МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ПАЛІБРОДА Надія Михайлівна

УДК 616.33-06:616.36-004-092-08

Патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування уражень слизової
оболонки шлунка у хворих на цироз печінки

14.01.36 — гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті

МОЗ України (м. Чернівці)

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ФЕДІВ Олександр
Іванович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України,
кафедра внутрішньої медицини, фізіотерапії та інфекційних хвороб,
завідувач кафедри

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор НЕЙКО Василь
Євгенович, Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ
України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор СТАРОДУБ Євген Михайлович, Тернопільський
державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України,
кафедра терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти,
професор кафедри

Провідна установа: Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України, м. Харків

Захист відбудеться „09” лютого 2007 р. об 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківському
державному медичному університеті МОЗ України (76018, м.
Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Івано-Франківського
державного медичного університету МОЗ України (76018 м.
Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий „ 05 ” січня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор О.І.Дєльцова ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА
РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема цирозу печінки (ЦП) – одна з найбільш
актуальних у сучасній гастроентерології. В цілому за останні декілька
років захворюваність на ЦП в Україні зросла на 44,8%, а поширеність ЦП
за цей період збільшилась на 15,8% (М.В.Голубчиков, 2000; Ю.О.Філіппов,
І.Ю.Скирда, 2005).

Наявність портальної гіпертензії є передумовою розвитку портальної
гіпертензивної гастропатії (ПГГ) у 50-80% хворих на ЦП. Слизова оболонка
шлунка при портальній гастропатії характеризується численними
патологічними змінами: гіпоксією, послабленням захисного слизового
бар’єра, підвищеною чутливістю до пошкоджень, спричинених алкоголем,
аспірином та іншими шкідливими чинниками (S. Calatayud et al., 2001;
P.Cales et al., 2000). Частота розвитку ерозивно-виразкових уражень
гастродуоденальної зони сягає 5,5-25%. Ерозивно-виразкові ураження
шлунка (ЕВУШ) та ПГГ обумовлюють розвиток кровотеч у 3,5-24% пацієнтів
із ЦП, тобто є другою за частотою, після варикозно розширених вен
стравоходу, причиною кровотеч у таких осіб. Летальність при гострій
кровотечі у хворих на ЦП з ПГГ становить 12,5%, а за наявності
виразкового ураження слизової оболонки шлунка (СОШ) – понад 75%.
Перфорація виразки у хворих на ЦП призводить до смерті у понад 80%
випадків, що обумовлено, насамперед, розвитком гепатаргії (А.В.Лапшин,
Ч.С.Павлов, 2003; M. Primignani et al., 2001). Тенденція до постійного
зростання захворюваності, зокрема серед осіб працездатного віку,
незадовільні результати лікування, значні показники інвалідизації та
смертності обумовлюють велике медичне та соціально-економічне значення
цієї проблеми і потребують розробки програм адекватної медикаментозної
корекції (О.Я.Бабак, 2000; Н.Г.Вірстюк, 2002; Є.М.Нейко, 2003;
Н.В.Харченко, 2004).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом комплексних науково-дослідних робіт кафедри
внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб
Буковинського державного медичного університету „Стан системи гемостазу
та метаболічні зміни при деяких захворюваннях внутрішніх органів і
патогенетичне обгрунтування диференційованого лікування хворих різного
віку” (№ держреєстрації 0199U001757), „Механізми прогресування хронічних
захворювань органів травлення, поєднаних із патологією ендокринної,
дихальної та серцево-судинної систем, патогенетичне обгрунтування
диференційованого лікування” (№ держреєстрації 01.044009023).

Мета дослідження: встановити окремі механізми прогресування уражень
слизової оболонки шлунка у хворих на ЦП, на підставі чого удосконалити
методику диференційованого лікування залежно від тяжкості виявлених
порушень.

Завдання дослідження:

Вивчити взаємозв’язок змін доплерографічних показників портального
кровотоку з тяжкістю уражень СОШ у хворих на ЦП.

Встановити нові ланки патогенезу ПГГ у хворих на ЦП на підставі аналізу
результатів визначення інтенсивності процесів окиснювальної модифікації
білків (ОМБ), вільнорадикального окиснення ліпідів (ВРОЛ), порушень
функціонування протеїназо-інгібіторної системи крові, змін
морфо-функціонального стану еритроцитів та рівнів фактора Віллебранда
(ФВ) і фактора некрозу пухлин – ? (TNF-?) ?лазми крові.

Встановити роль інтенсивності процесів ОМБ, ВРОЛ, порушень
функціонування протеїназо-інгібіторної системи крові, змін
морфо-функціонального стану еритроцитів і вмісту ФВ, TNF-? плазми крові
у виникненні ЕВУШ у хворих на ЦП.

Патогенетично обгрунтувати застосування карведилолу в комплексному
лікуванні уражень СОШ у хворих на ЦП.

Удосконалити методику диференційованого комплексного лікування хворих на
ЦП з ЕВУШ.

Вивчити ендоскопічні, гістологічні та гістохімічні зміни СОШ у хворих на
ЦП в динаміці лікування за запропонованою методикою.

Об’єкт дослідження: хворі на ЦП без портальної гіпертензивної
гастропатії, хворі на ЦП із ПГГ без ерозивно-виразкових уражень шлунка,
хворі на ЦП з ЕВУШ.

Предмет дослідження: доплерографічні показники кровоплину,
оксидантно-протиоксидантний гомеостаз, стан протеїназо-інгібіторної
системи крові, морфо-функціональні властивості еритроцитів, вміст ФВ і
TNF-? в плазмі крові, ендоскопічні, гістологічні та гістохімічні зміни
СОШ в динаміці лікування у хворих на ЦП.

Методи дослідження. Дослідження проводили в різні періоди захворювання з
використанням клінічних, лабораторних (біохімічних, фільтраційних,
імуноферментних), функціональних, ендоскопічних, гістологічних,
гістохімічних, ультразвукових (ультразвукове дослідження органів
черевної порожнини та нирок, у частини хворих — із доплерографією судин
черевної порожнини) методів дослідження.

Новизна дослідження. Встановлено, що зростання вираженості порушень
кровотоку в системі ворітної вени супроводжується збільшенням ступеня
ураження СОШ у хворих на ЦП, що підтверджується виникненням на тлі
портальної гіпертензивної гастропатії ЕВУШ за наявності найбільш
суттєвих порушень портальної гемодинаміки. Доведено, що одним із
патогенетичних факторів прогресування уражень СОШ у хворих на ЦП є
суттєве підсилення процесів вільнорадикального окиснення біополімерів на
тлі порушення функціонування захисних протиоксидантних систем.
Виникнення ЕВУШ супроводжується найістотнішим накопиченням продуктiв
ВРОЛ та ОМБ. Уперше виявлено, що важливими ланками прогресування уражень
СОШ у хворих на ЦП є суттєвий дисбаланс протеїназо-iнгiбiторної системи,
поглиблення порушень морфо-функціональних властивостей еритроцитів та
пошкодження ендотелію (підтверджується істотним збільшенням вмісту ФВ в
плазмі крові), що сприяє виникненню на тлі ПГГ ерозивно-виразкових
уражень шлунка. Пріоритетним є встановлення ролі TNF-? як одного з
важливих факторів патогенезу ЕВУШ у хворих на ЦП. У хворих на ЦП з ПГГ
вперше доведено позитивний вплив карведилолу на стан портального
кровотоку, інтенсивність ОМБ, стан захисних протирадикальних систем,
морфо-функціональний стан еритроцитів, вміст ФВ та TNF-? в плазмі крові,
стан СОШ. Уперше запропоновано вдосконалити методику лікування ЕВУШ у
хворих на ЦП шляхом застосуванням карведилолу та антигомотоксичної
терапії (Мукоза композитум, Убіхінон композитум та Галіум-хеель), що
сприяє покращанню печінкової гемодинаміки, послабленню метаболічних
розладів, покращанню мікроциркуляції, зменшенню вираженості альтерації
та більш швидкому загоєнню дефектів СОШ.

Практичне значення одержаних результатів. Аналіз результатів дослідження
дозволяє поглибити уявлення про патогенетичні особливості прогресування
уражень СОШ у хворих на ЦП, визначити можливості ранньої діагностики та
медикаментозної корекції залежно від тяжкості виявлених порушень.
Запропоновано використовувати визначення доплерографічних показників
портального кровотоку та вмісту ФВ та TNF-? у плазмі крові як маркери
прогресування захворювання, зокрема ймовірності виникнення ЕВУШ у хворих
на ЦП. Патогенетично обгрунтована необхідність диференційованого
застосування карведилолу при ЦП з ПГГ зі збільшенням дозування даного
препарату за наявності ЕВУШ. Встановлено, що оптимальною для лікування
хворих на ЦП з ЕВУШ на тлі ПГГ, є програма комплексної базисної терапії
з застосуванням карведилолу та антигомотоксичної терапії (Мукоза
композитум, Убіхінон композитум та Галіум-хеель).

Матеріали досліджень увійшли до виданого і затвердженого МОЗ України
інформаційного листа. Пріоритетність результатів дослідження
підтверджується деклараційним патентом України.

Наукові розробки впроваджено в практику лікувально-профілактичних
закладів України (м. Чернівці і Чернівецької області, мм. Запоріжжя,
Ужгорода, Києва, Луганська, Дніпропетровська, Тернополя, Харкова,
Полтави), що підтверджено відповідними актами впровадження. Результатами
впровадження є підвищення ефективності лікування уражень СОШ, зниження
частоти ускладнень зазначеної патології, покращання якості життя хворих
на ЦП. Матеріали дисертації використовуються в лекційному курсі та на
практичних заняттях терапевтичними кафедрами Буковинського державного
медичного університету, Запорізької медичної академії післядипломної
освіти, Дніпропетровської державної медичної академії, Луганського
державного медичного університету, Національного медичного університету
ім. О.О.Богомольця, Кримського державного медичного університету ім
С.І.Георгієвського, Тернопільського державного медичного університету
імені І.Я.Горбачевського, Харківського державного медичного
університету.

Особистий внесок здобувача. Матеріали, які подані в роботі, є особистим
внеском автора у вирішення задач, що вивчаються. Здобувачем проведений
аналіз наукової літератури за проблемою, визначена мета і сформульовані
завдання дисертаційної роботи, розроблені план та методологія
дослідження. Особисто здійснила клінічний етап роботи, який включав
відбір, фізичне обстеження хворих та осіб із групи контролю, брала
участь у проведенні ФГДС, ультразвукової діагностики та лабораторних
досліджень, здійснила статистичну обробку та науковий аналіз отриманих
результатів, написала всі розділи роботи, висновки та практичні
рекомендації, готувала та оформила матеріали до друку. Висновки
дисертації грунтуються виключно на матеріалах власних досліджень автора,
що доведено при перевірці первинної наукової документації, яка оформлена
згідно з існуючими вимогами.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та
практичні рекомендації дисертації доповідалися та обговорювалися на 8-му
Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих учених,
приуроченого до 150-ліття від дня народження І.Я.Горбачевського
(Тернопіль, 2004), Х Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських
Товариств (Чернівці, 2004), ІІІ Українському Конгресі гастроентерологів
„Актуальні питання сучасної гастроентерології” (Дніпропетровськ, 2005),
ІІІ Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих
вчених (Чернівці, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції з
міжнародною участю „Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і
практики” (Харків, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 15 наукових
робіт, з них 6 статей в журналах, рекомендованих ВАК України, 2
деклараційні патенти, 6 тез у матеріалах науково-практичних конференцій
та симпозіумів, виданий інформаційний лист про нововведення в практику
охорони здоров’я, в яких повністю викладені основні наукові положення,
висновки дисертаційного дослідження та розроблені практичні
рекомендації.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 127
сторінках основного тексту, ілюстрована 19 таблицями, 22 рисунками і
складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів
дослідження, 4 розділів результатів власних досліджень, аналізу та
узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій,
списку використаних літературних джерел (86 – кирилицею та 100 –
латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 76 хворих на ЦП, які
знаходились на стаціонарному лікуванні в гастроентерологічних і
терапевтичних відділеннях лікарень м.Чернівці в 2003-2006 р.р. Групу для
порівняння результатів досліджень склали 25 практично здорових осіб
(ПЗО). Головними етіологічними чинниками, що викликали захворювання,
вважали вплив алкоголю та інших токсичних речовин. У дослiдження не
включено хворих із декомпенсованим ЦП (клас С за Чайлдом-Пью) та за
наявності протипоказів до призначення ?-адреноблокаторів.

Залежно від виявленої ендоскопічної картини, хворі були поділені на три
групи: 1 група – хворі на ЦП без ПГГ та ЕВУШ (19 осіб), 2 група – хворі
на ЦП з ПГГ без ЕВУШ (27 осіб), 3-я група – хворі на ЦП з ЕВУШ на тлі
ПГГ (30 осіб).

Пацієнти 2-ї групи були розподілені на контрольну 2а групу (15 осіб),
які отримували базисне лікування (дієта 5; гепатопротектор, ліпотропні,
вітаміни, фуросемід, верошпірон (за наявності асцитично-набрякового
синдрому); спазмазмолітик, дезінтоксикаційні засоби за потреби), та
основну 2б групу (12 осіб), яким на фоні базисного лікування додатково
призначали карведилол у дозі 12,5 мг на добу одноразово зранку впродовж
3 тиж. Пацієнти 3-ї групи відповідно були розподілені на контрольну 3а
групу (17 осіб), що отримували базисну терапію (у тому числі
лансопразол), та основну 3б групу (13 осіб), яким на тлі
диференційованої базисної терапїі призначали карведилол у дозі 25 мг на
добу одноразово зранку, Галіум-хеель по 10 крапель 3 рази на добу під
язик за 15 хв до прийому їжі, Мукозу композитум по 2,2 мл в/м 1 раз на 3
дні, Убіхінон композитум по 2,2 мл в/м 1 раз на 3 дні впродовж 4 тиж.

Дослідження проводились у динаміці лікування з використанням клінічних,
біохімічних (зокрема, визначення стану оксидантно-протиоксидантного
гомеостазу, протеїназо-інгібіторної системи крові), імуноферментних
(визначення вмісту ФВ, TNF-? плазми крові), ендоскопічних (ФГДС з
прицільною біопсією), гістологічних та гістохіміч-них (ШИК-реакція),
ультрасонографічних (ультразвукове дослідження органів черевної
порожнини та доплерографічне дослідження кровотоку в системі ворітної
вени), фільтраційних (визначення морфо-функціональних властивостей
еритроцитів) методів дослідження.

Результати досліджень опрацьовували за допомогою параметричних та
непараметричних методів статистичного аналізу. Математична обробка
отриманих даних проводилася на ІВМ РС Pentium ІII за допомогою
комп’ютерної програми Statistica® 6.0 (StatSoft, Inc.)

Результати дослідження. При вирішенні першого завдання встановлено, що
зі зростанням вираженості порушення кровоплину в системі ворітної вени,
збільшується ступінь ураження СОШ. Зокрема, у всіх хворих на ЦП
спостерігається вірогідне зменшення лінійної швидкості кровотоку
(Vв.в.), особливо за наявності ПГГ (на 52,3%, р<0,001) та ЕВУШ (на 66,5%, р<0,001). Із зростанням ступеня важкості ураження СОШ збільшувався індекс обструкції (ІО): у хворих 1-ї групи – у 1,77 разів, р< 0,01; у хворих 2-ї групи – в 3,77 разів, р<0,001; у хворих 3-ї групи – в 7 разів, р<0,001 (порівняно з ПЗО). Отже, максимальні порушення портальної гемодинаміки виявлені у хворих на ЦП із ЕВУШ на тлі ПГГ. Під час вирішення другого завдання доведено, що суттєва роль у виникненні ПГГ належить порушенням оксидантно-протиоксидантного гомеостазу, зокрема інтенсифікації процесів ОМБ. Це підтверджується істотнішим збільшенням рівня альдегід- і кетондинітрофенілгідразонів нейтрального характеру (АКДНФГ НХ) у сироватці крові хворих на ЦП з ПГГ – на 135,9% порівняно з ПЗО, р<0,001 (за відсутності ПГГ – лише на 85,2%). Аналогічними були зміни вмісту вторинних продуктів ВРОЛ, зокрема кетодієнів та спряжених триєнів (К/СТ), малонового альдегіду (МА) в крові. Механізмами компенсації є підсилення активності глутатіонзалежних ферментів, а механізмами декомпенсації - зменшення активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) та супероксиддисмутази (СОД). Застійні явища в судинній системі при портальній гіпертензії, гіпоксія, підсилення процесів ОМБ та ВРОЛ при ЦП супроводжуються також порушенням морфофункціональних властивостей еритроцитів, що підтверджується зменшенням індексу деформабельності еритроцитів (ІДЕ) у хворих 1-ї групи - на 24,5%, у пацієнтів 2-ї групи – на 37,2% порівняно з ПЗО (р<0,001). За наявності ПГГ істотнішими (р<0,05) також були зміни відносної в’язкості еритроцитарної суспензії (ВВЕС), що свідчить про прогресування мікроциркуляторних розладів у СОШ в цій групі хворих. Розв’язання третьої задачі дозволило встановити, що істотна роль у патогенезі ЕВУШ у хворих на ЦП належить подальшому прогресуванню порушень оксидантно-протиоксидантного гомеостазу та морфо-функціональних властивостей еритроцитів; а також неконтрольованому підсиленню процесів протеолізу, зокрема зростанню інтенсивності лізису великодисперсних білків та колагену на тлі зниження інгібіторного потенціалу плазми крові. Так, показники лізису азоказеїну в 1-й групі на 33,6%, у 2-й – на 49,7%, а в 3-й на 66,8% перевищували такі в групі ПЗО (р(0,01-0,001). Лізис азоколу в 1-й групі зростав у 2,6 рази, в 2-й – у 2,8 рази, а в 3-й – у 3,6 рази порівняно з ПЗО (р(0,001). Рівень ?2-макроглобуліну достовірно знизився в пацієнтів з ЕВУШ (на 42,6%, р(0,001). Істотніше підсилення інтенсивності ОМБ зумовлює, з одного боку, модифікацію протиоксидантних ферментів та ?2-макроглобулін плазми, а з другого боку, спричинює підсилення лізису великодисперсних білків та колагену, що призводить до поглиблення альтеративних змін у СОШ у хворих на ЦП. Негативний вплив зазначених порушень на ендотелій судин підтверджується підвищенням вмісту ФВ плазми крові в усіх хворих на ЦП: у пацієнтів 1-ї групи до 10,94±1,55 МО/мл (р<0,05), 2-ї групи – до 16,99±2,07 МО/мл (р<0,01), а у хворих 3 групи – до 18,37±2,31 МО/мл (р<0,01), порівняно з ПЗО (4,76±1,70 МО/мл), із вірогідною різницею між показниками в 3-й групі хворих, порівняно з 1-ю групою (р<0,05). Крім того, встановлена пряма залежність між рівнем ФВ та КД/СТ (r=0,75, р<0,001), ФВ та лізисом азоказеїну (r=0,52, р<0,01). Отже, підсилення оксидативного стресу та зростання лізису великодисперсних білків призводять до ушкодження ендотеліоцитів, що, водночас з істотними порушеннями морфо-функціональних властивостей еритроцитів, ймовірно, спричинює поглиблення розладів мікроциркуляції в СОШ з виникненням ЕВУШ у хворих на ЦП. Аналіз результатів дослідження виявив підвищення вмісу TNF-? ?лазми крові в усіх хворих на ЦП, порівняно з ПЗО (10,96±1,69 пг/мл): у 1-й групі – до 20,48±4,00 пг/мл (р<0,05), у 2-й – до 34,22±6,16 пг/мл (р<0,001), а в 3-й – до 59,34±9,27 пг/мл (р<0,001), із наявністю вірогідної різниці показників у 3-й групі порівняно з іншими групами (р<0,05-0,01). Крім того, проведений кореляційно-регресійний аналіз у пацієнтів 3-ї групи показав наявність тісних кореляційних зв’язків між вмістом TNF? в плазмі крові та доплерографічними показниками портального кровотоку (TNF? – ІО, r=0,731, р<0,001), показниками інтенсивності ВРОЛ (TNF? – КД/СТ, r=0,720, р<0,01), ОМБ (TNF? – АКДНФГ НХ, r=0,720, р<0,01), необмеженого протеолізу (TNF? – лізис азоказеїну, r=0,623, р<0,01; TNF? – лізис азоколу, r=0,689, р<0,01), морфо-функціональних властивостей еритроцитів (TNF? – ІДЕ, r=-0,478, р<0,05; TNF? – ВВЕС, r=0,585, р<0,01) і вмістом ФВ плазми крові (TNF? – ФВ, r=0,554, р<0,05). Отже, TNF-? ?ожна вважати одним із важливих медіаторів порушень портального кровотоку та виникнення ЕВУШ у хворих на ЦП. Вирішення четвертого завдання переконливо доводить, що включення до лікувального комплексу карведилолу в хворих на ЦП з ПГГ призводить до покращання портального кровотоку, зокрема зменшення ІО на 45,5% на тлі зростання Vв.в. – на 33,9% та ворітно-селезінкового венозного індексу (ВСВІ) – на 25,3% (p<0,05-0,001). Спостерігалося також істотніше, ніж у пацієнтів, які отримували базисну терапію, зниження інтенсивності ВРОЛ, ОМБ на тлі більш значного підвищення потенціалу антиоксидантного захисту, зокрема вірогідного (p<0,05) збільшення вмісту глутатіону відновленого (на 55,8%) та активності Г-6-ФДГ (на 20,5%) і СОД (на 16,8%) у крові. У пацієнтів контрольної групи ці показники змінилися відповідно на 26,2%, 8,2% (р<0,05), 2,5% (р>0,05). Позитивний вплив
карведилолу на морфо-функціональний стан еритроцитів підтверджується
збільшенням ІДЕ (на 16,5%) та зменшенням ВВЕС (на 16,6%) у динаміці
лікування (p<0,05). У хворих 2а групи зазначені зміни становили 6,3% та 4,7% відповідно (р>0,05). У хворих основної (2б) групи виявлено
зменшення рівня ФВ на 38,3% (p<0,05), водночас як у 2а групі цей показник практично не змінився. Позитивна динаміка виявлена і стосовно TNF-?: його рівень зменшився на 46,1% у пацієнтів основної (2б) групи (p<0,01), за відсутності достовірної різниці в 2а групі (р>0,05).

Вирішення п’ятого завдання показало, що призначення антигомотоксичної
терапії та карведилолу на тлі базисної терапії хворим на ЦП з ЕВУШ
призводило до поліпшення самопочуття, сну, апетиту, диспептичних і
больових проявів у пацієнтів основної (3б) групи на 5-7-й день від
початку лікування, тоді, як у хворих контрольної (3а) групи — лише на
10-12-й день.

< l o & ( Ue TH ?? ????? ?????????? ????? ??????????колагенолітичної активностей крові на тлі підвищення інгібіторного потенціалу плазми: інтенсивність лізису азоказеїну зменшилась на 21,3% (p<0,01), азоколу – на 26,0% (p<0,05), на тлі підвищення та нормалізації рівня ?2-макроглобуліну. У пацієнтів 3а групи виявлено лише тенденцію до зниження протеолітичних властивостей плазми (p>0,05) та підвищення рівня ?2-макроглобуліну. Позитивний вплив
карведилолу та антигомотоксичних препаратів на морфо-функціональний стан
еритроцитів підтверджується збільшенням ІДЕ на 21,1% та зменшенням ВВЕС
на 16,2% у динаміці лікування (p<0,05), за відсутності достовірної динаміки показників у контрольній 3а групі. У хворих основної (3б) групи виявлено зменшення рівня ФВ на 35,3% (p<0,05) та TNF-? на 61,8% (p<0,01), у той час як в контрольній (3а) групі – лише на 16,2% (р>0,05)
та 14,2% (р>0,05) відповідно.

Аналіз результатів лікування через 5-6 міс після проведеної терапії в
67,9% хворих показав, що в пацієнтів, які отримували комплексне базисне
лікування, стабільний стан залишався в 33,3% випадків, погіршення стану
– у 66,7% випадків, у тому числі в 22,2% хворих виявили ЕВУШ, а двоє
обстежених померли внаслідок кровотечі з верхніх відділів травного
каналу. У пацієнтів, які входили до основних груп спостереження та
продовжували отримувати карведилол у підримуючій дозі 12,5 мг один раз
на добу, стабільний стан спостерігали в 70% хворих, погіршення стану
мало місце в 30% хворих, у тому числі в одного хворого виявили ерозивне
ураження СОШ та один хворий помер після зловживання алкоголем внаслідок
прогресування печінково-клітинної недостатності. Доплерографічне
дослідження судин системи ворітної вени показало, що тривале
застосування карведилолу у хворих на ЦП сприяє підтриманню
гемодинамічних показників на рівні, який був після проведеного
4-тижневого курсу лікування. У пацієнтів контрольної групи
доплерографічні показники портального кровотоку залишались такими, як до
госпіталізації, а в 2 хворих спостерігалося зменшення Vв.в. та зростання
ІО (р<0,05). Під час розв’язання шостого завдання нами встановлено, що найсуттєвіші відмінності гістологічних змін СОШ серед обстежених хворих на ЦП спостерігаються щодо мікроциркуляторних розладів, які характеризуються різним ступенем розширення та повнокров’я судин, стазом, сладжем еритроцитів, діапедезними крововиливами і набряком залежно від наявності ПГГ та ЕВУШ. За наявності ПГГ у хворих на ЦП більшою мірою виражені порушення мікроциркуляції, альтерація, порівняно з пацієнтами 1-ї групи, у частини хворих на ЦП з ПГГ (38,1%) виявлено тонкокишкову метаплазію епітелію СОШ та атрофічні зміни слизової оболонки – у 47,6% хворих. Зміни СОШ у хворих 3-ї групи виражені найрізкіше: атрофічні зміни виявлені в більшості хворих (71,4%), більш виражена альтерація, ніж в інших групах (р<0,05 за критерієм знаків); частішою знахідкою є тонкокишкова метаплазія (у 47,6% випадків); найсуттєвіші мікроциркуляторні порушення, “ослизнення” залоз шлунка; у 38,1% випадків виявлено мікрогематоми. Призначення на тлі базисної терапії карведилолу пацієнтам з ПГГ (2б група) сприяло істотнішому, ніж у контрольній (2а) групі, покращанню мікроциркуляції, зменшенню набряку та альтерації. Істотніші позитивні зміни стану СОШ спостерігалися за призначення карведилолу та антигомотоксичної терапії при лікуванні ЕВУШ у хворих на ЦП. Вивчення ендоскопічної картини СОШ у всіх пацієнтів 3-ї групи показало, що після проведеного курсу лікування загоєння ЕВУШ відбулося в 92,3% хворих основної (3б) групи проти 58,8% у контрольній (3а) групі (у т.ч. не загоїлися 3 гепатогенні виразки шлунка). ВИСНОВКИ У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів вивчення нових механізмів прогресування уражень слизової оболонки шлунка у хворих на цироз печінки на підставі дослідження змін портального кровотоку, оксидантно-протиоксидантного гомеостазу, протеїназо-інгібіторної системи крові та морфо-функціонального стану еритроцитів, вмісту фактора Вілебранда та TNF-? плазми крові та нове вирішення актуальної наукової задачі – удосконалення методики диференційованого лікування залежно від клініко-патогенетичних особливостей захворювання. 1. Зростання порушень кровотоку в системі ворітної вени у хворих на ЦП супроводжується збільшенням ступеня ураження СОШ, а саме: виникненням на тлі портальної гіпертензивної гастропатії ерозивно-виразкових уражень шлунка за наявності найбільш виражених порушень портальної гемодинаміки. 2. Суттєвим патогенетичним фактором виникнення портальної гіпертензивної гастропатії у хворих на ЦП, окрім неконтрольованої ліпопероксидації, є підсилення процесів окиснювальної модифікації білків на тлі пригнічення захисних протирадикальних систем та зміни морфо-функціональних властивостей еритроцитів, що сприяє погіршенню мікроциркуляції, підсиленню процесів альтерації в СОШ. 3. До механізмів виникнення та прогресування ерозивно-виразкових уражень шлунка у хворих на ЦП належать: неконтрольоване підсилення процесів протеолізу (зростання інтенсивності лізису великодисперсних білків та колагену), окиснювальної модифікації білків, ліпопероксидації, зниження інгібіторного потенціалу плазми крові (?2-макроглобуліну), пригнічення системи протирадикального захисту, порушення морфо-функціональних властивостей еритроцитів та збільшення в плазмі крові вмісту фактора Віллебранда. Це сприяє прогресуванню в СОШ мікроциркуляторних порушень та альтеративних процесів. 4. TNF-? ? одним із важливих факторів виникнення ерозивно-виразкових уражень СОШ у хворих на ЦП, про що свідчить наявність тісних кореляційних зв’язків між вмістом цього цитокіну в плазмі крові та доплерографічними показниками портального кровотоку, показниками інтенсивності ВРОЛ, окиснювальної модифікації білків, необмеженого протеолізу, морфо-функціональних властивостей еритроцитів та вмістом фактора Віллебранда в плазмі крові. 5. Включення карведилолу до лікувального комплексу хворим на ЦП з портальною гіпертензивною гастропатією призводить до покращання стану портальної гемодинаміки; зниження інтенсивності окиснювальної модифікації білків; покращання функціонування захисних протирадикальних систем; зменшення порушень морфо-функціональних властивостей еритроцитів і пошкодження ендотелію, пригнічення продукції TNF-?. 6. Застосування на тлі диференційованої базисної терапії карведилолу та антигомотоксичної терапії (Мукоза композитум, Убіхінон композитум та Галіум-хеель) при ерозивно-виразкових ураженнях шлунка у хворих на ЦП призводить до покращання стану портального кровотоку, морфо-функціональних властивостей еритроцитів, зменшення оксидативного стресу, інтенсивності протеолізу, зменшення вмісту фактора Вілебранда та TNF-? в плазмі крові. 7. Включення карведилолу до лікувального комплексу хворим на ЦП з портальною гіпертензивною гастропатією призводить до покращання мікроциркуляції, зменшення набряку та альтеративних процесів у СОШ; призначення антигомотоксичної терапії та карведилолу на фоні базисної терапії сприяє істотнішому покращанню мікроциркуляції, зменшенню вираженості альтерації у СОШ, що зумовлює загоєння ерозивно-виразкових уражень шлунка впродовж 4 тижнів у 92,3% пацієнтів (за традиційного лікування – у 58,8% пацієнтів). ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Оскільки збільшення індексу обструкції (до 0,19-0,23) і зменшення середньої лінійної швидкості кровотоку (до 8,84-10,16 см/с) є критеріями ризику виникнення ерозивно-виразкових уражень шлунка у хворих на ЦП, зазначені показники доплерографічного дослідження портальної гемодинаміки рекомендується застосовувати з метою ранньої діагностики таких уражень. 2. Підвищення рівня фактора Віллебранда (до 16,83-20,21 МО/мл) та збільшення вмісту TNF-? (до 43,50-58,34 пг/мл) у плазмі крові свідчать про прогресування портальної гіпертензивної гастропатії, у зв’язку з чим їх слід розглядати як прогностично несприятливі критерії виникнення ерозивно-виразкових уражень СОШ у хворих на ЦП. 3. У хворих на ЦП з портальною гіпертензивною гастропатією в комплексі лікування рекомендується використовувати карведилол в дозі 12,5 мг добу впродовж 3 тижнів з метою зменшення порушень портальної гемодинаміки, змін морфо-функціональних властивостей еритроцитів, вираженості метаболічних розладів, пошкодження ендотелію та покращання стану СОШ. 4. Хворим на ЦП з ерозивно-виразковими ураженнями шлунка на тлi портальної гіпертензивної гастропатії рекомендується призначати на тлі базисної терапії карведилол в дозі 25 мг добу 4 тиж з подальшим переходом на 12,5 мг на добу впродовж 5-6 міс, Галіум-хеель по 10 крапель 3 рази на день під язик за 15 хв до прийому їжі (із дренажною метою прийом препарату слід починати за 5 днів до початку введення композитних препаратів), Мукозу композитум по 2,2 мл в/м 1 раз на 3 дні, Убіхінон композитум по 2,2 мл в/м 1 раз на 3 дні впродовж 3-4 тиж, чим забезпечується істотне зменшення основних клiнiчних проявів захворювання, покращання оксидантно-протиоксидантного гомеостазу, корекцiя порушень протеїназо-інгібіторної системи крові та морфо-функціональних властивостей еритроцитів, краще загоєння дефектів СОШ. Список праць, опублікованих за темою дисертації Паліброда Н.М., Федів О.І. Деякі механізми виникнення портальної гастропатії у хворих на ЦП // Буковинський медичний вісник. - 2004. – Т.8, №4. - С.148-152. Дисертант проводила клінічне обстеження, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення. Співавтор проф. Федів О.І. надавав консультативну допомогу як науковий керівник роботи. Паліброда Н.М., Федів О.І., Буймістр Н.І. Ефективність застосування карведилолу у хворих на ЦП з синдромом портальної гіпертензії // Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник / Філіппов Ю.О., Мосійчук Л.М., Скирда І.Ю. та інші. – Дніпропетровськ: Журфонд, 2005. – С.585-589. Дисертант проводила клінічне обстеження, лікування хворих, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення. Проф. Федів О.І. надавав консультативну допомогу, лікар Буймістр Н.І. проводила ультразвукове дослідження. Паліброда Н.М. Патогенетична роль порушень портального кровообігу у виникненні уражень слизової оболонки шлунка у хворих на цироз печінки // Сучасна гастроентерологія.- №1 (27).- 2006.- С.15-18. Паліброда Н.М., Федів О.І. Ефективність застосування карведилолу та антигомотоксичної терапії в комплексному лікуванні ерозивно-виразкових уражень шлунка у хворих на цироз печінки // Буковинський медичний вісник. - 2006. – Т.10, №2. - С.90-92. Дисертант проводила клінічне обстеження, лікування хворих, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення. Проф. Федів О.І. корегував висновки. Паліброда Н.М., Давиденко І.С., Федів О.І. Стан слизової оболонки шлунка у хворих на цироз печінки в динаміці лікування карведилолом // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. – 2006. - №3.- С.61-64. Дисертант проводила клінічне обстеження, лікування хворих, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення. Проф. Федів О.І. надавав консультативну допомогу. Доц. Давиденко І.С. здійснював виготовлення та описання гістопрепаратів біоптатів шлунка. Паліброда Н.М. Патогенетична роль пошкодження ендотелію та зростання рівня фактора некрозу пухлин-? у виникненні ерозивно-виразкових уражень шлунка у хворих на цироз печінки // Клінічна та експериментальна патологія. – 2006. - №3. – С.56-58. Деклараційний патент на корисну модель №63489А. Спосіб мікроскопіювання та пристрій для його здійснення. Автори: В.В.Костенко, М.П.Антофійчук, Н.М.Паліброда Заявка №2003043783 від 24.04.2003; опубліковано 15.01.2004; бюлетень “Промислова власність”, №1; МПК:7G01N13/00. Дисертант брала участь у створенні ідеї даного способу мікроскопіювання та проводила дослідження препаратів СОШ у хворих на цироз печінки за допомогою даного способу. Співавтори метролог Костенко В.В., доц. Антофійчук М.П. забезпечували технічний бік втілення ідеї. Деклараційний патент на корисну модель №12138. Спосіб лікування уражень слизової оболонки шлунка у хворих на цироз печінки. Автори: Н.М.Паліброда, О.І.Федів Заявка №u200507813 від 05.08.2005; опубліковано 16.01.2006; бюлетень “Промислова власність”, №1; МПК В21D 51/26 A61K 31/00. Дисертант проводила клінічне обстеження, лікування хворих, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення. Проф. Федів О.І. - консультативна допомога. Паліброда Н.М. Роль порушень морфофункціональних властивостей еритроцитів у виникненні портальної гастропатії у хворих на цироз печінки // Актуальні проблеми сучасної медицини: Матеріали 58-ї Науково-практичної конференції студентів та молодих вчених НМУ ім.О.О.Богомольця. – Київ, 2004. – С.142. Паліброда Н.М., Федів О.І. Зміни оксидантно-протиоксидантного гомеостазу при портальній гастропатії у хворих на цироз печінки // Матеріали XV З’їзду терапевтів України. - Київ, 2004. – С.77. Дисертант проводила клінічне обстеження, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення. Проф.Федів О.І. - консультативна допомога. Паліброда Н.М., Федів О.І. Порушення протеолітичної активності крові при портальній гастропатії у хворих на цироз печінки // Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т.Малої. Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції. - Харків, 2004. – С.174. Здобувач проводила клінічне обстеження, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення, підготувала усну доповідь на конференцію. Проф.Федів О.І. - консультативна допомога. Паліброда Н.М. Порушення еритроцитарної ланки мікроциркуляції у хворих з портальною гастропатією // Матеріали 8-го Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих учених приуроченого до 150-ліття від дня народження І.Я.Горбачевського. - Тернопіль, 2004 - С.31. Паліброда Н.М., Федів О.І. Патогенетичне обгрунтування комплексного лікування ерозивних уражень шлунка у хворих на цироз печінки // Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики. Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції. - Харків, 2006. – С.80. Дисертант проводила клінічне обстеження, лікування хворих, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення, підготувала усну доповідь на конференцію. Проф. О.І.Федів - консультативна допомога. Паліброда Н.М. Роль портальної гіпертензії у виникненні ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки шлунка у хворих на цироз печінки // Хист.- 2006.- №8.- С.162. Паліброда Н.М., Федів О.І. Спосіб використання препарату карведилол в комплексному лікуванні уражень слизової оболонки шлунка у хворих на цироз печінки // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я.- №35 – 2006. Здобувач проводила клінічне обстеження, лікування хворих, статистичну обробку одержаних результатів, сформулювала основні наукові положення. Федів О.І. - консультативна допомога. АНОТАЦІЯ Паліброда Н.М. Патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування уражень слизової оболонки шлунка у хворих на цироз печінки. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.36 – гастроентерологія. Івано-Франківський державний медичний університет, Івано-Франківськ, 2007. Дисертація присвячена обгрунтуванню удосконаленого патогенетичного лікування уражень слизової оболонки шлунка у 76 хворих на цироз печінки. Включення карведилолу до лікувального комплексу хворим на цироз печінки з портальною гіпертензивною гастропатією призводить до покращання портального кровотоку, метаболічних процесів та стану слизової оболонки шлунка. Застосування на тлі базисної терапії карведилолу та антигомотоксичної терапії при ерозивно-виразкових ураженнях шлунка призводить до покращання портального кровотоку, оксидантно-протиоксидантного гомеостазу, морфо-функціонального стану еритроцитів, зменшення інтенсивності процесів протеолізу, рівнів фактора Віллебранда та TNF-? в плазмі крові, що призводить до покращання стану слизової оболонки шлунка та зумовлює загоєння ерозивно-виразкових уражень шлунка в 92,3% пацієнтів (за традиційного лікування – у 58,8% пацієнтів). Ключові слова: цироз печінки, портальна гіпертензивна гастропатія, ерозивно-виразкові ураження шлунка, карведилол, антигомотоксична терапія. АННОТАЦИЯ Палиброда Н.М. Патогенетическое обоснование дифференцированного лечения поражений слизистой оболочки желудка у больных циррозом печени. – Рукопись. Дисертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.36 - гастроэнтерология. Ивано-Франковский государственный медицинский университет, Ивано-Франковск, 2007. Диссертация посвящена изучению новых механизмов прогрессирования поражений слизистой оболочки желудка у 76 больных циррозом печени и решению актуальной задачи – усовершенствованию методики дифференцированного лечения в зависимости от клинико-патогенетических особенностей заболевания. Анализ данных допплерографического исследования кровотока в системе воротной вены свидетельствует об увеличении степени поражения слизистой оболочки желудка при ухудшении показателей портального кровообращения. В частности, максимальные нарушения (увеличение площади поперечного сечения воротной вены, индекса обструкции, который характеризует степень сопротивления портальному кровотоку, уменьшение линейной скорости кровотока в портальной вене) выявлены у больных циррозом печени с эрозивно-язвенным поражением желудка на фоне портальной гипертензивной гастропатии. Установлено, что, кроме прогрессирования нарушений портального кровотока, существенным патогенетическим фактором возникновения портальной гипертензивной гастропатии у больных циррозом печени являются нарушения оксидантно-антиоксидантного гомеостаза и морфо-функциональных свойств эритроцитов (уменьшение индекса деформабельности эритроцитов, увеличение относительной вязкости эритроцитарной суспензии), которые способствуют ухудшению микроциркуляции (характерны расширение и полнокровие сосудов, новообразование кровеносных и лимфатических сосудов, сладж эритроцитов, диапедезные кровоизлияния, интерстициальный отек), усилению процесов альтерации в слизистой оболочке желудка. Важная роль в возникновении эрозивно-язвенных поражений желудка у больных циррозом печени принадлежит также существенному усилению неограниченного протеолиза (особенно лизису крупнодисперсных белков и коллагена) на фоне снижения ингибиторного потенциала плазмы крови (уменьшение уровня ?2-макроглобулина), которое на фоне усиления пероксидной деструкции биополимеров приводит к усугублению альтеративных изменений в слизистой оболочке желудка. Перечисленные выше патологические процессы отрицательно влияют и на эндотелий сосудов, о чем свидетельствует достоверное увеличение содержания фактора Виллебранда в плазме крови таких больных, а также на морфо-функциональные свойства эритроцитов, что способствует прогрессированию нарушений микроциркуляции, в частности в слизистой оболочке желудка у больных циррозом печени. TNF-? ?вляется одним из важных факторов возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка у больных циррозом печени, о чем свидетельствуют тесные корреляционные связи между уровнем даного цитокина в плазме крови и доплерографическими показателями портального кровотока, показателями интенсивности свободнорадикального окисления липидов, окислительной модификации белков, протеолиза, морфо-функциональных свойств эритроцитов и уровнем фактора Виллебранда в плазме крови. Назначение карведилола (в дозе 12,5 мг один раз в сутки на протяжении 3 недель) больным циррозом печени с портальной гипертензивной гастропатией на фоне базисного лечения приводит к улучшению портального кровотока (уменьшению плошади поперечного сечения воротной вены, индекса обструкции, увеличению линейной скорости кровотока в воротной вене, воротно-селезеночного венозного индекса); морфо-функциональных свойств эритроцитов; снижению интенсивности оксидативного стресса и повреждения эндотелия, что положительно влияет на состояние слизистой оболочки желудка (уменьшается выраженность микроциркуляторных нарушений, альтеративных процессов). Использование на фоне дифференцированной базисной терапии карведилола (в дозе 25 мг 1 раз в сутки) и антигомотоксической терапии (Мукоза композитум, Убихинон композитум, Галиум-хеель) на протяжении 4 недель при эрозивно-язвенных поражениях желудка у больных циррозом печени приводит к улучшению состояния портального кровотока, морфо-функциональных свойств эритроцитов, уменьшению оксидативного стресса, интенсивности протеолиза, уменьшению содержания фактора Виллебранда и TNF-? в плазме крови, способствует улучшению микроциркуляции, уменьшению выраженности альтерации слизистой оболочки желудка, что приводит к заживлению эрозивно-язвенных поражений у 92,3% пациентов (при традиционном лечении – у 58,8% пациентов). Ключевые слова: цирроз печени, портальная гипертензивная гастропатия, эрозивно-язвенные поражения желудка, карведилол, антигомотоксическая терапия. ANNOTATION Palibroda N.M. Pathogenic basis of the differentiated treatment of lessions of the gastric mucosa in patients with liver cirrhosis. – Manuscript. The thesis for obtaining a scientific degree of Candidate of Medical Science in speciality 14.01.36 – Gastroenterology. Ivano-Frankivsk’s State Medical University, Ivano-Frankivsk, 2007. The thesis is devoted to substantiation of pathogenic treatment of lessions of the gastric mucosa in patients with liver cirrhosis. Additional administration of Carvedilol to patients with portal hypertensive gastropathy leads to improving of the portal bloodstream, metabolic processes and the state of gastric mucosa in patients with liver cirrhosis. The usage of Carvedilol and antihomotoxic therapy in complex treatment of erosive-ulcerative lessions of the gastric mucosa in patients with liver cirrhosis contributes to improving of the portal bloodstream, morpho-functional properties of erythrocytes, a decrease of oxidative stress, proteolysis, Von Willebrand factor and TNF-? levels, leading to better repair of erosive-ulcerative lessions of the stomach in such patients (92,3% vs 58,8%). Key words: liver cirrhosis, portal hypertensive gastropathy, erosive-ulcerative lessions of gastric mucosa, Carvedilol, antihomotoxic therapy. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АКДНФГНХ – альдегід– і кетондинітрофенілгідразони нейтрального характеру АКДНФГОХ – альдегід– і кетондинітрофенілгідразони основного характеру ВВЕС – відносна в`язкість еритроцитарної суспензії ВРОЛ – вільнорадикальне окиснення ліпідів ВСВІ – ворітно-селезінковий венозний індекс Г-6-ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа ЕВУШ – ерозивно-виразкові ураження шлунка ІДЕ – індекс деформабельності еритроцитів ІО – індекс обструкції К/СТ – кетодієни, спряжені триєни МА – малоновий альдегід ОМБ – окиснювальна модифікація білків ПГГ – портальна гіпертензивна гастропатія ПЗО – практично здорові особи СОД – супероксиддисмутаза СОШ – слизова оболонка шлунка ФВ – фактор Віллебранда ЦП – цироз печінки Vв.в. – лінійна швидкість кровоплину у ворітній вені TNF-? – фактор некрозу пухлин-? Підписано до друку 27.12.2006 р. Формат 60х84/16. Папір офсетний. Гарнітура Times New Roman. Друк офсетний. Умовн. друк. арк.. 0,9. Тираж 100 прим. Зам. №.1657-2006 Віддруковано СПД Лівак Д.М. Реєстр № 11420032. 58018, м. Чернівці, вул.. Головна, 249А/508. Тел.:45632

Похожие записи