МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

МАЛЬЦЕВА ОЛЬГА ІГОРІВНА

УДК 612.661-055.25: 669.013

Особливості становлення функції статевої системи у дівчат, які мешкають
біля великих промислових підприємств металургійного профілю

14.01.01 — акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті охорони здоров’я дітей та підлітків АМН
України, м. Харків.

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий співробітник

ЛЕВЕНЕЦЬ СОФІЯ ОЛЕКСАНДРІВНА,

Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків

АМН України, м. Харків, завідувач відділу дитячої

гінекології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ГРИЩЕНКО ОЛЬГА ВАЛЕНТИНІВНА,

Харківська медична академія післядипломної

освіти МОЗ України, завідувач кафедри

перинатології та гінекології;

доктор медичних наук, професор

Квашенко Валентина Павлівна,

Донецький державний медичний університет

МОЗ України, професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології
ФПО.

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України,

кафедра акушерства та гінекології № 2.

Захист дисертації відбудеться “8” червня 2006 р. о 13.30 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64. 600. 01 при Харківському
державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків,
пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного
медичного університету МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий ”4” травня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

д. мед. н., професор В. В. Лазуренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Збереження репродуктивного потенціалу
дівчат-підлітків відноситься до числа найважливіших медико-соціальних
проблем суспільства в цілому і пріоритетних задач
акушерсько-гінекологічної науки зокрема, оскільки в найближчі роки вони
вступлять у репродуктивний вік і від них багато в чому буде залежати не
тільки поліпшення демографічної ситуації в країні, але й стан здоров’я
майбутніх поколінь, їхні фізичні й інтелектуальні можливості (І. Б.
Вовк, 1997; Н. М. Коренєв, 1999; Н. Г. Гойда та співавт., 2000).

Репродуктивний потенціал формується під впливом великого числа факторів.
Сьогодні вже добре відомо, що зростаюча агресивність навколишнього
середовища, обумовлена високим техногенним навантаженням, несприятливо
позначається на репродуктивній функції (Р. О. Моїсєєнко та співавт.,
2003; О. В. Кірсанова, 2003; У. Ф. Беженарь та співавт., 2003). У
зв’язку з урбанізацією, що продовжується, недосконалістю систем
екологічного захисту населення, все більша кількість дітей та підлітків
підпадають під постійний вплив екотоксинів зі всіма несприятливими
наслідками цього впливу: порушення становлення функції центральних і
периферичних ланок жіночої репродуктивної системи і формування прямих і
зворотних зв’язків між різними рівнями регуляції статевої системи;
порушення обміну мікроелементів, синтезу білка, трансмембранного
переносу кальцію; зниження показників імунітету; дія ксєнобіотіків
схожа з гормональним впливом (Т. П. Тарнавська, 2003; О. О. Зелінський
та співавт., 2001).

Техногенне забруднення оточуючого середовища може бути не тільки
розв’язуючим фактором погіршення генофонду держави, а й самостійним
етіологічним чинником зниження репродуктивного здоров’я дівчат –
підлітків. Такий стан справ дає підставу думати що в крупних
промислових центрах у найближчі роки у вік активної репродукції вступить
покоління дівчат-підлітків з низьким рівнем репродуктивного потенціалу,
що може стати причиною продовження зростання частоти гінекологічних
захворювань, безплідності, ускладнень вагітності та пологів (О.Ю.
Шилова, Т.Н. Круянковська, 2005).

Відомості, що є в літературі, про несприятливу дію
техногенного забруднення оточуючого середовища на становлення функції
статевої системи у дівчат нечисленні, результати суперечливі (Л. П.
Слівіна та співавт., 1999; М. У. Андрєєва, 1999; А. Н. Волоков, 2002; Ю.
П. Берегова, 2002; Р. Р. Барановська, 2003). Комплексне дослідження
особливостей гормонального забезпечення організму, стану
симпато-адреналової системи у дівчат різного біологічного віку, що
проживають поблизу великих промислових підприємств в період становлення
функції репродуктивної системи дозволяє розробити методи ефективної
профілактики розладів становлення функції статевої системи і визначити
шляхи патогенетично обгрунтованого лікування дівчат з такими
порушеннями.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконувалася як фрагмент планової науково-дослідної роботи
відділу гінекології Інституту охорони здоров’я дітей та підлітків АМН
України “Розробити оптимальні алгоритми обстеження і лікування дівчат і
дівчат-підлітків з порушеннями статевої системи на підставі вивчення
віддалених наслідків цих порушень при застосуванні різних методів
лікування”, номер державної реєстрації 0102U002286. Автором самостійно
проведено вивчення особливостей становлення функції статевої системи у
дівчат, які мешкають біля великих промислових підприємств металургійного
профілю.

Мета і завдання дослідження: визначити особливості становлення функції
статевої системи у дівчат, які мешкають біля великих промислових
підприємств металургійного профілю, науково обґрунтувати принципи
профілактики та корекції порушень діяльності репродуктивної системи.

Для досягнення мети були встановлені наступні завдання:

1. Проаналізувати характер пошкоджуючих агентів оточуючого середовища
поблизу великих промислових підприємств металургійного профілю.

2. Провести порівняльний аналіз частоти і характеру порушень функції
статевої системи у дівчат, що проживають поблизу великих промислових
підприємств та в умовно екологічно чистому районі.

3. Визначити рівень гонадотропних (ФСГ, ЛГ), статевих гормонів
(прогестерон, тестостерон, естрадіол), пролактину та кортизолу в
сироватці крові у дівчат в двох порівнюваних групах на етапах статевого
розвитку.

4. Вивчити стан симпато-адреналової системи у вище вказаних групах на
підставі вивчення добової екскреції тірозіну, ДОФА, дофаміну,
норадреналіну, адреналіну та продукту їх обміну — ВМК в порівнюваних
групах.

5. Науково обгрунтувати принципи профілактики та корекції порушень
функції статевої системи у дівчат з району з високим техногенним
навантаженням.

6. Оцінити ефективність негормональних методів лікування
дівчат-підлітків з порушеннями менструальної функції, що проживають
поблизу великих промислових підприємств та в умовно чистому районі.

Об’єкт дослідження — статева система у дівчат різного біологічного
віку.

Предмет дослідження – визначити рівень статевого розвитку і характер
менструальної функції, гонадотропних гормонів і пролактину, статевих
гормонів і кортизолу, функціональний стан симпато-адреналової системи у
дівчат, які проживають поблизу великих промислових підприємств та в
умовно чистому районі м. Дніпропетровська.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, радіоімунологічні,
статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі результатів сучасних
методів дослідження вперше встановлено, що постійний вплив шкідливих
чинників середовища, характерних для районів, розташованих поблизу
великих металургійних підприємств (пил, окисли важких металів, двооксиди
сірки та азоту – коефіцієнт сумарного забруднення повітря 25,2 проти
15,5 в умовно екологічно чистому районі), приводить до підвищення вмісту
в крові у дівчаток лютеїнізуючого гормону (ЛГ), прогестерону та
тестостерону, зниження концентрації пролактину (ПРЛ) та кортизолу у
передпубертаті і підвищенню у власне пубертатному періоді.

У роботі вперше доведено, що порушення функції
гіпофізарно-яєчникового комплексу у дівчат, які проживають в екологічно
несприятливих умовах обумовлені гіперактивацією симпато-адреналової
системи з переважанням активності медіаторної ланки на початковому етапі
статевого розвитку і гормональної — в період становлення менструальної
функції.

Уперше відмічено, що в результаті порушення функції
гіпофізарно-яєчникового комплексу у дівчат, які постійно проживають
поблизу великих промислових підприємств, сповільнюються темпи формування
вторинних статевих ознак і становлення ритму менструацій, в 8 разів
частіше спостерігається вторинна аменорея.

Уперше показано, що у дівчат із зони екологічного
неблагополуччя як при регулярному менструальному циклі, так і при його
розладах провідну роль у формуванні взаємодії між гіпофізарно-яєчниковою
і симпато-адреналовою системами, на відміну від одноліток з екологічно
«чистого» району, грає не норадреналін, а дофамін.

Показано, що при проведенні своєчасних профілактичних та
лікувальних заходів усі виявлені порушення можливо нівелювати.

Практичне значення отриманих результатів. В результаті проведеного
дослідження отримані відомості про частоту і характер порушень функції
статевої системи на етапах статевого дозрівання у дівчат, які проживають
поблизу великих промислових підприємств, свідчать про необхідність
регулярного (не менше одного разу на рік) проведення профілактичних
оглядів гінекологом всіх вікових груп дівчат для раннього виявлення
відхилень в перебігу пубертатного періоду і динамічного спостереження за
ними. Науково обґрунтовані комплекси профілактичних заходів і принципи
фармакотерапевтичної корекції порушень функції статевої системи, що
виявляються, в період її становлення, які впроваджені в практику роботи
гінекологів дитячого і підліткового віку ОДКЛ та МДКЛ №1
м. Дніпропетровська, МПБ №1 м. Кривого Рогу, ІОЗДП АМН м.
Харкова, ЦПС та РЛ м. Севастополя.

Особистий внесок здобувача. Автором проведений патентно-інформаційний
пошук, проаналізовані і узагальнені дані літератури за темою дисертації.
Сформульовані мета і задачі дослідження, практичні рекомендації і
висновки. Автор самостійно здійснила клінічне обстеження, оцінила
досягнутий рівень статевого розвитку, характер менструальної функції,
брала безпосередню участь в проведенні біохімічних досліджень. Автором
проведена статистична обробка одержаних результатів, аналіз та
оформлення даних у вигляді дисертаційної роботи. У наукових статтях,
опублікованих в співавторстві, автору належить фактичний матеріал та
узагальнення результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені
на II Українській науково-практичній конференції “Актуальні питання
охорони здоров’я дівчаток-підлітків” (Харків, 2000); I Українському
симпозіумі “Нейрогуморальна регуляція функції жіночої репродуктивної
системи в період її становлення в нормі і патології” (Харків, 2001);
науково-практичній конференції “Гінекологічна ендокринологія” (Донецьк,
2001), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні
питання ендокринології дітей і підлітків” (Харків, 2004); міжнародній
науково-практичній конференції “Соціально-економічні проблеми сучасного
розвитку міст” (Бєлгород, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 робіт, 6 з них у фахових
наукових виданнях, затверджених ВАК України, 4 тезів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційну роботу викладено на 130
сторінках машинописного тексту, вона складається з вступу, огляду
літератури, розділу “Матеріали і методи дослідження”, розділу “Еколого –
гігієнічна характеристика оточуючого середовища поблизу великих
промислових підприємств металургійного профілю”, 3 розділів власних
досліджень, аналізу і узагальнення одержаних результатів, висновків,
практичних рекомендацій і списку використаних джерел літератури.
Бібліографія містить 204 джерела літератури (166 вітчизняних та 38
іноземних авторів). Текст ілюструє 37 таблиць і 23 малюнка (5 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. В обласному центрі планування сім’ї і
репродукції людини на базі міського пологового будинку №2
м. Дніпропетровська проведено комплексне обстеження 576
дівчат у віці від 7 до 15 років. Першу групу склали 285 дівчат, які
постійно проживають в умовно чистому районі міста Дніпропетровська
(контроль). До II групи (основна) увійшли 291 дівчинка, які постійно
мешкають поблизу великих промислових підприємств. Характер пошкоджуючих
чинників оточуючого середовища визначався згідно з даними лабораторної
служби міської санітарно – епідеміологічної станції.

У цих групах визначені: ступінь розвитку вторинних статевих ознак,
частота порушень статевого дозрівання, середній вік менархе, характер
менструальної функції. Аналіз одержаних даних проводився залежно від
періоду статевого дозрівання: передпубертат — до початку розвитку
вторинних статевих ознак; ранній пубертат — від початку розвитку
вторинних статевих ознак до появи менструації; власне пубертат — після
появи першої менструації до 15 років.

Для визначення гормонального статусу та вмісту катехоламінів методом
випадкового відбору в кожному районі вивчення сформовані групи по 60
осіб. Дослідження проводилися в умовах звичайного режиму життя і
навчання. Критерієм у відборі дітей послужила відсутність в анамнезі
даних про перенесені у минулому важкі екстрагенітальні захворювання.

Для дослідження вмісту гормонів використовувався метод
радіоімунологічного аналізу (РІА). У всіх обстежених дівчат забір крові
здійснювався в стані спокою вранці натщесерце в положенні лежачи.
Речовини, пропоновані як стандарти в даних наборах, відкалібровані за
стандартом ВООЗ.

Для оцінки функціонального стану симпато-адреналової системи
використовувалися наступні методики визначення екскретованих
катехоламінів в біологічному ланцюзі їх синтезу і метаболізму: тирозин-
методом Udenfriend, Cooper; діоксифенілаланін, дофамін, норадреналін і
адреналін — спектро-флюорометричним методом Е.Ш. Матліної та
співавт.(1985); ВМК — методом високовольтного електрофореза на папері за
Т.Д. Большаковою (1965).

Проводилося паралельне дослідження зміни активності гуморальної ланки
імуностатусу. Концентрацію імуноглобулінів А, G, M та Е в сироватці
крові визначали методом імунотурбометрії на біохімічному аналізаторі
“Clinical system — 700” фірми Весkman (США) реактивами Human
(Німеччина).

Для статистичної обробки результатів досліджень використовувалися методи
параметричної (варіаційної) та непараметричної статистики. Аналізувався
закон розподілу ознак, що вивчаються. Оцінювалася достовірність
(статистична значущість) коефіцієнтів кореляції (Р. Ф. Лакін, 1990;
А. В. Головач та співавт., 1993; Р. Флетчер та співавт.,
1998). Дані оброблялися на ПЕВМ Pentium -150 з використанням пакетів
прикладних програм EXCEL 97 та БІОСТАТ (видавництво “Практика”, 1999), а
також елементів системного аналізу в медицині (А. Н. Зосімов, 2000).

Результати дослідження та їх обговорення. Для досягнення мети і
вирішення задач дослідження було проведено аналіз стану атмосферного
повітря досліджуваних районів населеного пункту, в ході якого
встановлено, що повітряний басейн поблизу великих промислових
підприємств металургійного профілю містить значну кількість
забруднювачів (пил, окисли важких металів, двооксиди сірки та азоту –
коефіцієнт сумарного забруднення повітря 25,2 проти 15,5 в умовно
екологічно чистому районі), які чинять комбіновану, сумісну та
одночасну дію на організм.

При проведенні порівняльного аналізу показників фізичного розвитку
(зріст і маса тіла) дівчат 7-15 років в «чистому» (контрольна група) і
«брудному» (основна група) районах встановлено, що в обох групах число
гармонійно розвинених дівчаток з 7-9 до 14-15 років достовірно
збільшується: у I групі з 65% до 80,3% (р<0,05), в II групі з 57,5% до 76,7% (р<0,05). У порівнюваних групах з віком знижується частота надмірної маси тіла у дівчаток з 15,0% до 4,9% (р<0,05) в I групі і з 20% до 5,2% (р<0,05) в II групі. Отже, в обох районах відбуваються однакові зміни характеру фізичного розвитку без достовірних відмінностей між районами. При оцінці ступеня розвитку молочної залози (Ма) встановлено, що у більшості дівчат 7-9 років в обох групах Ма ще не почала формуватися, а всі дівчата 14-15 років мали II-III ступінь її розвитку. Ранній розвиток Ма (з 7 років) реєструється у 10% дівчаток, що слід розцінювати як ранній статевий розвиток. Незалежно від регіону мешкання молочна залоза найчастіше починає формуватися з 10-11 років. Не дивлячись на те, що в II групі в 8-9 років в одиничних випадках вже реєструється дефінітивна стадія розвитку Ма, до 14-15 років II стадія її зрілості виявляється в 1,7 рази частіше, ніж у дівчаток з "чистого" району (16,2% і 9,4%; р<0,05), що вказує на уповільнення процесу розвитку молочної залози у дівчат, що проживають поблизу великих промислових підприємств. При оцінці ступеня розвитку лобкового оволосіння (Р) встановлено, що у 20% 7-річних дівчат реєструвалися I або II стадія розвитку Р, що в 2 рази перевищує частоту ранньої появи Ма і свідчить про інвертований ранній статевий розвиток у половини дівчат з передчасним його початком. У "чистому" районі в 10-13 років різний ступінь лобкового оволосіння мали 76,2% дівчат, в "брудному" - 90,3% (р<0,05). Не дивлячись на це, незріла, ІІ стадія Р в 14-15 років достовірно частіше спостерігалася серед обстежених II групи, що вказує на уповільнення темпів розвитку не тільки молочної залози, але й лобкового оволосіння. У фізіологічних умовах останньою з вторинних статевих ознак з'являється пахвове оволосіння (Ах). У "чистому" районі стадія дефінитива Ах починає реєструватися в 12-13 років, в "брудному" це спостерігається вже з 8-9 років і в 12-13 років Ах II ступеню в II групі реєструється в 2 рази частіше. У 10-13 років той або інший ступінь розвитку Ах в I групі мають 66,7% дівчаток, в II групі - 87,8% (р<0,05), тобто темпи формування пахвового оволосіння в ІІ групі дещо випереджають їх в І групі. Наявність гірсутизму, як одного з найважливіших проявів гіперандрогенії, визначалася у кожної четвертої дівчинки II групи (25,8%) і значно рідше (18,4%) в I групі (р<0,05). Ці результати не суперечать даним інших дослідників щодо частоти гіперандрогенії у дівчат-підлітків при впливі різних пошкоджуючих чинників (О. О. Зелінський та співавт., 2001; Т. М. Владзієвська, 2003; Т. П. Тарнавська, 2003;). Найважливішими ознаками перебігу пубертата є терміни появи менархе і характер становлення менструальної функції. Встановлено, що кількість менструюючих дівчат у всіх вікових групах в "чистому" і "брудному" районах практично однакова. Середній вік менархе в обох групах також не розрізнявся: у I групі - 12,7±0,3 років, в II групі - 12,7±0,4 років. Проте у дівчат з району з високим техногенним навантаженням дещо частіше спостерігалося раннє менархе і в 6 разів частіше - пізнє настання першої менструації, внаслідок чого середній показник не відрізнявся від такого в "чистому" районі. Відсутність менструацій у дівчат, що досягли на момент обстеження 15 років, в "брудному" районі зареєстрована у 6,7% оглянутих, що в 3,3 рази перевищує такий же показник в I групі (1,97%, р<0,05). Частота пізнього настання першої менструації серед дівчат з "чистого" району відповідає даним, що є в сучасній літературі (С. О. Левенець та співавт., 1999; Л. У. Ткаченко, О. В. Аболоніна, 2005). Одержані результати дають підставу стверджувати, що постійний вплив несприятливих екзогенних чинників, характерних для району обстеження, відноситься до чинників, здатних відстрочити настання менархе. У половини дівчат обох груп регулярний менструальний цикл встановився на протязі перших 6-8 місяців після менархе. Тривалість менструальних кровотеч також була однаковою і склала в середньому 5,5±0,3 дні. В той же час при менструальному віці (МВ) більше одного року виражені розлади ритму та/або тривалості менструацій у дівчат з II групи спостерігалися більш ніж в 1,5 рази частіше, ніж у їх перевесниць з I групи (21,4% і 13,1% відповідно; р<0,05). Важливо підкреслити, що серед них найгрубіші порушення менструальної функції (ПМФ) у вигляді вторинної аменореї, реєструються в 8 разів частіше, ніж в умовно чистому районі. У порівнюваних групах виявлена різна структура ПМФ. Так, в I групі в структурі ПМФ I місце (39,1%) займає опсоменорея, а вторинна аменорея складає лише 8,7% від усіх клінічних варіантів ПМФ. У II групі на вторинну аменорею припадає 41,7% усіх форм ПМФ (р<0,05). Як випливає з даних літератури, в районах з високим рівнем забруднення екотоксикантами спостерігається трофологічний синдром. Він характеризується різким зниженням функціональних можливостей організму, відставанням статевого розвитку, зростанням частоти тяжких форм порушень менструальної функції (О. О. Зелінський, Е. О. Воскресенська, 1999), що і було виявлено в обстеженій нами групі дівчат з екологічно неблагополучного району. Одержані результати дають підставу погодитися з думкою О.Ю. Шилової і Т.Н. Круянковської (2005) про те, що в крупних промислових центрах у найближчі роки у вік активної репродукції вступить покоління дівчат-підлітків з низьким рівнем репродуктивного потенціалу, що може стати причиною продовження зростання частоти гінекологічних захворювань, безплідності, ускладнень вагітності та пологів. Для з'ясування особливостей гормонального забезпечення організму і активності САС у дівчат обох груп, які знаходяться на різних етапах статевого дозрівання проведено зіставлення вмісту в сироватці крові гонадотропних, статевих гормонів, пролактину (ПРЛ), кортизолу та активності САС. Аналіз одержаних результатів свідчить, що у дівчат в "чистому" районі, у передпубретатній фазі статевого розвитку рівні обох гонадотропінів та їх співвідношення відповідає фізіологічним нормам. У дівчат, обстежених в "брудному" районі, ЛГ у 4,6 рази перевищує аналогічний показник в I групі. Співвідношення ЛГ/ФСГ у них відповідає співвідношенню, характерному для дівчат в пубертатному періоді. Середні рівні ПРЛ в обох групах не виходять за межі нормальних показників, проте в II групі вони були достовірно нижчими, ніж в I групі. Така гормональна ситуація створює передумови для відхилень в перебігу наступного періоду індивідуального розвитку - раннього пубертатного періоду. У дівчаток I групи в ранньому пубертатному періоді вміст в крові ЛГ закономірно підвищується у порівнянні з попереднім етапом розвитку в 2 рази (р<0,05), в II групі знижується в 1,4 рази, але все ще залишається вищим, ніж у дівчат з "чистого" району. Рівень ФСГ в I групі знижується, а в II групі практично не змінюється. Така динаміка гонадотропінів приводить до нормалізації співвідношення ЛГ/ФСГ у дівчат з "брудного" району. Фактично однаковими стають показники ПРЛ. Одержані результати свідчать, що гонадотропна та пролактинсинтезуюча активність гіпофіза в передпубертаті більш чутлива до несприятливих умов середовища, ніж на ранніх етапах пубертату. У дівчат з МВ менше року відмінностей у вмісті ЛГ, ФСГ і ПРЛ в порівнюваних групах немає. Проте показники коефіцієнта ЛГ/ФСГ високі, що свідчить про ризик виникнення порушень менструальної функції. У дівчат з МВ більше року і регулярним менструальним циклом в II групі вміст ЛГ вищий, ніж в I групі. Середні значення коефіцієнтів ЛГ/ФСГ в порівнюваних групах не мають достовірних відмінностей. Концентрація ПРЛ в крові в II групі перевищує значення в I групі, що у поєднанні з високим показником ЛГ може стати причиною тривалого становлення ритму менструацій. У обстежених II групи з МВ більше року і ПМФ значення ЛГ достовірно вищі, ніж у дівчат у I групі. Співвідношення ЛГ/ФСГ у II групі перевищує аналогічне значення у I групі більш ніж в півтора рази (р<0,05). У наявній літературі наводяться дані, що при екзогенних діях на організм дівчат знижується вміст ПРЛ в сироватці крові (Л. О. Матицина та співавт., 2003). Проведені нами дослідження показали, що достовірне зниження рівня цього гормону в екологічно неблагополучному районі спостерігається тільки у дівчат передпубертатного віку. Окремі автори (Т. П. Тарнавська, 2003) у дівчат 15-16 років, які проживають в промисловому районі великого міста, знаходили достовірне зниження вмісту в крові ЛГ та підвищення ФСГ в порівнянні з дівчатками, які не піддавалися дії різних чинників виробництва. Проте в даних дослідженнях не враховувалася фаза статевого розвитку обстежених дівчат і характер менструальної функції. 0 2 6 b d ? ? 8 : ? ? TH hS 2 4 6 d ¤ a : ? ? ? „ ^„ „ d?@&^„ „ ^„ O „ ^„ @ „ ^„ " „ ^„ o „ ^„ „ ^„ „ ^„ TH a ?????????$???? ph) hS % hS Bу (Т) в порівнянні з їх однолітками з І групи, а рівень кортизолу (К) в передпубертаті та у перший рік становлення менструальної функції був нижчим, ніж у обстежених в I групі (табл.). Таблиця Вміст статевих гормонів та кортизолу в сироватці крові у дівчат з МВ менше року Гормон I група II група PU n M min max у Med n M min max у Med Е2, пг/мл 22 0,20 0,03 0,5 0,14 0,26 14 0,24 0,02 0,8 0,227 0,41 >0,05

П, нг/мл 22 1,3 0,01 4,5 1,36 2,25 9 2,5 0,1 6,9 2,33 3,5 <0,05 Т, нг/мл 17 2,8 0,2 8,1 2,28 4,15 10 3,9 0,1 10,9 3,63 5,5 <0,05 К,нмоль/л 13 426,5 90,4 750,7 214,1 420,6 19 371 172,9 698,7 178,1 435,8 <0,05 Отже, перший рік становлення менструальної функції є другим критичним періодом, коли статева система дівчат особливо чутлива до пошкоджуючих впливів середовища. Виявлені співвідношення статевих стероїдів у дівчаток II групи можуть бути причиною розладів менструальної функції в майбутньому, що і було виявлено при оцінці характеру менструацій. Рівні стероїдних гормонів, що вивчалися, у дівчаток з ПМФ в обох групах однакові. Особливістю є достовірне збільшення концентрації Т в ІІ групі в порівнянні з дівчатками з I групи з регулярними менструаціями. У літературі є суперечливі дані з приводу зміни рівня Е2 і П: одні автори виявили зниження вмісту Е2 і П в процесі адаптації до шкідливого впливу виробничого оточення (В. Ф. Нагорна, 2001); інші - однаковий вміст Е2 і П (Р. В. Соболєв, 2001). Проте, за даними літератури, збільшення рівня Т при тривалій дії екзогенних чинників виявлене у всіх дослідженнях. Рядом авторів (Э. Б. Яковлева та співавт., 1999), спостерігалася гіпофункція кори надниркових залоз у дівчат, що мешкають поблизу великих промислових підприємств. В той же час є роботи, що свідчать про підвищення вмісту К у дівчат (Л. О. Матицина та співавт., 2003) і про реактивність гормональної відповіді надниркових залоз (У. А. Зайцев, 1992). Слід відзначити, що в наведених дослідженнях не враховувався період індивідуального розвитку жіночого організму. Для з'ясування особливостей взаємодії симпато-адреналової системи та гіпоталамо-гіпофізарного комплексу проведене вивчення основних показників САС і їх зв'язків з параметрами, що характеризують функціональну активність гіпофізарно-яєчникової системи. В результаті дослідження встановлено, що в передпубертатному періоді розвитку у дівчат з "брудного" району екскреція діоксіфенілаланіну (ДОФА), дофаміну (ДА) і норадреналіну (НА) достовірно нижча, а адреналіну (А) - вища ніж у дівчат з I групи, що можна розцінити як переважання активності гормональної ланки САС на фоні зниження її резервних можливостей. У ранній пубертатній фазі розвитку, як і в передпубертаті, у дівчат з "брудного" району екскреція ДА значно нижча, ніж в "чистому" районі. Крім того, на цьому етапі розвитку в "брудному" районі виявляється зниження і попередника ДА - ДОФА, тобто визначається пригнічення ранніх етапів синтезу катехоламінів (КА). Відомо, що з початком менструальної функції значно посилюється активність САС. Результати проведеного дослідження показали, що на першому році становлення менструальної функції у дівчат з "брудного" району активність САС значно вища, ніж в групі порівняння. Показники активності САС у дівчат II групи з МВ більше року і регулярним менструальним циклом залишаються вищими, але в порівнянні з попереднім етапом швидкість метаболізму КА посилюється, що приводить до відсутності достовірних відмінностей між групами за вмістом ВМК. Підвищення показників САС у дівчат II групи впродовж двох періодів індивідуального розвитку можливо розцінювати як другу фазу активності САС при дії на організм пошкоджуючих чинників середовища - фазу стійкої активації. Дані літератури свідчать, що дія середових чинників проявляється порушенням всіх ланок динаміки КА - їх синтезу та біодеградації, вивільнення, зворотного захоплення (В. А. Резанов, 2000). Більшість авторів вказують на гіперактивацію САС, особливо гормональної її ланки у відповідь на стрес (В. А. Зайцев, 1992; А. В. Свінаренко, 1997), що співпадає з результатами проведеного дослідження. У подальшому, при дії шкідливих чинників, що продовжується, розвивається виснаження системи. Виснаження САС в молодшому віці наступає швидше (А. І. Мардарь, 1995; Е. У. Касатікова, Н. П. Ларіонов, 2000). Зіставлення результатів, одержаних при обстеженні дівчат I і II груп з порушеннями менструальної функції, показує, що більшість показників, що характеризують стан САС у дівчат II групи перевищує значення в I групі. Використання елементів системного аналізу дозволило встановити, що на всіх етапах статевого розвитку є помітні “портретні” відмінності у взаємодії САС і ГЯС, найбільш виражені в ранній пубертатній фазі і в перший рік становлення менструальної функції. Зниження коефіцієнта синхронізації практично на всіх етапах статевого розвитку (виключаючи ранній пубертат) у дівчат з екологічно неблагополучного району відображає депресію зв'язків між системами, і свідчить про перехід гомеостатичного регулювання на інший функціональний рівень. Вивчення ієрархії в системоутворенні зв'язків між САС та ГЯС дозволило встановити, що в передпубертаті, коли гормоноутворююча активність яєчників ще знаходиться на низькому рівні, НА не відіграє помітної ролі у взаємодії цих систем. Впродовж всього пубертатного періоду у дівчат з екологічно чистого району ієрархія системоутворення зв'язків залишається однаковою з акцентом на НА, що не суперечить класичним уявленням про роль цього медіатора в регуляції функції статевої системи. У екологічно забрудненому районі ієрархія системоутворення помітно змінена. У ранньому пубертаті, а також при сталому менструальному циклі і його порушеннях провідну роль приймає на себе ДА, тоді як в перший рік становлення менструальної функції характер взаємодії між системами, що вивчалися, аналогічний такому в передпубертаті (рис.). Передпубертат Ранній пубертат Менструальний вік менше року Регулярні менструації при менструальному віці більше року Порушення менструальної функції А А НА ДА НА А НА ДА ДА ДА ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ДА ДА А НА А ДА А А А А ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? НА НА ДА А ДА НА ДА НА НА НА - "чистий" район - "брудний" район Рис. Ієрархія системоутворюючих властивостей показників САС Вельми важливим як з наукової, так і з практичної точки зору є встановлений нами факт провідної ролі змін рівня ДА у взаємодії між САС і ГЯС у дівчат з регулярними менструаціями з екологічно неблагополучного району. Ієрархія системоутворення в цій групі підлітків така ж як і при ПМФ у дівчат обох груп. Одержані результати слід розцінювати як свідоцтво високого ризику виникнення порушень менструальної функції у регулярно менструюючих дівчат II групи. У роботі проводилося паралельне вивчення активності САС, ГЯС і гуморальної ланки імуностатуса у дівчат порівнюваних груп. Проте, враховуючи, що в результаті проведеного дослідження не вдалося знайти достовірних відмінностей в активності гуморальної ланки імуностатусу, результати не включені в дисертаційну роботу. На наступному етапі проведено зіставлення ефективності негормональних методів лікування у дівчат з порушеннями менструальної функції по типу олігоменореї (ОМ) і вторинної аменореї (АII), які проживають поблизу великих промислових підприємств і в екологічно "чистому" районі. На початку проведення дослідження дівчата обох груп одержували однакові, традиційні негормональні комплекси медикаментозного та фізіотерапевтичного лікування. У хворих з ОМ лікування вважалося ефективним при появі чергової менструації в строк очікуваної, при АII - поява менструації не пізніше, ніж за два тижні після закінчення першого курсу терапії. З одержаних даних виходить, що найближча ефективність традиційних негормональних методів лікування дівчат з екологічно несприятливого району як при ОМ, так і при АII в 2 рази нижче, ніж у хворих з аналогічними розладами менструального циклу, що проживають в екологічно "чистому" районі. На другому етапі дослідження традиційний негормональний медикаментозний комплекс був доповнений вегетотропними, ноотропними препаратами та адаптогенами (пікамілон, екстракт елеутерококку). Одержані дані свідчать про те, що у дівчат з екологічно неблагополучного району з ОМ і АII включення в комплекс негормональної терапії адаптогенів і вегетотропних препаратів підвищує її ефективність в 2 рази. Стійкість позитивного ефекту у "чистому" районі виявилася достатньо більш високою. Прогностично несприятливими факторами відносно застосування негормональної терапії є підвищення рівня тестостерону та зниження естрадіолу у сироватці крові. ВИСНОВКИ Дисертація присвячена пошуку нових підходів щодо профілактики порушень функції статевої системи у дівчат, які мешкають поблизу великих промислових підприємств з метою зниження у них частоти гінекологічних захворювань та збереження репродуктивного потенціалу нації. 1. Повітряний басейн поблизу великих промислових підприємств металургійного профілю містить значну кількість забруднювачів (пил, окисли важких металів, двооксиди сірки та азоту – коефіцієнт сумарного забруднення повітря 25,2 проти 15,5 в умовно екологічно чистому районі), які чинять комбіновану, сумісну та одночасну дію на організм. 2. У дівчат, які постійно проживають в екологічно несприятливих умовах, спостерігається уповільнення темпів розвитку молочної залози і лобкового оволосіння; вища частота, ніж в "чистому" районі шкірних проявів гіперандрогенії; у 6 разів частіше реєструється пізніше менархе; у 3,5 рази частіше - первинна аменорея в 15 років; у 1,5 рази частіше виявляються розлади менструальної функції при менструальному віці більше року. 3. Найхарактернішим типом порушень менструальної функції у дівчат з екологічно забрудненого району є тривала вторинна аменорея, яка діагностується у 8 разів частіше, ніж в групі порівняння і займає перше місце в структурі порушень менструальної функції. 4. Встановленими відмінностями у віковій динаміці гормонального гомеостазу у дівчат, які проживають в екологічно несприятливих умовах, є підвищення концентрації в сироватці крові ЛГ, прогестерону та тестостерону практично на всіх етапах статевого розвитку, виключаючи ранній пубертат. У той же час виявлено зниження рівня ПРЛ у 1,6 рази і кортизолу 1,3 рази у передпубертатній фазі розвитку і підвищення ПРЛ у 1,27 рази у власне пубертатному періоді. Особливості вікової динаміки гормональних показників в порівнюваних районах свідчать про те, що критичними періодами, коли гіпоталамо-гіпофізарно - яєчникова система особливо чутлива до впливу пошкоджуючих чинників середовища, є передпубертатний період і перший рік становлення менструальної функції. 5. Доведено що, процес статевого дозрівання у дівчат, які постійно проживають в зоні з високим техногенним навантаженням середовища, протікає на фоні гіперактивації симпато-адреналової системи. Функціональна напруга САС найбільш виражена в перший рік становлення менструальної функції, а також при її порушеннях. Гіперактивація САС відноситься до найважливіших причин патологічного перебігу пубертата при впливі на організм, що розвивається пошкоджуючих чинників навколишнього середовища. 6. Встановлено, що у зонах з високим техногенним забрудненням середовища очолюючу роль в системоутворенні приймає на себе дофамін, у той час як у дівчат, що не зазнають впливу екологічно несприятливих чинників, ця роль відведена норадреналіну. Зміни рівня дофаміну відносяться до найважливіших механізмів порушень менструальної функції в обох районах, у зв'язку з чим дівчатка з регулярним ритмом менструацій з екологічно неблагополучного регіону, у яких перше місце в ієрархії системоутворення займає дофамін, складають групу високого ризику по порушеннях менструальної функції надалі. 7. Проведення комплексу профілактичних заходів, та фармакотерапевтична корекція, що забезпечує адаптогенний, антиандрогенний і вегетотропний ефекти у дівчат – підлітків при порушеннях менструального циклу приводять до регуляції функції статевої і симпато-адреналової систем. 8. Прогностично несприятливими факторами відносно застосування негормональної терапії є підвищення рівня тестостерону та зниження естрадіолу у сироватці крові. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Враховуючи, що у дівчат, які проживають поблизу великих промислових підприємств зростає ризик розвитку порушень функції статевої системи необхідно: 1. Поліпшити поінформованість населення про заходи профілактики порушень менструальної функції у дівчат в промислових регіонах; 2. Лікарям-гінекологам дитячого і підліткового віку проводити щорічні профілактичні огляди дівчат усіх вікових груп для своєчасного виявлення і корекції порушень репродуктивної системи; 3. У комплекс лікувально-профілактичних заходів включити: - оздоровлення дітей (літні і зимові канікули) проводити в заміській зоні; - використовування в їжу тільки доочищеної питної води; - для формування груп, що потребують медикаментозної профілактики проводити дослідження екскреції норадреналіну і адреналіну; - у разі гіперактивації САС - обмежити в раціоні продукти з підвищеним вмістом КА - шоколад, банани, чай, кава; 4. У негормональні комплекси лікування дівчат з порушеннями менструальної функції крім загальноприйнятих препаратів (вітаміни: С, Е, групи В; глютамінова кислота, біостимулятори) повинні включатися: а) препарат, що має вегетотропну дію - пікамілон 0,01-0,02 г 2 рази на добу; б) адаптоген рослинного походження, що має ноотропні та антіандрогенні властивості - спиртовий екстракт елеутерококу по 20 крапель один раз на день; Перераховані препарати призначаються протягом місяця. Для закріплення ефективності лікування після першого курсу необхідне проведення повторного реабілітаційного курсу через три місяці. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Мальцева О. И. Особенности полового развития, нейрогуморального и иммунного статуса девочек с учетом влияния факторов окружающей среды // Сексология и андрология. – 2000. – №5. – С. 214 – 216. 2. Левенець С. О., Мальцева О. І., Кулікова Л. Ф., Диннік В. О., Начьотова Т. А., Беляєва О. Е., Шелудько О. Ю., Перевозчиков В. В. Провідні фактори ризику порушень функції жіночої статевої системи в період її становлення // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. праць. – Київ-Луганськ, 2002. - №7. – С. 231 – 237. (Автор підсумовував отримані результати дослідження, проводив статистичну обробку отриманих результатів). 3. Мальцева О.І., Бондаренко С.Г. Показники гуморальної ланки імуностатусу у дівчат з різним паспортним віком, які мешкають у відносно екологічно чистому районі // Медико – соціальні проблемі сім’ї. – 2003. – Т.8. - №1. – С.70-73. (Автор аналізував дані, отримані ним при обстеженні дівчат, що мешкають у відносно "чистому" районі м. Дніпропетровська). 4. Мальцева О.І., Бондаренко С.Г. Показники гуморальної ланки імуностатусу у дівчат з різним паспортним віком, які мешкають у зоні екологічного неблагополуччя // Клінічна фармація. – 2003. – Т. 7. - №3. – С. 143 - 145.(Автор аналізував результати, отримані ним при обстеженні дівчат, які мешкають у "брудному" районі м. Дніпропетровська). 5. Мальцева О. И. Особенности становления функции половой системы у девочек-подростков проживающих в зоне экологического неблагополучия // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2004. – Т. 9. - №4. – С.67 – 74. 6. Левенец С. А., Мальцева О. И. Гормональная обеспеченность организма на разных этапах полового развития девочек, проживающих вблизи крупных промышленных предприятий // Проблеми медичної науки та освіти. – 2005. -№3. - С. 16-19. (Автором проведено клініко-лабораторні дослідження, підготовлено матеріал до друку). 7. Мальцева О.І. Особливості імунного статусу і рівень вмісту катехоламінів у дівчат 13 – 15 років з урахуванням впливу факторів навколишнього середовища: Тез. доп. ювілейн. наук. конф. студентів та молодих учених. – Одеса, 2000. – С. 109 – 110. 8. Мальцева О. И. Особенности функционирования половой системы у девочек-подростков, проживающих в зоне экологического неблагополучия // Медицина – Здоров’я – ХХІ сторіччя: Зб. тез ІІІ міжнар. мед. конф. студентів та молодих учених. – Дніпропетровськ, 2002. – С.167. 9. Мальцева О. И. Уровни гонадотропных и половых гормонов в крови девочек, проживающих в разных экологических условиях // Актуальні питання ендокринології дітей та підлітків: Зб. тез наук. – практ. конф. з міжнар. участю.- Харків, 2004. – С.59. 10. Левенец С. А., Мальцева О. И., Начетова Т. А., Ткаченко Г. И. Особенности полового развития и становления менструальной функции у девочек-подростков крупного промышленного города // Социально-экономические проблемы современного развития городов: Зб. трудов междунар. научно-практ. конф. – Белгород, 2005. – С. 20 - 21. (Автор проводив обстеження дівчаток та аналізував результати). АНОТАЦІЯ Мальцева О. І. Особливості становлення функції статевої системи у дівчат, які мешкають біля великих промислових підприємств металургійного профілю. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Харківський державний медичний університет, Харків, 2006. У обласному центрі планування сім'ї і репродукції людини на базі міського пологового будинку № 2 міста Дніпропетровська проведено комплексне обстеження 576 дівчат у віці від 7 до 15 років. Першу групу склали 285 дівчат, які постійно проживають в умовно чистому районі міста Дніпропетровська (контроль). До II групи (основна) увійшли 291 дівчинка, які постійно проживають поблизу великих промислових підприємств. У цих групах визначені: ступінь розвитку вторинних статевих ознак, частота порушень статевого дозрівання, середній вік менархе, характер менструальної функції. Аналіз одержаних даних проводився залежно від періоду статевого дозрівання: передпубертат - до початку розвитку вторинних статевих ознак; ранній пубертат - від початку розвитку вторинних статевих ознак до появи менструації; власне пубертат - після появи першої менструації до 15 років. Для дослідження вмісту гормонів використовувався метод радіоімунологічного аналізу (РІА). Для оцінки функціонального стану симпато-адреналової системи використовувалися наступні методики визначення екскретованих катехоламінів в біологічному ланцюзі їх синтезу та метаболізму: тирозін- методом Udenfriend, Cooper; діоксифенілаланін, дофамін, норадреналін і адреналін - спектро- флюорометричним методом Е.Ш. Матліной та співавт.(1985); ВМК - методом високовольтного електрофореза на папері за Т.Д. Большаковою (1965). В результаті проведеного дослідження встановлено, що у дівчат, які постійно проживають поблизу великих промислових підприємств (у зоні екологічного неблагополуччя - основна група), сповільнюються темпи формування вторинних статевих ознак і становлення ритму менструацій. У структурі розладів менструальної функції у підлітків цієї групи, що менструюють більше року, перше місце займає вторинна аменорея, яка серед них спостерігається в 8 разів частіше, ніж у мешканок "чистого" району (група порівняння). Показано, що постійний вплив агресивних чинників середовища, характерних для районів, розташованих поблизу великих металургійних підприємств, приводить до підвищення вмісту в крові у дівчат ЛГ, прогестерону та тестостерону, зниження концентрації ПРЛ і кортизолу в передпубертаті і підвищення у власне пубертатному періоді. На підставі результатів паралельного вивчення особливостей функціонування гіпофізарно-яєчникової та симпато-адреналової систем у дівчат, які проживають в умовах техногенного забруднення середовища і відносно чистому районі міста з використанням елементів системного аналізу, вперше встановлено, що особливості функції гіпофізарно-яєчникового комплексу у дівчат основної групи обумовлені гіперактивацією симпато-адреналової системи з переважанням активності медіаторної ланки на початковому етапі статевого розвитку і гормональної - в період становлення менструальної функції. Вперше показано, що у дівчат із зони екологічного неблагополуччя як при регулярному менструальному циклі, так і при його розладах провідну роль у формуванні взаємодії між гіпофізарно-яєчниковою та симпато-адреналовою системами, на відміну від одноліток з екологічно "чистого" району, грає не норадреналін, а дофамін. Проведено аналіз ефективності негормональних методів лікування дівчат, з порушеннями менструальної функції в порівнюваних групах. Ключові слова: дівчата, порушення менструальної функції, гіпофізарно-яєчникова система, симпато-адреналова система. АНОТАЦИЯ Мальцева О. И. Особенности становления функции половой системы у девочек, проживающих вблизи крупных промышленных предприятий металлургического профиля. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. – Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2006. В результате паралельного изучения особенностей функционирования гипофизарно-яичниковой и симпато-адреналовой систем у девочек, проживающих в условиях техногенного загрязнения и относительно чистом районе города впервые установлено, что особенности функции гипофизарно-яичникового комплекса у девочек основной группы обусловлены гиперактивацией симпато-адреналовой системы. Впервые установлено, что у девочек из зоны экологического неблагополучия как с регулярным менструальным циклом, так и при его нарушениях ведущую роль в формировании взаимодействия между гипофизарно-яичниковой и симпато-адреналовой системами, в отличии от девочек из экологически "чистого" района, играет не норадреналин, а дофамин. Проведение комплекса профилактических мероприятий, фармакотерапевтическая коррекция, которая обеспечивает адаптогенный, антиандрогенный и вегетотропный эффекты у девочек при нарушении менструального цикла приводят к регуляции функции половой и симпато – адреналовой систем. Ключевые слова: девочки, нарушения менструальной функции, гипофизарно-яичниковая система, симпато-адреналовая система. SUMMARY Maltseva O. Development of a sexual system function of the girls living near-by major industrial metallurgical concerns. – Manuscript. Dissertation for awarding the Scientific degree of the Candidate of medical sciences on speciality 14.01.01 - obstetrics and gynecology. – Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 2006. As a result of parallel study of functioning of pituitary - ovarian and sympathoadrenal systems at girls, living in the conditions of technogenic contamination and relatively clean region of city it is first set that functioning of the pituitary-ovarian system at the girls of basic group conditioned by the sympathoadrenal hyperactivating. For the first time is demonstrated, that for the girl from a zone of ecological contamination both with a regular menstrual cycle, and at his violations the leading role in forming of co-operation between pituitary - ovarian and sympathoadrenal by the systems, not noradrenalinum plays, and dofaminum, in a difference from girls from an environmentally "cleaning" region. A prophylaxis and pharmacological correction at girls at violation of menstrual cycle normalize function by a sexual and sympathoadrenal systems. Key words: girls, violations of menstrual function, pituitary - ovarian system, sympathoadrenal system. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ А - адреналін Ах - пахвове оволосіння AII - вторинна аменорея ВМК - ваніліл-міндальна кислота ГЯС - гіпоталамо-яєчникова система ДА - дофамін ДОФА - діоксіфенілаланін К - кортізол КА - катехоламіни ЛГ - лютеїнізуючий гормон МА - молочна залоза МВ - менструальний вік НА - норадреналін ПМФ - порушення менструальної функції ОМ - олігоменорея ПРЛ - пролактін Р - лобкове оволосіння САС - симпато-адреналова система Т - тестостерон ФСГ - фолікулостимулюючий гормон Е2 - естрадіол Підписано до друку 03.05.2006. Формат 60х84 1/16. Папір офсетний. Друк. різограф. Умовних друк. арк. 0,9 Тир. 100 прим. Зам. № 062-06. Надруковано у друкарні СПД ФО Бровін О.В. 61002, м. Харків майдан Свободи, 7. Тел. (057)758-01-08 PAGE 19

Похожие записи