МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ЛЕБЕДИНСЬКА МАРІЯ РАДІЇВНА

УДК 616.127–005.4–056.7:612.017.1

Особливості рівня прозапальних цитокінів, жирнокислотного, енергетичного
обмінів та клітинної проникності у хворих на ішемічну хворобу серця
(стабільну стенокардію напруги)

14.01.11 – кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ ( 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О.
Богомольця МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Гиріна Ольга Миколаївна,

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України,
завідувач кафедри поліклінічної підготовки та сімейної медицини.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Казмірчук Віра Євстафіївна,

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України,
професор кафедри клінічної імунології та алергології з курсом дитячої
клінічної імунології;

доктор медичних наук, професор

Лисенко Григорій Іванович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України, завідувач кафедри сімейної медицини

Провідна установа

Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України, м. Харків

Захист відбудеться “__06__” _____04_______ 2006 року о __15__ годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.08 при Національному
медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України (01601, м.
Київ, бульвар Т. Шевченка, 13).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця (03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий „__04__” _____03_______ 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент О.М. Барна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) залишається провідною
медико-соціальною проблемою сучасної цивілізації (Коваленко В.М.,
Дорогой А.П., 2003); найбільш розповсюдженою формою ІХС є стабільна
стенокардія напруги (Гуревич В.С. с соавтта співавт., 2002; Круглова А.,
2000; 42, 56, 118). Подальше вивчення патогенетичних ланок ІХС, зокрема,
розвитку атеросклеротичного ураження судин, на мембрано-клітинному,
метаболічному, молекулярному рівнях, а також розробка методів ефективної
корекції виявлених змін і ускладнень є важливим і дієвим заходом
зниження смертності від ІХС (Гавриленко Т.І. зі співавт., 2003; Волков
В.И., Серик С.А., 2002; Glass C.K., Witztum J.L., 20014, 46, 111).

Вважають (65, Мазуров В.И. с соавт., 2005; Azar R.R., Waters D.D.,
199629), що наявність запального компоненту, зокрема високі рівні
прозапальних цитокінів, набуває важливого значення в процесі
дестабілізації стабільної атеросклеротичної бляшки, тому в останні роки
все більша увага приділяється імунним аспектам розвитку серцево-судинних
захворювань. Крім того, нині досліджується роль так званих молекул
клітинної адгезії, які відповідають за підвищення адгезивності ендотелію
у місці запальної реакції (Серик C.A., 2002;96, Шляхто Е.В. с соавт.,
2004120).

Іншою ланкою прогресування та дестабілізації ІХС є порушення
енергозабезпечення ішемізованого міокарда (15, 7,Andersen K. et al.,
1997;128, Kogan A. et al., 199680). Ішемія супроводжується не тільки
гальмуванням синтезу макроергічних сполук, але й утрудненим транспортом
макроергічного зв’язку аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) до ділянок її
утилізації (29Гацура В.В., 2000;, Сакс В.А., Розенштраух Л.В., 198995).

Одним із основних механізмів розвитку ІХС є мембранодеструктивні і
мембраномодифікуючі процеси. Порушення структурно-функціональної
організації клітинних мембран визначають усі інші патофізіологічні і
клінічні прояви ІХС (Владимиров Ю.А., 1989;21, Чернов Ю.Н. с соавт.,
1994117). У роботах останніх років (Курята А.В., Недзвецкий В.С.,
1998;59, Старожок С.А. та співавт., 1997100) встановлена висока
кореляція між змінами властивостей мембран формених елементів крові і
клітин внутрішніх органів, що дозволяє використовувати клітини крові як
найбільш адекватну і коректну модель для прижиттєвого дослідження
клітинних структур інших органів і систем.

Жирні кислоти (ЖК) є проміжним елементом при розпаді або синтезі інших
ліпідів, при цьому вони вважаються і найбільш уразливою ланкою
мембранних ліпідів у процесі запалення (Брюзгіна Т.С. зі співавт., 2001;
Афонина Г.Б., 200033, 34). Окрім того, поліненасичені жирні кислоти
(ПНЖК) є першим субстратом процесу перекисного окислення ліпідів як
попередники ейкозаноїдів (лейкотрієнів та простагландинів) , а насичені
жирні кислоти (НЖК) – енергетичним субстратом клітин (32, Сыркин А.Л. с
соавт., 2001;102, Титов В.Н., 2001; Rubins H.B. et al., 1999206), а
насичені жирні кислоти (НЖК) – енергетичним субстратом клітин [108].

Недостатньо вивченою ланкою раніше проведених досліджень є відсутність
виявлення взаємозв’язку між жирнокислотним складом ліпідів, енергетичним
обміном, структурно-функціональним станом клітинних мембран та рівнем
прозапальних цитокінів в залежності від клінічного стану хворих на
стабільну стенокардію напруги (21, Волков В.И., Серик С.А., 2002; Гиріна
зі співавт, 20033144). Зокрема, недостатньо вивчено стан системи
прозапальних цитокінів, особливо їх секрецію мононуклеарними клітинами
(МНК), про що свідчать суперечливі дані (Нагорнев В.А., Восканьянц А.Н.,
200475;, Gori A.M. et al., 1998;163, Hasdai D., 169997).

У зв’язку з цим очевидна актуальність і доцільність наукових досліджень
щодо подальшого вивчення патогенетичних механізмів ІХС, насамперед,
метаболічних та імунних процесів, енергетичного обміну при стабільній
стенокардії напруги, що є необхідним для ранньої діагностики, оцінки
ступеня тяжкості і прогнозування перебігу, корекції порушених процесів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є
частиною комплексної тематики кафедри поліклінічної підготовки та
сімейної медицини Національного медичного університету імені О.О.
Богомольця “Розробка науково-методичного забезпечення підготовки
сімейних лікарів на додипломному етапі”, номер державної реєстрації
0102V003298. Здобувач є співвиконавцем науково-дослідної роботи кафедри.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи спрямована на удосконалення
діагностики стабільної стенокардії напруги шляхом комплексного вивчення
особливостей енергетичного, жирнокислотного обміну, клітинної
проникності та секреції прозапальних цитокінів.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

Виявити особливості жирнокислотного складу ліпідів плазми та еритроцитів
сироватки крові в залежності від функціонального класу (ФК) стабільної
стенокардії напруги.

Дослідити особливості енергетичного гомеостазу у хворих на ІХС.

Дослідити особливості мембранної проникності еритроцитів у хворих на
ІХС.

Дослідити особливості секреції прозапальних цитокінів
(туморнекротизуючого фактору альфа (ТНФ-?) та інтерлейкіну-6 (ІЛ-6)) МНК
периферичної крові при стабільній стенокардії напруги.

Об’єкт дослідження –стабільна стенокардія напруги I-ІV ФК.

Предмет дослідження – показники енергетичного, жирнокислотного обміну,
клітинної проникності та рівні прозапальних цитокінів.

Методи дослідження. Для оцінки стану серцево-судинної системи та
ефективності лікування використовували загальноклінічні та
інструментальні (електрокардіографія (ЕКГ), велоергометрія (ВЕМ)) методи
досліджень. Крім того, проводили газохроматографічне вивчення
жирнокислотного складу ліпідів плазми та еритроцитів, визначення
концентрації аденілових нуклеотидів (АН) в еритроцитах, визначення
осмотичної резистентності еритроцитів (ОРЕ) та сорбційної здатності
еритроцитів (СЗЕ). Спонтанний та індукований мітогеном рівень
прозапальних цитокінів та молекули міжклітинної адгезії визначали в
сироватці крові та в супернатантах МНК периферичної крові (лімфоцитів і
моноцитів) за допомогою імуноферментного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів:

вперше комплексно вивчено взаємозв’язки між імунними змінами, станом
клітинних мембран, жирнокислотним, енергетичним обміном та клінічним
станом хворих на стабільну стенокардію напруги;

вперше запропоновано спосіб оцінки функціонування системи прозапальних
цитокінів у хворих на ІХС (деклараційний патент на корисну модель № 4030
від 15.12.2004);

вперше розроблено спосіб оцінки важкості патологічного стану у хворих на
ІХС на основі вивчення проникності еритроцитарних мембран (деклараційний
патент на корисну модель № 3909 від 15.12.2004);

вперше запропоновано на основі показників жирнокислотного спектру
вираховування коефіцієнту, який може використовуватись як додатковий
критерій оцінки важкості клінічного стану хворих на ІХС (деклараційний
патент на корисну модель № 3906 від 15.12.2004).

Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення результатів
дослідження полягає в тому, що визначено можливості застосування
запропонованих методів комплексного дослідження жирнокислотного спектру
ліпідів, енергетичного обміну, розробленої схеми рівнів секреції
прозапальних цитокінів в лабораторній діагностиці, клінічній практиці як
додаткові диференційно-діагностичні критерії мембранно-клітинних
порушень у хворих на стабільну стенокардію напруги.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено патентний пошук
та огляд і аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за обраною темою,
розроблені критерії відбору хворих для проведення дослідження, проведено
обстеження хворих клінічними методами та взято участь у проведенні
спеціальних біохімічних та імунологічних методів. Дисертантом проведено
аналіз, узагальнення отриманих результатів, їх статистичну обробку та
оформлення дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення повідомлені й
обговорені на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні
проблеми мікроциркуляції та гомеостазу при патології внутрішніх органів”
(Чернівці, 16-17 вересня 2002 р.); на Всеукраїнській з міжнародною
участю науково-практичній конференції “Втілення досягнень теоретичної
медицини в практику охорони здоров’я” (Київ, 19-20 травня 2004 р.); на
Міжнародній науково-практичній конференції “Сучасні питання кардіології”
(Чернівці, 4-5 жовтня 2004 р.); на науково-практичній конференції
“Досягнення молодих вчених – майбутнє медицини” (Харків, 23 листопада
2004 р.); на Міжнародній конференції “Сімейна медицина в Україні:
наукові дослідження та практика впровадження” (Київ, 17-18 лютого 2005
р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, з них 6
– у матеріалах наукових конгресів та конференцій, в тому числі і з
міжнародною участю та 7 статей – у наукових фахових виданнях, внесених
до переліку ВАК України. Отримано 3 деклараційні патенти на корисні
моделі.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 130
сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури,
клінічної характеристики обстежених хворих та опису методик досліджень,
трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих
результатів, висновків та практичних рекомендацій. Бібліографічний
покажчик літератури містить 218 джерел, з них 125 – кирилицею та 93 –
латиною. Робота ілюстрована 22 таблицями та 6 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Клінічна характеристика обстежених хворих. Для виконання поставлених
завдань нами було обстежено 60 хворих на хронічну ІХС у віці від 46 до
66 років (у середньому 54,4±7,1 роки), які знаходилися під диспансерним
наглядом в дільничого терапевта. Клінічною формою ІХС була стабільна
стенокардія напруги I-IV ФК. Діагноз встановлювали на основі скарг
хворого, анамнезу захворювання, даних об’єктивного обстеження,
лабораторних та інструментальних методів дослідження (ЕКГ в стані
спокою, ВЕМ з дозованим фізичним навантаженням [8]) згідно з
Рекомендаціями експертної групи ВООЗ-МТГ (1999) і Українського
товариства кардіологів (2002). Усіх пацієнтів було детально
проінформовано про методи обстеження й отримано їх добровільну згоду на
проведення досліджень.

У всіх хворих діагностовано стабільну стенокардію напруги І-IV ФК
відповідно до критеріїв Канадської асоціації кардіологів у модифікації
ВКНЦ АМН СРСР (1984). Тривалість захворювання становила від 5 до 19
років (у середньому – 10-12 років). Стабільна стенокардія напруги І ФК
мала місце у 7-и хворих (12%), ІІ ФК – у 23-х хворих (38%), ІІІ ФК – у
20-и хворих (33%), ІV ФК – у 10-и хворих (17%). Зміни ліпідних
показників крові в обстежених хворих на стабільну стенокардію
характеризувалися достовірним підвищенням загального холестерину (ЗХ),
ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ), ліпопротеїнів дуже низької густини
(ЛПДНГ), тригліцеридів (ТГ), коефіцієнту атерогенності (КА) порівняно з
групою контролю та спостерігалася тенденція до зниження ліпопротеїнів
високої густини (ЛПВГ).

Серед обстежених осіб у 53 (88%) були виявлені фактори ризику ІХС.
Найчастішим фактором ризику виникнення та розвитку ІХС була
гіперхолестеринемія – у 65%. Другим за частотою виявлення фактором
ризику були стресові ситуації – 60%. Гіподинамія і спадкова схильність
до ІХС зустрічалися однаково часто – у 47% хворих, ожиріння – у 45%.

У всіх хворих виявлена серцева недостатність (І ФК – у 12%, ІІ ФК – у
71%, ІІІ ФК – у 17% хворих) за класифікацією хронічної серцевої
недостатності Нью-Йоркської асоціації серця – NYHA (1973 р.),
затверджена на VI Національному конгресі кардіологів України (2000).
Крім змін зі сторони серцево-судинної системи, у 33 (55%) хворих
виявлені порушення в діяльності інших органів і систем, зокрема, органів
дихання – у 13 (22%), органів травлення – у 9 (15%), опорно-рухового
апарату – у 7 (12%), інших систем – у 3 (5%) хворих.

До дослідження не були залучені хворі з нестабільним перебігом
стенокардії, з ХСН ІІБ і вище стадій, після перенесеного інфаркту
міокарда, з важкими порушеннями ритму і провідності (миготлива аритмія,
пароксизмальна тахікардія), пацієнти з цукровим діабетом та іншими
ендокринними захворюваннями, важкою супутньою патологією внутрішніх
органів та опорно-рухового апарату, а також за наявності протипоказань
до проведення ВЕМ. Не були включені до дослідження також хворі з
набряковим синдромом, вираженими застійними явищами в малому та великому
колах кровообігу, з хронічною нирковою недостатністю.

Обстежені були розподілені на дві групи: перша група – 30 хворих на
стабільну стенокардію напруги І-ІІ ФК і друга група – 30 хворих на
стабільну стенокардію напруги ІІІ-ІV ФК. Виділені групи спостереження
були порівнянні й ідентичні за такими показниками, як співвідношення за
статтю, середнім віком, тривалістю і тяжкістю перебігу захворювання,
чинниками ризику, що дозволило вважати дані параметри базисними і в
подальшому порівнювати ці групи.

Контрольну групу склали 24 практично здорові особи з “від’ємним”
опитувальником Роуза, від’ємною пробою з фізичним навантаженням при
проведенні ВЕМ, у яких при ретельному обстеженні ішемії міокарда не
виявлено. Особи контрольної групи не мали уражень клапанного апарату
серця, артеріальної гіпертензії, некоронарогенних захворювань міокарда.
Серед обстежених було 11 (46%) чоловіків та 13 (54%) жінок. Вік
обстежених складав в середньому 47,3±1,5 роки (45 – 66 років),
достовірних відмінностей за віком з групою хворих не було.

Матеріали та методи дослідження. Дослідження проводили на базах
лабораторії газової хроматографії (під керівництвом канд. біол. наук
Т.С.Брюзгіної), лабораторії експериментальної патофізіології та
клінічної фармакології (під керівництвом канд. мед. наук
Л.Л.Аршиннікової) науково-дослідного лабораторного центру НМУ імені
О.О.Богомольця та відділу імунології Інституту кардіології ім.
М.Д.Стражеска АМН України під керівництвом доктора біол. наук
Т.І.Гавриленко. Дослідження загального холестерину та ліпідних фракцій
проводили на базі лабораторії поліклініки № 2 для дорослих
Шевченківського району м. Києва.

Визначення вищих ЖК здійснювали на газових хроматографах серії Цвет-500
методом газорідинної хроматографії ([Гичка C.Г. зі співавт., 1998).37] У
спектрі ЖК ліпідів плазми та еритроцитів крові було ідентифіковано 8
найбільш інформативних кислот, після чого обчислювали суми НЖК,
ненасичених жирних кислот (ННЖК) та ПНЖК.

Рівень ІЛ-6 визначали в сироватці крові та в супернатантах МНК
периферичної крові (лімфоцитів і моноцитів), ТНФ-( – лише в
супернатантах, розчинну форму молекули міжклітинної адгезії (soluble
intercellular adhesion molecule, sICAM-1) – в сироватці крові.
Дослідження проводили за допомогою імуноферментного аналізу на
аналізаторі STATFAX-303 на тест-системах “ProCon” (Росія) для ІЛ-6,
ТНФ-( та “Diaclone”(Франція) для sICAM-1 за методикою виробника.

Для вивчення ОРЕ застосовували метод Дейсі (1990), використовуючи
фотоелектроколориметр ФЕК-2 [93]. СЗЕ оцінювали за методом А.А.
Тогайбаєва зі співавт.орами (1988) за інтенсивністю сорбції мембраною
еритроцита розчину метиленового синього, кількість якого реєстрували
ФЕК-2 [110].

Визначення аденілових нуклеотидів здійснювали у камерах ЕФ-2 за
методикою J.R. Sato в модифікації Губського Ю.І. та співавт.орів
(198763)[69, 209]. Для більш повної характеристики стану енергетичного
балансу клітин периферичної крові обчислювали суму АН, відношення АТФ до
аденозиндифосфорної кислоти (АДФ), аденілатний енергетичний заряд
Аткінсона (АЕЗ).

Статистична обробка отриманих результатів проводилася за допомогою
комп’ютерної статистичної програми SPSS for Windows 10.0.562, 91, 98.
Розраховували середнє арифметичне значення кожного із показників (М), їх
середнє квадратичне відхилення (?), ?ередню похибку середньої
арифметичної (m); отримані результати представляли у вигляді M±m.
Достовірність різниці між кількісними показниками двох вибіркових
сукупностей оцінювали за t-критерієм Стьюдента при нормальному розподілі
ознак. Зв’язок між показниками визначали за допомогою коефіцієнту
лінійної кореляції Пірсона r. Показники, які були отримані на різних
етапах, порівнювалися з контрольною групою. Відмінності між показниками,
що порівнювалися, вважали достовірними при рівні значимості p<0,05. Результати дослідження та їх обговорення. При порівнянні вмісту ЖК плазми та еритроцитів крові у хворих обох груп було встановлено, що достовірні односпрямовані зміни спостерігаються в рівні як окремих ЖК, так і в сумі НЖК, ННЖК, ПНЖК, що свідчить про схожість процесів, які протікають в ліпідах еритроцитів та плазми при ІХС. Отже, для спрощення діагностики жиронокислотних порушень доцільно використовувати визначення показників лише в одному з цих об’єктів – в еритроцитах, оскільки в плазмі присутні тромбоцити, які можуть впливати на результат аналізу за рахунок власних ліпідів. У хворих на стенокардію напруги І-II ФК спостерігалося достовірне підвищення, а у хворих з ІII-IV ФК – зниження насиченості ліпідного комплексу (сума НЖК відповідно 55,2(0,5% та 48,5(0,8%) за рахунок значного підвищення при І-II ФК та зниження при ІII-IV ФК рівня міристинової ЖК. Це може пояснюватися тим, що у хворих з більш легким клінічним станом спостерігається інтенсифікація процесів енергообміну, а при погіршенні стану відбувається виснаження енергетичних запасів. У хворих на стабільну стенокардію напруги спостерігалося підвищення ненасиченості ліпідного комплексу плазми крові, зокрема збільшення суми ПНЖК (при І-II ФК 31,7(0,6%, при ІII-IV ФК 38,7(0,7%) за рахунок достовірно підвищеного вмісту арахідонової ЖК (при І-II ФК 17,0(0,8%, при ІII-IV ФК 22,0(1,0%). Така зміна жирнокислотного складу ліпідів плазми крові хворих на ІХС в другій групі може служити свідченням порушення метаболізму ессенціальних ЖК на етапі утворення ейкозаноїдів у результаті активації процесу ліпідної пероксидації. Нами встановлено наявність прямих середньої сили кореляційних зв’язків між рівнем ІЛ-6 in vitro та рівнями ННЖК і ПНЖК еритроцитів (відповідно r=0,49 та r=0,48 при p(0,05) та оберненого зв’язку з НЖК (r= –0,49 при p(0,05). Наявність таких зв’язків вказує на існуючий вплив прозапальних цитокінів на ліпідний обмін шляхом активації утворення ейкозаноїдів і маркерів системного запалення. Що до взаємозв’язку енергетичного і ліпідного обмінів, то встановлена наявність прямих середньої сили кореляційних зв’язків між сумою АН і АЕЗ та сумою НЖК в еритроцитах (відповідно r=0,42 та r=0,37 при p(0,05). Цей зв’язок пояснюється енергетичною функцією, яку виконують НЖК в організмі. Це підтверджують і дані оцінки жирнокислотного спектру у хворих з таким фактором ризику ІХС як ожиріння. Встановлено, що у хворих з ожирінням сума НЖК була достовірно вищою, ніж у хворих без ожиріння і склала відповідно 53,0(0,4% та 51,5(0,5% (p(0,05). Таким чином, може скластися хибна думка про протекторний вплив ожиріння на енергетичне забезпечення клітин, проте, які відомо, жирова тканина є джерелом прозапальних цитокінів, котрі нівелюють позитивні ефекти. З метою опрацювання обґрунтованого підходу до терапевтичної корекції метаболічних змін у хворих на стабільну стенокардію напруги нами було запропоновано вираховування коефіцієнту, який розраховується із відношення олеїнової до арахідонової ЖК. Підвищення коефіцієнта свідчить про більш важкий перебіг захворювання, що спостерігалося при ІII-IV ФК, причому зміни були односпрямовані як в еритроцитах так і в плазмі. Одержані дані свідчать про те, що порушення ліпідного метаболізму поглиблюються і стають більш вираженими при погіршенні клінічного стану, а розрахунок коефіцієнта може бути використаний для обґрунтованого призначення ліпідмодуляторів. Відомо, що якщо рівень ПНЖК у мембранах залишається високим, то спостерігається порушення біоенергетики в клітинах, оскільки вищі ЖК спричиняють виражену детергентну дію і порушують процеси окисного фосфорилювання. Як свідчать дані проведених досліджень, для стабільної стенокардії напруги характерне прогресивне пригнічення енергетичного потенціалу еритроцитів, що підтверджується достовірним зниженням сумарного вмісту АН в еритроцитах периферичної крові: на 19% у пацієнтів І-II ФК, на 31% у пацієнтів ІII-IV ФК порівняно із здоровими особами. Таке зниження відбувалося, головним чином за рахунок високоенергетичних фракцій – АТФ і АДФ. Зокрема, у хворих з І-II ФК вміст АТФ був достовірно знижений (p<0,05) на 34%, АДФ – на 21%. У хворих з ІII-IV ФК виявлено ще більш виразне достовірне зниження як АТФ на 47%, так і АДФ – на 38%. Про взаємозв’язок всіх компонентів аденілової системи та їх похідних показників із клінічним станом хворих на ІХС свідчить наявність встановлених нами достовірних (p<0,05) зворотних кореляційних зв’язків з ФК стабільної стенокардії напруги. Наявність прямого зв’язку між ІЛ-6 in vivo та АТФ (r=0,56) свідчить про можливий вплив прозапальних цитокінів на енергетичний обмін за рахунок інтенсифікації процесів ліполізу та транспорту ЖК до печінки. При зниженні енергозабезпечення пригнічуються репаративні процеси в клітинах, біомембрани стають більш проникними, що підтверджується зворотними кореляційними зв’язками між показниками ОРЕ при 0,4% розчині натрію хлориду та показниками енергозабезпечення (з АТФ r=-0,56, з сумою АН r=-0,57). Нами встановлена наявність прямих середньої сили зв’язків між усіма показниками енергетичного обміну і основним субстратом енергозабезпечення клітин – НЖК, що підтверджується тим, що у хворих зі стабільною стенокардією напруги, які мають такий фактор ризику як ожиріння, рівні основних макроергів АТФ та АДФ і суми АН були достовірно вищими, ніж у хворих без ожиріння. При вивченні стану еритроцитарних мембран були виявлені суттєві порушення їх функції. Так, при стабільній стенокардії початок гемолізу еритроцитів виявлявся навіть в 0,5% розчині натрію хлориду, натомість, еритроцити здорових осіб майже не руйнувалися. Так, при ІХС гемоліз становив 12,5±0,6% (р<0,05) у групі хворих зі стабільною стенокардією напруги І-II ФК і 19,5±0,4% (р<0,05) у групі хворих зі стабільною стенокардією напруги ІII-IV ФК. Показник резистентності в 0,4% розчині NaCl є найбільш інформативним показником, оскільки тут гемолізуються стійкі форми еритроцитів. ОРЕ в 0,4% розчині натрію хлориду складала у групі хворих з І-II ФК стенокардії 60,4±7,7% (р<0,05), при ІII-IV ФК – 66,6±6,5% (р<0,05), що майже у 2 рази вище, ніж у групі контролю. Найстійкіші еритроцити гемолізувалися в 0,35%–0,1% розчині натрію хлориду (максимальна резистентність). У здорових осіб це значення рівне 82,5±2,5, тоді як обох групах показник збільшувався і становив 93,8±2,1% при І-II ФК та 96,7±2,3% при ІII-IV ФК. СЗЕ також достовірно відрізнялася від групи контролю і становила 61,0±4,5% у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги І-II ФК та 74,5±7,2% у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги ІII-IV ФК. Проведене нами дослідження мембранної проникності показало можливість його використання в комплексі методів оцінки стану хворих на ІХС, зважаючи на його відносну простоту, економічність та можливість експрес-діагностики. Як вже зазначалося вище, енергетичний дефіцит впливає на структурну організацію клітинних мембран. При зниженні енергозабезпечення пригнічуються репаративні процеси в клітинах і біомембрани стають більш проникними, що підтверджується зворотними кореляційними зв’язками між сумою АН та показниками СЗЕ (r=-0,38) і ОРЕ (r=-0,57). Наступною нашою задачею було визначення рівня прозапальних цитокінів ТНФ-? і ІЛ-6 та sІCAM-1 у хворих на ІХС в залежності від важкості клінічного стану, біохімічних змін та наявності факторів ризику. Під нашим спостереженням знаходилося 60 хворих на стабільну стенокардію напруги І-ІІ та ІІІ-ІV ФК, у яких визначали рівень секреції ТНФ-? і ІЛ-6 у супернатантах МНК (тобто, іn vіtro), а також сироваткові рівні ІЛ-6 та sІCAM-1 (іn vіvo). Визначення рівня ІЛ-6 у супернатантах МНК і сироватці здійснювалося тому, що саме таким чином можна оцінити реальну продукцію цитокіну, отже, і перебіг процесів в судинному руслі. При цьому нашою задачею було виявлення індивідуальної здатності МНК до вироблення прозапальних цитокінів, їх взаємозв'язку з факторами ризику, клінічними проявами, ліпідним спектром у пацієнтів з ІХС. Обстежувані пацієнти розподілялися на підгрупи, у залежності від рівня (зниженого, “нормального” чи підвищеного) кожного показника – ТНФ-? іn vіtro, ІЛ-6 іn vіtro. При аналізі підгруп використовували анамнестичні, клінічні дані, результати дослідження найбільш інформативних показників ліпідного, жирнокислотного спектру, енергозабезпечення та мембранної проникності. Вивчали наявність та відсутність таких факторів ризику як ожиріння, паління та артеріальна гіпертензія (АГ). Наші дослідження показали, що при "нормальному" рівні секреції ТНФ-? (50-260 пг/мл, в середньому 100,7±4,42 пг/мл) була значно підвищена секреторна здатність МНК відносно ІЛ-6 іn vіtro (576,0±67,67 пг/мл, в контролі – 293,2±13,49 пг/мл), що свідчить про активацію запального процесу. Після індукції фітогемаглютиніном спостерігалася адекватна секреторна активність клітин, тобто резервні функціональні можливості МНК у цій групі хворих були збережені. У пацієнтів цієї групи також спостерігався високий рівень ЗХ, ЛПНГ, підвищення проникності еритроцитарних мембран (ОРЕ при 0,4% розчині натрію хлориду становила 48,7±4,73%). Крім, того, 83% пацієнтів цієї підгрупи мали ожиріння, а 67% АГ – тобто фактори ризику, які доведено можуть впливати на рівень прозапальних цитокінів. При "нормальному" рівні секреції ІЛ-6 (100-450 пг/мл, в середньому 251,2±23,86 пг/мл) навпаки, була значно знижена секреторна здатність МНК відносно ТНФ-? іn vіtro (56,4±8,25 пг/мл, в контролі 122,3±11,93 пг/мл). Після індукції фітогемаглютиніном спостерігалася адекватна секреторна активність клітин, тобто резервні функціональні можливості МНК у цій групі хворих були збережені. Така картина характерна для початку локального запального процесу, що супроводжується активацією клітин ендотелію і підтверджується помірно підвищеним рівнем sІCAM-1 (824,0±69,2 нг/мл, в контролі – 647,5±19,29 нг/мл). У цій групі також відмічався високий рівень ЗХ, ЛПНГ, ОРЕ. Тривалість захворювання була нижче, ніж в інших підгрупах і складала 3,4±0,13 років. У 53% пацієнтів цієї групи ожиріння не виявлено, палили 93% пацієнтів, мали такий фактор ризику як АГ 53% хворих та відзначався більш легкий клінічний стан хворих (87% пацієнтів цієї групи мали І-ІІ ФК стенокардії). Для підвищеного рівня секреції ТНФ-? (260 пг/мл і вище, в середньому 335±6,67 пг/мл) було встановлено, що секреторна здатність МНК відносно ІЛ-6 іn vіtro була значно підвищена (672,0±77,2 пг/мл, в контролі 293,2±13,49 пг/мл). Після індукції мітогеном клітини залишалися здатні секретувати цитокіни, тобто, резервні можливості МНК були збережені, що свідчить про наявність системного запального процесу та участь цих прозапальних цитокінів у хронізації й обтяженні клінічного стану хворих. Це підтверджується і тим, що тривалість захворювання в цій групі була більше 10 років (в середньому 11,2±1,1 років), у всіх пацієнтів цієї групи було ожиріння та АГ, 67% палили і 83% мали ІІІ-ІV ФК стенокардії. Також був підвищений рівень sІCAM-1 (872,0±54,4 нг/мл, в контролі 647,5±19,29 пг/мл), що свідчить про активацію адгезивних і запальних процесів. Крім цього, спостерігалися підвищені рівні ЗХ, ЛПНГ, суми ПНЖК еритроцитів, ОРЕ та знижені ЛПВГ і суми АН, що свідчить про поглиблення енергетичних та мембранно-клітинних порушень у цієї категорії хворих. У пацієнтів з підвищеним рівнем секреції ІЛ-6 (450 пг/мл і вище, в середньому 720,0±44,87 пг/мл) рівні ТНФ-? і sІCAM-1 були в межах норми. Після індукції мітогеном клітини залишалися здатні секретувати цитокіни, отже, резервні можливості МНК були збережені. Висока здатність МНК секретувати ІЛ-6 може свідчити про прогресування запального процесу, де ІЛ-6 відіграє головну роль у посиленні продукції антитіл і наступному розвитку аутосенсибілізації. Низький рівень sІCAM-1 у даній групі хворих говорить про те, що на цьому етапі молекула свою "роботу" закінчує, і починають включатися інші адгезивні і хемоатрактантні фактори (ІЛ-8 та ін.). Також були значно підвищені атерогенні властивості сироватки і проникність мембран. Такі зрушення в проникності еритроцитарних мембран свідчать про посилення процесів перекисного окислення ліпідів, що виявляється в посиленні гемолізу і підвищенні СЗЕ. У цих хворих також спостерігалися такі фактори ризику ІХС як ожиріння (93% хворих), паління (60% хворих), АГ (60% хворих) та більш важкий клінічний стан (ІІІ-ІV ФК стенокардії мали 80% хворих). При низькому рівні секреції ТНФ-? (0–50 пг/мл, в середньому 36,6±1,24 пг/мл) відзначається низький рівень секреції ІЛ-6 (78,1±16,45 пг/мл, в контролі – 293,2±13,49 пг/мл), і помірно підвищений – sІCAM-1 іn vіvo (862,3±37,09 нг/мл, в контролі – 647,5±19,29 нг/мл). Після індукції мітогеном спостерігалася дуже слабка секреторна активність МНК, яка може свідчити про виснаження їхньої функціональної активності, що підтверджується тривалим перебігом патологічного процесу (більше 7 років), а помірно підвищений рівень sІCAM-1 – про активацію ендотеліальних клітин і наявність локального запального процесу в судинах. Подібна картина спостерігається і при низькому рівні секреції ІЛ-6 (0-100 пг/мл, в середньому 23,2±3,6 пг/мл). Що стосується клінічних показників, то тут також відзначалися однакові зміни. Ожиріння не було у відповідно 92% та 100% хворих, АГ – у 83% та 93% хворих, не палили 67% та 57% хворих. Відзначалося підвищення рівня ЗХ, ЛПНГ, суми ПНЖК, ОРЕ та зниження ЛПВГ. Нами встановлені також закономірні зв’язки між прозапальними цитокінами та показниками ліпідного обміну – ЗХ (з ТНФ-? r=0,64, з ІЛ-6 r=0,58), ЛПНГ (з ТНФ-? r=0,64, з ІЛ-6 r=0,54), що може бути зумовлено здатністю цитокінів підвищувати вміст ЗХ та проатерогенних ліпопротеїнів і знижувати вміст ЛПВГ. Встановлено також наявність прямих середньої сили кореляційних зв’язків між рівнем ІЛ-6 in vitro та рівнями ННЖК і ПНЖК еритроцитів (відповідно r=0,49 та r=0,48 при p(0,05) та оберненого зв’язку з НЖК (r= –0,49 при p(0,05). Наявність таких зв’язків вказує на існуючий вплив прозапальних цитокінів на ліпідний обмін шляхом активації утворення ейкозаноїдів, інтенсифікації процесів ліполізу та утворення основних енергосубстратів клітин. Прозапальні цитокіни також можуть впливати на клітинну проникність та енергообмін на мембранно-рецепторному рівні. Зокрема, наявність зв’язків між ТНФ-? in vitro та ОРЕ (r=0,37 при p(0,05) і сумою АН (r = -0,39 при p(0,05) трактується нами як можливість опосередкованого впливу на біомембрани. Крім того, встановлено зв’язок між ТНФ-? in vitro та тривалістю ІХС (r=0,48 при p(0,05) і клінічним станом хворих (r=0,39 при p(0,05), що дає можливість використовувати цей показник для уточнення діагностики та прогнозу дестабілізації ІХС. Проведені дослідження індивідуальних особливостей секреції прозапальних цитокінів при хронічному запаленні, дозволили нам створити схему функціонування МНК. У хворих з тривалістю захворювання більше 5 років існує 3 рівні секреції прозапальних цитокінів: 1. "Нормальний" рівень секреції, який функціонує у зв'язку з біологічною агресією і достатній для боротьби з нею; характерний для просторово обмежених запальних реакцій і "нормального" реагування імунної системи. 2. "Підвищений" рівень секреції, при системних і дуже інтенсивних запальних і імунних процесах, які можна розглядати як імунопатологію з проявами гіперсекреції цитокінів. Цей рівень зв'язаний із тривалим перебігом патологічного процесу (більше 10 років). 3. "Знижений" рівень секреції, обумовлений виснаженням клітин, здатних до вироблення цитокінів не тільки за рахунок тривалого перебігу патологічного процесу (5-10 років), але через низькі резервні можливості МНК (лімфоцитів і моноцитів), що можна розглядати як прояв імунодепресії, яка сприяє більш важкому перебігу захворювання та його хронізації. Така схема дозволить практичному лікареві краще оцінювати ступінь імунних розладів та може використовуватись при диференційному призначенні імунокоректорів в комплексній терапії стабільної стенокардії напруги. Таким чином, нашими дослідженнями встановлено, що у патогенезі стабільної стенокардії, виникають пов’язані зміни в системах ліпідного, імунного, енергетичного обмінів, проникності клітинних мембран, які є важливими діагностичними маркерами ранньої діагностики важкості клінічного стану хворого. Особливості жирнокислотного обміну у хворих на ІХС проявляються змінами у сумі НЖК та ПНЖК, розвитком односпрямованих змін в ліпідах плазми та еритроцитів, зниженням активності внутрішньоклітинного енергетичного обміну і підвищенням проникності клітинних мембран. Особливостями секреції прозапальних цитокінів є підвищення їх рівня при тривалому і важкому перебігу ІХС, зниження функціонального резерву МНК, що дає додаткові дані для оцінки важкості стану хворого, призначення терапії, контролю за її ефективністю. ВИСНОВКИ На основі отриманих результатів встановлено, що у хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруги) існують взаємопов’язані мембрано-клітинні порушення, які проявляються особливостями жирнокислотного, енергетичного обмінів, проникності клітинних мембран та секреції прозапальних цитокінів: У хворих на стабільну стенокардію напруги І-ІІ ФК достовірно підвищується, а у хворих ІІІ-ІV ФК знижується насиченість жирнокислотного спектру в результаті інтенсифікації процесів енергообміну з наступним їх виснаженням. При стабільній стенокардії напруги спостерігається достовірне підвищення ненасиченості ліпідного комплексу за рахунок підвищення суми поліненасичених жирних кислот, що свідчить про порушення метаболізму жирних кислот на етапі утворення ейкозаноїдів. У хворих на ІХС виникає енергетичний дефіцит, який проявляється достовірним зниженням за рахунок АТФ і АДФ загального пулу аденілових нуклеотидів в еритроцитах периферичної крові, більш виражений при ІІІ-IV ФК стабільної стенокардії напруги. При ІХС виникають мембранодеструктивні порушення у вигляді достовірного збільшення мембранної проникності (у більше, ніж у 2 рази, порівняно з контролем), які посилюються при підвищенні функціонального класу стабільної стенокардії напруги. При важкому (ІІІ-IV ФК) і тривалому перебігу захворювання при наявності таких факторів ризику, як ожиріння, артеріальна гіпертензія, тютюнопаління спостерігається достовірне підвищення рівнів секреції ТНФ-? та ІЛ-6, що свідчить про загострення та прогресування хронічного запального процесу в судинах і поглиблює мембранодеструктивні порушення в клітинах. За тривалого плину захворювання без факторів ризику превалює локальний запальний процес за рахунок підвищеного рівня sICAM-1 на фоні достовірно низьких рівнів секреції ТНФ-?, ІЛ-6 в результаті виснаження функціонального резерву мононуклеарних клітин. Практичні рекомендації Оскільки у хворих на ІХС в жирнокислотному спектрі ліпідів плазми і еритроцитів спостерігаються односпрямовані зміни, для спрощення діагностики доцільно використовувати визначення показників жирнокислотного спектру лише в еритроцитах периферичної крові, оскільки ці зміни відображають реальний стан жирнокислотного спектру в біологічних мембранах. Запропонований біохімічний коефіцієнт співвідношення арахідонової та олеїнової жирних кислот доцільно використовувати для об’єктивізації клінічного стану та обґрунтованого лікування хворих на стабільну стенокардію напруги. Зважаючи на відносну простоту, економічність та можливість експрес-діагностики, доцільно використовувати дослідження проникності еритроцитарних мембран в комплексі діагностичних заходів з метою оцінки важкості клінічного стану хворих на стабільну стенокардію напруги. Розроблену нами схему функціонування прозапальних цитокінів доцільно використовувати для диференційованого підходу при призначенні імунокоректорів. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ АВТОРОМ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Лебединська М.Р. Роль запалення та перекисного окислення ліпідів у розвитку атеросклеротичних процесів при ішемічній хворобі серця // Буковинський медичний вісник. – 2002. – Т. 6, № 2-3. – С. 159-160. Гиріна О.М., Антоненко Л.І., Аршинникова Л.Л., Лебединська М.Р. Стан енергозабезпечення та проникності еритроцитарних мембран в залежності від перебігу ішемічної хвороби серця // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – 2004. – Вип. 13, книга 3. – С. 86-91. (Проводила клінічне обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, підготувала роботу до друку, брала участь у проведенні лабораторних досліджень). Гиріна О.М., Лебединська М.Р. Роль деяких цитокінів та адгезивних молекул при ішемічній хворобі серця // Медичний всесвіт. – 2004, № 2. – С. 45-49. (Проводила огляд і аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури, підготувала роботу до друку). Гиріна О.М., Брюзгіна Т.С., Лебединська М.Р. Оцінка ступеня важкості патологічного процесу у хворих на ішемічну хворобу серця // Медична хімія. – 2004. – № 4. – С. 84-87. (Проводила клінічне обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, підготувала роботу до друку, брала участь у визначенні концентрації жирних кислот). Гиріна О.М., Гавриленко Т.І., Лебединська М.Р. Індивідуальна здатність мононуклеарних клітин до секреції туморнекротизуючого фактору альфа у хворих на ішемічну хворобу серця // Буковинський медичний вісник – 2004. – Т. 8, № 3-4. – С. 24-27. (Проводила клінічне обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, підготувала роботу до друку, брала участь у визначенні прозапальних цитокінів). Лебединська М.Р. Вивчення рівня sICAM-1 в сироватці крові у хворих на стабільну стенокардію напруги // Сімейна медицина. – 2004. – № 3. – С. 93-95. Гиріна О.М., Гавриленко Т.І., Лебединська М.Р., Корніліна О.М. Індивідуальна здатність мононуклеарних клітин секретувати інтерлейкін-6 у хворих на ішемічну хворобу серця // Сімейна медицина. – 2004. – № 3. – С. 106-108. (Проводила клінічне обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, підготувала роботу до друку, брала участь у визначенні прозапальних цитокінів). Деклараційний патент на корисну модель № 3906, Україна, “Спосіб оцінки важкості патологічного стану у хворих на ішемічну хворобу серця” / Гиріна О.М., Брюзгіна Т.С., Лебединська М.Р.; 20040403202. Заявл. 28.04.2004, опубл. 15.12.2004: Промислова власність. Офіційний бюлетень № 12, с. 5.104. (Проводила клінічне обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, підготувала роботу до друку, брала участь у визначенні концентрації жирних кислот). Деклараційний патент на корисну модель № 3909, Україна, “Спосіб оцінки важкості патологічного стану у хворих на ішемічну хворобу серця” / Гиріна О.М., Лебединська М.Р.; 2000403205. Заявл. 28.04.2004, опубл. 15.12.2004: Промислова власність. Офіційний бюлетень № 12, с. 5.104. (Проводила клінічне обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, підготувала роботу до друку). Деклараційний патент на корисну модель № 3909, Україна, “Спосіб оцінки функціонування системи прозапальних цитокінів у хворих на ішемічну хворобу серця” / Гиріна О.М., Гавриленко Т.І., Лебединська М.Р.; 20040404303. Заявл. 04.06.2004, опубл. 15.12.2004: Промислова власність. Офіційний бюлетень № 12, с. 5.103. (Проводила клінічне обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, підготувала роботу до друку, брала участь у визначенні прозапальних цитокінів). Гиріна О.М., Аршинникова Л.Л., Лебединська М.Р., Глущенко А.В., Шеревера Г.В., Карлова О.О. Зміни енергообміну у хворих на стабільну стенокардію // Матеріали конференції “Сучасні питання кардіології”. – Чернівці, 4-5 жовтня 2004. – С. 341-342. Гиріна О.М., Брюзгіна Т.С., Лебединська М.Р., Глущенко А.В., Карлова О.О. Визначення співвідношення жирних кислот у хворих на ішемічну хворобу серця // Матеріали конференції “Сучасні питання кардіології”. – Чернівці, 4-5 жовтня 2004. – С. 342. Лебединська М.Р., Гиріна О.М., Гавриленко Т.І., Гирін В.В. Особливості секреції прозапальних цитокінів у хворих на ішемічну хворобу серця // Матеріали науково-практичної конференції “Досягнення молодих вчених – майбутнє медицини”. – Харків, 23 листопада 2004. – С. 51. Гиріна О.М., Брюзгіна Т.С., Лебединська М.Р., Глущенко А.В. Особливості жирнокислотного складу мембран еритроцитів та плазми при ішемічній хворобі серця // Матеріали конференції “Сімейна медицина в Україні: наукові дослідження та практика впровадження”. – Київ, 17-18 лютого 2005. – С. 91. Гиріна О.М., Аршинникова Л.Л., Лебединська М.Р., Глущенко А.В., Шеревера Г.В. Вивчення патогенетичних основ ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби при підготовці сімейних лікарів // Матеріали конференції “Сімейна медицина в Україні: наукові дослідження та практика впровадження”. – Київ, 17-18 лютого 2005. – С. 92. Гиріна О.М., Антоненко Л.І., Лебединська М.Р., Глущенко А.В., Шеревера Г.В. Особливості проникності еритроцитарних мембран у хворих на ішемічну хворобу серця // Матеріали конференції “Сімейна медицина в Україні: наукові дослідження та практика впровадження”. – Київ, 17-18 лютого 2005. – С. 92. АНОТАЦІЯ Лебединська М.Р. Особливості рівня прозапальних цитокінів, жирнокислотного, енергетичного обмінів та клітинної проникності у хворих на ішемічну хворобу серця (стабільну стенокардію напруги). – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ, 2006. Дисертація присвячена удосконаленню діагностики стабільної стенокардії напруги шляхом комплексного вивчення особливостей енергетичного, жирнокислотного обміну, клітинної проникності та секреції прозапальних цитокінів. При стабільній стенокардії напруги розвиваються односпрямовані зміни в ліпідах плазми та еритроцитів, змінюється вміст насичених та поліненасичених жирних кислот; підвищується проникність мембран та виникає енергетичний дефіцит в клітинах. Особливостями секреції прозапальних цитокінів є підвищення їх рівня при тривалому і важкому перебігу ІХС, зниження функціонального резерву МНК. Створено схему секреції прозапальних цитокінів, яку можна використовувати при оцінці ступеня імунних розладів та призначенні імунокоректорів в комплексній терапії стабільної стенокардії напруги. Ключові слова: ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруги, жирні кислоти, енергетичний обмін, клітинна проникність, прозапальні цитокіни. АННОТАЦИЯ Лебединская М.Р. Особенности уровня провоспалительных цитокинов, жирнокислотного, энергетического обменов и клеточной проницаемости в больных с ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией напряжения). – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Национальный медицинский университет имени О.О. Богомольца, Киев, 2006. Диссертация посвящена усовершенствованию диагностики стабильной стенокардии напряжения путем комплексного изучения особенностей энергетического, жирнокислотного обмена, клеточной проницаемости и секреции провоспалительных цитокинов. † ? ? ? ? ’ ” – ? ° TH a ’ ” ? u . ???????$ ????? ??? ????? ° ???????$????? ????? ° ??????$?? ????????&???????$ ????????????лет (в среднем 54,4±7,1 года) со стабильной стенокардией напряжения І-IІ функционального класса (ФК). Продолжительность заболевания составляла в среднем – 10-12 лет. Обследованные были распределены на две группы: по 30 больных со стабильной стенокардией напряжения І-ІІ ФК и ІІІ-ІV ФК. Контрольную группу составили 24 практически здоровых человека, у которых при обследовании ишемия миокарда не выявлялась. Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы использовали общеклиническое обследование, электрокардиографическое и велоэргометрическое исследование. Изучение жирных кислот (ЖК) липидов плазмы и эритроцитов крови проводили методом газожидкостной хроматографии. Исследование системы энергетического обмена проводили путем определения концентрации адениловых нуклеотидов в эритроцитах периферической крови и расчетом производных величин. Проницаемости мембран определяли по осмотической резистентности и сорбционной способности эритроцитов. Спонтанный и индуцированный митогеном уровень провоспалительных цитокинов и молекулы межклеточной адгезии определяли в сыворотке и в супернатантах мононуклеарных клеток (МНК) периферической крови с помощью иммуноферментного анализа. При сравнении спектра ЖК плазмы и эритроцитов крови было установлено, что у больных со стенокардией напряжения І-ІІ ФК наблюдалось повышение, а при ІІІ-ІV ФК – снижение насыщенности липидного комплекса за счет колебаний уровня миристиновой ЖК. Также наблюдалось повышение ненасыщенности липидного комплекса плазмы за счет повышения уровня арахидоновой кислоты, более выраженное при ІІІ-ІV ФК. Установлено, что при стабильной стенокардии напряжения возникает энергетический дефицит, который подтверждается достоверным снижением суммы адениловых нуклеотидов в эритроцитах периферической крови по сравнению со здоровыми. Такое снижение было обусловлено снижением содержания высоко энергетических фракций – АТФ и АДФ. При изучении состояния эритроцитарных мембран обнаружены существенные мембранодеструктивные нарушения в виде возможного увеличения мембранной проницаемости (в более чем 2 раза, по сравнению с контролем), которые усиливаются при повышении ФК стабильной стенокардии напряжения. Нашими исследованиями установлено, что у пациентов с тяжелым (ІІІ-ІV ФК) и продолжительным течением заболевания (более 10 лет), с такими факторами риска как ожирение, артериальная гипертензия, курение были повышены уровни секреции ТНФ-? и ИЛ-6, повышение проницаемости эритроцитарных мембран, сниженное энергообеспечение клеток, что свидетельствует об обострении и прогрессировании хронического воспалительного процесса. У больных без факторов риска, но с длительным течением заболевания наблюдались низкие уровни секреции ТНФ-? и ИЛ-6 (как спонтанный так и индуцированный), снижение функционального резерва и истощение МНК. Также наблюдался повышенный уровень sICAM-1 іn vіvo, что свидетельствует об активации эндотелиальных клеток и превалировании локального воспалительного процесса в сосудах. Полученные результаты позволили нам создать схему секреции провоспалительных цитокинов при хроническом воспалении, которую можно использовать при оценке степени иммунных расстройств и дифференцированном назначении иммунокорректоров в комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения, жирные кислоты, энергетический обмен, клеточная проницаемость, провоспалительные цитокины. ABSTRACT Lebedynska M.R. Features of a inflammatory cytokines level, fatty acids metabolism, power exchange and cellular permeability among patients with ischemic heart disease (a stable angina pectoris). – Manuscript. Dissertation for the scientific degree of the candidate of medical science in specialіty 14.01.11 – cardiology. – National O.O.Bohomolets Medical University, Kyiv, 2006. The dissertation is devoted to improvement of diagnostics of a stable angina by complex studying features of fatty acids metabolism, power exchange, cellular permeability and inflammatory cytokines secretion. At stable angina in lipids of plasma and erythrocytes the unidirectional changes educe, the maintenance of saturated and polyunsaturated fatty acids varies; the permeability of membranes increases and there is power deficiency in cells. Features of inflammatory cytokines secretion are rising their level at long and serious flow of disease, an attrition of a functional reserve of mononuclear cells. We have composed the schema of inflammatory cytokines secretion which can be used at an assessment of a degree of immune distresses and application immune corrected drugs in complex therapy of stable angina. Key words: ischemic heart disease, stable angina pectoris, fatty acids, energy metabolism, cellular permeability, inflammatory cytokines. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АГ – артеріальна гіпертензія АДФ – аденозиндифосфорна кислота АЕЗ – аденілатний енергетичний заряд Аткінсона АН – аденілові нуклеотиди АТ – артеріальний тиск АТФ – аденозинтрифосфорна кислота ВЕМ – велоергометрія ЕКГ – електрокардіографія ЖК – жирні кислоти ЗХ – загальний холестерин ІЛ-6 – інтерлейкін-6 ІХС – ішемічна хвороба серця КА – коефіцієнт атерогенності ЛПВГ – ліпопротеїни високої густини ЛПДНГ – ліпопротеїни дуже низької густини ЛПНГ – ліпопротеїни низької густини МНК – мононуклеарні клітини НЖК – насичені жирні кислоти ННЖК – ненасичені жирні кислоти ОРЕ – осмотична резистентність еритроцитів ПНЖК – поліненасичені жирні кислоти СВН – ступінь відхилення від норми СЗЕ – сорбційна здатність еритроцитів ТГ – тригліцериди ТНФ-? – туморнекротизуючий фактор альфа ФК – функціональний клас sICAM – soluble intercellular adhesion molecule Аболмасов О.М. Дисфункція ендотелію та неспецифічні маркери запалення при гострому коронарному синдромі: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.11. – Х., 2001. – 19 с. Амосова К.М., Кротенко О.В., Широбоков В.П., Конопльова Л.Ф. та ін. Ліпідкоригуюча та імуномодулююча ефективність нового вітчизняного препарату текому при лікуванні нестабільної стенокардії // Укр. кардіол. журнал. – 2000. – № 1-2. – С. 31-36. Ведение больных, перенесших инфаркт миокарда // Укр. кардіол. журнал. – 1998. – №4. – С. 4-11. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология. В двух томах. – К.: Здоров’я, 1998. – Т. 1. – 704 с. Ананченко В. Г., Гулевич Н.В., Грязнова Н.Л., Юраж Б. Я. Роль иммунологических механизмов в патогенезе атеросклероза, стенокардии и инфаркта миокарда // Сов. мед. – 1990. – № 4. – С. 77-81. Антипенко А.Е., Калинский М.И., Лызлова С.Н. Метаболизм миокарда при различных функциональных состояниях. – Екатеринбург: Изд-во Уральского университета, 1992. – 216 с. Антоненко Л.И., Французова С.Б., Аршинникова Л.Л. Влияние милдроната на проницаемость эритроцитарных мембран при экспериментальной патологии легких // Эксперим. и клин. фармакология. – 1992. – Т.55, №6. – С. 33-35. Аронов В.И., Лупанов В.Г., Михеева Т.Г. Функциональные пробы в кардиологии // Кардиология. – 1995. – №12. – С. 83-90. Аршинникова Л.Л. Экспериментальные исследования по фармакодинамике тропафена и празозина: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.25. – К., 1990. – 20 с. Атаманов В.М., Атаманова Л.И. Функциональные свойства эритроцитов и состояние микроциркуляции при различных формах ишемической болезни сердца / Актуальные вопросы организации и совершенствования амбулаторно-поликлинической помощи населению, профилактики, диагностики и лечения заболеваний. Тезисы II съезда терапевтов Пермской области. – Пермь, 1984. – С. 103-104. Афонина Г.Б., Куюн Л.А. Липиды, свободные радикалы и имунный ответ. – Киев, 2000. – 287 с. Афонина Г.Б. Участие липидов в регуляции продукции цитокинов // Імунологія та алергологія. – 2000. – № 2-3. – С. 7-15. Бабов К.Д., Шумаков В.А., Братусь В.В. Особенности иммунного статуса больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца. І. Аутоиммунные реакции в дестабилизации ишемической болезни сердца и развитии острого инфаркта миокарда // Укр. кардіол. журнал. – 1995. – № 2. – С. 17-21. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии. – К.: Чернобыльинтеринформ, 1997. – Часть 1. – 232 с. Бобров В.О., Пішикова Т. В. Динаміка аутоімунних реакцій до антигенів міокарду, ЛДТ, КФК у хворих дрібновогнищевим і великовогнищевим інфарктом міокарду // Тез. доп. Укр. з’їзду терапевтів. – Тернопіль, 1992. – С. 103. Боев С.С. Состояние антиоксидантной системы крови у больных с хронической ишемической болезнью сердца // Укр. кардіол. журнал. – 1998. – № 2. – С. 19-21. Брюзгіна Т.С., Гиріна О.М., Сорокіна І.О., Глущенко А.В., Пилипчак О.М., Лейн Л.Г. Вивчення жирнокислотного складу ліпідів сироватки крові при дії сезонного фактора // Матеріали міжвузівської науково-практичної конференції вчених, студентів та практичних лікарів “Сімейна медицина та розвиток поліклінічної допомоги в Україні”: Тези. – Луганськ, 2001. – С. 16. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран // Биол. мембраны. – 1998. – Т.15, № 2. – С. 137-167. Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер. с нем. – СПб.: ООО "ДиаСОФТЮП", 2001. – 608 с. Визир А.Д., Островская С.В. Морфологические характеристики эритроцитов крови и их катехоламиносвязывающие свойства у больных гипертонической болезнью II стадии // Мед. реабилитация, курортология, физиотерапия. – 1998. – № 1. – С. 44-46. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Патол. физиология и эксперим. терапия. – 1989. – № 4. – С. 7-19. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. – К.: Наукова думка, 1998. – 320 с. Волгаpев М.Н., Самсонов М.А., Покровский В.Б. Перекисное окисление липидов, полиненасыщенные жирные кислоты и артериальная гипертония // Вопр. мед. химии. – 1993. – № 2. – С. 4-11. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца // Кардиология. – 2002. – №9. – С. 12-16. Волков В.В., Серик С.А., Степанова С.В. Цитокины и функциональное состояние эндотелия при ишемической болезни сердца // Врачебная практика. – 1999. – №4. – С. 20-25. Гавриленко Т.И., Лутай М.И., Корнилина Е.М., Якушко Л.В., Ломаковский А.Н., Лутай Я.М., Моисеенко О.И. Особенности антительного ответа на инфекционные агенты, цитокиновая активность и уровень sICAM-1 у больных со стабильной и нестабильной стенокардией // Імунологія та алергологія. – 2002. – №4. – С. 43-45. Гавриленко Т.І., Рижкова Н.О., Євстратова І.Н., Якушко Л.В., Тяжкова Н.С., Корніліна О.М. Фактори імунного запалення у хворих на стабільну стенокардію в залежності від стану ліпідного обміну // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2003. – Т.2, №2. – С. 688-690. Гацура В. В., Сернов Л.Н. Высокоэнергетические субстраты гликолиза и макроэрги как противоишемические средства // Гериатрические средства. – К., 1990. - С. 44. Гацура В.В. Современные аспекты энергообеспечения выживаемости ишемизированного миокарда // Международный мед. журнал. – 2000. – Т.6, №4. – С. 111-116. Гацура В. В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. – М., 1993. - 256 с. Гиріна О.М., Глущенко А.В., Брюзгіна Т.С. Вплив дилтіазему на жирнокислотний склад ліпідів ліпопротеїдів сироватки при ішемічній хворобі серця // Доповіді НАН України. – 2003. – № 7. – С. 193-195.. Гиріна О.М., Глущенко А.В. Важливість вивчення деяких аспектів мембранної патології при ішемічній хворобі серця на сучасному етапі // Матеріали Першого Міжнародного конгресу-круїзу “Медицина третього тисячоліття” – Одеса-Київ, 2003. – С. 30-31 Гиріна О.М., Новицький О.В., Брюзгіна Т.С. Вивчення впливу зимово-весняного сезону на жирно-кислотний склад ліпопротеїдів плазми крові при ішемічній хворобі серця // Матеріали першого Українського з’їзду сімейних лікарів. – Львів, 2001. – С. 151-153. Гиріна О.М., Новицький О.В., Брюзгіна Т.С. Вивчення впливу лазерної терапії та кверцитину на жирно-кислотний склад ліпідів крові при ішемічній хворобі серця // Історія та перспективи розвитку післядипломної освіти лікарів. Тези доповідей. – Одеса, 2002. – С. 63-64. Гиріна О.М., Пилипчак О.М., Брюзгіна Т.С. Варіабельність жирнокислотних спектрів ліпопротеїдів як аварійна адаптація у хворих з постінфарктним кардіосклерозом // Доповіді НАН України. – 2002. – № 5. – С. 197-200. Гиріна О.М. Імуногенетичні та ендокринні зміни при різних формах ішемічної хвороби серця в умовах вірусної інфекції і їх терапевтична корекція: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.11. – К., 1995. – 46 с. Гичка C.Г., Брюзгина Т.С., Вретик Т.М., Рева С.Н. Газохроматографический метод определения липидных показателей крови при ишемической болезни сердца // Український кардіологічний журнал. – 1998. – №7-8. – С. 50-52. Гичка С.Г. Патологічна морфологія легень у гострому періоді інфаркту міокарда: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.02. – К., 2001. – 34 с. Горячева І.П. Оптимізація лікування хронічного гастродуоденіту у дітей (клініко-експериментальне дослідження): Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.10. – К., 2000. – 20 с. Губський Ю.І. Біологічна хімія. – Київ-Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. – 507 с. Гуревич В.С., Плесков В.М., Левая М.В., Банников А.И., Митрофанова Л.Б., Уразгильдеева С.А. Инфекция вирусами гриппа при прогрессирующем атеросклерозе // Кардиология. – 2002. – №7. – С. 38-41. Дорогой А.П. Динаміка та структура смертності від серцево-судинної патології в Україні // Укр. кардіол. журнал. – 1996. – №3 (додаток). – С. 245. Доценко Э.А., Юпатов Г.И., Чиркин А.А. Холестерин и липопротеины низкой плотности как эндогенные иммуномодуляторы // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2001. – №3. – С. 6-15. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ишемической болезни сердца // Тер. архив. – 1996. – Т.68, №9. – С. 37-40. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция - важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов // Терапевтический архив. – 1997. – №6. – С. 75-78. Ишемическая болезнь сердца / Под ред. Ю.Ю. Елисеева. – М.: Крон-пресс, 2000. – 170 с. Капелько В.И., Куприянов В.В., Новикова Н.А. и др. Функциональное значение двух путей транспорта энергии в кардиомиоцитах // Кардиология. – 1992. – №4. – С. 71-73. Китаева Н.Д., Шабанов В.А., Левин Г.Я. Костров В.А. Микрореологические нарушения эритроцитов у больных гипертонической болезнью // Кардиология. – 1991. – №1. – С. 51-54. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. – СПб.: Питер Пресс, 1995. – 304 с. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. А.В. Караулова. – М.: Медицинское информационное агентство, 2002. – 651 с. Коблянская А.В., Смирнова И.П. Роль дислипопротеидемий в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца // Укр. кардіол. журнал. – 1995. – №1. – С. 75-79. Корж Е.В., Хиль Ю.Н., Ярцева П.А. О диагностической ценности чрезмерного угнетения процессов перекисного окисления липидов крови // Лікарська справа. – 2000. – №5. – С.101-103. Корніліна О.М. Характеристка аутоімунних процесів та циркулюючих імунних комплексів у хворих з різними формами клінічного перебігу ішемічної хвороби серця: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.03.15. – К., 1996. – 23 с. Кротенко О.В. Зміни ліпідного метаболізму у хворих на нестабільну стенокардію на фоні Коксаки В вірусної інфекції та їх терапевтична корекція: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.11. – К., 2001. – 20 с. Круглікова Г.О., Лебеда А.П., Багацька Т.С. Вплив терпеноїдів на стійкість еритроцитів до гемолізу // Фармацевт. журнал. – 1997. – №5. – С. 73-75. Круглова А. Чому “помолодшала” ішемічна хвороба серця // Будьмо здорові. – 2000. – №7. – С. 4-5. Кудрик М.В. Еритроцит як біоіндикатор внутрішнього радіонуклідного забруднення організму // Доклады АН Украины. – 1994. – №7. – С. 171-175. Кудрин А.Н., Смоленский В.С., Коган А.Х. и др. Антиоксиданты в терапии экспериментальной ишемии миокарда и ишемической болезни сердца // Кардиология. – 1988. – №7. – С. 115-120. Курята А.В., Недзвецкий В.С. Полипептидный и липидный состав мембран эритроцитов у пациентов с гипертонической болезнью с различной активностью Na+/K+-АТФ-азы // Укр. мед. часопис. – 1999. – №3. – С. 138-141. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. – 2000. – Т.40, №7. – С. 48-61. Левицкий Е.Л. Пути и механизмы фармакологической регуляции антиоксидантного эффекта в клетке // Фармакол. вісник. – 1998. – №2. – С.68-71. Леонов В.П. Применение методов статистики в кардиологии (по материалам журнала "Кардиология" за 1993-1995 гг.) // Кардиология. – 1998. – №1. – С. 55-58. Лутай М.И., Гавриленко Т.И., Корнилина Е.М., Якушко Л.В., Ломаковский А.Н., Лутай Я.М. Цитокининдуцирующая активность мононуклеаров периферической крови у больных со стабильной и нестабильной стенокардией // Український кардіологічний журнал. – 2002. – №5. – С. 14-17. Лякишев А.А. Коррекция липидных нарушений у больных артериальной гипертонией // Русский мед. журнал. – 2002. – Т.10, №19. – С. 878-882. Мазуров В.И., Вебер В.В., Столов С.В., Зарайский М.И. Иммунная взаимосвязь при различных вариантах ИБС // Вестник РАМН. –2005. –№7. –С. 9-14. Мазуров В.И., Лила А.М., Шелухин В.А. и др. Продукция интерлейкина-2 мононуклеарными клетками периферической крови у больных ревматоидным артритом // Клиническая медицина. – 1991. – №3. – С. 89-90. Маянский А.Н. Современная эволюция идей И.И. Мечникова о внутрисосудистом воспалении // Иммунология. – 1995. – №4. – С. 8-14. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защиты сердца. – М., 1993. – 158 с. Методика определения адениловых нуклеотидов в клеточных элементах периферической крови / Ю.И. Губский, С.Б. Французова, В.Г. Майданник, Л.Л. Аршинникова: Информационное письмо. – К., 1987. – 3 с. Мищук И.И., Березовская З.Б., Оссовская А.Б. и др. Нарушение деформируемости эритроцитов // Анестезиология и реаниматология. – 1993. – № 2. – С. 72-77. Мойбенко А.А., Афонина Г.Б., Русин Е.В. и др. Изменения мембран лимфоцитов при гиперхолестеринемии // Докл. НАН Украины. – 1995. – №3. – С. 122-124. Мойбенко А.А., Сагач В.Ф. Иммуногенные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы. – К.: Наукова думка, 1992. – 202 с. Мойбенко О.О. Нові аспекти патогенезу захворювань серця // Фундаментальні механізми розвитку патологічних процесів. – Дніпропетровськ, 1992. – С. 89-90. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. – М.: Медицинское информационное агентство, 2003. – 544 с. Нагорнев В.А., Восканьянц А.Н. Атерогенез как иммуновоспалительный процесс // Вестник РАМН. –2004. –№7. –С. 3-11. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Успехи соврем, биологии. – 1996. – №2, вып.3. – С. 320-331. Нагорнев В.А., Яковлева О.А., Мальцева С.В. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке // Вестник РАМН. – 2000. – №10. – С. 45-50. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. – 1999. – Т.39, №3. – С. 66-73. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка // Кардиология. –1999. – №2. –С. 81-85. Нетяженко В.З. Класифікації внутрішніх хвороб. Діагностичні заходи та алгоритми лікування. Частина 1. – К., 2005. – 406 с. Нетяженко В.З., Казимирко В.К., Мальцев В.І. та ін. Використання антиоксидантних комплексів для профілактики та комплексного лікування внутрішніх хвороб / Методичні рекомендації. – К., 1998. – 79 с. Никитин Ю.П., Решетников О. В, Курилович С. А. с соавт. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекции (популяционное исследование) // Кардиология. – 2000. – №8. С. 4-7. Основы биохимии: в 3 т. / Под ред. Ленинджера А. – М.: Мир, 1985. – 1056 с. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца // Клиническая медицина. – 2004. – №5. – С. 4-7. Патологічна фізіологія / За ред. М.Н. Зайка, Ю.В. Биця. – К.: Вища школа, 1995. – 615 с. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Власов Т.Д., Галагудза М.М. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспективы практического применения // Российский физиол. журнал. – 2001. – Т.87, №5. – С. 688-705. Пигаревский П.В., Мальцева С.В., Селиверстова В.Г. Иммунная система, атеросклероз и персистирующая инфекция // Вестник РАМН. –2005. –№2. –С. 17-22. Поліщук А.П. Етіологічний взаємозв’язок порушень енергетичного метаболізму і функції іонних каналів при ессенціальній гіпертензії // Укр. кардіол. журнал. – 1998. – №4. – С. 71-73. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. – М.: Медицина, 1987. – 191 с. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. – 1995. – №4. – С. 34-40. Реброва О.Ю. Описание процедуры и результатов статистического анализа медицинских данных в научных публикациях. Часть I. Описание статистического анализа в разделе "Материалы и методы". Представление данных в разделе "Результаты" // Международный журнал медицинской практики. – 2000. – №4. – С. 43-45. Ройтман Е.В., Дементьева И.И., Азизова О.А., Никитина Н.А. и др. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2001. – №3. – С. 42-43. Руководство по клинической лабораторной диагностике: В 3 частях / Под ред. М.А. Базарновой, А.И. Воробьева. – К.: Вища школа, 1990. – 206 с. Сакс В.А., Конорев Е.А., Григорянц Р.А., Беленков Ю.Н. Биохимия нормального и ишемизированного кардиомиоцита: современное состояние исследований (обзор) // Кардиология. – 1992. – №3. – С. 89-91. Сакс В.А., Розенштраух Л.В. Энергетика клеток миокарда // Физиология кровообращения. Физиология сердца: В 3 т. – Л.: Наука, 1989. – Т.3. – С. 36-50. Серик C.A. Иммуновоспалительная активность при ишемической болезни сердца // Український кардіологічний журнал. – 2002. – №1. – С. 40-45. Скоробогатько О.Г. Аміодарон та його комбінація з мілдронатом в експериментальній і клінічній фармакотерапії дилятаційної кардіоміопатії: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.11. – К., 2000. – 16 с. Соціальна медицина та організація охорони здоров'я / Під заг. ред. Вороненка Ю.В., Москаленка В.Ф. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. – 676 с. Старожок С.А., Санников А.Г., Захаров Ю.М. Молекулярноя структура мембран эритроцитов и их механические свойства. – Тюмень: ТюмГУ, 1997. – 140 с. Сторожок С.А., Соловьев С.А. Структурные и функциональные особенности цитоскелета мембран эритроцитов // Вопр. мед. химии. – 1992. – № 2. – С. 14-17. Суркина И.Д., Степура О.Б., Пак Л.С. и др. Иммуно-интерфероновая система и сердечно-сосудистые заболевания // Кардиология. – 1999. – №4. – С. 59-62. Сыркин А.Л., Азизова О.А., Дриницина С.В., Френкель Е.Е. и др. Связь между тяжестью стенокардии, ее стабильностью и уровнем окислительной модификации липидов у больных ишемической болезнью сердца // Тер. архив. – 2001. – Т.73, №9. – С. 38-42. Творогова М.Г., Рожкова Т.А., Алиджанова Х.Г., Семенова О.А., Соболев А.В. и др. Биохимическая диагностика наследственных гиперлипопротеидемий // Тер. архив. – 1998. – №4. – С. 9-15. Титов В.Н. Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот // Вестник Российской Академии мед. наук. – 2001. – №5. – С. 48-53. Титов В.Н. Внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот в патогенезе атеросклероза // Кардиология. – 1998. – Т.38, №1. – С. 43-49. Титов В.Н. Кардиологические вопросы патогенеза атеросклероза: настоящее и перспективы // Тер. архив. – 2001. – Т.73, №12. – С. 78-82. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Российский кардиологический журнал. – 1999. – №5. – С. 33-42. Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для ХХI века // Биохимия. – 1998. – №1. – С. 3-11. Титов В.Н. Раздельный транспорт в кровотоке насыщенных и полиеновых жирных кислот // Успехи современной биологии. – 1997. – Т.113, №2. – С.240-255. Тогайбаев А.А., Кургузин А.В., Рикун И.В., Карибжанова Р.М. Способ диагностики эндогенной интоксикации // Лабораторное дело. – 1988. – №9. – С. 22-24. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / Под ред. П.А. Галенко-Ярошевского. – М.: Издательство РАМН, 1999. – 608 с. Філенко Л.В. Вплив антиангінальних і гіполіпідемічних засобів на ліпіди крові та ліпопероксидацію у хворих на ішемічну хворобу серця: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.11. – Харків, 1997. – 23 с. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети // Иммунология. – 1995. – №3. – С. 44-48. Харьков А.Л. Критерії діагностики ступеню тяжкості ендогенної інтоксикації та прогнозу перебігу післяопераційного періоду при гострому холециститі у хворих похилого та старечого віку: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.03. – К., 1998. – 17 с. Хмельницкий В.А., Нагорнев В.А. Эндокринный и иммунный гомеостаз при атеросклерозе // Вестник РАМН. – 1998. – №1. – С. 19-23. Целуйко В.Й. Генетика атеросклерозу // Нова медицина. – 2002. – №3. – С. 28-29. Чернов Ю.Н., Васин М.В., Батищева Г.А. Патологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции // Эксперим. и клин. фармакология. – 1994. – Т.57, №4. – С. 67-72. Чирейкин Л.В., Шестов Д.Б., Тожиев М.С. и др. Распространенность ишемической болезни сердца и ее связь с основными факторами риска среди мужчин организованного о неорганизованного скрининга // Кардиология. – 1998. – №4. – С. 20-23. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы // Кардиология. – 1999. – № 3. – С. 4-10. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Моисеева О.М. Клеточные и молекулярно-генетические аспекты эндотелиальной дисфункции // Вестник РАМН. –2004. –№10. –С. 50-52. Шуба Н.М., Казимирко В.К., Сілантьєва Т.С. Імунні зміни при ішемічній хворобі серця під впливом антисистемооніну // Український кардіологічний журнал. – 1998. – №10 (додаток). – С. 69. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия // Архив патологии. – 1997. – Т.59, №6. – С. 3-9. Шумаков В.А. Нестабільна стенокардія: деякі ланки процесу дестабілізації ішемічної хвороби серця // ІV з’їзд кардіологів України: Тез. доп. – Київ, 1993, – С. 39. Ярилин А.А. Основы иммунологии. – М.: Медицина, 1999. – 608 с. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. – 1997. – №5. – С. 7-14. Abiko Y., Hashizume H., Hara A. A new approach to the understanding of the mechanism of ischemia/reperfusion damage in the heart and the effects of anti-ischemic drugs // Nippon Yakurigaku Zasshi.– 1996. – Vol.108, №4. – P. 195-202. Agnoletti L., Comini L. Do cytokines and endothelial function have an impact on myocardial activity? // Dialogues in Cardiovascular Medicine. – 2000. -Vol.5. – №3. – P.149-153. Andersen K., Eriksson P., Dellborg M. Noninvasive risk stratification within 48h of hospital admission in patients with unstable coronary disease // European Heart J. – 1997. – Vol.18, №5. – P. 780-788. Azar R.R., Waters D.D. The inflammatory etiology of unstable angina // Am. Heart J. – 1996. – Vol.132. – P.1101-1106. Barton B.E. The biological effects of interleukin-6 // Med. Res. Rev. – 1996. – Vol. 16. – P. 87-109. Bates E.J., Ferrante A., Smithers L. et al. Effect of fatty acid structure on neutrophil adhesion, degranulation and damage to endothelial cells // Atherosclerosis. – 1995. – Vol.116, №2 – P. 247-259. Beck R., Bertolino S., Abbot S. et al. Modulation of arachidonic acid release and membrane fluidity by albumin in vascular smooth muscle and endothelial cells // Circ. Res. – 1998. – Vol.83. – P. 923-932. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics // Circulation. – 1995. – Vol.91. – P. 2488-2496. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-6 during the first 2 days of hospitalisation in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events // Circulation. – 1999. – Vol.99. – P. 2079-2084. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina // Circulation. – 1996. – Vol.94. – P. 874-888. Blasi F., Denti F., Erba M. et al. Detection of Chlamydia pneumoniae but not Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques of aortic aneurysms (abstract) // J. Clin. Microb. – 1996. – Vol.34. – P. 2766-2769. Brightbill H.D., Libraty D.H., Krutzik S.R. et al. Host defence mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptors // Science. – 1999. – Vol.285. – P. 732-736. Calder P.C. The effect of fatty acids on lymphocyte functions // Brazil. Med. Bio. Res. – 1993. – Vol.26, №9. – P. 909-919. Channer K.S., Pugh P.J. Interfering with healing: the benefits of intervention during acute myocardial infarction // Heart. – 2001. – Vol.85. – P. 620-622. Cheeseman K.N., Stater T.J. Free radicals in medicine // Brit. Med. Bull. – N.Y.: Acad. Press, 1993. – 719 p. Chen W., Glasgow W., Murphy E., Steenbergen C. Lipoxygenase metabolism of arachidonic acid in ischemic preconditioning ahd PKC-induced protection in heart // Amer. J. Physiol. – 1999. – Vol.276, №6, Pt.2. – P. H2094-H2101. Cockerill G.W., Rye K.A., Gamble J.R. et al. High density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1995. – Vol.15, №11. – Р. 1987-1994. Crook M.A., Scott D.A., Stapleton J.A., Palmer R.M., Wilson R.F., Sutherland G. Circulating concentration of C-reactive protein and total salic acid in tobacco smokers remain unchanged following one year of validated smoking cessation // Eur. J. Clin. Invest. – 2000. – Vol.30. – P. 861-865. Dalekos G.N., Elisaf M., Bairaktari E., Tsolas O., Siamopoulos K.C. Increased serum levels of interleukin-1beta in the systemic circulation of patients with essential hypertension: additional risk factor for atherogenesis in hypertensive patients? //J. Lab. Clin. Med. – 1997. – Vol.129, №3. – P. 300-308. Damas J.K., Eiken H.G., Qie E. et al. Myocardial expression of CC and CXC-chemokines and their receptors in human end-stage heart failure // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol.47. – P. 778-787. Danesh J., Muir J., Wong Y.K., Ward M., Gallimore J.R., Pepys M.B. Risk factors for coronary heart disease and acute-phase proteins. A population-based study // Eur. Heart J. – 1999. – Vol.20. – P. 954-959. Danesh J. Helicobacter pylori infection and coronary heart disease: a critical look In: Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure / Eds. R.H. Hunt. G.N.T. – Tytgat: Kluwer Academic Publishers, 1998. – P. 267-273. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N., Katz D.R., Mann J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage and smooth muscle cell content // British heart journal. – 1993. – Vol.69. – P. 377-381. Deswal A., Petrsen N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and cytokines receptors in advanced heart failure // Circulation. – 2001. – Vol.103. – P. 2055-2059. Doggen C.J.M., Berckmans R.J., Sturk A., Cats V.M., Rosendaal F.R. C-reactive protein, cardiovascular risk factors and the association with myocardial infarction in men // J. Intern Med. – 2000. – Vol.248. – P. 406-414. Entman M.L., Ballantyne Ch.M. Inflammation in acute coronary syndromes // Circulation. – 1993. – Vol.88, №2. – P. 800-803. Erikssen G., Liestol K., Bjornholt J.V. et al. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality // Europ. Heart J. – 2000. – Vol.21. – P.1614-1620. Executive summary of the Third report of the National Cholesterol Program (NCEP) Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // J.A.M.A. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497. Felix S.В., Baumann G., Berael W.E. Systemic anaphylaxis-separation of cardiac reactions from respiratory and peripheral vascular events // Exper. Med. – 1990. – Vol.190, №2. – P. 239-252. Fichtlscherer S., Rosenberg G., Minners J., Auch-Schwelk W., Zeiher A.M. Acute coronary syndromes are associated with a dramatic impairment of systemic endothelial vasodilator function // Eur. Heart. J. – 1998. – Vol.19. – P. 255. Foody J.M., Milberg J.A., Pearce G.L. et al. Lipoprotein(a) associated with coronary artery disease in older women: age and gender analysis // Atherosclerosis. – 2000. – Vol.153. – P. 445-451. Friedewald W.T., Levy J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. – 1972. – Vol.18, №3. – P. 499-509. Fusster V., Badimon L., Badimon J. et al. The pathogenesis of coronary artery disease and acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol.326, №3. – P. 310-315. Galdieto F., Carratelli C., Bentivoylio C. et al. Correlation between modification of membrane phospholipids and some biological activity of lymphocytes, neutrophilis and macrophages // Immunopharmacol. Immunotoxicol. – 1991. – Vol.13, №4. – P. 623-642. Gearing A.J.H., Newman W. Circulating adhesion molecules in disease // Immunol. Today. – 1993. – Vol.14, №10. – P. 506-512. Gimborne M.A., Resnick N., Topper J.N. Vascular endothelium, haemodinamics and atherogenesis. In: Born G.V.R., Schwartz C.J. eds. Vascular endothelium: physiology, pathology, and therapeutic opportunities. – Stuttgart: Schattauer, 1997. – P. 287-297. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis: the road ahead // Cell. – 2001. – Vol.104. – P. 503-516. Gori A.M., Bruneli T., Pepe G. et al. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients // Eur. Heart J. – 1998. – Vol.19. – P. 506. Grisbam M.B., Granger D.N., Lefer D.J. Modulation of leukocyte-endothelial interaction by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease // Free Radic. Biol. Med. – 1998. – Vol.25. – P. 404-433. Hardardottir I., Moser A.H., Memon R., Grunfeld C., Feingold K.R. Effects of TNF, IL-1, and the combination of both cytokines on cholesterol metabolism in Syrian hamsters // Lymphokine Cytokine Res. – 1994. – Vol.13, №3. – P. 161-166. Harris T.B., Ferrucci L. Tracy R.P. et al. Mortality risk associated with elevated interleukin-6 and C-reactive protein in old age // Am. J. Med. – 1999. – Vol.106. – P.506-512. Harris T.B., Ferrucci L., Traxy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Am. J. Med. – 1999. – Vol.106. – P. 506-512. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol.19. – P. 23-27. Hasdai D., Scheinowitz M., Leibovitz E., Sclarovsky S., Eldar M., Barak V. Increased serum concentration of interleukin-1b in patients with coronary artery disease // Heart. – 1996. – Vol.76, №1. – P. 24-28. Heinisch R.N., Zanetti C.R., Comin F. et al. Inflammatory cytokines predicts one-year outcome of patients with acute coronary syndromes but not in stable angina // Eur. Heart Juornal. – 2001. – Vol.22. – P. 518-520. Heitzer T., Yla-Herttuala S., Luoma J. Cigarette smoking potentiates endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesterolemia. Role of oxidized LDL // Circulation. – 1996. – Vol.93. – P. 1346-1353. High density lipoprotein cholesterol: recommendations for routine testing and treatment // Postgrad. Med. – 1990. – Vol.87, №7. – P. 36-51. Hulthe J., Wikstrand J., Lidell A. et al. Antibody titers against oxidized LDL are not elevated in patients with familial hypercholesterolemia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1998. – Vol.18, №8. – P. 1203-1211. Hwang S.L., Ballantyne C.M., Sharrett A.R. et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease // Circulation. – 1997. – Vol.96, №12. – P. 4219-4225. Inflammation markers and coronary risk // New Engl. J. – Med. – 2000. – Vol.343. – P. 1179-1182. Israel D.H., Gordin R. Fish oils in the prevention of atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. – 1992. – Vol.19, №1. – P. 174-185. Jovinge S., Hansten A., Tornvall P. et al. Evidence for role of tumor necrosis factor alpha in disturbances of triglyceride and glucose metabolism predisposing to coronary heart disease // Metabolism. – 1998. – Vol.47, №1. – P. 113-118. Kanda T., Inoue M., Kotajima N. et al. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in patients with acute and recent myocardial infarction // Cardiology. – 2000. – Vol.93. – P. 191-196. Koenig W., Sund M., Frohlich M. et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men - results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg cohort study, 1984 to 1992 // Circulation. – 1999. – Vol.99. – P. 237-242. Kogan A., Grachyov S., Sumarokov A. Phagocytare Free radical-dependent autoagressive diseases. In: Oxidative stress and Redox Regulation: Cellular Signaling. AIDS. Cancer and other diseases. – Paris, 1996. – 300 p. Liao J.K., Shin W.S., Lee W.Y., Clark S.L. Oxidized low-density lipoprotein decreases the expression of endothelial nitric oxide synthase // J. Biol. Chem. – 1995. – Vol.270. – P. 319-324. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L. et al. Effects of early invasive or noninvasive strategy // JAMA. – 2001. – Vol.286. – P. 2107-2113. Liuzzo G., Biasucci L., Gallimore J. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina // N. Eng. J. Med. – 1994. – Vol.331. – P. 417-424. Loree H.M., Tobias B.J., Gibson L.J., Kamm R.D., Small D.M., Lee R.T. Mechanical properties of model atherosclerotic lesion lipid pools // Arterioscler. Thromb. – 1994. – Vol.14. – P. 230-234. Luscher T.F., Tschudi M.R., Wenzel R.R., Noll G. Endotheliale dysfunktion und stickstoffmonoxid (NO; Nitric Oxide) // Internist. – 1997. – Vol.38. – P. 411-419. Maes M., Song C., Lin A. et al. The effects of psychological stress on humans: increased production of proinflammatory cytokines and Th 1- like response in stress-induced anxiety // Cytokine. – 1998. – Vol.10. – P. 313-318. Manna D.L., Yong J.B. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognising the role proinflammatory cytokines // Chest. – 1994. – Vol.105. – P. 897-904. Meerschaert J., Furie M.B. The adhesion molecules used by monocytes for migration across endothelium include CD11a/CD18, CD11b/CD18 and VLA-4 on monocytes and JCAM-1, VCAM-1, and other ligands on endothelium // J. Immunol. – 1995. – Vol.154, №8. – P. 4099-4112. Mehta J.L. Li D.Y. Inflammation in ischemic heart disease: Response to tissue injury or a pathogenetic villain? // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol.43, №2. – P. 291-299. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart // Am. J. Physiol. – 1998. – Vol.274. – R577-R595. Meydani S.N. Modulation of cytokine production by dietary poliunsaturated fatty acids // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1992. – Vol.200. – P. 189-194. Minuz P., Barrow S.E., Cockroft J.R., Ritten J.M. Prostacyclin and tromboxane biosynthesis in mild essantial hypertension // Hypertension. – 1990. – Vol.15. – P. 469-474. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathology and pharmacology // Pharmacol. Rev. – 1991. – Vol.43. – P. 109-142. Motague T., Tsuyuki R., Burton J. et al. Prevention and regression of coronary atherosclerosis // Chest. – 1994. – Vol.105, № 3. – P. 718-726. Mullane K., Bullough D. Harnessing an endogenous cardioprotective mechanism: cellular sources and sites of action of adenosine // J. Mol. Cell. Cardiol. – 1995. – Vol.27. – P. 1041-1054. Nassar G.M., Morrow J.D., Roberts L.J. et al. Induction of 15-lipoxygenase by interleukin-13 in human blood monocytes // J. Biol. Chem. – 1994. – Vol.269, №44. – P. 27631-27634. Nonogaki K., Fuller G.M., Fuentes N.L. et al. Interleukin-6 stimulates hepatic triglyceride secretion in rats // Endocrinology. – 1995. – Vol.136, №5. – P. 2143-2149. Panniteri G., Marino B., Campa P.P. et al. Interleukins 6 and 8 as mediators of acute phase response in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. – 1997. – Vol.80. – P. 622-625. Pfeiffer T., Schuster S., Bonhoeffer S. Cooperation and competition in the evolution of ATO-producing pathways // Science. – 2001. – Vol.292, №5516. – P. 504-507. Pirotzki Е., Dellatre R.M., Hellegouarch A. et al. Interleukin-6 production by tumor necrosis factor and lipopolysaccharide-stimulated rat renal cells // Clin. Immunol. Immunopathol. – 1990. – Vol.56. – P. 271-279. Quyyumi A.A., Dakak N., Andrews N.P. et al. Nitric oxide activity in human coronary circulation. impact of risk factors for coronary atherosclerosis // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol.95, №4. – P. 1747-1755. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson B. et al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men // Lancet. – 1998. – Vol.351, №9096. – P. 88-92. Robbins M., Topol E.J. Inflammation in acute coronary syndromes // Acute coronary syndromes (Second edition, revised and expanded) / Topol E.J. – N.Y.: Marcel Dekker Inc., 2001. – P. 1-31. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease // N. Ehg. J. Med. – 1999. – Vol.340. – P. 115-126. Rothlein R., Mainoff E.A., Czajkowski M. et al. A form of circulating ICAM-1 in human serum // J. Immunol. – 1991. – Vol.147, №11. – P. 3788-3793. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention on coronary heart disease in men with lowlevels of high-density lipoprotein cholesterol // New Eng. J. Med. – 1999. – Vol.341. – P. 410-418. Saks V.A., Kuznetsov A.V., Khuchua Z.A. et al. Control of cellular respiration in vivo by mitochondrial outer membrane and by creatine kinase. A new speculative hypothesis: possible involvement of mitochondrial-cytoskeleton interactions // J. Mol. Cell. Cardiol. – 1995. – Vol.27. – P. 625-645. Sandvik L., Erikssen G., Thaulow E. Long term effects of smoking on physical fitness and lung function: a longitudinal study of 1393 middle-aged men for seven years // British Med. J. – 1995. – Vol.311. – P. 715-718. Sato J.R., Tomson J.F., Danforth W.T. Electrochromatographic separation of inorganic phosphate, adenosine monophosphate, adenosine diphosphate and adenosine triphosphate // Analyt. Biochem. – 1963. – Vol.5. – P. 542-547. Tenner A.J. Functional aspects of C1q receptors // Behring. Inst. Mitt. – 1993. – Vol.93. – P. 241-253. Van der Wal A.C., Becker A.E., Van der Loos C.M., Das P.K. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology // Circulation. – 1994. – Vol.89. – P. 36-44. Wallen N.H., Held C., Rahnquist N., Hiemdahl P. Elevated serum intercellular adhesion molecule-1 and vascular adhesion molecule-1 among patients with stable angina pectoris who suffer cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction // Eur. Heart J. – 1999. – Vol.20, №14. – P. 1039-1043. Weiss S.M., Roblin P. M., Gaydos C. A. et al. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas of patients undergoing atherectomy // J. Infect. Dis. – 1996. – Vol.173. – P. 957-962. Woods A., Bruell D.J., Humohries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 // Eur. Heart J. – 2000. – Vol.21. – P. 1574-1583. Yamauchi-Takihara K., Ihara Y., Ogata A. et al. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6 // Circulation. – 1995. – Vol.91. – P. 1520-1524. Yokota T., Hansson G.K. Immunological mechanisms in atherosclerosis // J. Int. Med. – 1995. – Vol.238. – P. 479-489. Yokoyamata T., Nakano M., Bednerczyk J.L. et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes // Circulation. – 1997. – Vol.95. – P. 1247-1252. Yudkin J.S., Stehouwer C.D.A., Emeis J.J. et al. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction - a potential role for cytokines originating from adipose tissue? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1999. – Vol.19. – P. 972-978. ____________________________________________ Підписано до друку 28.02.2006 р. Формат 60*90/16. Ум. друк. арк. 0,9. Обл.-вид. арк. 0,9. Тираж 100. Зам. 40. ____________________________________________ “Видавництво “Науковий світ””® Свідоцтво ДК № 249 від 16.11.2000 р. м. Київ, вул. Боженка, 17, оф. 504. 200-87-13, 200-87-15, 8-050-525-88-77 PAGE 4

Похожие записи