно-лицевої хірургії Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, хірургічної стоматології
Харківського державного медичного університету, пропедевтики хірургічної
стоматології з курсом реконструктивної хірургії голови та шиї
Української медичної стоматологічної академії, хірургічної стоматології
Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Тематика дисертаційної роботи, мета та
завдання, шляхи їх використання, аналіз, інтерпретація отриманих
результатів визначені автором під керівництвом професора д.мед.н.
Лісової І.Г. Клінічну частину роботи було виконано в клініці кафедри
загальної та хірургічної стоматології Харківської медичної академії
післядипломної освіти (завідувач кафедри – проф., д.мед.н. Лісова І.Г.).
Лабораторні клінічні, сіалосонографічні методи дослідження проведені в
лабораторно-діагностичному відділенні Харківської міської клінічної
лікарні швидкої та невідкладної медичної допомоги. Імунологічні,
морфологічні дослідження проведені в науково-дослідницькій лабораторії
«Вірола» (завідувач лабораторії к.мед.н. Мікулинський Ю.Ю.).
Мікробіологічні дослідження проводили на кафедрі клінічної мікробіології
та імунології ХМАПО, яка розташована на базі НДІ мікробіології та
імунології АМН України ім. І.І. Мечнікова (завідувач кафедри проф.,
д.мед.н. – Волянський А.Ю.). Автор висловлює щиру подяку за надання
консультативної допомоги під час виконання дисертаційної роботи:
науковому керівнику – професору кафедри загальної та хірургічної
стоматології ХМАПО – д.мед.н. Лісовій І.Г., директору лабораторії
«Вірола» к.мед.н. Мікулинському Ю.Ю., професору кафедри клінічної
мікробіології та імунології ХМАПО – д.мед.н. Бірюковій С.В., старшому
науковому співробітнику кафедри космічної радіофізики ХНУ ім. В.Н.
Каразіна – к.ф.-м. н. Захарову І.Г.

Апробація результатів дисертації. Матеріали за темою дисертації були
апробовані на міжнародній науково-практичній конференції «Епідеміологія
основних стоматологічних захворювань» (Івано-Франківськ, 2004),
Українській асоціації щелепно-лицьових хірургів і хірургів-стоматологів
(Київ, 2004), Науково-практичній міжрайонній стоматологічній конференції
«Сучасні аспекти стоматології та щелепно-лицевої хірургії» (Балаклія,
2004).

Публікації. Результати дисертації відображено в 10 статтях у наукових
журналах і збірниках наукових праць, у тому числі в 6 виданнях,
рекомендованих ВАК України; 1 тезах конференцій, 1 патенті України на
винахід.

Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладено
українською мовою на 138 сторінках принтерного тексту і складається із
вступу, аналітичного огляду літератури, опису матеріалів та методів
досліджень, 3-х розділів власних досліджень, аналізу та обговорення
результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної
літератури (усього 292 літературних джерела, із них 199 – вітчизняних та
93 – іноземних автори), додатків. Робота ілюстрована 30 таблицями та 17
рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

У зв’язку з відсутністю даних про мікробний пейзаж головних вивідних
протоків СЗ у нормі, нами були проведені відповідні мікробіологічні
дослідження у 20 здорових людин (курсантів військового ВУЗу). За
отриманим даними мікробний пейзаж протоків є більше обмеженим у
порівнянні з пейзажем ротоглотки. Найбільше часто в протоках у здорових
були виявлені наступні мікроорганізми: стрептококи — 25%, стоматококи —
30%, стафілококи -70%, нейсерії — 80% , пневмококи -80%.

При порівнянні отриманих даних у пацієнтів контрольної й основної груп у
хворих із ХСА відзначається розширення мікробного спектра за рахунок:
облігатних анаеробів — пептострептококів — 94,2%, дріжджіподібних
грибків роду кандіда — 33,1%, і збільшення частоти визначення
стрептококів — 37,8%, стафілококів — 76,1%. Кількісне дослідження
дозволило встановити критичні числа для зазначених мікроорганізмів у
протоках слинних залоз, а саме для стафілококів і стрептококів –
106-107, кандіди – 103-104, пептострептококів – 102 -103.

З огляду на імунопатогенний ефект вірусів, котрий сприяє придбанню
умовно-патогенними мікроорганізмами патогенних властивостей, нами були
вивчені дані імунного статусу пацієнтів із ХСА. При аналізі даних
імунограм у більшості хворих не було виявлено значних відхилень
показників клітинної й гуморальної ланок імунітету. Однак співвідношення
Т-хелперів і Т-супресорів було в нормі тільки у 28% обстежених. Зниження
імуно-регуляторного (ІРІ) індексу відзначалося в 40 % хворих, що
свідчило про імунодепресію, і (ІРІ) вище нормальних значень в 32%
обстежених, що свідчило про імуноагресію. З огляду на дане порушення,
нами була проведена кореляція між кількісно-якісними показниками
пептострептококів, кандіди й ІРІ. Дані графічно представлені на рис.1.

Рис. 1 Взаємозв’язок концентрацій пептострептококів і рівнів Т-хелперів
і Т-супресорів

Так, відповідно рис.1, максимальні концентрації кандіди й
пептострептококів виявлялися при максимальних значеннях Т-хелперів і
мінімальних значеннях Т-супресорів. Таке співвідношення Т-хелперів і
Т-супресорів указувало на високі показники ІРІ й відповідало
субкомпенсированному стану імунної системи, що розвивається при
аутоімунній агресії на тлі хронічного запалення.

Для вивчення рівня антибактеріального захисту у хворих із ХСА були
проведені дослідження гуморальних і клітинних факторів імунітету та їхню
кореляцію з рівнем секреторного лізоциму й перебігом запальних процесів
у слинних залозах.

У пацієнтів контрольної групи (здорових осіб) середня кількість
секреторного лізоциму складала — 29,6 мкг/мл, у пацієнтів з основної
групи (хворих ХСА) — 37,7 мкг/мл. Незважаючи на подібність середніх
значень, у хворих, на відміну від здорових, мали місце значні коливання
рівнів секреторного лізоциму від дуже низьких (менш 10 мкг/мл) до дуже
високих (порядку або більше 60 мкг/мл). На підставі цього всі пацієнти
були розділені на три групи з низькими (менш 30 мкг/мл), високими
(більше 58 мкг/мл) і середніми показниками.

У хворих з ізольованими ХСА частіше визначалися середні й високі
значення лізоциму. Незалежно від ступеня поширеності захворювання, при
загостренні запалення частіше зустрічалися низькі й високі значення
лізоциму. Крім того, у групах із крайніми значеннями секреторного
лізоциму були виражені порушення фагоцитарних показників, рівнів
комплементу й Іg G. Украй високі й низькі значення лізоциму відповідали
в цілому рівню імунорезистентності конкретного хворого.

,

– кількість нестимульованої слини, котра виділяється за 1 хвилину,

– кількість стимульованої слини, котра виділяється за 1 хвилину,

1440 – кількість хвилин у добі,

96 – кількість хвилин у 4 годинах.

,

– кількість лізоциму в 1 мл слини.

Відповідно проведеним дослідженням середня кількість добового лізоциму у
хворих на ХСА ізольовані склала – 35712 мкг, тоді як у групі хворих на
хронічні сіалоаденіти поєднані із синдромом Шегрена (ХСА ПСШ) – 22044
мкг. Як видно з результатів обліку добового лізоциму, у хворих на ХСА
ізольовані відмічається незначне зниження добової кількості секреторного
лізоциму, тоді як у хворих на ХСА ПСШ зниження добової кількості
секреторного лізоциму є більш виразним, що можливо пов’язано з
перенапругою імунної системи та потребує відповідної медикаментозної
корекції з призначенням частково-замісної лізоцимотерапії.

Слід зазначити, що достовірних зв’язків між показниками лактоферіну й
даними імунограм виявлено не було.

З огляду на відомі патогенні якості етіологічного фактору –
персистирующих вірусів і виявлених нами патогенно-активних анаеробів при
ХСА, у даної групи хворих були вивчені морфологічні зміни в тканинах
слинних залоз із урахуванням виразності апоптоза. Маркер апоптозу –
фермент каспаза вивчали за допомогою імунофлюоресцентного методу. У
пацієнтів з эктазийными формами ХСА відсоток апоптозних клітин складав —
39,5%, 27,7% – зі склерозирующими формами; 38,3% – при ХСА ПСШ, 27,5% –
при ХСА ізольованому. Дані графічно представлені на рис.2.

Рис.2 Питома вага апоптозних клітин у хворих на різні форми ХЗЗСЗ (N=22)

За результатами імуно-ферментативного аналізу оцінки специфічного
антитілоутворення, у хворих на ПСШ ХЕС – групі з максимальною виразністю
апоптозу, антитіла до MV були присутні у 90%, у 80% – до CMV обстежених
пацієнтів. При цьому, у 70% обстежених одночасно визначали антитіла до
вірусів мумпус і цитомегалії. У хворих даного контингенту при
мікробіологічному дослідженні в 100% випадків була присутня облігатна чи
факультативна анаеробна мікробна флора у вигляді пептострептококів чи
кандіди з концентрацією 102–103 мікробних клітин на 1 гр біоптату. У
пацієнтів ХСС ізольованих – з мінімальною виразністю апоптозу 27,7±2,9%,
персистування CMV визначалося у 81,3% випадків, персистування MV – у 50%
та в 37,5% обстежених одночасно визначали антитіла до вірусів мумпус і
цитомегалії. Анаеробна мікробна флора була виявлена лише в 81,8%
обстежених з концентрацією мікробних клітин 102 на 1 гр біоптату.

Усіх хворих на ХЗЗСЗ за характером лікування було розподілено на дві
групи. У контрольній групі застосовувалося базове лікування етіотропної
та імунопатогенетичної направленості за відомою схемою із застосуванням
адаптогену імуномоделюючої дії, тропного до залозової тканини –
препарату Ліковір, який здатен не тільки модулювати основні ланки
імунітету, а й відновлювати самосанаційні механізми слинних залоз
[Лісова І.Г., 2002].

З метою частково замісної лізоцимотерапії у лікуванні та пригнічення
кандідозної інфекції у хворих на ХСА у хворих підгрупи 2.1 основної
групи призначався препарат Лісобакт фірми Bosnaljek, антибактеріальна
дія котрого обумовлена його активною діючою речовиною – лізоцимом.
Препарат призначали по 2 таблетки для розсмоктування 2 рази на день
після прийому їжі впродовж 7 днів при загостренні запального процесу та
у хворих на ХСА ПСШ, та по 1 таблетці 3 рази на добу протягом 5-7 днів в
період ремісії. Курси лікування проводили кожні 3 місяці в залежності
від клінічних проявів запалення в ротовій порожнині.

Підґрунтям для застосування цього препарату були проведені
мікробіологічні дослідження «in vitro», які встановили, що чутливість до
Лісобакту мікробної флори висіяної з протоків СЗ у хворих на ХСА
відсутня, крім бактерицидного ефекту щодо Candida alb. Лікувальний ефект
Лісобакту при концентрації Candida alb. 103 мікробних клітин на 1 гр
біоптату стає можливим у дозі 30000 мкг/мл, що відповідає вмісту 3
таблеток препарату.

У підгрупі 2.2 основної групи поряд з базовою терапією
етіотропно-імунопатогенетичної спрямованості для більш активного впливу
на бактеріальну флору крім призначення Лісобакту були застосовані
інстиляції вивідних протоків великих слинних залоз киснево-озоновою
сумішшю. Киснево-озонову суміш вводили до головних вивідних протоків
слинних залоз за допомогою канюлі та стерильного 2-гр шприца до відчуття
легкого розпирання, керуючись правилами проведення рентгенконтрастної
сіалографії. Введення суміші проводили один раз на добу. Застосування
озону у вигляді КОС було обґрунтоване відповідними мікробіологічними
дослідженнями «in vitro», які довели, що антибактеріальна ефективність
КОС по відношенню к анаеробним мікроорганізмам склала 100% при всіх
концентраціях, котрі були використані. Результат антибактеріального
впливу КОС на аеробну мікробну флору вказував на максимальний ефект у
дозі О3 10 мг/л. Інстиляції КОС проводили кожні 3 місяці, керуючись
наявністю в протоках СЗ патогенно-активної мікробної флори.

Хворі на ХЗЗСЗ проходили повторні курси лікування через 3, 6, 9, 12
місяців. Частина хворих самостійно припинила лікування. Контрольні
обстеження через різний термін пройшли 89 пацієнтів. Питома вага хворих,
котрі звернулися для продовження курсу лікування через 3, 6, 9, 12
місяців у групі ХСА ПСШ була більше ніж у групі ХСА ізольованих. Даний
факт можна пояснити значним покращенням загального та місцевого стану
хворих із контингенту ХСА ізольованих. Крім того відсоток звернення
хворих на ектазійні форми захворювання в обох групах був вірогідно вищим
від відсотку спостережень склерозуючих форм.

Проведені клінічні та лабораторні методи досліджень вказували на
активацію специфічної противірусної резистентності та відновлення
самосанаційних механізмів імунної системи та слинних залоз у хворих на
ХСА ізольовані на тлі проведеної терапії та прийому препарату Ліковір,
про що свідчили нормалізація розмірів слинних залоз за даними
сіалосоногрпфії, показників імунограм, показників сіалометрії та
лакрометрії вже через 6 місяців. У групі хворих на ХСА ПСШ нормалізація
клінічних, лабораторних та спеціальних показників відбувалася к 6-12
місяцю.

Для визначення ефективності застосування КОС та Лісобакту в стадії
загострення чи підгострого перебігу ХЗЗСЗ були враховані клінічні ознаки
захворювання до лікування, в динаміці та після проведеного лікування.
Отримані результати були порівняні з результатами лікування хворих
контрольної групи з даними отриманими у хворих основної групи. За
результатами досліджень у всіх хворих до лікування були присутні ознаки
хронічного запалення слинних залоз. У динаміці лікування на 3 добу
клінічні ознаки запалення зберігалися в усіх хворих, але їх частота була
різною. Дані представлені в табл.1.

Таблиця 1

Частота визначення основних клінічних ознак запалення у хворих на ХСА
контрольної та основної груп до лікування та після лікування

Клінічні ознаки Контрольна 1 група

(N=33) Основна 2 група

Підгрупа 2.1

(N=30) Підгрупа 2.2

¬

»

$

&

>

@

~

¬

.V/3/41d3////////eeYeNeeeAEAEAEAEAEee

&

;?<[email protected]"UIV°Z?Z?Zx^?b|h~h?h‚h„h†h?h?h?hoooooooococccUooooooooooo dh`„Aa$ ?????????? ?6 доба лікування % % % % % % Асиметрія обличчя 66,7±1 15,2±1,6 46,7±1,4 13,3±1,8 46,7±1,4 0 Болісність слинних залоз 66,7±1 12,1±1,7 50±1,3 6,7±1,8 50±1,3 0 Гіперемія, недостатня зволоженість слизової оболонки 48,5±1,3 12,1±1,7 40±1,4 6,7±1,8 43,3±1,4 0 Зниження секреції слини 48,5±1,3 12,1±1,7 40±1,4 6,7±1,8 43,3±1,4 3,3±1,8 Зміна характеру слини 36,4±1,4 15,2±1,6 43,3±1,4 6,7±1,8 46,7±1,4 3,3±1,8 p<0,1 Як видно з табл.1, на 6 добу лікування клінічні ознаки в контрольній групі були присутні у 12,1% хворих, у підгрупі 2.1 основної групи в 6,7%, у підгрупі 2.2 практично всі ознаки були відсутні. Оцінка клінічної картини захворювання супроводжувалася мікробіологічними дослідженнями. Так, на фоні проведеного лікування в підгрупі 2.1 основної групи при застосуванні Лісобакту концентрації мікроорганізмів у протоках зменшуються, а саме: мікрококів у 10 разів, стафілококів – у 22,5, пептострептококів – у 28, нейсерій – у 235, стрептококів – у 1400, ентерококів – у 17857. У підгрупі 2.2 при застосуванні в комплексній терапії і Лісобакту і КОС, концентрації мікроорганізмів у протоках слинних залоз зменшуються більш сильно. Так, концентрація пептострептококів зменшується в 56, стафілококів – у 90, мікрококів – у 125, нейсерій – у 470, стрептококів – у 15555, ентерококів – у 100000 разів. У хворих основної та контрольної груп також проводилися віддаленні контрольні мікробіологічні дослідження секрету головних вивідних протоків великих слинних залоз через 3, 6, 9, 12 місяців. Нами проведено порівняння отриманих даних по Candida albicans та Peptostreptococcus spp., як провідних у формуванні мікробного імунопатогенезу, з первісними результатами мікробіологічних досліджень. Дані проведених досліджень представлені в табл.2. Як видно з представленої табл. 2, у хворих контрольної групи стійке зниження середніх концентрацій патогенно-активних пептострептококів та кандіди відмічається лише на 12 місяць лікування. Результати мікробіологічних досліджень секрету протоків ВСЗ основної групи на предмет усунення бактеріального фактору вказують на зменшення терміну лікування. Так, у пацієнтів підгрупи 2.1 із застосуванням у комплексній терапії орального антисептика Лісобакт стійке зниження патогенно-активної мікробної флори відмічається на 9 місяць, а в підгрупі 2.2 із застосуванням Лісобакту та інстиляцій протоків КОС на 6 місяць лікування. Слід зазначити, що терапевтичний ефект при якому концентрація вказаних вище видів мікроорганізмів стає нижчою за критичне значення, спостерігається вже на 3 місяць лікування у пацієнтів з основної групи. Цей факт пояснюється тим, що на фоні етіотропно-патогенетичної терапії із застосуванням адаптогену імуномоделюючої дії – Ліковіру, котрий відновлює самосанаційні механізми, пацієнтам призначали оральний антисептик Лісобакт у якості частково замісної терапії, що сприяє лізису бактеріальної стінки мікроорганізмів з посиленим впливом на кандіду та інстиляції протоків киснево-озоновою сумішшю, яка у свою чергу має виражені місцеві антибактеріальний на патогенну флору в протоках СЗ хворих на ХСА та антигіпоксичний ефекти. Тому, внаслідок поєднання етіотропно-імунопатогенетичної терапії, застосування орального антисептика Лісобакт з інстиляцією протоків КОС максимальний антибактеріальний ефект отримано у пацієнтів основної групи підгрупи 2.2, що свідчить про скорочення вдвічі терміну лікування у порівнянні з хворими контрольної групи. Таблиця 2 Середні показники концентрації Candida albicans та Peptostreptococcus spp. у вивідних протоках великих СЗ у хворих контрольної й основної груп у різний термін спостережень Групи хворих на ХСА Вид мікроорганізмів Середня концентрація мікроорганізмів у хворих на ХСА в різний термін обстеження (мікробних клітин на 1 гр біоптату) Вихідна На 7-му добу 3 місяць 6 місяць 9 місяць 12 місяць ХСА ізольований Контрольна 1 група Candida albicans 2х103 1х103 5х102 5х102 3х102 10 ХСА ПСШ Peptostreptococcus spp. 2,8х103 1х102 4 х102 2х102 1х102 0 ХСА ізольований Основна 2 група Підгрупа 2.1 Candida albicans 2х103 1х102 1х102 1х102 10 0 ХСА ПСШ Peptostreptococcus spp. 2,8х103 1х102 1х102 1х102 0 0 ХСА ізольований Підгрупа 2.2 Candida albicans 2х103 3х101 101 0 0 0 ХСА ПСШ Peptostreptococcus spp. 2,8х103 5х101 101 0 0 0 p<0,1 Відповідно терміну при якому відмічалася позитивна мікробіологічна картина секрету протоків великих слинних залоз, у хворих спостерігався стабільний підгострий перебіг захворювання з відсутністю загострень. ВИСНОВКИ Дисертаційна проблема присвячена вивченню аспекту мікробно-імунопатологічної ланки патогенезу хронічних запальних захворювань слинних залоз. У результаті дослідження було визначено мікробний пейзаж головних вивідних протоків у здорових осіб та хворих на хронічні запальні захворювання слинних залоз. Порівняння отриманих даних у хворих та здорових осіб надало змогу визначити провідну роль в хронічному запаленні слинних залоз анаеробної мікробної флори. Персистенція тропних до залозових тканини вірусів мумпус та цитомегалії з послідуючим розвитком імунопатологічних станів сприяє активації патогенного впливу вказаних мікроорганізмів з формуванням імунопатологічних змін у слинних залозах. На підставі уточнення мікробно-імунопатологічної ланки патогенезу було вдосконалено лікувальні заходи щодо даного контингенту хворих. 1. Кількісно-якісне мікробіологічне дослідження секрету головних вивідних протоків великих слинних залоз здорових людей вказує на наявність у них стафілококів, стрептококів, нейсерій, мікрококів, пневмококів у кількості 104-105 мікробних клітин на 1 г секрету, що відрізняється від відомих показників мікробного пейзажу ротоглотки. У хворих на хронічні запальні захворювання слинних залоз в протоках великих слинних залоз виявляються стафілококи, стрептококи, нейсерії, мікрококи, пневмококи, стоматококи, ентерококи у кількості 106-107 мікробних клітин на 1 г секрету, а також з'являються грибки роду кандіда у кількості 103-104 та анаеробні мікроорганізми – пептострептококи у кількості 102-103. Вивчаючи взаємозв'язок мікробної флори зі станом імунорезистентності хворого доведено, що саме анаеробна мікробна флора – пептострептококи та грибки роду кандіда відіграють провідну роль в підтримці хронічного запалення та загострення процесу в слинних залозах на фоні вірусної персистенції. 2. У результаті досліджень рівнів лізоциму й лактоферіну крові та слини їхнього взаємозв'язку з іншими показниками імунного статусу хворого, клінічною картиною захворювання встановлено ведучу роль лізоциму слини, як одного з найважливіших факторів антимікробного захисту. Високі і низькі концентрації секреторного лізоциму сприяють більш важкому перебігу хронічного запального процесу, переходу ізольованого сіалоаденіту в синдром Шегрена. У групах з високим – понад 58 мкг/мл і низьким рівнем – менш 30 мкг/мл секреторного лізоциму маються виразні порушення фагоцитарних показників, рівнів комплементу і Ig G. У хворих на ХСА ізольовані відмічається незначне зниження добової кількості секреторного лізоциму, тоді як у хворих на ХСА ПСШ зниження добової кількості секреторного лізоциму є більш виразним, що можливо пов'язано з перенапругою імунної системи та потребує відповідної медикаментозної корекції з призначенням частково-замісної лізоцимотерапії. 3. З проведених патоморфологічних імунологічних та мікробіологічних досліджень встановлено, що відсоток апоптозних клітин в мікропрепаратах, які були досліджені в групі хворих на ХСА ПСШ дорівнює 38,3±5,2% та 27,5±3,3% при ХСА ізольованих; при склерозуючих процесах – 27,7±2,9%, 39,5±5,8% при ектазійних формах захворювання. Досліджуючи явища апоптозу безпосередньо по нозологіям встановлено, що при ХЕС ПСШ відсоток апоптозних клітин становить 45%, 30% – ХСС ПСШ, 30% – ХЕС ізольованому, 26% – ХСС ізольованому. За результатами імуно-ферментативного аналізу оцінки специфічного антитілоутворення, у хворих на ХЕС ПСШ – групі з максимальною виразністю апоптозу, антитіла до MV були присутні у 90%, до CMV – 80% обстежених пацієнтів. При цьому, у 70% обстежених одночасно визначали антитіла до вірусів мумпус і цитомегалії. У хворих даного контингенту при мікробіологічному дослідженні в 100% випадків була присутня облігатна чи факультативна анаеробна мікробна флора у вигляді пептострептококів чи кандіди з концентрацією 102–103 мікробних клітин на 1 г біоптату. У пацієнтів з групи ХСС ізольованих – з мінімальною виразністю апоптозу 27,7±2,9%, персистування CMV визначалося у 81,3% випадків, персистування MV – в 50% та в 37,5% обстежених одночасно визначали антитіла до вірусів мумпус і цитомегалії. Анаеробна мікробна флора була виявлена лише в 81,8% обстежених з концентрацією мікробних клітин 102 на 1 г біоптату. 4. В результаті проведених досліджень "in vitro" чутливості культур стафілококів, стрептококів, нейсерій, мікрококів виявлена резистентність вказаних мікроорганізмів до всіх концентрацій Лісобакту, котрі були досліджені. Дріжджіподібні грибки роду кандіда були чутливі до Лісобакту з ефективною концентрацією яка становить 30000 мкг/мл, що відповідає вмісту 3 таблеток препарату. Чутливість "in vitro" аеробної та анаеробної мікробної флори з протоків слинних залоз визначає концентрацію озону в киснево-озоновій суміші 10 мг/л як ефективну. 5. Для більш ефективного лікування контингенту хворих на хронічні сіалоаденіти поряд з використанням комплексу базової терапії етіотропної та імунопатогенетичної спрямованості, для адекватної корекції бактеріального фактору треба додатково призначати оральний антисептик Лісобакт та внутрішньопротокові інстиляції великих слинних залоз киснево-озоновою сумішшю. РЕКОМЕДАЦІЇ ДО ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ 1. Хворі на ХСА повинні стояти на диспансерному обліку в лікарів як стоматологічних спеціальностей, так і в суміжних фахівців (ЛОР-лікаря, ревматолога-терапевта). Лікарі терапевти-стоматологи та ЛОР-лікарі повинні проводити санацію органів ротової порожнини, ЛОР-органів на предмет усунення вогнищ хронічного запалення із наявністю хронічної бактеріальної інфекції, яка може ускладнювати перебіг хронічних сіалоаденітів; лікарі ортопеди-стоматологи проводити корекцію повної або часткової вторинної адентії з використанням високоякісних індиферентних матеріалів та сучасних технологій. 2. У хворих на ХСА з метою частково-замісної лізоцимотерапії в лікуванні та пригнічення кандідозної інфекції необхідно призначати оральний антисептик – препарат Лісобакт фірми Bosnaljek по 2 таблетки для розсмоктування 2 рази на день після прийому їжі впродовж 7 днів при загостренні запального процесу й у хворих на первинний синдром Шегрена та по 1 таблетці 3 рази на добу протягом 5-7 днів в період ремісії. З метою пригнічення аеробної та анаеробної кокової флори необхідно проводити інстиляції головних вивідних протоків слинних залоз киснево-озоновою сумішшю з концентрацією медичного озону 10 - 15 мг/л. Суміш вводять за допомогою стерильного 2-гр шприца та голки-канюлі 1 раз на добу протягом 5-7 днів. Кількість киснево-озонової суміші для привушних слинних залоз становить – 1,2-1,8 мл, для підщелепних – 0,8-1,2 мл. Курси терапії із застосуванням Лісобакту та внутрішньопротокових інстиляцій киснево-озоновою сумішшю повинні проводитися 1 раз в 3 місяці або при загостренні запального процесу в слинних залозах. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ Иващенко А.Л. Иммуно-микробиологический аспект в патогенезе изолированных хронических сиалоаденитов // Проблеми медичної науки та освіти. – 2004. – №1. – С.81-83. Лесовая И.Г., Иващенко А.Л. Иммуно-микробиологические параллели при изолированных хронических сиалоаденитах // Архів клінічної медицини. – 2004. – №1. – С.47-49. (Особистий внесок – результати клініко-лабораторних досліджень хворих, статистична обробка та аналіз результатів дослідження, підготовка статті до друку). Лесовая И.Г., Иващенко А.Л. Роль микробного фактора в патогенезе хронических воспалительных заболеваний слюнных желез // Медицина сегодня и завтра. – 2003. – №4. – С.162-165. (Особистий внесок – результати клініко-лабораторних досліджень хворих, статистична обробка та аналіз результатів дослідження, підготовка статті до друку). Лесовая И.Г., Ткач Т.В., Иващенко А.Л. Корреляционный анализ электроэнцефалографических показателей у больных с хроническими воспалительными заболеваниями слюнных желез вирусной этиологии // Вісник стоматології. – 2004. – №1. – С.51-55. (Особистий внесок – збирання результатів клініко-лабораторних обстежень хворих). Лесовая И.Г., Ярославская Ю.Ю., Иващенко А.Л., Михайленко Н.Н., Андрусенко А.В., Малыгина С.Н., Белоцерковская Е.П., Веренич С.В. Антибиотикотерапия в комплексном лечении больных хроническими сиалоаденитами и сиалолитиазом // Український стоматологічний альманах. – 2004. – №1-2. – С.35-40. (Особистий внесок – проведення клініко-мікробіологічних досліджень хворих, статистична обробка результатів дослідження). Лесовая И.Г., Бирюкова С.В., Иващенко А.Л., Большакова Г.М., Хасанова Г.Б., Михайленко Н.Н, Ярославська Ю.Ю., Лесовая Е.В. Озонирование протоков больших слюнных желез в комплексном лечении больных хроническими сиалоаденитами // Український стоматологічний альманах. – 2004. – №3-4. – С.31-35. (Особистий внесок – результати клініко-лабораторних досліджень хворих, статистична обробка та аналіз результатів дослідження, підготовка статті до друку). Лесовая И.Г., Ярославская Ю.Ю., Иващенко А.Л., Михайленко Н.Н., Лысенко В.В., Бондаренко М.И., Яковцова Н.В., Таравне Ш.Д., Волкова В.В., Павленко Ю.В. Особенности патогенетического лечения больных сиалолитиазом в стадии обострения хронического сиалоаденита // Неотложная медицинская помощь. Вып. 7. – Харьков. – Основа. – 2004. – С.249-254. (Особистий внесок – проведення клініко-мікробіологічних досліджень хворих, статистична обробка результатів дослідження). Лісова І.Г., Зайцев О.О., Єфименко С.Г., Іващенко О.Л., Ткач Т.В., Ярославська Ю.Ю. Сіалосонографія у невідкладній діагностиці при загостренні хронічних запальних захворювань слинних залоз // Неотложная медицинская помощь. Вып. 7. – Харьков. – Основа. – 2004. – С.261-264. (Особистий внесок – результати клініко-лабораторних досліджень хворих). Лісова І.Г., Іващенко О.Л. Мікробіологічна характеристика секрету слинних залоз при їх хронічному запаленні // Труди Міжнародн. науково-практичної конф. "Епідеміологія основних стоматологічних захворювань". – Івано-Франківськ. – 2004. – С.58-59. (Особистий внесок – результати клініко-лабораторних досліджень хворих, статистична обробка та аналіз результатів дослідження). Лесовая И.Г., Иващенко А.Л., Малькова Н.Ю. Коррекция противоинфекционной защиты у больных с патологией челюстно-лицевой области с применением препарата Лисобакт // Збірник наукових праць інституту стоматології КМАПО ім. П.Л. Шупика. – Київ. – 2004. – Вип.1. – С.15-17. (Особистий внесок – результати клініко-лабораторних досліджень хворих, статистична обробка та аналіз результатів дослідження). Пат. 68915 А Україна. Спосіб хірургічного лікування захворювань слинних залоз; Лісова І.Г., Ярославська Ю.Ю., Михайленко Н.М., Лісова Н.Д., Хасанова Г.Б., Іващенко О.Л., Ткач Т.В.; ХМАПО – № 20031110390; Заявл. 18.11.03; Опубл. 16.08.04; Бюл. Промислова власність №8 – 2с. (Особистий внесок – результати клініко-лабораторних досліджень хворих). АНОТАЦІЯ Іващенко О.Л. Патогенетичне обґрунтування лікування хворих на хронічні запальні захворювання слинних залоз. – Рукопис. Дисертаційна робота на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю: 14.01.22. – стоматологія. – Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. – Київ, 2004. Дисертація присвячена вивченню мікробно-імунопатологічної ланки патогенезу хронічних запальних захворювань слинних залоз на тлі персистенції тропної до залозової тканини вірусів мумпус і цитомегалії з удосконаленням лікувального комплексу шляхом проведення внутрішньопротокової інстиляційної терапії киснево-озоновою сумішшю та призначення орального антисептика –Лісобакту. На підставі проведених досліджень встановлено ведучу роль анаеробної мікробної флори протоків великих слинних залоз у підтримці хронічного запалення в них та розвитку загострень; встановлені рівні секреторного лізоциму у хворих на різні форми хронічних сіалоаденітів; встановлені патоморфологічні зміни в тканині слинних залоз з вивченням явища апоптозу, які є більш виразними у хворих на первинний синдром Шегрена та при персистенції вірусу мумпус. Проведені дослідження надали змогу вдосконалити відомий комплекс етіотропно-імунопатогенетичної терапії із застосуванням препаратів спрямованих на корекцію бактеріального фактору протоків слинних залоз. Ключові слова: хронічний сіалоаденіт, первинний синдром Шегрена, анаеробна мікробна флора протоків слинних залоз, апоптоз, лізоцим, озонотерапія. АННОТАЦИЯ Иващенко А.Л. Патогенетическое обоснование лечения хронических воспалительных заболеваний слюнных желез. – Рукопись. Диссертационная робота на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности: 14.01.22. – стоматология. Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика. – Киев, 2004. Диссертация посвящена изучению микробно-иммунопатологического звена патогенеза хронических воспалительных заболеваний слюнных желез. В результате исследования был определен микробный пейзаж главных выводных протоков у здоровых лиц и больных с хроническими воспалительными заболеваниями слюнных желез. Сравнение полученных данных у больных и здоровых лиц предоставило возможность определить ведущую роль в хроническом воспалении слюнных желез анаэробной микробной флоры, а именно: пептострептококков и дрожжеподобных грибков рода кандида, которые играют ведущую роль в поддержке хронического воспаления и обострении процесса в слюнных железах на фоне вирусной персистенции. Оценивая ведущий фактор антибактериальной защиты слюнных желез – лизоцим, установлено, что у больных с хроническими сиалоаденитами изолированными отмечается незначительное снижение суточного количества секреторного лизоцима, тогда как у больных с первичным синдромом Шегрена снижение суточного количества секреторного лизоцима является более выразительным, что возможно связано с перенапряжением иммунной системы и нуждается в соответствующей медикаментозной коррекции с назначением частично-заместительной лизоцимотерапии. Кроме того, установлено, что крайне высокие и низкие концентрации секреторного лизоцима способствуют более тяжелому течению заболевания перехода изолированного сиалоаденита в синдром Шегрена. Персистенция тропных к железистой ткани вирусов мумпус и цитомегалии с последующим развитием иммунопатологических состояний оказывает содействие активации патогенного влияния указанных микроорганизмов с формированием иммунопатологических изменений в слюнных железах, которые являются более выраженными у больных с первичным синдромом Шегрена и персистенции мумпус вируса. Соответственно проведенным исследованием и сделанным по ним выводам по уточнению микробно-иммунопатологического звена патогенеза, были усовершенствованы лечебные мероприятия по данному контингенту больных. Так, на фоне базовой терапии и симптоматических хирургических вмешательств к схеме лечения были добавлены оральный антисептик – Лисобакт и инстилляции протоков больших слюнных желез кислородно-озоновой смесью. Применение этих препаратов основывалось на соответствующих микробиологических исследованиях "іn vіtro", данные которых позволили установить их эффективные концентрации относительно патогенетически активных микроорганизмов. Результаты проведенных сравнительных рандомизированных исследований эффективности комплексного лечения больных с хроническими сиалоаденитами в контрольной группе, которые получали базовую этиотропно-иммунопатогенетическую терапию и симтоматическое хирургическое лечение, и пациентов из основной группы, которые кроме базовой терапии проводилась коррекция бактериального фактора, указывают на объективное улучшение состояния пациентов из основной группы на 6-9 месяц с отсутствием обострений воспалительного процесса за этот период. Ключевые слова: хронический сиалоаденит, первичный синдром Шегрена, анаэробная микробная флора протоков слюнных желез, апоптоз, лизоцим, озонотерапия. SUMMARY Ivashchenko A. The pathogenetic substantiation of treatment of chronic inflammatory diseases salivary glands. – The manuscript. Thesis for a Candidate's degree on a speciality: 14.01.22. – stomatology. Kyiv Medical Academy of Postgraduate Education named after Shupik P. – Kyiv, 2004. The thesis is devoted to learning of microbial-immunopatological pathogenesis link of salivary glands chronic inflammatory diseases on a background persistence of mumps virus and cytomegalovirus with improvement of well-known etiotropical-immunopatological therapy complex by carrying out intraductal instillation of oxyozone mixture and application of oral antiseptic – Lysobact. According to the carried out researches the leading role of anaerobic microflora in the salivary glands ducts is determined in support of the inflammatory process; the pathologic changes in salivary glands with learning the phenomena of apoptosis which are more expressed for patients with primary Sjoegren's syndrome and on mumps virus persistence are determined. The carried out researches give an opportunity to improve the well-known etiotropical-immunopatological therapy complex with usage of preparations directed on correction of the bacterial factor in the salivary glands ducts. Keywords: chronic sialadenitis, primary Sjoegren's syndrome, anaerobic microflora of the ducts of salivary glands, apoptosis, lysozyme, medical ozonization. PAGE 19

Похожие записи