МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

ДУБОССАРСЬКА Юліанна Олександрівна

УДК-618.173:618.17-02:618.11/.16-071.1-085:577.175.6

Патофізіологія клімактерію і менопаузи у жінок з порушеннями системи
репродукції в анамнезі, стратегія замісної гормональної терапії

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ
України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, академік НАН України,

ГРИЩЕНКО ВАЛЕНТИН ІВАНОВИЧ

Харківський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України

СТЕПАНКІВСЬКА ГАЛИНА КОСТЯНТИНІВНА

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України

МАРКІН ЛЕОНІД БОРИСОВИЧ

Львівський державний медичний університет ім. Д.Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №2

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України

РЕЗНІКОВ ОЛЕКСАНДР ГРИГОРОВИЧ

Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комисаренка АМН
України,

завідувач відділу ендокринології репродукції та адаптації

Провідна установа:

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ
України, кафедра акушерства, гінекології та репродуктології, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться «5» жовтня 2006 року о 13-30 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному
медичному університеті ім. О.О.Богомольця МОЗ України (01030, м. Київ,
бульвар Шевченка, 17)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного
університету ім. О.О.Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий “29” серпня 2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент
Вітовський Я.М. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження. Менопауза – природна подія в житті жінки,
проте ставлення до неї в одних – позитивне, в інших, за штучної
менопаузи, – негативне, потребуюче міждисциплінарного підходу. У
розвинених країнах упродовж останнього століття частка жінок старше 50
років збільшилася втричі. За цей час очікувана тривалість життя жінок
зросла від 50 до 81,7 років [Wenger N.K., 2004].

Через демографічну кризу в Україні, що супроводжується хронічною
депопуляцією населення, середній вік менопаузи для українських жінок
становить близько 48 років, тоді як внаслідок еколого-соціального
дискомфорту у 23,1% жінок в Україні настає рання менопауза (до 45 років)
і синдром передчасного виснаження яєчників [Татарчук Т.Ф., Сольський
Я.П., 2003]. Щороку має тенденцію до збільшення відсоток жінок з
хірургічною менопаузою, які потребують гормональної терапії за
абсолютними показаннями [Сметник В.П., 2005; Степанківська Г.К., 2003,
Яроцький М.Є., 2005].

За прогнозом ООН кількість літніх людей 2050 року становитиме майже 2
млрд. чоловік (1970 млн.) порівняно з 580 млн. у 1998 році. Більшість з
них – літні жінки, якість життя яких залежить від їхнього уміння
пристосуватися до економічних, соціальних і медичних труднощів у період
постменопаузи, особливо при обтяженому соматичному і гінекологічному
анамнезі [Paoletti R., 2004]. Дослідження з проблеми менопаузи –
численні, проте наші знання щодо патогенезу, клінічних проявів системних
порушень, сучасних підходів до менопаузальної ГТ у жінок з генітальним
ендометріозом, лейоміомою матки, які в репродуктивному віці мали
безплідність, невиношування вагітності, лишаються недосконалими.
Найактуальнішим і найменше дослідженим є питання взаємозв’язку ПДЗГ
(ендометріоз і/або лейоміома матки, СПКЯ і запалення геніталій) з
порушеннями фертильної функції, а з іншого боку – особливостей
виникнення обмінно-ендокринних станів у цих жінок з вік-асоційованою
поліморбідністю в менопаузі [Бутенко Г.М., 2002.; Вихляева Е.М., 1997;
Грищенко В.І., 2005; Резніков О.Г., 2006]. Для вирішення проблеми
нейроендокринних, психоемоційних порушень та створення концепції
превентивної медицини стають на перешкоді інші мало вивчені питання:
роль системи монооксиду азоту, АФС з позиції старіння організму і ризику
розвитку тромбофілічних станів.

Виконавчий комітет і Міжнародна Рада експертів з питань періодів
менопаузи і постменопаузи (США, Італія) від листопаду 1998 року по
липень 2000 року критично оцінювали публікації з питання вироблення
лікувальних стратегій, складання рекомендацій, заснованих на принципах
доказової медицини, з метою удосконалення клінічної практики [Биркхаузер
М., 2000]. Як було сказано в позиційній заяві Виконавчого Комітету
Міжнародного товариства з менопаузи (13.ІІ.2004), останні повідомлення,
що стосуються ЗГТ, раку молочної залози, питань клінічної
кардіопротекції, церебрального старіння викликали значне збентеження і
занепокоєння не тільки серед жінок, але й працівників охорони здоров’я і
засобів масової інформації, особливо це стосувалося дослідження
“Ініціатива в ім’я жінок” (WHI) і “Дослідження мільйона жінок” (MWS)
[Simon J.A., 2005].

“Інноваційний цілісний підхід до збереження якості життя жінки в періоді
менопаузи, що має на увазі здоровий спосіб життя і відповідну терапію”,
так званий “менеджмент менопаузи” [Коханевич Є.В., 2006; Сметник В.П.,
Кулаков В.И., 2001; Татарчук Т.Ф., 2006] вимагає індивідуалізації ЗГТ.
Проте частина питань в клінічному плані за наявності екстрагенітальної
патології (печінки, щитовидної залози), розвитку ПО, виникнення ДДМЗ
носить дискусійний характер. Перш за все, складною є діагностика АФС,
вроджених дефектів системи гемостазу, що визначають високий ризик
розвитку тромбофілічних станів.

Крім того, є багато невирішених і мало вивчених питань, пов’язаних з
тяжким перебігом вегето-судинних і метаболічних розладів після
гістеректомії і гістероваріоектомії, хоча впродовж останніх 50 років
ведуться наукові дискусії з цього питання [Кулаков В.И., Адамян Л.В.,
1999; Зелінський О.О., 2005].

Дані щодо вдосконалення способів корекції і профілактики системних
порушень у жінок з природною або хірургічною менопаузою лишаються досить
спірними. Все перелічене свідчить про актуальність розробки
вищевикладених питань як з наукової, так і з практичної точок зору.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну
роботу виконано відповідно до проблемно-тематичного плану
науково-дослідних робіт кафедри акушерства, гінекології і перинатології
Дніпропетровської державної медичної академії “Вікова ендокринологія
репродуктивної системи жінки, профілактика та лікування хвороб
естрогенного дефіциту”, термін виконання 1999–2005 рр., № державної
реєстрації 0199U002124, шифр роботи І.Н., індекс УДК
618.179:616-07-08-084. Дисертант є пошукувачем кафедри і співвиконавцем
теми.

Мета дослідження: створення патогенетично обґрунтованого інтегрованого
системного підходу до збереження якості життя жінок при природній чи
штучній менопаузі, які в анамнезі страждали на безплідність,
невиношування вагітності, шляхом індивідуалізації ЗГТ на основі вивчення
нейрогормональних взаємовідносин, патофізіологічної ролі оксиду азоту,
антифосфоліпідного синдрому у формуванні системних порушень.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу клімактерію при природній і
штучній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в
анамнезі, зумовленою генітальним ендометріозом, лейоміомою матки.

2. З’ясувати частоту зустрічаємості і закономірності розвитку системних
порушень у жінок з хірургічною менопаузою і ендокринною безплідністю,
невиношуванням вагітності в анамнезі.

3. З’ясувати патофізіологічну роль біорегуляторної системи оксиду азоту
у виникненні клімактеричних розладів і впливу на ефективність їх
лікування.

4. Вивчити патогенетичну значущість антифосфоліпідного синдрому у
пацієнток з патологічним перебігом клімактерію, які мають гінекологічну
патологію, що призвела до порушень функції системи репродукції в
анамнезі.

5. Встановити ризик розвитку тромбофілічних ускладнень у жінок з АФС в
перименопаузі для їх профілактики.

6. Дослідити особливості перебігу клімактерію і індивідуалізації ЗГТ у
пацієнток з порушенням функції щитовидної залози і гепатобіліарного
комплексу.

7. Оцінити ефективність негормональної терапії як альтернативи ЗГТ для
профілактики і лікування вегето-судинних і психопатологічних порушень у
хворих з клімактеричним синдромом.

8. Розробити, запровадити в клінічну практику і оцінити ефективність
комплексного, патогенетично обґрунтованого підходу до індивідуалізації
ЗГТ для корекції системних змін, поліпшення якості життя жінок з
обтяженим гінекологічним і акушерським анамнезом.

Об’єкт дослідження – жінки з природною і хірургічною менопаузою.

Предмет дослідження – стан жінок з безплідністю, невиношуванням
вагітності в анамнезі і гінекологічними захворюваннями (генітальним
ендометріозом, лейоміомою матки до і після гістеректомії та
гістероваріоектомії або без операцій), показники гормонального профілю,
рівень оксиду азоту до і після лікування, динаміка показників системи
гемостазу і АФС, стан щитовидної залози, молочних залоз, гепатобіліарної
системи до і після призначення ЗГТ, профілактика і корекція системних
порушень, поліпшення якості життя.

Методи дослідження – анкетування, клінічні, гормональні,
інструментальні, функціональні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі використано системний
підхід до збереження якості життя, що дозволив розглянути клімактеричні
розлади у віковому аспекті з позицій взаємозв’язку функціональних систем
цілісного організму.

Вперше на підставі клініко-лабораторного обстеження жінок в
перименопаузі з використанням розробленого діагностичного алгоритму,
методів функціональної діагностики гормонозалежних органів-мішеней
виявлено і детально вивчено вікові особливості функціонування
репродуктивної системи і ендокринних залоз, що з нею пов’язані, а також
виявлено притаманні їм зміни з урахуванням перенесеної безплідності і
синдрому втрати плода в анамнезі.

Окрім типового КС, у частини пацієнток виявлено системні порушення як
наслідок зниження рівня нітратів і нітритів (NO). Вперше встановлено
взаємозв’язок між гіпергонадотропною недостатністю яєчників,
функціональним станом печінки, показниками NO2 і NO3 в плазмі крові,
гіперхолестеринемією, що, можливо, призводить до ушкодження судинного
ендотелію і розвитку системних порушень у жінок. Встановлено, що для
жінок з порушеннями репродуктивної функції в анамнезі характерні
гіперкоагуляція, дисліпопротеїнемія, метаболічні порушення, ранній
розвиток деструктивних змін і зниження мінеральної щільності кісткової
тканини у 21,6% обстежених.

У 19,2% пацієнток виявлено клінічні ознаки гіперандрогенії. Цих
пацієнток було віднесено до групи ризику вік-асоційованої
поліморбідності: остеопорозу, атеросклерозу, артеріальної гіпертензії.

Представлена детальна характеристика органів-мішеней (матки, ендометрія,
молочних залоз, щитовидної залози) при природній менопаузі і уточнено
особливості системних порушень при хірургічній менопаузі у пацієнток з
генітальним ендометріозом і/або лейоміомою матки.

Вперше продемонстровано патогенетичну значущість вроджених і набутих
дефектів системи гемостазу (АФС) при виникненні тромбофілічних станів і
розроблено способи їхньої профілактики у пацієнток, які в анамнезі
страждали на синдром втрати плода.

Визначено показання для диференційованого підбору ЗГТ жінкам в
перименопаузі з урахуванням системних порушень і гінекологічного
анамнезу. При ЗГТ-нейтральних станах (генітальний ендометріоз, лейоміома
матки) у жінок з порушеннями функції репродукції в анамнезі показаний
трансдермальний шлях ГТ, що знижує ризик тромбоемболічних ускладнень.

Розроблено і клінічно апробовано систему менеджменту менопаузи у жінок з
клімактеричними порушеннями, що включає: алгоритм скринінгового
обстеження, динамічного моніторингу, вибір тактики лікування ранніх
клімактеричних симптомів на фоні здорового способу життя, а також
проведення профілактичної і коригуючої тривалої ЗГТ, а за наявності
протипоказань до гормонотерапії – альтернативних методів лікування.

Практичне значення одержаних результатів. На фоні проведеного обстеження
обґрунтовано диференційований підхід до вивчення гормонів аденогіпофізу,
статевих стероїдів, а також залоз внутрішньої секреції, що пов’язані з
репродуктивною системою, органів-мішеней, ліпідного спектра крові, МЩКТ
у вікової когорти жінок з клімактеричними порушеннями при природній і
штучній менопаузі при скринінговому обстеженні. Доведено необхідність
вивчення рівня монооксиду азоту – високоефективного регулятора
фізіологічних функцій в організмі жінки, який також визначає метаболізм
в печінці, формування захисних ефектів адаптації організму до
хірургічної менопаузи, справляє кардіопротективну дію.

Запропоновано алгоритм скринінгового обстеження і динамічного
спостереження за вродженими і набутими дефектами системи гемостазу,
рівнем антифосфоліпідних антитіл, іншими показниками АФС у жінок в
перименопаузі, які складають групу високого ризику тромбофілічних
станів, що було підставою для проведення альтернативної терапії.

Запропоновано використання розробленого і обґрунтованого
патофізіологічного диференційованого підходу до індивідуалізації ЗГТ, а
при наявності протипоказань до неї – альтернативних методів лікування КС
з метою профілактики і корекції системних порушень при природній та
штучній менопаузі з урахуванням особливостей анамнезу і ступеня тяжкості
клінічних проявів.

Впровадження результатів досліджень у практику. Розділ “Климакс, его
последствия и профилактика системных нарушений” було опубліковано в
навчально-методичному посібнику “Теория и практика гинекологической
эндокринологии” (2005).

Одержані результати досліджень, схеми діагностичного і лікувального
алгоритмів у пацієнток з хірургічною і природною менопаузою упроваджені
в лікувальну практику гінекологічних відділень і жіночих консультацій
пологових будинків м. Дніпропетровська, м. Кривого Рогу, які є
клінічними базами кафедри акушерства, гінекології і перинатології ДДМА;
центрів планування сім’ї м. Дніпропетровська, м. Запоріжжя; жіночих
консультацій міст Донецька, Харкова, Львова.

Положення, що викладені в матеріалах дисертаційної роботи, були
використані при підготовці лекцій, семінарів і в педагогічному процесі
курсу акушерства і гінекології Дніпропетровського медичного інституту
народної медицини і кафедр акушерства і гінекології ДДМА.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримання наукових даних є
основним. Особисто автором обрана тема, визначені мета, завдання, методи
вирішення поставлених задач, напрям проведення наукових досліджень і
формування груп хворих. Особисто автором проведено клінічно-параклінічне
обстеження 430 жінок з природною і хірургічною менопаузою, забір
матеріалу для біохімічних, радіоімунних, імуноферментних,
мікробіологічних досліджень, дана оцінка психопатологічних порушень у
досліджуваних пацієнток із застосуванням психодіагностичних методик.
Особисто автором зроблено 65 гістероскопій з прицільною біопсією
ендометрія і за необхідності – фракційним діагностичним вишкрібанням
слизової оболонки цервікального каналу і порожнини матки.

Проводилося анкетування жінок і складання алгоритмів для розробки
концептуальної моделі системних порушень при патологічному перебігу
клімактерію і прогнозуванні ТЕУ у жінок з вродженими і набутими
дефектами системи гемостазу. Автором проведена статистична обробка даних
із застосуванням комп’ютерних програм і узагальненням одержаних
результатів.

Особисто автором розроблені клінічно-параклінічні критерії тяжкості
перебігу КС у жінок з порушеннями репродуктивної функції в анамнезі.
Розроблені і клінічно апробовані схеми індивідуальної ГТ в різні вікові
періоди і патофізіологічно обґрунтовані методи альтернативного лікування
у жінок з високим ризиком ТЕУ.

Сформульовані всі положення і висновки, інтерпретовані одержані наукові
і практичні результати, розроблені практичні рекомендації. Підготовлені
для друку наукові роботи, патенти.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації та її фрагменти
були викладені і обговорені на XI з’їзді акушерів-гінекологів України
(Київ, 2001), Пленумі асоціації акушерів-гінекологів України (Миколаїв,
2002), IV міжнародній науково-практичній конференції з народної і
нетрадиційної медицини (Київ, 2002), Х Всесвітньому конгресі з менопаузи
(Берлін, Німеччина, 2002), Міжнародній конференції “Новые горизонты
гинекологической эндокринологии” (Москва, Росія, 2002), Російському
конгресі з гінекологічної ендокринології і менопаузи (Москва, Росія,
2004), Пленумі асоціації акушерів-гінекологів України (Львів, 2005), на
обласних і регіональних конференціях в різних областях України.

Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр акушерства
і гінекології та акушерства, гінекології і перинатології ДДМА, а також
на засіданні апробаційної Ради Національного медичного університету
імені О.О.Богомольця МОЗ України.

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 40
наукових робіт, з яких 21 – самостійна, у тому числі розділ в
колективному навчально-методичному посібнику “Теория и практика
гинекологической эндокринологии”, 2005 р., 26 – у наукових фахових
виданнях, рекомендованих ВАК України і два патенти на винахід України.

Обсяг і структура дисертації. Основний зміст роботи викладено на 319
сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури,
опису матеріалів і методів дослідження, семи розділів власних
досліджень, включаючи аналіз і узагальнення результатів дослідження,
висновки і практичні рекомендації. Перелік використаної літератури
налічує 479 джерел (з них 262 — авторів України і країн СНД і 217 —
зарубіжних авторів), які займають 43 сторінки. Роботу ілюстровано 34
таблицями і 16 рисунками, 4 додатками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети відповідно до задач
дослідження – розробити і упровадити системний підхід до ведення жінок з
менопаузальними розладами – на першому етапі дослідження було обстежено
430 жінок з природною і штучною менопаузою, у віці від 34 до 69 років, з
клінічними проявами цієї патології, а також 30 практично здорових жінок
у пізньому репродуктивному віці та з фізіологічним перебігом менопаузи,
яких було набрано методом випадкової вибірки.

Згідно із задачами нашого дослідження було сформовано 3 клінічні групи
жінок, при цьому до першої групи (n=30) увійшли 10 практично здорових
жінок у пізньому репродуктивному віці, 20 – з фізіологічним перебігом
менопаузи, які склали контрольну групу, у віці 40-55 років з
реалізованою репродуктивною функцією, не відмінні за соматичним
анамнезом від пацієнток двох основних груп. До другої групи увійшли
жінки (n=278) з природною менопаузою, третю групу склали 122 жінки з
хірургічною менопаузою. Клінічна спільність другої і третьої групи
полягала у тому, що у всіх тематичних хворих в анамнезі були порушення
репродуктивної функції: безплідність і/або невиношування вагітності.
Жінки основних груп (n=400) мали таку гінекологічну патологію: лейоміому
матки – 195 (48,8%), генітальний ендометріоз – 93 (23,2%), СПКЯ – 62
(15,5%), або поєднані доброякісні захворювання геніталій: ендометріоз в
поєднанні з лейоміомою матки – 50 (12,5%), лейоміому матки в поєднанні з
гіперпроліферативними процесами ендометрія – 39 (9,8%). Жінок третьої
групи було розподілено на 2 підгрупи з урахуванням об’єму хірургічного
втручання: пацієнткам 1 підгрупи (n=20) було виконано гістеректомію, 2
підгрупи (n=102) – гістероваріоектомію.

Консультативний прийом, обстеження хворих здійснювалося на клінічних
базах кафедри акушерства, гінекології і перинатології Дніпропетровської
державної медичної академії: в обласному центрі “Репродуктивне здоров’я”
при міському клінічному пологовому будинку №2 м. Дніпропетровська, а
також в ЦНДЛ ДДМА. Гістероскопія здійснювалася автором дослідження в
гінекологічному відділенні Клінічної лікарні швидкої медичної допомоги з
використанням ендоскопічної техніки і інструментів фірми “Karl Storz”
(Німеччина) під внутрішньовенним знеболенням. Візуальний контроль
операції проводили за допомогою ендоскопічної відеокамери “Sony”.

Перший етап обстеження включав детальну бесіду з жінками з ретельним
вивченням спадкового, соматичного, алергологічного, перинатального,
гінекологічного і акушерського анамнезу, перенесених інфекційних,
екстрагенітальних захворювань, операцій, проблем соціально-економічного
статусу, психоемоційних переживань, що визначають “внутрішню картину
хвороби”.

На другому етапі обстеження проводили клінічні, функціональні і
лабораторні дослідження в динаміці: при взятті пацієнтки на тематичний
облік та впродовж проведення ЗГТ або альтернативної терапії з
інтервалами в 6–12 місяців.

При клінічному обстеженні пацієнток детально з’ясовували гінекологічний
анамнез: вік настання менархе, особливості становлення, характеристики
менструального циклу і його порушення впродовж усього життя, паритет,
методи контрацепції, наявність гінекологічних захворювань на момент
обстеження і в анамнезі.

При об’єктивному дослідженні проводили гінекологічний огляд, пальпацію
молочних залоз, щитовидної залози, а також оцінку стану внутрішніх
органів і психоемоційної сфери.

Характер розподілу жирової тканини і ступінь ожиріння оцінювали за
індексом маси тіла (ІМТ), що запропонований Brey і за індексом
окружності талія/стегна (ОТ/ОС).

Оцінку ступеня тяжкості клімактеричного синдрому проводили за допомогою
індексу Купермана (ІК), що включає 11 симптомів (вазомоторні,
парестезії, безсоння, нервозність, меланхолія, запаморочення,
стомлюваність, артралгії, головний біль, серцебиття, повзання
“мурашок”).

Для уточнення клінічної симптоматики КС використовували анкету “Клімакс”
Шеринг АГ, пацієнтки вели менструальний календар протягом 3–6 місяців.

Використовували УЗД органів малого тазу з обчисленням
яєчниково-маткового індексу, УЗД печінки, нирок, щитовидної залози,
молочних залоз із застосуванням лінійних і секторальних датчиків до
апарату “Aloka-630” (Японія). УЗД ендометрія ендовагінальним датчиком в
перименопаузі проводили відразу після менструації, а в постменопаузі –
будь-якого дня. Контроль ендометрія перед призначенням ЗГТ здійснювали
за схемою, розробленою Я.З.Зайдиєвой (2001).

Функціональний стан гіпофізарно-яєчниково-тиреоїдної системи вивчали за
даними радіоімунних методів визначення рівнів тропних гормонів гіпофіза,
статевих стероїдних, тиреоїдних гормонів у плазмі крові з використанням
наборів фірм ІОБХ (м. Мінськ) та “Immunotech” (Чехія).

Біохімічні показники крові вивчали на біохімічному аналізаторі ФП-901
(Фінляндія) з використанням реактивів і контрольних сироваток фірми
“Boehringer Ing.” (Австрія). Спектр деяких ліпопротеїнів крові оцінювали
за основними показниками, що характеризують обмін ліпідів в організмі:
загальний ХС, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ на апараті “Kone” (Фінляндія)
із застосуванням спеціальних стандартних методик на фоні прийому
препаратів з інтервалом кожні 6 місяців.

Щороку проводили кольпоскопію, цитограму на атипові клітини.

Серед маркерів системної запальної відповіді визначали концентрацію
С-реактивного протеїну (СРП), фібриногену (ФГ), кількість лейкоцитів і
швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ).

Методом визначення мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) в
променевій і п’ятковій кістках до і наприкінці року проведення ЗГТ була
периферична денситометрія за допомогою денситометра Pixi компанії Lunar
corp. (США).

Для вивчення стану молочних залоз проводили, за показаннями, комп’ютерну
інфрачервону термографію і мамографію (до початку і через 1–2 роки після
терапії).

Дослідження системи гемостазу для діагностики АФС включало визначення
активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) для діагностики
коагулопатій за допомогою реагентів НВО “РЕНА-І” (Москва). Проводили
дослідження тромбінового часу для визначення функціональної активності
фібриногену та інгібіторів тромбіну в плазмі крові, визначення
протромбінового часу за допомогою реагентів “РЕНАМ”. Каолін (легка
фракція) і експрес люпус-тест (для скринінгу антикоагулянтів вовчакового
типу – ВА) визначали набором фірми “Технологія-Стандарт” (Барнаул,
Росія). Визначали індукований стрептокіназою еуглобуліновий фібриноліз,
антитромбін-III за методом Марберта і Вінтерштейна, в модифікації
Ю.Л.Кадзе, М.О.Котовщиковой.

До скринінгового дослідження на АФС входило обстеження на ВА і кількісне
визначення сумарних антифосфоліпідних антитіл до кардіоліпіну,
фосфадил-серину, фосфадил-інозитолу і фосфадилової кислоти класів IgG
і/або IgM і антитіл проти в2 ГП-1 за допомогою наборів реагентів
“Anti-Phospholipid Screen IgG/IgM” і “Anti-beta2-Glycoprotein-1 IgG/
IgM” (Orgentec Diagnostica GmbH, Німеччина) методом ІФА.

Паралельно з діагностикою АФС за необхідності проводили комплексне
бактеріоскопічне, бактеріологічне дослідження методом полімеразної
ланцюгової реакції з цервікального каналу, уретри, піхви при
патологічному варіанті біотопу для уточнення ролі вірусних асоціацій в
ґенезі АФС і виникненні урогенітальних порушень.

У динаміці проводили дослідження глюкози, за необхідності – тест
толерантності до глюкози, рівня інсуліну, консультацію ендокринолога.

Обстеження пацієнтів здійснювали в обласному діагностичному центрі, де
проводили РЕГ, ЕЕГ, ЕхоЕГ, доплерометрію судин головного мозку. Аналіз
клінічних ситуацій проводили на міждисциплінарному рівні, залучаючи
таких фахівців: терапевта, окуліста (для визначення полів зору, очного
дна, внутрішньоочного тиску), невропатолога, психіатра, психотерапевта,
психолога. Для вивчення психоемоційного стану і оцінки
нейропсихологічного синдрому проводили психологічне інтерв’ю,
застосовували шкали самооцінки Спілбергера в модифікації Ю.Л.Ханіна,
Тейлор, тест Айзенка, особистісний опитувальник ЛОБІ в модифікації
М.М.Кабанова і А.Е.Личко.

Послідовність дій лікарів – гінеколога, психіатра (психотерапевта) при
проведенні діагностики і подальшого лікування депресивних порушень при
хірургічній менопаузі відповідала певному алгоритму. Скринінг розладів
тривожно-депресивного спектра при ХМ проводили за допомогою шкали
Готланда та визначення рівня нейротизму.

Статистична обробка. Всі анамнестичні, клінічні, лабораторні і
інструментальні дані було піддано ретельному аналізу. Одержані цифрові
результати обробляли за методом варіаційної статистики.

Дисперсійний аналіз проводили для кількісної характеристики сили впливу
чинника на варіювання параметрів у хворої на різних етапах лікування.
Однофакторний дисперсійний аналіз ортогональних комплексів здійснювали
на основі обчислення F-критерію Фішера з подальшою оцінкою сили впливу
чинника.

Кореляційний аналіз проводили для кількісної оцінки міри взаємозв’язку
між певними параметрами на основі обчислення коефіцієнта лінійної
кореляції.

Формування і редагування первинної бази досліджених даних проведене на
персональній обчислювальній машині “Pentium 4 Mobile PC” у середовищі
“Windows XP Professional” пакетом “Microsoft Excel”.

Усі види статистичної обробки виконано за допомогою стандартного пакету
“Statistica for Windows – 6,0”. Обчислення основних статистичних
показників і параметрів розподілу досліджених даних в цілому і в окремих
групах виконано за процедурою “Descriptive Statistics”.

Визначення відмінностей між групами і перевірку гіпотези щодо рівності
двох середніх проводили за допомогою t-критерію Стьюдента процедурою
“t-test”. Одержані статистичні висновки приймалися на критичному рівні
нульової гіпотези р<0,05. Виявлення взаємозв'язків між дослідженими чинниками в групах і між групами виконано за процедурою “Correlation matrix”. Обчислювався коефіцієнт кореляції Персона (r), числове значення якого характеризувало міру тісноти зв'язку. До математичної моделі увійшло 7 діагностичних ознак і 8 чинників ризику на основі розрахунку лінійно-дискримінантних функцій. Результати дослідження та їх обговорення. Відповідно до поставлених задач було проведено поглиблене клінічне обстеження на II етапі у когорти з 250 хворих з природною і штучною менопаузою з урахуванням їх віку, психологічних змін, пов'язаних з менопаузою, визначаючих баланс позитивних і негативних емоцій, наявності генітальної і екстрагенітальної патології, механізмів нейрогуморальних проявів системних порушень. У них вивчено психоемоційний статус, гормональний профіль, рівень монооксиду азоту, наявність АФС, функціональний стан вегетативної нервової системи, мікробіоценоз піхви, мінеральну щільність кісткової тканини. Більше половини обстежених жінок (56%) були у віці 45–55 років з рівномірним розподілом у кожному з вікових десятиліть. Решта пацієнток перебувала у віці 35–44 роки – 26% або 56–65 років – 18%. Переважна більшість жінок (68%) не зверталася за консультацією до гінеколога з приводу появи ранніх симптомів КС. Зверталися до гінеколога у зв'язку з рясною кровотечею після тривалої затримки чергової менструації тільки 12% хворих. Майже кожна третя жінка із загальної кількості хворих була постійною пацієнткою лікарів суміжних спеціальностей: терапевта, уролога, невропатолога, залежно від переважання у неї симптомів з боку серцево-судинної системи, емоційно-психічних розладів або порушень урогенітального тракту. Більшість обстежених жінок (76%) мала вищу освіту і вела активний спосіб життя. У всіх обстежених нами хворих був типово жіночий фенотип. Ваго-ростовий коефіцієнт (ІВТ=20–26) відповідав нормі у 72% хворих. Надмірна вага спостерігалася у 28% жінок. Як правило, ожиріння характеризувалося рівномірним відкладенням підшкірно-жирової клітковини по всьому тілу, але при надмірній масі тіла (ІВТ від 26 до 30 і ОТ/ОС( 0,8) відмічалось переважання підшкірно-жирової клітковини у ділянці живота, стегон, верхньої половини тулуба за типом “андроїдного” ожиріння. Період пременопаузи характеризувався гіпоолігоменореєю і вкороченням менструального циклу при збереженому ритмі в 54% випадків, у 34% пацієнток відмічено різке припинення менструацій і лише в 12% хворих мали місце порушення за типом менометрорагії. У роки, що передували менопаузі, 18% жінок у зв'язку з аномальними матковими кровотечами було зроблено роздільне діагностичне вишкрібання слизової оболонки ендоцервіксу і тіла матки. Результати гістологічного дослідження зіскрібків виявили доброякісні проліферативні зміни в ендометрії. На момент обстеження у більшості (54%) пацієнток менструації були відсутні близько 1,5–2 років, укорочення ритму з коливаннями тривалості циклу в межах 21–24 днів зустрічалися у 8% пацієнток, у інших 32% жінок були епізодичні самостійні менструації з інтервалом 6–9 місяців. Тривалість менструацій коливалася від 3 до 6 днів з мізерною або помірною крововтратою і хворобливими відчуттями у невеликої кількості пацієнток (6%). При аналізі симптомокомплексу КС у обстежених хворих переважали нейровегетативні і психоемоційні розлади (84%), майже кожна третя жінка відмічала нестабільність артеріального тиску і серцебиття; обмінно-трофічні порушення проявлялися ожирінням 1–2 ступеня (32%), сухістю або сальністю шкіри та її придатків (40,8%), гіпертрихозом (24%). Найчастішими проявами нейровегетативного синдрому у спостережуваних жінок були: припливи (98%), пітливість (91,2%), відчуття “повзання мурашок” (43,6%), головний біль (39,6%). Психоемоційні скарги характеризувалися, здебільшого, підвищеною стомлюваністю (68,4%), зміною настрою (47,2%), зниженням працездатності (52,8%), погіршенням пам'яті (33,6%). Кожна четверта жінка скаржилася на збільшення ваги (у середньому на 4–5 кг) і біль у суглобах. Враховуючи різноманітність скарг при менопаузальному синдромі, певну частку суб'єктивізму у визначенні ступеня тяжкості кожною окремо взятою жінкою, оцінку симптомів виробляли за бальною системою (ІК). Використання ІК для оцінки ступеня тяжкості КС у обстежених нами пацієнток виявило слабкі прояви симптомів у 15,2% жінок, помірний ступінь тяжкості – у 49,6% жінок і тяжкий перебіг КС – у 35,2% випадків. Середній показник ІК для всієї групи обстежених склав 37,5(6,6 балів. Підрахунок індексу в процесі динамічного спостереження на фоні ЗГТ кожні 3 місяці дозволив дати об'єктивну оцінку клінічній ефективності здійснюваного лікування. Вивчення характеру вікових змін секреції гіпофізарних та яєчникових гормонів при первинному дослідженні дозволило підтвердити наявність КС, з характерним для періоду природної менопаузи підвищеним рівнем ФСГ (65,5(22,1мМО/л) і зниженою концентрацією естрадіолу (20–25,7 пмоль/л), незважаючи на наявність спонтанних менструацій у деяких жінок. Враховуючи взаємозв'язок функції яєчників і щитовидної залози, а також схожість симптомів, спільних для періоду перименопаузи і патології цієї ендокринної залози, нами вивчено характер секреції ТТГ і тиреоїдних гормонів. Детальний аналіз у цій серії досліджень засвідчив, що майже у кожної третьої (27,6%) пацієнтки існує зниження рівнів гормонів щитовидної залози, що перебували на нижній межі нормативних значень (Т3 – 1,1–2,2 нмоль/л і Т4 – 90–130 нмоль/л). У 31,2% жінок відмічено зниження секреції пролактину (175(81 мМО/л) порівняно із середнім значенням цього гормону для жінок репродуктивного віку. Виконане дослідження дозволило провести диференціальний діагноз між функціональними відхиленнями і органічною патологією щитовидної залози. Всі 8 жінок з виявленими гіпер- і гіпотиреозом з класичними симптомами, вузловими утвореннями були проконсультовані ендокринологом і виключені з дослідження. Незважаючи на тенденцію до зниження концентрації тестостерону в плазмі крові, виявлену у більшості з обстежених хворих, знайдено широкий діапазон коливань його індивідуальних значень. У кожної п'ятої жінки виявлено підвищення рівня Т, що клінічно виявлялося гіперандрогенією (р<0,05). Враховуючи різноманітність причин, що призводять до порушення репродуктивної функції: безплідності, невиношування вагітності, синдрому втрати плода, було надзвичайно важливо розглянути особливості системних порушень при клімаксі, виділяючи конкретний патогенетичний механізм при гінекологічній патології: автоімунний – при АФС, формування метаболічних змін – при СПКЯ в анамнезі, нейроендокринні і вегето-судинні симптоми – при ендометріозі, лейоміомі матки та їх поєднанні, особливо, якщо клінічній маніфестації передував або супроводжував її тривалий період хронічної рецидивуючої інфекції геніталій, часто вірусної етіології. Для уточнення подальшого впливу ЗГТ на активацію протизапальної ланки системи гемостазу нами вивчалися маркери запальної реакції у пацієнток з природною і штучною менопаузою (табл. 1). Таблиця 1 Маркери запальної реакції у пацієнток з природною і хірургічною менопаузою до лікування (початковий фон, n=30) Показники Природна менопауза Хірургічна менопауза СРП, мг/мл 2,78±0,21 3,12±0,27 Фібриноген, г/л 3,59±0,45 4,21±0,35 ШОЕ, мм/год 6,58±0,65 8,16±0,37 Лейкоцити, Г/л 5,75±0,36 4,96±0,28 Вважали за доцільне прогнозувати вплив ЗГТ на досліджувані нами показники, оскільки відсутність активації цих показників може бути корисною у жінок з ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень при проведенні замісної терапії. Суперечливі дані щодо етіології менопаузальних симптомів у жінок середнього віку можуть бути пов'язані з методологічними складнощами в проведенні досліджень менопаузи, а також із специфічними чинниками, що визначають диференціювання симптомів природної і штучної менопаузи, відбором жінок для дослідження, їх віком на початку дослідження, статистичним дизайном. Аби диференціювати менопаузальні зміни (внаслідок зміни концентрації статевих гормонів) від вікових, необхідно простежити, якщо дозволяє дослідження, процес переходу від пременопаузи до постменопаузи. Вивчення гормонального профілю у жінок контрольної групи виявило збільшення рівня гонадотропних гормонів і зменшення вмісту статевих стероїдних гормонів залежно від віку. Так, у жінок 40–44 років рівень ФСГ склав 20,7±4,65 мМО/л, а у жінок 45–49 років – 27,6±3,18 мМО/л, у пацієнток 50-55 років він був високим – 39,2±3,65 мМО/л. Відповідно ЛГ у жінок 40–44 років становив 13,5±3,9 мМО/л, у віці 45-49 років – 21,7±4,3 мМО/л, а у жінок 50–55 років – 32,4±2 мМО/л. Що стосується рівня статевих стероїдних гормонів, то відмічалося статистично значуще (р<0,05) його зниження залежно від віку. У пацієнток 40–44 років рівень Е2 склав 0,14±0,05 нмоль/л, у віці 45–49 років – 0,11±0,4 нмоль/л, в 50–55 років – 0,06±0,02 нмоль/л. Відповідно прогестерон в плазмі крові у жінок 40–44 років був 7,6±0,26 нмоль/л, в 45–49 років – 2,06±0,13 нмоль/л, а в 50–55 років – 0,92±0,27 нмоль/л. Напередодні гормонального дослідження для уточнення резерву яєчників, термінів менопаузи, стану геніталій обчислювали яєчниково-матковий індекс (ЯМІ) і фолікулярний індекс. ЯМІ у нормі у здорових жінок не перевищує 3,5, фолікулярний індекс дорівнює 0,7±0,06. Зниження фертильності внаслідок старіння ооцитів і аномального дозрівання фолікулів – перша ознака старіння яєчників. У 73,3% пацієнток контрольної групи було відмічене зменшення об'єму яєчників і зниження фолікулярного індексу, що було підставою для подальших рекомендацій в плані призначення ЗГТ. Рівень глюкози в крові у жінок контрольної групи склав 4,5±0,6 нмоль/л, рівень інсуліну в середньому – 15,7±0,3 мкОД/мл. Проведені нами клінічне, функціональне і гормональне обстеження щитовидної залози не виявило її захворювань у жінок контрольної групи. До групи тематичних хворих було відібрано 62 жінки із СПКЯ (синдромом хронічної ановуляції, гіперандрогенією непухлинного генезу, безплідністю в анамнезі). За даними антропометричного обстеження середній зріст у жінок із СПКЯ був 1,65(0,04 м, середня маса тіла становила 83,4(4,1 кг, тоді як у контрольній групі середня вага становила 67,9(2,1 кг. ІВТ склав 29,3(1,7 в зіставленні з жінками контрольної групи – 24,2(0,7. Ожиріння I ступеня було у 8 (12,9%), II – у 15 (24,2%), III ступеня – у 11 (17,7%). Проведений ретроспективний аналіз у обстежених хворих із СПКЯ в анамнезі вказував, що клиновидна резекція яєчників вела до нормалізації менструальної функції тривалістю від 11 до 15 років, проте у віці 41,8(0,9 років у 27 (43,5%) жінок настала передчасна менопауза. У пацієнток без попередньої операції із СПКЯ і безплідністю в анамнезі менструальний цикл був нерегулярним упродовж усього репродуктивного періоду (від опсо- до аменореї тривалістю 6–9 місяців), і лише застосування гормональних препаратів на час лікування дозволяло відновити менструальну функцію. Середній вік настання менопаузи у цих жінок склав 47,8(0,9 років, що було статистично достовірним (р(0,01) порівняно з контрольною групою (49,8(0,7 років). Гірсутне число у хворих з СПКЯ склало 15,11(0,67, що свідчило про значний гірсутизм, згодом у них було встановлено гіперандрогенію (Т=5,18(0,64 нмоль/л). Беручи до уваги, що СПКЯ посідає центральне місце серед причин ендокринних порушень репродуктивної функції [Сметник В.П., 2000], уточнювали параметри гормонального профілю у віковому аспекті. У пацієнток з клиновидною резекцією яєчників в анамнезі рівні співвідношень ЛГ/ФСГ у пізньому репродуктивному періоді при збереженому ритмі менструацій статистично не відрізнялися від показників у здорових жінок. У пременопаузі і ранній постменопаузі на фоні зміненого ритму або при відсутності менструації було відмічено підвищення гонадотропінів, але більше ФСГ (р(0,001). Рівень секреції пролактину в пременопаузі був підвищеним у 31,7% жінок після операцій в анамнезі. У жінок із СПКЯ без оперативного втручання в анамнезі співвідношення ЛГ/ФСГ не лише було підвищеним у перехідному віці, але й було статистично достовірно (р(0,001) вищим, ніж у контрольній групі, в пременопаузі і ранній постменопаузі. У цій підгрупі підвищений рівень пролактину був у 37,8% пацієнток, причому стабільно в різні вікові періоди, що нами вивчалися. У пацієнток із СПКЯ в період пре- і перименопаузи виникає збільшення продукції ЛГ, ФСГ, прогресує гіперандрогенія, у понад третини хворих триває гіперпролактинемія, що вимагає усвідомленого індивідуального підходу до ЗГТ. Для уточнення метаболічних порушень у хворих з СПКЯ проводили визначення базальної секреції інсуліну, пероральний тест толерантності до глюкози з визначенням концентрації глюкози, обчислення співвідношення показників інсулін натщесерце/глюкоза, а для виключення цукрового діабету 2 типу і метаболічного менопаузального синдрому – також глікозильований гемоглобін. Порушення толерантності до глюкози було виявлено у 20 (32,3%) жінок, гиперінсулінемія – у 14 (22,6%), інсулінорезистентність – у 16 (25,8%) жінок. Особливо слід звернути увагу, що у 24,2% хворих середній рівень глюкози натщесерце був близьким до гіпоглікемії (3,86(0,25 ммоль/л), у решти пацієнток рівень глюкози був на рівні нормальних величин (4,33(0,58 ммоль/л). Значення індексу інсулінорезистентності (ІР) було 8,27(1,15. У жінок контрольної групи ІР був 2,95(0,14. Високий рівень ІР був пов'язаний з низьким рівнем глюкози натщесерце і високим значенням інсуліну в сироватці крові. У всіх прооперованих жінок із СПКЯ в анамнезі одночасно з початком порушень менструального циклу у віці 42,4(0,5 роки розвивався КС. Аналіз взаємозв'язку гормонального профілю з особливостями клінічних проявів КС дозволив уточнити, що існує позитивна кореляційна залежність між підвищенням ЛГ, ФСГ і вираженістю нейро-вегетативних порушень у хворих із СПКЯ (р(0,01, r=0,81, r=0,69 відповідно). Відмічено позитивну кореляційну залежність між співвідношенням Т/Е2 і психоемоційними проявами у жінок із СПКЯ в анамнезі (р(0,05, r=0,58). При гіперпролактинемії виникала позитивна кореляційна залежність між рівнем Прл і частотою депресії (р(0,05, r=0,68), ступенем вираженості симпатоадреналових кризів ((р(0,05, r=0,52), що співпадає з думкою ряду інших авторів (Луценко Н.С. та інш., 2002(. На фоні змін гормонального профілю, клінічних проявів КС у хворих із СПКЯ в анамнезі нами було виявлено порушення не лише вуглеводного, а й ліпідного обміну. Ожиріння, переважно “андроїдного” типу (85,6%), мало місце у 72% оперованих хворих, а у хворих без операції ожиріння за абдомінальним типом (ОТ/ОС=0,91) було виражене у 97% пацієнток. Визначено позитивну кореляційну залежність між рівнем Т і співвідношення ОТ/ОС (р(0,05, r=0,296), що дало підставу припустити взаємозв'язок між гіперандрогенією і порушенням вуглеводного обміну (у 29% жінок із СПКЯ ендокринологи виявили цукровий діабет 2 типу). Проведена периферична денситометрія встановила, що майже у кожної п'ятої (21,6%) жінки в перименопаузі вже в перші роки після припинення менструації існує зниження МЩКТ, що перевищує середньорічні темпи її втрати. При цьому значну роль відігравало не тільки вікове зниження продукції статевих стероїдів в яєчниках, але і їх дефіцит, що визначав, можливо, в репродуктивному віці хронічну ановуляцію як можливу причину безплідності. При порівнянні змісту різних фракцій ліпопротеїнів у 69,3% спостережуваних жінок з СПКЯ відмічено зміни, що вказують на гіперхолестеринемію. За іншими показниками ліпідного спектра крові були істотні відмінності. Так, у кожної четвертої пацієнтки з надмірною масою тіла виявлено підвищення тригліцеридів на 8%, атерогенних фракцій (ХС-ЛПНЩ) ліпопротеїнів - на 18,6% і зниження антиатерогенної фракції (ХС-ЛПВЩ) ліпопротеїнів - на 25,2%. У цих жінок коефіцієнт атерогенності перебував на верхній межі норми, припустимої для даної вікової групи. Проте виявлене підвищення атерогенного потенціалу ліпідів у поєднанні з обмінно-ендокринними порушеннями (ожиріння, гіперандрогенія) дозволило віднести 56,4% від загальної кількості пацієнток до групи високого ризику виникнення серцево-судинних захворювань у віддалені терміни постменопаузи і вказувало на необхідність призначення їм ЗГТ з метою не тільки лікування КС, але й профілактики пізніх ускладнень. Вивчення особливостей перебігу КС у пацієнток у віці 49–57 років з лейоміомою матки виявило, що фоном для посиленого зростання міоматозних вузлів у пременопаузі був не поступовий, досить повільний перехід до закінчення гормональної функції яєчників, а стрибкоподібний або надмірно сповільнений перехід до менопаузи (пізня менопауза – 53–55 років була у 21,7% хворих). Негативну роль відігравали тривало існуючі нейроендокринні порушення (24,8%), патологічний клімакс (59,7%), дія чинників, стимулюючих гіперпластичні і проліферативні процеси в організмі жінки (ожиріння – 37,5%, порушення вуглеводного і ліпідного обмінів, ендометріоз шийки матки у 59,8% пацієнток). Гістологічне вивчення матеріалу фракційного діагностичного вишкрібання показало в обстежуваних нами жінок (n=65) наявність гіперпластичних процесів ендометрія: проста неатипічна гіперплазія в 72,3% випадків; поліпи ендометрія – в 23,1%; комплексна (аденоматозна) гіперплазія ендометрія – в 4,6%. Для розробки нових підходів до лікування застосували клінічно-генеалогічне вивчення оцінки сімейного ризику розвитку порушень репродуктивної системи і патологічного перебігу КП у найближчих родичок пацієнток з лейоміомою матки. Для включення до дослідження використовували адекватні критерії відбору сімей – гістологічна і/або ехографічна верифікація лейоміоми матки у 1, 2 і більше членів сім'ї; можливість проведення повноцінного медико-соціального і генеалогічного вивчення сімейного анамнезу; можливість комплексного обстеження щонайменше однієї найближчої родички пробанду. Репрезентативність обраного методологічного підходу до проведення даного клінічно-генеалогічного дослідження було підтверджено при вивченні репродуктивного анамнезу і основних клінічних характеристик хворих на лейоміому матки та їх найближчих родичок. Вивчення характеру вікових змін секреції гіпофізарних і яєчникових гормонів у хворих з лейоміомою матки дозволило підтвердити наявність КС з характерним для періоду менопаузи підвищеним рівнем ФСГ (45,5±12,1 мМО/л) і зниженою концентрацією Е2 (0,28±0,13 нмоль/л), незважаючи на наявність спонтанних менструацій у деяких жінок. ‚ „ † ? ? ? ¦ ? 8 V ‚ „ † ? ? ? ? ¦ O : ? ? ? o o o o o o oeoeoeoeoeoeooeoeoeoeoeoeoeoeoeoeooeecUUU B виявлено від 1 до 3-х міоматозних вузлів, розміри яких до лікування коливалися від 9 до 27 мм (16,5±4,7 мм). На фоні ГТ діаметр вузлів міоми в перші півроку лікування збільшився на 8,5%, що було статистично недостовірно (р>0,05). Ці дані є клінічно значущими, оскільки попри
відносне збільшення розмірів матки і вузлів міоми матки в перші 6
місяців ЗГТ, надалі спостерігалася регресія лейоміом матки, що вказувало
на те, що лікування може бути продовжене без ризику подальшого зростання
вузлів лейоміоми матки.

Останніми роками відбулася еволюція чинників ризику, що визначають
проблеми жіночого здоров’я в КП, проте концептуальна модель
взаємозв’язку різних функціональних систем організму вимагає сумісних
зусиль клініцистів різного профілю і міждисциплінарного підходу.

Через відсутність клінічного протоколу з КС в Наказах МОЗ України однією
із задач виконаного дослідження було вдосконалення діагностичного
алгоритму у пацієнток з менопаузальними розладами, оскільки автори, що
займаються даною проблемою (Татарчук Т.Ф. та інш., 2005(, дають своє
бачення цього питання. Проведені нами дослідження виявили високу
діагностичну значущість для визначення патогенезу системних порушень при
клімаксі стану ендокринних параметрів в зіставленні з рівнями монооксиду
азоту, С-реактивного протеїну, гомоцистеїну в периферичній крові, а
також підтвердження АФС у жінок, небезпечних щодо тромбофілічних
ускладнень.

Ми підтримуємо думку низки авторів [Грищенко О.В. та інш., 2005; Маркін
Л.Б., 2005], що важливим є уточнення характеру природної менопаузи в
віковому аспекті, співставлення її, з одного боку, – із синдромом
старіння, а з іншого – вплив на менопаузу відсутності реалізації
репродуктивного потенціалу. Нейрогуморальні механізми старіння і стрес
як наслідок безпліддя або звичного невиношування вагітності, значною
мірою визначені змінами в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниково-наднирниковій
системі. Саме в гіпоталамусі зосереджений зв’язок регуляції емоцій,
поведінкових реакцій, внутрішньої середи організму. В процесі старіння
функції окремих ядер гіпоталамуса (а їх у гіпоталамусі 32 пари)
змінюються не тільки нерівномірно, а й у різних напрямах [Фролькіс В.В.,
1998]. Проведений аналіз визначив достовірні кореляції між
нейровегетативними, ендокринно-метаболічними порушеннями і ступенем
вираженості клінічних проявів вікової інволюції жіночого організму
(відповідно r=0,30; 0,60; 0,72). Саме від вираженості гіпоталамічних і
діенцефальних змін залежать вікові порушення репродуктивної функції, а
також характер клімаксу – фізіологічний або патологічний. Наші дані
свідчать, що у жінок контрольної групи емоційна стабільність відмічена
тільки в 60%, визначені низькі оцінки за шкалою нейротизму, а 40% жінок
цієї групи, попри відсутність обтяженого акушерсько-гінекологічного
анамнезу, мали виражену емоційну лабільність, високі оцінки шкали
нейротизму, причиною чого були хронічні стресові ситуації, що вимагало
не стільки застосування антидепресантів, скільки усвідомленої зміни
ставлення жінки до різних життєвих ситуацій.

Індивідуальні психологічні особливості жінок з природною і штучною
менопаузою надзвичайно різняться: так, при СТО, СГЕ переважають
пацієнтки емотивного або неврівноваженого типу з підвищеною збудливістю
(56%), тоді як при природній менопаузі жінок меншою мірою (у 39%
випадків) характеризує підвищена фізіологічна стомлюваність, тривожність
і напруженість в поєднанні з емоційним стресом і низькою адаптацією до
нового середовища. Виявлені нами разом з невропатологом
психодіагностичні критерії вимагали диференційованого підходу до ЗГТ, що
було виконано в нашій роботі.

Нами було визначено, що виникнення тяжкого ступеня КС має у хворих з АФС
прямий кореляційний зв’язок з високим рівнем сумарних АФА класу IgМ
(r=0,64), IgM до в2 ГП-1 (r=0,75), рівнем IgG до в2 ГП-1 (r=0,67).
Збільшення рівня антитіл до в2 ГП-1 класу IgM вище 17,9 ОД/мл (r=0,75),
IgG більше 10,9 ОД/мл (r=0,67) і АФА класів IgM вище 15,0 ОД/мл (r=0,71)
може слугувати критерієм прогнозування високого ризику розвитку
ускладнень АФС і вимагає усвідомленого рішення користі і ризику ЗГТ.

В результаті дослідження встановлено, що навіть при природній менопаузі
у хворих з гінекологічною патологією існує посилення коагуляційних
властивостей крові за рахунок підвищення агрегаційної здатності
тромбоцитів, активації прокоагулянтної ланки (вкорочення АЧТЧ, зниження
активності антитромбіну III, підвищення рівня ПДФФ).

Проведені нами дослідження щодо патогенетичної значущості АФС у хворих з
патологічним перебігом пременопаузи з генітальним ендометріозом,
синдромом втрати плода, довели необхідність моніторингу за циркуляцією
ВА, рівнем сумарних АФА, антитіл до в2 ГП-1 не тільки для виділення груп
ризику виникнення тромбофілії та з’ясування доцільності проведення
профілактики ТЕУ, а й для ухвалення патогенетично обґрунтованих рішень
щодо можливості призначення ГТ.

Таблиця 2

Показники рівня АФА і антитіл до в2 ГП-1 у пацієнток з АФС

залежно від виду лікування (M±m)

Показники Динаміка

спостережень Підгрупи обстежених хворих і варіанти ГТ

1 (контроль)

n=42

анжелік 2 (з АФС)

n=37

естрожель+

утрожестан 3 (з АФС)

n=10

без ЗГТ

Сумарні АФА

Ig M (Од/мл) До лікування 0,9±0,1 19,2±0,8 17,6±0,9

Після лікування 0,7±0,1 4,9±0,2* 9,3±0,7

Ig G (Од/мл) До лікування 0,5±0,1 25,6±1,3 37,7±1,8

Після лікування 0,3±0,1 15,2±1,4* 33,5±0,7

Антитіла до в2 ГП-1

Ig M (Од/мл) До лікування – 14,7±0,5 15,8±0,7

Після лікування – 6,3±0,8 12,9±1,3

Ig G (Од/мл) До лікування – 27,3±1,2* 41,2±1,6

Після лікування – 18,5±0,9* 39,8±1,2

Примітки: * – відмічена статистично достовірна різниця 2–ої порівняно з
3-ю підгрупою (р<0,05). У жінок з АФС нами була проведена диференційована терапія з урахуванням наявності сумарних АФА і антитіл в2 ГП-1 – перша контрольна підгрупа (n=42) приймала анжелік, друга підгрупа (n=37) - естрожель та перорально утрожестан в безперервному режимі, третя (n=10) - не використовувала ЗГТ. Виявлена статистично достовірна різниця за показниками сумарних АФА і антитіл в2 ГП-1 у хворих з антифосфоліпідним синдромом 2-ої і 3-ої підгрупи порівняно з контрольною підгрупою (табл. 2). Надзвичайно важливим було рішення на право проведення ЗГТ або альтернативної терапії у жінок з АФС. Нами було визначено, що необхідність контролю гемостазу повинна бути доповнена динамічним стеженням за рівнем гомоцистеїну, тому що при зниженні останнього потрібно ЗГТ поєднувати з комплексом вітамінів В6, В12, фолатами, аспірином, що при набутій гіпергомоцистеїнемії запобігає ризику ТЕУ. Розроблена нами лінійна математична модель дозволила виявити цілу низку чинників ризику для уточнення підвищеного тромбоутворення і прогнозування в плані “норми-патології” у пацієнток з ПДЗГ і порушеним репродуктивним анамнезом у жінок з підтвердженим АФС. Згідно з математичним статистичним дослідженням, найбільш значущими виявилися такі 8 чинників ризику: артеріальна гіпертензія (х1), варикозна хвороба нижніх кінцівок (х2), гіпокінезія (х3), пухлина великих розмірів (х4), вік жінки старше 45 років (х5), ожиріння (х6), ГТ препаратами статевих стероїдів для контрацепції або лікування (х7), автоімунний тиреоїдит (х8). 0 – означає відсутність даної ознаки, 1 – її наявність. Після вивчення лінійної моделі було одержано рішення: N=0,75+(0,27·х1–0,43·х2–0,35·х3–0,47·х4–0,33·х5–0,20·х6–0,23·х7–0,19·х8) . Поріг “норми-патології” було встановлено на рівні N= -0,43. Модель мала чутливість 85% і специфічність 97%. Адекватність моделі підтверджено безліччю тестів і методом кореляційного аналізу. Для прогнозування можливих ускладнень і ступеня тяжкості КС обрана нейросітьова модель, яка мала кращі прогностичні можливості і дозволяла з високим ступенем вірогідності прогнозувати ускладнення АФС. Її чутливість – 81,9%, специфічність – 92,7%. Нами визначено, що висока частота гіперкоагуляції, хронічної форми синдрому диссемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) крові у хворих з АФС мають пряму кореляційну залежність від перенесених інфарктів та інсультів у матері і батька пацієнтки з високим рівнем АФА (r=0,78), гіперкоагуляції в постменопаузі та епізодів тромбофлебіту в репродуктивному віці, наявності варикозної хвороби вен нижніх кінцівок і малого таза (r=0,69). Нині затвердилася думка про сприятливий вплив трансдермальної форми ЗГТ на баланс коагуляція/фібриноліз [дослідження ESTHER, 2002]. Відносна тромбофілія у більшості жінок (58,4%) з КС може зумовлювати погіршення трофіки і оксигенації всіх тканин. Можливе ураження судинної стінки, що є неодмінною умовою атеросклерозу, слугує і основним патогенетичним чинником тромбоутворення, що об'єднує етапи атеро- і тромбогенезу. У цих пацієнток навіть з природним, фізіологічним перебігом менопаузи, наростаючий гормональний дисбаланс, крім активуючої дії на прокоагулянтну активність крові і пригнічення антикоагулянтної активності крові, може призводити до ушкоджень судинної стінки, посилюючи порушення її функціональної активності і сприяючи розвитку тромбофілії. Профілактика тромбоемболічних ускладнень складалась з виділення груп високого ризику щодо розвитку ТЕУ, лабораторної діагностики для підтвердження АФС з конкретними змінами системи гемостазу, використання НМГ, антитромботичних препаратів, вітамінів групи В, фолієвої кислоти, метіоніну і дозволила з патофізіологічних і клінічних позицій обґрунтувати правомірність призначення ЗГТ або запропонувати метод альтернативного лікування. Для визначення індивідуалізації ГТ важливим вважали спільно з невропатологом, психотерапевтом складання синдромальних характеристик виявлених психосоматичних розладів, які інтерпретували як соматизовані психологічні розлади, що посилюють патологічний перебіг клімактерію. Це дозволяло хворим з функціональним переважанням симпатоадреналового відділу ВНС і вираженістю симптомів астенізації провести диференційоване лікування, відмінне від пацієнтів з дисфункціональними порушеннями обох відділів ВНС, включаючи, на думку фахівців, препарати, що належать до селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. У хворих з хірургічною менопаузою з приводу поширеного ендометріозу поряд з ускладненим соматичним анамнезом в дитячому (64,8% випадків) і в репродуктивному віці (72,5%), було виявлено велику кількість психотравмуючих чинників і зміни характерологічних особливостей особи, які зумовили залучення до патологічного процесу діенцефальних структур мозку, визначаючих клінічну варіантність КС і ГТ. Полігландулярність і полісистемність порушень при синдромі хірургічної менопаузи вимагають індивідуалізації ЗГТ з урахуванням екстрагенітальної патології: при порушенні функції щитовидної залози – перед призначенням ЗГТ спільне з ендокринологом проведення медикаментозної компенсації гіпотиреозу, при патології гепатобіліарной системи – застосування гепатопротекторів на фоні дієтотерапії і ліпотропних засобів. У пацієнток з лейоміомою матки після хірургічного втручання, що мали церебро-васкулярні порушення, що були визначені невропатологом, оптимізацію ЗГТ проводили призначенням бетасерку. Враховуючи високу частоту і різноманітність клінічних проявів урогенітальних розладів, ми вважали за доцільне застосування естрогену з виключно місцевою дією – проместрину, просторова молекула якого не розчиняється у воді, що не дозволяє речовині проникати до системного кровотоку. У разі поєднання симптомів урогенітальних розладів із системними порушеннями проводили поєднане призначення індивідуально підібраних препаратів для системної дії і місцевої терапії проместрином. За відсутності показань до системної терапії або наявності абсолютних протипоказань до неї, або коли вік жінки на момент першого звертання був більше 60 років – проводили місцеву терапію щодня, а при зниженні інтенсивності симптомів – 1–3 рази на тиждень, що узгоджується з думкою інших авторів [Балан В.Е., 2002; Зайдиева Я.З., 2003]. ЗГТ при урогенітальних розладах є тривалою, проте вид терапії і спосіб введення препарату можуть змінюватися залежно від віку хворої і тривалості постменопаузи. Стратегія ЗГТ у жінок з доброякісною дисплазією молочних залоз повинна враховувати те, що позитивний системний вплив ГТ має перевищувати ризик розвитку раку молочних залоз, тому включення гестагенного компонента необхідне у пацієнток з генітальним ендометріозом, лейоміомою матки, особливо на фоні змін гепатобіліарной системи. Ми рекомендували комбінацію трансдермальної форми естрадіолу – естрожель з мікронізованим прогестероном, при призначенні якої, на думку авторитетних дослідників [Fournier А., Clavel-Chapelon F., 2005] достовірного підвищення зростання ризику виникнення раку молочних залоз не було [Нові результати E3N – когортного дослідження, Франція, 2005]. Місцеве застосування прожестожелю при дифузній формі ДДМЗ, гіпокалорійна дієта при високому індексі маси тіла, використання системної ензимотерапії, імунокоректорів, вітамінних комплексів 2 рази на рік сприяло ефективності терапії, що проводилась. Враховуючи важливе значення у виникненні і прогресуванні системних порушень рівня ендогенного монооксиду азоту, нами було розроблено спосіб корекції системних змін в перименопаузі шляхом оптимізації ЗГТ (застосування клімонорму) з додатковим введенням індуктора NO – пірогеналу, на що було одержано декларативний патент на винахід №49761А від 16.09.2002 року. Таким чином, наші дослідження дозволили запропонувати індивідуалізацію ЗГТ: при природній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією: при генітальному ендометріозі і безплідності – естрожель з утрожестаном, при гіперандрогенії – клімодієн, при поєднанні хронічного сальпінгіту, оофориту з фоновими захворюваннями шийки матки і невиношуванням вагітності – клімонорм, при лейоміомі матки – клімодієн у поєднанні з бетасерком, за наявності в анамнезі гострого тромбофлебіту – альтернативну терапію (клімактоплан), бальнеолікування, при необхідності - аспірин, НМГ, для терапії психосоматичних розладів при природній менопаузі – клімонорм у поєднанні з адаптолом і хомвіо-нервіном, при хірургічній менопаузі – клімонорм у поєднанні з гіпносуггестивними методами, натуропатією, антидепресантами. Оскільки переносимість і безпечність гормональних комбінацій є однією з важливих умов при їх тривалому застосуванні, нами проводився аналіз впливу ЗГТ на маркери функціонального "благополуччя" печінки. Дослідження були проведені в групі жінок без відхилень показників амінотрансфераз, колоїдно-осадкових проб від нормативних значень. Для профілактики і лікування ПО застосовували диференційовану ЗГТ: трансдермально естрожель з мікронізованим прогестероном, клімодієн, лівіал у поєднанні з препаратами кальцію і індивідуальними рекомендаціями щодо дієти, рухової активності, психологічних установок. У ВА-негативних пацієнток використовували анжелік або трансдермально естрожель з гестагеном при інтактній матці, або монотерапію естрожелем – при хірургічній менопаузі. При АФС у ВА-позитивних пацієнток з високим титром АФА, антитіл до в2 ГП-1 використовували альтернативну терапію – клімактоплан, йодобромні ванни, для профілактики ТЕУ – НМГ, аспірин в мінімально достатній дозі 70–80 мг/добу, есенціальні фосфоліпіди, курантил. У пацієнток з гіпотиреозом застосовували фемостон 2/10. Вибір конкретного препарату з обширного арсеналу призначених для ЗГТ в перименопаузі лікарських комбінацій, що включають естрогенний і прогестагенний компоненти в циклічному режимі, зумовлений необхідністю одночасного лікування КС і забезпечення медикаментозної індукції регулярного відшарування ендометрія і, тим самим, профілактики проліферативних процесів у гормонозалежних органах-мішенях. Таким чином, у результаті проведеного дослідження було виділено патогенетичні варіанти перебігу клімактеричних розладів при природній і хірургічній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі, з урахуванням стану органів-мішеней, а також обґрунтовано принципи, тактику індивідуалізації ГТ, що дозволило поліпшити якість життя жінок в перименопаузі і постменопаузі. ВИСНОВКИ У дисертації приведено клінічно-теоретичне обґрунтування і запропоновано нове рішення наукового напряму, найважливішої проблеми гінекологічної ендокринології – створення патогенетично обґрунтованого, інтегрованого системного підходу для збереження якості життя жінки, зниження частоти і ступеня тяжкості клімактеричного синдрому при природній і хірургічній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі на підставі результатів вивчення: системних змін (нейрогормональних взаємостосунків, вегетосудинних і психоемоційних порушень); патофізіологічної ролі оксиду азоту і антифосфоліпідного синдрому; порушень з боку органів-мішеней – щитовидної залози, молочних залоз; особливостей мікробіоценозу піхви; функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи для розробки і впровадження в клінічну практику діагностичного алгоритму і принципів диференційованого лікування, профілактики і корекції патологічних змін залежно від поєднаної гінекологічної та екстрагенітальної патології у віковому аспекті. 1. Проведені комплексні клінічні, функціональні і лабораторні дослідження у жінок з природною або хірургічною менопаузою довели, що виникаюча патологія є, незважаючи на спільність клінічної симптоматики, проявом різних за патогенезом гінекологічних захворювань, що призводять не тільки до порушень репродуктивної функції в анамнезі, а й до оперативних втручань, що ускладнюють перебіг перименопаузального періоду. 2 . Раннім клінічним проявом естрогенного дефіциту у жінок перименопаузального періоду є клімактеричний синдром, що виникає на фоні збереженого ритму менструацій (8%), затримок до 6–9 місяців (38%) і в перший рік менопаузи (54%). При хірургічній менопаузі у жінок в репродуктивному віці за наявності поєднаної гінекологічної патології (лейоміоми матки, ендометріозу) ступінь тяжкості КС можна зіставити із ступенем сімейного ризику захворювання серед родичок, сполучених з пробандами 1, 2, 3-м ступенем спорідненості. Тяжкий перебіг КС при хірургічній менопаузі відмічено у 33,9%, середнього ступеня – у кожної другої (50,8%) жінки і легка форма – у 15,3% жінок. 3. Обмінно-ендокринні розлади в перименопаузі у жінок із СПКЯ в анамнезі характеризуються порушенням жирового обміну за “андроїдним типом”, гіперандрогенією і зниженням функції щитовидної залози (27,5%), гіперінсулінізмом (22,6%), інсулінорезистентністю (25,8%), при цьому клінічні прояви КС залежать від методу корекції СПКЯ в репродуктивному віці. 4. Патофізіологія системних порушень у жінок з хірургічною менопаузою, зумовлена генітальним ендометріозом, проявляється зниженням рівня статевих стероїдних гормонів (Е2, Р), збільшенням вмісту гонадотропних гормонів (ФСГ, ЛГ) і посиленням сомато-вегетативних розладів, починаючи від 3-ї доби післяопераційного періоду, що прогресують протягом перших 3–6 місяців. Тяжкість клінічних проявів КС не залежала від доступу і об'єму оперативного втручання. Визначальну роль відігравали індивідуально-типологічні особливості і вік хворих на момент операції. У 76% у пацієнток у віці до 40 років нейровегетативна і психоемоційна симптоматика чітко виявлялася до 5–7 діб післяопераційного періоду. 5. Особливості клінічного перебігу і системних порушень в перименопаузі у хворих, що в анамнезі страждали на ендокринну безплідність та невиношування вагітності, виявили переважання нейровегетативних розладів (84%), обмінно-трофічних порушень (32%), змін шкіри та її придатків (40,8%), а нестабільність артеріального тиску і серцебиття відзначала кожна третя жінка. Гіпотиреоз виявлено в 27,6% випадків, доброякісну дисплазію молочних залоз – в 51%, у кожної п'ятої пацієнтки (21,6%) відмічено зниження МЩКТ, що перевищує середньорічні темпи її втрати. 6. Патогенетична значущість АФС у хворих із синдромом втрати плода в анамнезі визначалася високим ступенем ризику тромбоемболічних ускладнень при неадекватному призначенні ЗГТ. Виявлено залежність сумарних АФА від ступеня вираженості клімактеричних порушень (у хворих з тяжким ступенем КС у ВА-позитивних жінок АФА класу IgG виявлялися у 39,8%, сумарні антитіла до фосфоліпідів класу IgМ – у 11,2%, антитіла до в2 ГП-1 обох класів IgМ і IgG – у 31,8%, що корелювало з порушеннями системи гемостазу, – хронічну форму синдрому ДВЗ відмічено у 49,7%, гіперкоагуляцію – у 31,6% хворих). Це підтверджувало необхідність включення до лікувальної тактики (за можливості проведення їм ЗГТ) препаратів НМГ, аспірину, есенціальних фосфоліпідів під контролем рівня гомоцистеїну і СРП. 7. Диференційована тактика ЗГТ у ВА-негативних жінок (анжелік для профілактики ПО, естрожель з утрожестаном на фоні профілактики ТЕУ при посиленні коагуляційних властивостей крові за рахунок підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів (29,8±0,2) – НМГ), а у ВА-позитивних жінок з підтвердженим АФС і гіпергомоцистеїнемією необхідність проведення альтернативної терапії, у зв'язку з протипоказанням до ЗГТ, була доповнена прийомом вітамінів групи В, фолатами, есенціальними фосфоліпідами, що сприяло запобіганню підвищеній схильності до тромбоутворення у жінок з генітальним ендометріозом і лейоміомою матки (зниження активності антитромбіну III у середньому на 84%, підвищення рівня ПДФФ склало 9,67±3,23 мкг/мл). 8. У зв'язку з високим ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень у жінок з АФС, генітальним ендометріозом, синдромом втрати плода в анамнезі виникає необхідність динамічного стеження за циркуляцією ВА, рівнем сумарних АФА, антитіл до в2 ГП-1, рівнем гомоцистеїну для виділення груп ризику реалізації тромбофілії, з'ясування доцільності проведення профілактики ТЕУ (у 51,8% пацієнток) і для ухвалення патогенетично обґрунтованих рішень з приводу правомірності призначення ЗГТ на підставі розробленої нами лінійної математичної моделі. 9. У зв'язку з багатогранною патофізіологічною значущістю біорегуляторної системи оксиду азоту, у тому числі і при хірургічній менопаузі, для корекції системних порушень нами було застосовано як ЗГТ клімонорм в поєднанні із стимулятором ендогенного монооксиду азоту – пірогеналом (на що було одержано декларативний патент на винахід); це спричинило зниження частоти вегето-судинних порушень на 56%, нормалізацію артеріального тиску, зменшення частоти психоемоційних порушень на 46%, поліпшення системних метаболічних процесів, що проявлялося зниженням гіперхолестеринемії на 32%, зниженням ХС-ЛПНЩ і рівня тригліцеридів на 13%, підвищенням ХС-ЛПВЩ на 25,3%, а також підвищенням МЩКТ, що знижувало ризик розвитку як серцево-судинних захворювань, так і остеопорозу. 10. Індивідуалізація ЗГТ у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі визначена не тільки клінічною варіантністю КС, але і з урахуванням екстрагенітальної патології, що вимагає впровадження розробленого нами діагностичного алгоритму і стало підставою для такої стратегії ЗГТ: при гіпотиреозі – до призначення ЗГТ необхідно провести його медикаментозну корекцію; при патології гепатобіліарной системи – застосування гепатопротекторів; у пацієнток з лейоміомою матки після хірургічного втручання і церебро-васкулярних розладах – застосування бетасерку; при ендометріозі і соматоформних порушеннях – транквілізатори, натуропатичні препарати, антидепресанти; для профілактики ТЕУ в осіб високого ризику – трансдермальне призначення 17(-естрадіолу з натуральним прогестероном при інтактній матці; при порушенні біотопу піхви і початкових проявах урогенітальних розладів – естроген з місцевою дією проместрин як монотерапія або в поєднанні із ЗГТ, що підвищувало комплаєнтність ЗГТ. 11. На підставі системної моделі взаємодії різних функціональних систем жіночого організму при порушеннях репродуктивної функції в анамнезі було розроблено методичний підхід до способів медичної реабілітації і профілактики системних порушень у жінок, яким проводилася ЗГТ. Застосування фітоестрогенів, препаратів гінкго білоба, раціональна дієта, фізична і розумова активність, бальнеотерапія, натуропатія, антидепресанти, гіпносуггестивні методи дозволили знизити частоту психоемоційних порушень на 31,5%, вегето-судинних порушень – на 19,6%. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. З метою своєчасного проведення заходів щодо попередження розвитку системних порушень, включаючи ТЕУ, при менопаузі у хворих з ПДЗГ (лейоміома матки, ендометріоз) доцільним є їх прогнозування і формування груп підвищеного ризику їх виникнення. 2. Система ведення жінок з природною і хірургічною менопаузою повинна включати 2 основні етапи: а) Клінічно-лабораторне обстеження – збір генеалогічного, соматичного, гінекологічного анамнезу; наявність, характеристика і тяжкість КС, оцінка чинників ризику; інформація щодо ЗГТ і обговорення з пацієнткою її користі і можливих побічних ефектів для ухвалення пацієнткою рішення. Цей етап включає бальну систему оцінки КС, УЗД, мамографію, денситометрію, визначення гормонального профілю за показаннями (ФСГ, ЛГ, Е2, Р, Т, ТТГ, Т3, Т4, Прл), ліпідний спектр крові, визначення СРП, рівень гомоцистеїну, показники ВА, АКЛ, в2 ГП-1 для підтвердження АФС; рівень NO2/NO3 у плазмі крові. б) Етап ЗГТ – для жінок із гістеректомією призначається монотерапія естрогенами в безперервному режимі, у жінок у перименопаузі з інтактною маткою ГТ естрогенами має поєднуватися з циклічним додаванням прогестагенів не менше 10–12 днів щомісяця. Добова доза естрогену для запобігання гіперпроліферативним процесам ендометрія повинна бути мінімальною, проте достатньою. 3. Враховуючи ПДЗГ і порушення репродуктивної функції в анамнезі, що зумовило тривалий прийом гормональних препаратів до настання менопаузи, а також оперативні втручання і високий відсоток екстрагенітальної патології, зміни коагуляційного потенціалу крові, для довгострокової терапії системних порушень (3–5 років) вибір препарату слід здійснювати диференційовано, з урахуванням індивідуального фармакологічного ефекту складових компонентів (естроген і гестагени). У хворих з чинниками ризику розвитку ПО, гіперпластичних процесів ендометрія, при ендометріозі, СПКЯ в анамнезі застосовуються тільки натуральні естрогени в середніх ефективних добових дозах (1-2 мг 17( Е2, 2 мг естрадіолу валерату) і гестагени (норстероїдного ряду або дроспіренон). 4. У постменопаузі тактику слід змінити на безперервний режим ЗГТ з відповідним контролем специфічних функцій жіночого організму і спостереженням фахівців відповідного профілю: кардіолога, психіатра, уролога, травматолога, психолога. Контрольні УЗД, мамографія повинні проводитися 1 раз на рік. 5. У хворих з клімактеричними розладами і АФС при ендометріозі, лейоміомі матки, персистуючій герпетичній інфекції, синдромі втрати плода в анамнезі і наявності протипоказань до ЗГТ рекомендується комплексна превентивна корекція системних порушень – загальнозміцнююче лікування, збалансована дієта, лікувальна фізкультура, бальнеологічне лікування, естетотерапія, а також гомеопатичні засоби (клімактоплан), фітотерапія, препарати гінкго білоба, з проведенням, за необхідності, профілактики тромбофілічних станів. Список опублікованих робіт Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М., Гинзбург В.Г., Дука Ю.М., Коротич С.Е., Гончаренко В.Н., Лебедюк В.В., Жержова Т.А., Алексенко А.Г. Теория и практика гинекологической эндокринологии /Под. ред. проф. З.М.Дубоссарской.- Днепропетровск: Лира ЛТД, 2005. - 412 с. Здобувачем особисто проаналізована література, підготовлено матеріал, що стосується клімаксу, проведено оформлення посібника до друку. Дубоссарская Ю.А., Дзяк Г.В., Дубоссарская З.М. Диагностика и лечение постменопаузального остеопороза //Проблемы остеологии. - 2001.-Т.4, №1-2.-С.61-62. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів. Дубоссарська Ю.О. Клінічні прояви клімактеричного синдрому та гормональний профіль у жінок з гіпотиреозом у перименопаузі// Медичні перспективи.-2001.-Т.VI, № 4.- С.80-82. Дубоссарская Ю.А. Эффективность гормональной реабилитации женщин при естественной и искусственной менопаузе //Медицина сегодня и завтра.-2001.-№4.-С.131-132. Дубоссарська Ю.О. Клінічна значущість контролю системи гемостазу при замісній гормонотерапії у пацієнток високого ризику тромбоемболічних ускладнень//Медичні перспективи.-2002.-Том VII, №3.-С.61-63. Дубоссарська Ю.О., Кишко Т.О. Вплив замісної гормональної терапії на рівні оксиду азоту в постменопаузі //Вісник наукових досліджень.-Тернопіль,2002.-№3.-С. 79-80. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки, статтю підготовлено до друку. Дубоссарская Ю.А. Генез вегетативно-сосудистых расстройств у больных с патологическим течением климактерия //Медицина сегодня и завтра.-2002.-№1.-С.142-145. Дубоссарская Ю.А. Принципы заместительной гормональной терапии у больных с лейомиомой матки с позиций доказательной медицины //Збірник наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. – Київ: Інтермед, 2002.- С.169-171. Дубоссарская Ю.А. Диагностическая программа при постменопаузальном остеопорозе //Проблемы остеологии.-2002.- Том 5, №2-3.-С.160-161. Дубоссарська Ю.О. Патофізіологія системних порушень у жінок у перехідному віці після тотальної оваріоектомії //Медичні перспективи.-2002.-Том VII, №4.- С.80-83. Дубоссарская Ю.А., Алексенко А.Г. Молочные железы и заместительная гормонотерапия //Збірник наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. – Київ: Інтермед, 2003.- С.455-458. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки. Дубоссарська Ю.О. Діагностика і лікувальна тактика при урогенітальній атрофії в клімактерії //Медичні перспективи.-2003.-Том VIIІ, №3.- С.86-89. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Оптимизация комплексной терапии больных с цереброваскулярными расстройствами после тотальной овариоэктомии //Медицина сегодня и завтра.-2003.-№4.-С. 156-159. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів. Дубоссарская Ю.А. Заместительная гормонотерапия как метод лечения глюкокортикоид - индуцированного остеопороза у женщин с гиперандрогенемией //Проблемы остеологии.-2003.-Том 6, №1-2. -С.60-61. Дубоссарская Ю.А., Грищенко В.И. Стратегия заместительной гормональной терапии у женщин с мастопатией в перименопаузе //Експериментальна і клінічна медицина.-2004.-№1.-С. 193-196. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки, статтю підготовлено до друку. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Перспективы заместительной гормональной терапии с применением инновационного препарата // Ліки України. – 2004. - №5.- С. 77-78. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів. Дубоссарская Ю.А. Антифосфолипидный синдром у больных в перименопаузе с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом //Збірник наук. праць Асоціації акуш. - гінек. України. – Київ: Інтермед, 2004.- С.487-491. Дубоссарская Ю.А. Клиническая эффективность комплексной заместительной гормональной терапии для профилактики осложнений стероидного остеопороза у женщин в ранней постменопаузе //Проблемы остеологии.-2004.-Том 7, №3-4. -С.61-63. Дубоссарская Ю.А. Сравнительная характеристика эффективности лечения климактерических расстройств гормональными и фитоэстрогенсодержащими лекарственными средствами //Медицина сегодня и завтра.-2004.-№3.-С. 147-151. Дубоссарська Ю.О. Спосіб корекції системних порушень у перименопаузі у жінок із хірургічною менопаузою // Медичні перспективи.-2004.-№4.- С.50-54. Дубоссарская Ю.А., Грищенко В.И. Коррекция климактерических расстройств в перименопаузальном периоде у пациенток с нарушенной репродуктивной функцией в анамнезе // Медицина сегодня и завтра. - 2004.-№4.-С.169-172. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів. Дубоссарская Ю.А. Альтернативные подходы к ведению больных с сочетанной доброкачественной патологией гениталий в пременопаузе//Здоровье женщины.-2004.-№3.- С.95-97. Дубоссарська Ю.О., Жержова Т.А. Діагностична значущість гістероскопії при патології ендометрія у жінок у постменопаузі //Медичні перспективи.-2004.-№3.- С.101-103. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Оптимизация заместительной гормональной терапии у больных с патологией гепатобилиарной системы //Репродуктивное здоровье женщины.- 2005.- №2 (22).-С.38-41. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів. Дубоссарская Ю.А., Грищенко В.И. Фитогормоны и гинкго билоба как возможная альтернатива заместительной гормональной терапии // Медицина сегодня и завтра. –2005.-№1.-С.134-137. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки. Дубоссарская Ю.А. Клинико-генеалогическое изучение семейной предрасположенности к возникновению лейомиомы матки у больных с нарушенной репродуктивной функцией в анамнезе// Збірн. наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. – Київ: Інтермед, 2005.- С.536-539. Дубоссарская Ю.А. Профилактика тромбофилических состояний у гинекологических больных с антифисфолипидным синдромом в постменопаузе// Здоровье женщины.- 2005. -№2 (22).-С.112-115. Деклараційний патент на винахід №51576А України, МПК.7: А61Р15/12. Спосіб замісної гормональної терапії при генітальному ендометріозі, переважно у перехідному віці /Дубоссарська Ю.О. - Заявка № 2002076026 від 19.07.2002. Опубл. 15.11.2002, Бюл.№11. Деклараційний патент на винахід № 49761А України, МПК.7: А61Р15/12, А61Р5/24. Спосіб корекції системних порушень в перименопаузі /Дубоссарська Ю.О., Дубоссарська З.М. - Заявка №2002064566 від 04.06.2002. Опубл. 16.09.2002, Бюл. №9. Пошукувачем особисто розроблена наукова ідея патенту, зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М., Дука Ю.М. Дифференцированная тактика ведения и лечения эндокринного женского бесплодия //Збірник наук. праць Асоціації акуш. - гінек. України. - Київ: Фенікс, 2001.-С.246-247. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки. Дубоссарская Ю.А. Особенности клинического течения и системных нарушений в перименопаузе у больных, в анамнезе страдавших эндокринным бесплодием //Збірник наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. - Київ: Фенікс, 2001.-С.247-250. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Диагностический алгоритм, лечебная тактика при доброкачественных дисплазиях молочных желез// Сборник тезисов конф. "Новые горизонты гинекологической эндокринологии". – Москва, 2002. - С.34. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів. Дубоссарская Ю.А. Альтернативная терапия климактерических расстройств// Збірник наук. праць IV міжнародн. наук.-практ. конфер. з народної та нетрадиційної медицини. - Київ: Інтермед, 2002.-С.32-33. Doubossarskaya J.A., Doubossarskaya Z.M. Peculiarities of vegetative psychosis in women during the perimenopause //Gynecological endocrinology. - 2002. - V.16, Suppl.№1. - P.96. Пошукувач особисто провів клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів. Doubossarskaya J., Doubossarskaya Z. Hormonal recovery therapy for endometriosis //Climacteric.-2002.- V.5, Suppl.№1.-P.202-203. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки. Дубоссарская Ю.А. Новые подходы к изучению патогенеза и лечебной тактики у больных с лейомиомой матки //Актуальные вопросы валеологии, экологии, традиционной и нетрадиционной медицины. - Днепропетровск, 2003.- С. 48-51. Дубоссарская Ю.А. Влияние гептрала в сочетании с ЗГТ на качество жизни женщин, перенесших гистерэктомию //Тези доповідей наук.-практ. конф. "Менопауза: гормони і мозок, психіка і соматика". - Івано-Франківськ, 2003.-С.9-10. Дубоссарська Ю.О., Дубоссарська З.М., Лебедюк В.В., Жержова Т.А. Прогнозування, діагностика та корекція системних порушень у жінок в перименопаузі (клімактеричний синдром, урогенітальні порушення, остеопороз) //Реєстр №137/19/03 в Реєстрі галузевих нововведень.-2003.-Вип.№18-19. - С.94-95. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, узагальнення отриманих результатів. Doubossarskaya Y.A., Doubossarskaya Z.M. Individualization hormonal replacement therapy taking into account new potentials of progestins //Gynecological endocrinology.-2004. – V.18, Suppl. №1. - P.281. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Особенности нейроэндокринного взаимодействия и психики у женщин переходного возраста //Материалы Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. - Москва, 2004. - С.106. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів, статтю підготовлено до друку. Анотація Дубоссарська Ю.О. Патофізіологія клімактерія і менопаузи у жінок з порушеннями системи репродукції в анамнезі, стратегія замісної гормональної терапії. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2006. У дисертації приведено клінічно-теоретичне обґрунтування і запропоновано нове рішення наукового напряму найважливішої проблеми гінекологічної ендокринології шляхом створення патогенетично обґрунтованого інтегрованого підходу для збереження якості життя жінки, зниження частоти і ступеня тяжкості КС при природній і хірургічній менопаузі у пацієнток з безплідністю, невиношуванням вагітності в анамнезі; вироблення алгоритмів діагностики, принципів диференційованого лікування, профілактики ТЕУ на підставі результатів вивчення системних змін (нейрогормональних взаємовідносин, ролі монооксиду азоту, АФС). Комплексні дослідження у жінок з природною або хірургічною менопаузою довели, що виникаюча патологія є, незважаючи на спільність клінічної симптоматики, проявом різних за патогенезом гінекологічних захворювань, що ускладнюють перебіг перименопаузи. Ключові слова: клімактеричний синдром, синдром хірургічної менопаузи, монооксид азоту, антифосфоліпідний синдром, замісна гормональна терапія. Аннотация Дубоссарская Ю.А. Патофизиология климактерия и менопаузы у женщин с нарушениями системы репродукции в анамнезе, стратегия заместительной гормональной терапии. – Рукопись. Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольца, Киев, 2006. В диссертации приведено клинико-теоретическое обоснование и предложено новое решение научного направления важнейшей проблемы гинекологической эндокринологии путём создания патогенетически обоснованного интегрированного системного подхода для сохранения качества жизни женщины, снижения частоты и степени тяжести КС при естественной и хирургической менопаузе у пациенток с нарушенной репродуктивной функцией в анамнезе и выработки алгоритмов диагностики, принципов дифференцированного лечения, профилактики ТЭО на основании результатов изучения системных изменений (нейрогормональных взаимоотношений, вегето-сосудистых и психо-эмоциональных нарушений, патофизиологической роли монооксида азота, антифосфолипидного синдрома), нарушений со стороны органов – мишеней: щитовидной железы, молочных желез, особенностей микробиоценоза влагалища, а также функционального состояния центральной и вегетативной нервной систем в возрастном аспекте. Комплексные клинические, функциональные и лабораторные исследования у женщин с естественной или хирургической менопаузой доказали, что возникающая патология является, несмотря на общность клинической симптоматики проявлением различных по патогенезу развития гинекологических заболеваний, приводящих не только к нарушениям репродуктивной функции в анамнезе, но и к оперативным вмешательствам, осложняющим течение перименопаузального периода. Обменно-эндокринные расстройства у женщин с СПКЯ в анамнезе в перименопаузе характеризуются нарушением жирового обмена по “андроидному типу”, гиперандрогенией и снижением функции щитовидной железы, гиперинсулинизмом, инсулинорезистентностью, при этом клинические проявления КС зависят от метода коррекции СПКЯ в репродуктивном возрасте. Патофизиология системных нарушений у женщин с хирургической менопаузой, обусловленной генитальным эндометриозом проявляется снижением уровня половых стероидных гормонов (Е2, Р), увеличением содержания гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) и усугублением соматовегетативных расстройств, начиная с 3 суток послеоперационного периода, которые прогрессируют в течение первых 3–6 месяцев. Тяжесть клинических проявлений КС не зависела от объёма, доступа оперативного вмешательства, но определяющую роль играли индивидуально-типологические особенности и возраст больных на момент операции. Особенности клинического течения и системных нарушений в перименопаузе у больных, в анамнезе страдавших эндокринным бесплодием и невынашиванием беременности, выявили преобладание нейровегетативных расстройств, обменно-трофических нарушений, а нестабильность АД, сердцебиения и гипотиреоз выявлены у каждой третьей женщины. Доброкачественная дисплазия молочных желез определена у каждой пятой пациентки, в 21,6% случаев отмечено снижение МПКТ, превышающее среднегодовые темпы её потери. У больных с АФС и высоким риском развития ТЭО, генитальным эндометриозом, синдромом потери плода в анамнезе имеется необходимость динамического слежения за циркуляцией ВА, уровнем суммарных АФА, антител к в2ГП-1, уровнем гомоцистеина для выделения групп риска реализации тромбофилии. Индивидуализация ЗГТ у пациенток с нарушенной репродуктивной функцией в анамнезе определена не только клинической вариантностью КС, но и с учётом экстрагенитальной патологии, требует внедрения разработанного нами диагностического алгоритма, что явилось основанием для следующей стратегии ЗГТ: при гипотиреозе – до назначения ЗГТ необходимо провести его медикаментозную коррекцию; при патологии гепатобилиарной системы – применение гепатопротекторов; у пациенток с лейомиомой матки после хирургического вмешательства и возникших церебро-васкулярных расстройствах – применение бетасерка; при эндометриозе и соматоформных нарушениях – транквилизаторы, натуропатические препараты, антидепрессанты; для профилактики ТЭО у лиц высокого риска – трансдермальное назначение 17в-эстрадиола с натуральным прогестероном при интактной матке; при нарушении биотопа влагалища и начальных проявлениях урогенитальных расстройств – эстроген с местным действием – проместрин или в сочетании с ЗГТ, что повышало комплаентность ЗГТ. При противопоказаниях к ЗГТ показано применение фитоэстрогенов, препаратов гинкго билоба, рациональная диета, физическая и умственная активность, бальнеотерапия, натуропатия, антидепрессанты, гипносуггестивные методы воздействия, которые позволили снизить частоту психоэмоциональных нарушений на 31,5%, вегето-сосудистых нарушений – на 19,6%. Созданы алгоритмы и математическая модель прогнозирования ТЭО и сформулированы факторы риска тромбофилии. Ключевые слова: климактерический синдром, хирургическая менопауза, монооксид азота, антифосфолипидный синдром, заместительная гормональная терапия. Annotation Dubossarskaya Y.A. Pathophysiology of climacterium and menopause in women with reproductive disturbances in anamnesis, strategy of hormonal replacement therapy. – Manuscript. The dissertation on competition of the doctor of medical science on specialty 14.01.01 – obstetrics and gynecology. National medical university in the name of A.A. Bogomolets, Kiev, 2006. This dissertation dedicated clinico-theoretic ground and new solution for scientific direction of most important problem of gynecological endocrinology by the means of creating of pathogeneticaly grounded integral system approach for preservation of women’s life quality, decreasing of frequency and level of heaviness of climacteric syndrome in natural and surgical menopause among patients with reproductive disturbances in anamnesis; developing of diagnostic algorithms, principles of differential treatment, prophylactic of tromboembolic complications (TEC) on the basis of results of studies system changes (neuroendocryne relations, pathophysiological role of nitrogen monoxide, antiphospholipid syndrome). Complex clinical, functional and laboratory researches of women with natural and surgical menopause, proved the arising pathology is, instead of commonness of clinical symptoms, a manifestation of different, in the pathogenesis, gynecological disorder, which lead not only to reproductive disturbances in anamnesis, but to surgical operations, which complicate course of perimenopause period. Algorithms and mathematical model for prognosis of TEC were created; their risk factors were formulated. Key words: climacteric syndrome, syndrome of surgical menopause, nitrogen monoxide, antiphospholipid syndrome, hormone replacement therapy. Список умовних скорочень АФА – антифосфоліпідні антитіла (сумарні) АФС – антифосфоліпідний синдром АЧТЧ – активований частковий тромбопластиновий час ВА – вовчаковий антикоагулянт ГТ, ЗГТ – гормональна терапія (замісна) ДДМЗ – доброякісні дисплазії молочних залоз ІВТ – індекс ваги тіла КП – клімактеричний період КС – клімактеричний синдром ЛГ – лютеїнізуючий гормон ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності МЩКТ – мінеральна щільність кісткової тканини НМГ – низькомолекулярні гепарини ПДЗГ – поєднані доброякісні захворювання геніталій ПДФФ – продукти деградації фібрину та фібриногену ПО – постменопаузальний остеопороз Прл – пролактин РЕГ – реоенцефалограма СПКЯ – синдром полікістозних яєчників СРП – С-реактивний протеїн Т – тестостерон Т 3 – трийодтиронин Т 4 – тироксин ТТГ – тиреотропний гормон ТЕУ – тромбоемболічні ускладнення УЗД – ультразвукове дослідження ФСГ – фолікулостимулюючий гормон ХМ – хірургічна менопауза ХС – холестерин ШОЕ – швидкість осідання еритроцитів ЕхоЕГ – ехоенцефалограма ЕЕГ – електроенцефалограма в2 ГП-1 – в2 глікопротеїн-1 Е2 – естрадіол NO – монооксид азоту, оксид азоту P – прогестерон PAGE 2

Похожие записи