НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ,

ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО

СІНЯВІНА ЛАРИСА ВІКТОРІВНА

УДК 618.19-006.03-006.6:612.015.14:612.018]-085

Особливості порушення гормонального гомеостазу і ліпідного обміну у
хворих з різними формами дифузного фіброаденоматозу і раку молочної
залози I-II стадії

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківській медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Дудніченко Олександр Сергійович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач
кафедри онкології і дитячої онкології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук Налєскіна Леся Анатоліївна,

Інститут експериментальної патології, онкології і

радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН України, провідний науковий
співробітник відділу механізмів протипухлинної терапії;

доктор медичних наук Чешук Валерій Євгенович, Національний медичний
університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, доцент кафедри онкології.

Провідна установа – Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П. Л. Шупика МОЗ України, кафедра онкології, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 12 квітня 2006 року о 13 годині 30 хвилин
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті
експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є.
Кавецького НАН України за адресою: 03022, Київ, вул. Васильківська, 45.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІЕПОР ім. Р. Є. Кавецького
НАН України.

Автореферат розісланий “11” березня 2006 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Н. В. Бородай

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) займає перше місце у
структурі онкологічної захворюваності серед жіночого населення (Седаков
И. Е. и соавт., 2004). За даними Всесвітньої організації охорони
здоров’я, щорічно у країнах світу вперше виявляється близько 750 тис.
жінок, хворих на РМЗ, а вмирає – більше 500 тис. жінок (Дрижак В. І.,
2004). Незважаючи на досягнуті успіхи в діагностиці і лікуванні хворих
на РМЗ, показники захворюваності і смертності не мають тенденції до
зниження. За даними Національного канцер-реєстру в Україні в 2004 році
абсолютний показник захворюваності на РМЗ знаходився на рівні 59,5 на
100000 жіночого населення, а смертність від РМЗ у різних регіонах країни
склала 29,7 на 100000 жінок (Федоренко З. П. та співавт., 2005).
Наведені цифри свідчать про недостатню ефективність існуючих в нинішній
час методів діагностики, які використовуються у лікуванні хворих на РМЗ.

Згідно даних літератури, одним з факторів ризику розвитку РМЗ є
фіброаденоматоз (ФАМ) молочної залози, що за клінічними і морфологічними
характеристиками являє собою неоднорідну групу захворювань (Сидоренко Л.
Н., 1991; Левшин В. Ф., 1998; Балтиня Д. и соавт., 1999; Gertig D. M. et
al., 1999). Ризик переходу ФАМ у РМЗ варіює від 1,2% до 28%,
проліферативні форми ФАМ розглядаються як група підвищеного ризику
розвитку раку (Дильман В. М., 1983; Dupont W. D. et al., 1985; Фоменков
А. Л., 1996; Noh T. W., 2000). Накопичені в літературі відомості
незаперечно доводять, що формування фіброаденоматозних змін у тканині
молочної залози є гормонозалежним процесом. Однак дотепер немає єдиних
уявлень про характер гормональних порушень у хворих ФАМ. Тільки
наявність чітких відомостей про гормональні особливості у хворих з
різними формами ФАМ може сприяти розумінню ролі змін, що відбуваються у
тканині молочної залози при формуванні патологічного процесу. Останні
два-три десятиріччя багатьма дослідниками розроблялися принципи
патогенетичного лікування хворих на ФАМ, у тому числі з урахуванням
характеру нейроендокринних розладів, що передують цій патології
(Самунджан Е. М., 1979; Бурдина Л. М. и соавт., 1998; Тарутинов В. И. и
соавт., 2001; Горюшина О. Г., 2002). Проте в даний час залишається
багато питань, які постійно виникають у клінічній практиці і потребують
вирішення з урахуванням досягнень сучасної науки. На цій підставі можуть
бути розроблені нові підходи до індивідуалізованого лікування хворих на
ФАМ і РМЗ, включаючи пошуки шляхів корекції метаболічних порушень у цих
пацієнток. Це дозволить поліпшити якість життя хворих на РМЗ і буде
сприяти профілактиці розвитку раку у жінок з ФАМ.

Загальновідомо, що гормони відіграють важливу роль у виникненні РМЗ,
зміни гормонального статусу у цих хворих впливають на перебіг
захворювання (Берштейн Л. М. и соавт., 1996; Семиглазов В. Ф., 2000;
Сметник В. П., 2002 Dhingra K., 2001). Численні дослідження присвячені
визначенню вмісту різних гормонів у сироватці крові здорових жінок,
багато з яких беруть участь і у формуванні РМЗ (Самунджан Е. М., 1981;
Ossewaarde M. E., 2001). Наявна інформація не повною мірою відображає
тонкі механізми порушень гормонального гомеостазу в організмі і їхню
роль у розвитку пухлин молочної залози. Це, очевидно, зумовлює і
відсутність чітких критеріїв гормонотерапії хворих на РМЗ, що, в свою
чергу, обумовлює недостатню її ефективність при призначенні такого
лікування.

Накопичено знання про роль цитоплазматичних, ядерних і клітинних
мембранних рецепторів гормонів, які відображають порушення гормонального
статусу в клітинах органів-мішеней (Бассалык Л. С. и соавт., 1987;
Герштейн Г. С. и соавт., 1994; Montano M. M. et al., 1999; Gutzman J. H.
et al., 2004). Однак, ступінь специфічності рецепторних білків не є
абсолютною, що, очевидно, зумовлено складним і багатофакторним впливом
на процес взаємодії рецепторів і гормонів (Бенсон Дж. Р. и соавт., 2002;
Новикова Е. Г. и соавт., 2002; Красильников М. А., 2004). Крім того,
існує інформація, яка стосується вироблення, перетворення і взаємодії
стероїдних і поліпептидних гормонів у хворих на РМЗ і їх ектопічної
продукції в тканині молочної залози (Берштейн Л. М. и соавт., 1997,
2000; Miller W. R., 2000).

Аналіз даних літератури свідчить, що багато чого в проблемі гормони і
РМЗ лишається неясним. Існуючі відомості дають підстави припускати
наявність інших метаболічних факторів, які, можливо, виконують тригерну
функцію на різних етапах складної системи взаємин гормони і
клітина-мішень. Так, показано, що порушення ліпідного обміну багато в
чому визначають особливості метаболічних процесів у тканині молочної
залози, що призводять до локального підвищення концентрації гормонів і
вмісту рецепторів у ній (Берштейн Л. М. и соавт., 1999, 2003;
Цырлина Е. В. и соавт., 2003, 2004). Дослідження, присвячені
особливостям ліпідного профілю в хворих на ФАМ молочної залози і РМЗ,
нечисленні, а часом – суперечливі (Корман Д. Б. и соавт., 1997; Boyd N.
F. et al., 1995; Mady E. A., 2000). Згідно одних даних, у хворих на РМЗ
спостерігається зниження вмісту загального холестерину (ЗХ) та його
носіїв – ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у сироватці крові;
гіперліпідемія за рахунок продуктів розпаду нейтральних жирів і
тригліцеридів (ТГ) (Joensuu H. et al., 2000; Babu I. R. et al., 2000).
Однак існують повідомлення про підвищений рівень ТГ, ЗХ у сироватці
крові хворих на РМЗ порівняно з ідентичними показниками у хворих з
доброякісними процесами в тканині молочної залози (Корман Д. Б. и
соавт., 1997; Семиглазов В. Ф. и соавт., 2001). В інших дослідженнях
виявлене зниження вмісту ТГ і ЗХ у хворих на РМЗ після хірургічного
лікування (Moysich K. B. et al., 2000; Берштейн Л. М. и соавт., 2004).

Таким чином, нечисленні дані літератури свідчать про значимість порушень
гормонального і ліпідного обміну у хворих з патологією молочної залози і
є підставою для подальшого вивчення їх патогенетичної ролі у виникненні
фонових процесів у молочній залозі і РМЗ, а також особливостей
співвідношення між показниками ліпідного обміну і гормонального статусу.
Вирішення цих питань є актуальним, оскільки отримані дані дозволять
розширити уявлення про роль ліпідного обміну і його зв’язок з
порушеннями гормонального гомеостазу у жінок при виникненні
передпухлинних станів молочної залози і РМЗ, а також можуть бути
підставою для проведення науково обґрунтованої терапевтичної корекції
визначених змін.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри онкології
Харківської медичної академії післядипломної освіти (№ держреєстрації –
01.01.98U.002285, 01.01U.001864, 1998-2003 рр.).

Мета дослідження. Вивчити асоціативний зв’язок між показниками
гормонального статусу і характеристиками ліпідного обміну у хворих з
різними формами фіброаденоматозу молочної залози і раку молочної залози
I-II стадії для оцінки їх ролі у розвитку цих захворювань.

Задачі дослідження:

1. Визначити вміст стероїдних, гіпофізарних і тиреотропного гормонів у
сироватці крові хворих з різними формами ФАМ молочної залози і РМЗ

I-II стадії.

2. Дослідити вміст основних ліпідів і їх фракцій у сироватці крові
хворих з різними формами ФАМ молочної залози і РМЗ I-II стадії.

3. Виявити кореляційні зв’язки між вмістом гормонів і показниками
ліпідного статусу в сироватці крові у хворих на дифузну форму ФАМ
молочної залози і РМЗ I-II стадії.

4. Визначити вміст рецепторів естрадіолу і прогестерону в тканині
молочної залози у хворих на осередкову форму ФАМ молочної залози і РМЗ
I–II стадії.

5. Встановити характер кореляційної залежності між вмістом рецепторів
естрадіолу і прогестерону в тканині молочної залози і рівнем гормонів у
сироватці крові у жінок з непроліферативною і проліферативною
осередковою формами ФАМ молочної залози і у хворих на РМЗ I-II стадії.

6. Оцінити рівень вмісту досліджених гормонів, ліпідів і їх фракцій у
сироватці крові хворих на дифузну форму ФАМ молочної залози після
застосування препаратів: мастодинон, парлодел, тамоксифен і фарестон.

Об’єкт дослідження – хворі на дифузну та осередкову форми ФАМ молочної
залози, РМЗ I–II стадії.

Предмет дослідження – вміст гормонів, ліпідів і їх фракцій у сироватці
крові хворих на ФАМ і РМЗ I–II стадії, вміст рецепторів естрадіолу і
прогестерону в патологічно зміненій і прилеглій до неї тканині молочної
залози у жінок з осередковим ФАМ і РМЗ I–II стадії.

Методи дослідження – клінічні, клініко-лабораторний, інструментальний,
хірургічний, морфологічний, радіоімунологічний, статистичний.

Наукова новизна. Вперше визначені загальногрупові та індивідуальні
особливості гормонального і ліпідного обміну в жінок з різними
клініко-рентгенологічними формами дифузного ФАМ, а також у осіб,
прооперованих з приводу осередкової форми ФАМ і РМЗ I–II стадії, з
урахуванням клінічних факторів, що визначають відмінності розвитку
патологічного процесу.

Доведено, що у механізмах формування розладів гормонального гомеостазу в
організмі хворих на ФАМ та РМЗ І-ІІ стадії суттєву роль відіграють
порушення ліпідного обміну, свідченням чого є зміни вмісту ліпідів і
ліпопротеїдів у сироватці крові, перерозподіл профілю ліпідних фракцій
та характеристики кореляційного зв’язку між показниками вмісту гормонів,
рецепторів стероїдних гормонів і рівнем метаболітів ліпідної природи.
Встановлено негативний кореляційний зв’язок між вмістом ліпопротеїдів
високої щільності (ЛПВЩ) у сироватці крові хворих на РМЗ I-II стадії і
рівнем рецепторів естрадіолу (РЕ) в пухлинній тканині (r = –0,500, р < 0,05), що разом з підвищеним вмістом ЗХ, ТГ, ЛПНЩ у сироватці крові цих жінок, може свідчити про перевагу надходження ліпідів до тканини молочної залози на фоні порушення виведення метаболітів ліпідної природи з тканини. Вперше в групі хворих з осередковою формою ФАМ без проліферації і з проліферацією епітелію на підставі зіставлення патоморфологічних і клініко-рентгенологічних особливостей ФАМ у тканині молочної залози виділено несприятливі за показниками проліферативного росту форми дифузного ФАМ – аденоз і кістоз. Показано, що рівень РЕ у пухлинах жінок репродуктивного віку, хворих на РМЗ, залежить від зміни кількісного співвідношення в сироватці крові пролактину (ПРЛ) і ФСГ (r = 0,280 і r = 0,593 відповідно р < 0,05), а не від вмісту естрадіолу, що може бути використано в терапії хворих на РМЗ, спрямованої на регуляцію циклічності секреції гормонів аденогіпофізом. Доведено, що застосування мастодинону і фарестону у схемах лікування хворих на ФАМ призводить до зменшення постачання ліпідів до периферичних тканин і підвищення ЛПВЩ у сироватці крові, що сприяє поліпшенню елімінації і екскреції продуктів метаболізму. Практична значимість отриманих результатів. У результаті проведених досліджень показано, що лікування хворих з дифузною формою ФАМ молочної залози повинно бути комплексним і індивідуалізованим з урахуванням клініко-рентгенологічних характеристик захворювання, а також особливостей змін гормонального і ліпідного обміну при кожній формі ФАМ. Показано, що при виникненні раку більшу значимість набувають не гормональні зміни, а порушення ліпідного статусу, що є підставою для проведення протирецидивної терапії у хворих на РМЗ, спрямованої на нормалізацію ліпідного обміну і включення до схем лікування гепатопротекторів, жовчогінних препаратів, жиророзчинних вітамінів. У лікуванні хворих на дифузний ФАМ перевагу варто віддавати мастодинону, оскільки при його призначенні не виявлено змін у вмісті ліпідів і ліпопротеїдів, на відміну від парлоделу, застосування якого супроводжувалося підвищенням вмісту ЛПНЩ і зниженням рівня ЛПВЩ-фракції в сироватці крові. Серед антиестрогенних пар препаратів – тамоксифену і фарестону більш доцільно використовувати фарестон, оскільки він, на відміну від тамоксифену, призводить до збільшення вмісту ЛПВЩ-фракції, що поліпшує процеси елімінації і екскреції метаболітів ліпідної природи. Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто поставлено мету і сформульовано задачі дослідження, виконано інформаційний пошук, проведено аналіз сучасних джерел літератури. Автор самостійно здійснювала підбір і клінічне обстеження хворих, яке було проведено на базі Харківського обласного онкологічного диспансеру. Здобувач самостійно проводила консервативне і хірургічне лікування пацієнток, здійснювала подальше спостереження за ними. Автором проведено статистичну обробку клінічного матеріалу, аналіз отриманих даних, на підставі чого сформульовано основні положення роботи, висновки і практичні рекомендації. Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на: Ювілейній конференції молодих вчених (м. Харків, ХІВЛ, 1998), Міжнародному науковому форумі “Онкологія на рубежі XXI століття” (м. Москва, 1999); 2-у з'їзді онкологів країн СНД (м. Київ, 2000); науково-практичній конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти (м. Харків, 2001); науково-практичній конференції товариства онкологів (м. Харків, 2005). Публікації. Основні положення дисертації викладено в 12 друкованих працях, з них 3 статті опубліковані в журналах, які входять у затверджений ВАК України перелік наукових видань та 9 тезах на конференціях та з’їздах. Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота, обсягом 168 сторінок, складається із вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, який включає 150 слов’яномовних та 122 іноземних джерел. Робота ілюстрована 16 рисунками, 28 таблицями. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Матеріали та методи дослідження. Основним предметом дослідження були результати клініко-лабораторного обстеження 147 жінок з різною патологією молочної залози (44 – хворі на РМЗ I-II стадії, 103 – хворі на ФАМ молочної залози, у 72 з них – дифузна форма ФАМ молочної залози, у 31 – осередкова форма ФАМ молочної залози) і 52 практично здорових жінок. Усі пацієнтки були віком від 23 до 68 років. Всі хворі були повідомлені про участь в дослідженні та дали на нього згоду. Клінічний діагноз встановлювали на підставі анамнезу, даних огляду і пальпації молочної залози, мамографії, ультразвукового дослідження; за показаннями проводилася пункційна біопсія з подальшим цитологічним дослідженням матеріалу; у хворих, що підлягали хірургічному лікуванню, проводили морфологічне дослідження операційного матеріалу. Для ультразвукової діагностики використовувався ехосканер SSD – 650 “Aloka” з двома датчиками: лінійний – 5 МГц, секторальний – 7,5 МГц. Рентгенологічне дослідження молочної залози здійснювалося на цифровому мамографі “Madis” (Україна). У 44 обстежених хворих на основі клінічних даних, результатів пункційної біопсії, інструментальних методів дослідження нами діагностовано РМЗ I-II стадій, 32 з них були із збереженою менструальною функцією віком від 26 до 46 років, із середньою вагою – 67,4±8,3 кг (індекс маси тіла (ІМТ) – 23,7 кг/м2); 12 хворих на РМЗ I-II стадії віком від 51 до 68 років були в постменопаузальному періоді з відсутністю менструації не менше 3 років, середня вага пацієнток складала 71,51±4,6 кг (ІМТ – 25,2 кг/м2). Розподіл хворих на РМЗ за ступенем розповсюдженості пухлинного процесу зроблено відповідно TNM класифікації: T1N0M0 – 16 пацієнток, T1N1M0 – 9, T2N0M0 – 15, T2N1M0 – 4 пацієнтки. Згідно даних морфологічного дослідження, у цих хворих встановлено наступні гістологічні форми РМЗ: інфільтруючий протоковий рак – у 35 пацієнток (79,5%), інфільтруючий дольковий рак – у 8 (18%), у 1 хворої – неінфільтруючий протоковий рак (2,5%). При обстеженні хворих на ФАМ молочної залози використано клінічну класифікацію, відповідно до якої виділяються дифузні і вузлові форми захворювання (ВООЗ, 1995). Хворих на дифузну форму ФАМ молочної залози розділено на групи відповідно клініко-рентгенологічній формі захворювання: аденоз, фіброз, кістоз (Бурдина Л. М. и соавт., 1994; Рожкова Н. И., 2000; Пономарева О. В., 2001). При формуванні груп хворих враховувалася перевага типу патологічних змін у тканині молочної залози, які виявлено як при рентгенологічному дослідженні, так і при пальпації. Хворих, у яких встановити перевагу того або іншого компоненту виявилося важко, до дослідження включено не було. Всього з дифузною формою ФАМ молочної залози нами досліджено 72 пацієнтки віком від 20 до 68 років із середньою вагою 65,6±7,5 кг, ІМТ – 23,25 кг/м2. Цих хворих за клініко-рентгенологічною формою захворювання розділено на 3 групи: 1 група – 20 хворих на ФАМ молочної залози з перевагою аденозу віком від 24 до 42 років, із середньою вагою 62,4±8,3 кг; 2 група – 30 хворих на ФАМ молочної залози з перевагою фіброзу віком від 23 до 68 років, із середньою вагою 76,1±9,8 кг; 3 група – 22 хворі на ФАМ молочної залози з перевагою кістозних змін віком від 23 до 45 років, із середньою вагою 70,9±8,3 кг. У 31 хворої на ФАМ осередкові ущільнення, які виявлені при комплексному обстеженні, розцінено як осередкову форму ФАМ. У 20 з них збережена менструальна функція (вік від 26 до 49 років), у 11 – постменопауза (вік від 50 до 62 років, відсутність менструацій не менше 3 років). Всім хворим з осередковою формою ФАМ молочної залози проведено хірургічне лікування в обсязі секторальної резекції. У гістологічних препаратах у 19 прооперованих хворих віком від 36 до 62 років виявлено непроліферативну форму ФАМ, у 12 пацієнток віком від 26 до 55 років – проліферативну форму ФАМ молочної залози. До контрольної групи включено 52 практично здорових жінки. 44 з них були віком від 23 до 49 років зі збереженим менструальним циклом, із середньою масою тіла – 62,8±6,3 кг, ІМТ – 22,6 кг/м2, 8 жінок віком від 56 до 68 років – у постменопаузальному періоді, менструації були відсутні не менше 3 років, середня маса тіла складала 69,7±8,2 кг (ІМТ – 24,2 кг/м2). При клінічному обстеженні у жінок цієї групи не виявлено патологічних змін в обох молочних залозах і суттєвих відхилень у функціонуванні інших органів і систем. У всіх обстежених пацієнток у сироватці крові визначали вміст естрадіолу (Е2), прогестерону (ПГ), тестостерону (Те), кортизолу (К), пролактину (ПРЛ), ФСГ, ЛГ, ТТГ. Дослідження вмісту гормонів у сироватці крові пацієнток із збереженим менструальним циклом проведено у фолікулінову (7-8 день) і лютеїнову (18-21 день) фази циклу до початку лікування. Вміст гормонів у сироватці крові визначали радіоімунологічним методом за допомогою стандартних наборів реактивів фірми “Cea-Ire-Sorin” (Франція) і Інституту біоорганічної хімії (Бєларусь). У 62 обстежених жінок обчислено ІМТ і визначено вміст у сироватці крові основних ліпідів – ЗХ і ТГ, а також їх фракцій: переносників ЗХ з периферичних тканин – ЛПВЩ, у периферичні тканини – ЛПНЩ, носіїв ТГ – ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Для дослідження вмісту ліпідів і ліпопротеїдів у сироватці крові використано ферментативний метод із застосуванням стандартних діагностикумів виробництва DiaSystem Int. (Німеччина) і подальшими математичними розрахунками за формулами (Рифаи Н. и соавт., 1997). Визначення вмісту ліпідів і ліпопротеїдів проведено до початку лікування пацієнток. Дослідження показників гормонального і ліпідного статусу здійснювали паралельно у одних і тих же пробах крові. ІМТ розраховувався шляхом діленням показника маси тіла в кілограмах (кг) на показник росту людини, виражений в метрах (м) і піднесений у квадрат (кг/м2) (Мельниченко Г. А. и соавт., 2004). У 11 хворих на РМЗ I-II стадії і у 31 хворої на осередкову форму ФАМ молочної залози досліджено вміст цитоплазматичних рецепторів естрадіолу (РЕ) і прогестерону (РПГ) в операційному матеріалі молочної залози. У хворих на РМЗ зразки для дослідження були взяті з пухлини, у хворих на осередкову форму ФАМ молочної залози – з вогнища ущільнення і з залозистої тканини, розташованої на відстані 1,5-2 см від візуально визначеної межі осередкового ущільнення. Дослідження РЕ і РПГ у тканині молочної залози здійснювалося радіоімунологічним методом за допомогою мічених гормонів: 3Н-естрадіол-17? (Росія), 3Н-прогестерон (Росія); немічених гормонів: діетилетильбестрол – Sigma-AldRich (Німеччина), прогестерон – Sigma (Німеччина) (Бассалык Л. С. и соавт., 1987; Захарцева Л. и соавт., 2000). У схемах лікування хворих на ФАМ молочної залози в останні десятиріччя використовується ряд препаратів, які впливають на продукцію, рецепцію і метаболізм гормонів (Von Fallois J., 1995; Бурдина Л. М., 1988; Сметник В. П. и соавт., 2002). Серед них найбільш часто згадуються: мастодинон, парлодел (бромокриптин), тамоксифен, фарестон (Гуркин Ю. А., 2000; Тарутинов В. И. и соавт., 2001; Горюшина О. Г., 2002; Robinson E., 1996). Проте достатній терапевтичний ефект визначається лише у частини жінок. Тому вивчення впливу цих препаратів на стан гормонального і ліпідного обміну необхідне для встановлення доцільності їх призначення з метою підвищення ефективності лікування хворих із захворюваннями молочної залози. Нами проаналізовано зміни вмісту гормонів, ліпідів і ліпопротеїдів у сироватці крові 74 пацієнток з дифузною формою ФАМ після застосування мастодинону (18 хворих), парлоделу (20 пацієнток), тамоксифену (16), фарестону (20). Дослідження проводилися до початку лікування і у перший менструальний цикл після його закінчення. При статистичній обробці отриманих даних використано традиційні методи статистичного аналізу (перевірка гіпотези про нормальний розподіл вибірки, порівняння середніх величин двох вибірок, регресійний аналіз залежностей) (Гланц С., 1999). Обробку і графічну інтерпретацію результатів досліджень проведено із застосуванням пакетів прикладних програм Ехсеl, Origin, Sigma Plot. Результати дослідження і їх обговорення. Аналіз результатів дослідження вмісту гормонів у сироватці крові хворих на дифузну ФАМ молочної залози виявив у пацієнток репродуктивного віку із збереженою менструальною функцією порівняно із здоровими жінками зниження вмісту ПГ (6,14±0,39 нмоль/л), збільшення вмісту ПРЛ (334,32±26,23 мМО/л) і підвищення коефіцієнту Е2/ПГ (0,08±0,01) у лютеїнову фазу менструального циклу, що підтверджує стан відносної гіперестрогенії у цих хворих (р < 0,05) При розподілі цих хворих на групи з урахуванням клініко-рентгенологічної форми ФАМ встановлено, що на тлі однотипного зниження рівня ПГ у сироватці крові пацієнток, рівень вмісту ПРЛ у різних групах був неоднаковим (рис. 1). Рис. 1. Вміст гормонів у сироватці крові хворих репродуктивного віку з різними формами дифузного ФАМ молочної залози (лютеїнова фаза). Статистично значиме підвищення вмісту ПРЛ у сироватці крові (порівняно з ідентичними показниками у практично здорових жінок) виявлено в групі хворих на ФАМ з вираженими ознаками аденозу (362,14±50,04 мМО/л) (р < 0,05) на відміну від хворих з фіброзом і кістозом у тканині молочної залози, у яких зміна вмісту цього гормону виявлялась лише у вигляді тенденції до підвищення. Збільшення рівня ПРЛ у сироватці крові при зниженому вмісті ПГ може стимулювати утворення рецепторів ПРЛ, а також активувати процеси проліферації в тканині молочної залози, що виявляється у вигляді гіперплазії альвеолярних структур і призводить до формування аденозу (Баграмян Э. Р. и соавт., 1999). У групі хворих на аденозну форму ФАМ також виявлене підвищення К в сироватці крові (502,14±29,42 нмоль/л) порівняно з контролем. Наші дані узгоджуються з результатами, наведеними в літературі, відповідно до яких К стимулює ріст і диференціацію епітеліальних клітин молочної залози, сприяє стимуляції росту дрібних протоків і залозистої трансформації альвеол (Герштейн Е. С., Бассалык Л. С., 1994; Йен С. С. и соавт., 1998; Баграмян Э. Р. и соавт., 1999). Разом з цим у хворих на аденозну форму ФАМ молочної залози відзначено найбільш низький рівень ФСГ у сироватці крові (4,21±0,42 МО/л). При цьому вміст Е2 у сироватці крові цих пацієнток порівняно з контролем вірогідно не збільшений (р > 0,05), проте, вищий за такий у хворих на
фіброзну і кістозну форми ФАМ. Наявність у хворих на аденоз стану
гіперестрогенії при незміненому рівні Е2 дозволяє припустити позагонадні
причини підвищення Е2. Зниженню рівня Е2 у таких хворих може сприяти
санація гепатобіліарної системи і шлунково-кишкового тракту, оскільки
саме ці системи забезпечують нормалізацію метаболізму естрогенів
(Самунджан Е. М., 1981; Сидоренко Л. Н., 1991; Бурдина Л. М. и соавт.,
1998; Бубликов И. Д. и соавт., 2000).

Аналізуючи результати дослідження вмісту гормонів у сироватці крові в
групі хворих на аденозну форму ФАМ з урахуванням частоти виникнення
попередніх і супутніх захворювань, ми встановили, що найбільш значущими
клінічними факторами, пов’язаними з виявленими змінами гормонального
статусу, є нерегулярність менструального циклу (57%), патологія
ендокринної системи – гіперплазія щитовидної залози, аутоімунний
тиреоїдит (14%) і хронічні запальні захворювання яєчника (92%), РМЗ у
кровних родичів (21%).

У хворих на фіброзну форму ФАМ молочної залози виявлено низькі показники
вмісту оваріальних стероїдів (Е2 і ПГ) у сироватці крові порівняно з
ідентичними показниками у хворих на аденоз (0,37±0,03 нмоль/л і
5,90±0,67 нмоль/л відповідно, р < 0,05). Ми вважаємо, що цей фактор може визначати структурні відмінності у тканині молочної залози при аденозі і фіброзі (недорозвинення залозистого компоненту при фіброзі). При цьому показники вмісту ЛГ і ФСГ у сироватці крові хворих цієї групи вірогідно вищі, ніж у практично здорових жінок (19,31±8,53 МО/л і 6,88±1,58 МО/л відповідно). Аналіз анамнестичних даних у групі хворих на фіброзну форму ФАМ показав, що істотну значущість у цій групі набувають: перенесені захворювання молочної залози (мастити) – у 30% хворих; захворювання нервової системи (перенесені черепно-мозкові травми, енцефаліти, невротичні та астенічні стани, пов'язані з тривалою психоемоційною перенапругою нервової системи) – у 35%. У 75% хворих на фіброзну форму ФАМ відзначено захворювання печінки і жовчних шляхів (хвороба Боткіна, хронічний холецистит, дискінезія жовчних шляхів), які можуть обумовлювати порушення метаболізму стероїдних гормонів. У жінок з кістозною формою ФАМ молочної залози виявлено більш низький рівень ПРЛ у сироватці крові порівняно з таким у хворих на аденозну і фіброзну форми ФАМ і відсутність відмінності від ідентичного показника у практично здорових жінок (251,43±48,67 мМО/л, р > 0,05). Згідно даних
літератури, низький рівень ПРЛ у хворих на кістозну форму ФАМ молочної
залози призводить до зниження синтезу РЕ і РПГ, що може стати причиною
недостатнього впливу статевих стероїдів на тканину молочної залози і
сприяти розвитку в ній кістозних змін (Баграмян Э. Р., 1990; Андреева Е.
Н. и соавт., 2002; Mendelsonhn M. E. et al., 1999). У 34,7% хворих на
кістозну форму ФАМ в анамнезі були оперативні втручання з приводу
захворювань яєчників і тіла матки (кісти яєчників, ендометріоз,
фіброміома матки). У 15% хворих відзначено безплідність, досить високий
відсоток (53%) складали хворі з патологією печінки і шлунково-кишкового
тракту (74%).

Клінічні спостереження показують, що формування фіброаденоматозних змін
у тканині молочної залози в більшості жінок відбувається протягом
багатьох років. Це дає підстави вважати, що особливості гормональних
порушень, які виникли на початку хвороби та були причиною змін у тканині
молочної залози, можуть відрізнятися від тих, що виявлялись в момент
проведення обстеження пацієнтки при зверненні за медичною допомогою.
Підтвердженням цього є результати власних досліджень вмісту гормонів у
жінок різних вікових груп. Найбільш виражені вікові відмінності вмісту
гормонів у сироватці крові визначено у хворих на аденозну форму ФАМ
порівняно з ідентичними показниками як у контрольній групі, так і у
пацієнток на фіброзну і кістозну форми ФАМ. Так, у групі хворих на
аденоз віком від 23 до 35 років вірогідно підвищений вміст К в сироватці
крові (509,00±33,66 нмоль/л), ТТГ (3,62±0,4 МО/л) і збільшений
коефіцієнт Е2/ПГ (0,09±0,01) (p < 0,05). У той же час, у хворих на аденоз більш старшої вікової групи (36-45 років) виявлено статистично достовірне підвищення вмісту ФСГ порівняно з відповідними показниками у пацієнток віком 23-35 років (p < 0,05). У хворих віком 23-35 років на кістозну і фіброзну форми ФАМ зміни вмісту гормонів у сироватці крові однотипні: підвищення рівня ПРЛ (386,00±61,83 мМО/л і 340,00±97,28 мМО/л відповідно), зниження рівня ПГ (5,28±0,38 нмоль/л і 6,34±1,28 нмоль/л відповідно) при різному вмісті ТТГ. Так, при кістозі рівень ТТГ у сироватці крові хворих 23-35 років знижений (3,62±0,4 МО/л), а при фіброзі – підвищений (4,05±0,18 нмоль/л). Відзначені вище зміни вмісту гормонів у групі жінок з кістозною формою ФАМ у цілому не відрізняються від таких у пацієнток обох вікових груп. Отже отримані нами дані дозволяють вважати, що особливості гормонального статусу, виявлені у жінок віком 23-35 років, є для більшості пацієнток визначальними в розвитку тих або інших структурних перебудов у тканині молочної залози при формуванні ФАМ. Крім того, ми припускаємо, що порушення гормонального статусу у хворих віком 23-35 років, які асоційовані з тією або іншою клініко-рентгенологічною формою захворювання, більш адекватно відображають структурну перебудову в тканині молочної залози порівняно із зміною вмісту гормонів у пацієнток віком 36-45 років. Аналіз результатів вмісту гормонів у сироватці крові хворих на ФАМ молочної залози в постменопаузальному періоді показав відсутність статистично значимих відхилень порівняно з контрольною групою жінок (р > 0,05). Це підтверджує висунуте нами положення про те, що зміни в
тканині молочної залози у жінок у репродуктивному періоді більшою мірою
залежать від гормонального впливу, ніж у постменопаузальному. На
підставі отриманих даних можна вважати, що формування ФАМ у таких жінок
відбулося набагато раніше часу обстеження, швидше за все у
репродуктивному віці, і обумовлено не розладом механізмів зворотного
зв’язку між гіпофізом і ендокринними органами, а переважно є наслідком
включення внутрішньотканинного (ароматазного) шляху гормоноутворення,
який може бути ініційований метаболічними змінами, що виникли у зв’язку
із загостренням супутніх захворювань. Це підтверджують дані літератури
(Берштейн Л. М. и соавт., 2000; Кушлинский Н. Е. и соавт., 2001; Цырлина
Е. В. и соавт., 2003).

У групах хворих репродуктивного віку, прооперованих із приводу
осередкової непроліферативної і проліферативної форм ФАМ молочної
залози, виявлено однотипну спрямованість змін вмісту гормонів у
сироватці крові (порівняно з контролем), аналогічну таким у групі хворих
на дифузний ФАМ, однак ступінь їхньої виразності вище у хворих із
проліферативною формою патології: вміст ПРЛ складає 495,00±65,70 мМО/л,
ЛГ – 22,50±3,90 МО/л,

К – 630,00±22,80 нмоль/л (р < 0,05) (рис. 2). Рис. 2. Вміст гормонів у сироватці крові хворих репродуктивного віку з непроліферативною, проліферативною формами ФАМ молочної залози і РМЗ I-II стадії (лютеїнова фаза). При зіставленні даних морфологічного дослідження у хворих, прооперованих із приводу осередкової ФАМ, і клініко-рентгенологічних характеристик молочної залози відзначено, що морфологічно підтверджена проліферативна форма ФАМ найчастіше зустрічається у хворих із клініко-рентгенологічно встановленими кістозною і аденозною формами ФАМ (42%). $ ? ? A AE ? V Z & z ? ¬ ® ° ? ? ¶ ? ? \ ??????Z \ ???????????????????? ???????& ?????????? ????? ?x????? ?d??? ????? ??????Деталізація і зіставлення гістологічних характеристик операційного матеріалу тканини молочної залози, видаленої з приводу осередкового ФАМ і РМЗ, дозволила встановити наявність і ступінь проліферативних змін у долькових структурах або їх відсутність при осередкових ФАМ і оцінити ці зміни з погляду фонового процесу у виникненні РМЗ. Виявлення у великому відсотку випадків (45%) структур з ознаками проліферативної активності у тканині молочної залози, що оточує пухлинне вогнище, подібних до таких, які виявляються при осередковому ФАМ, дозволяє розцінювати хворих із проліферативною формою ФАМ, як групу ризику щодо виникнення РМЗ. Наявність осередкових проліфератів у гістологічному препараті після секторальної резекції тканини молочної залози у хворих на осередковий ФАМ вимагає подальшого динамічного спостереження за цими жінками, що, у кінцевому рахунку, може сприяти ранній діагностиці РМЗ. Дослідження вмісту гормонів у сироватці крові хворих на РМЗ I-II стадії показало зниження вмісту ПГ (5,94±1,02 нмоль/л), підвищення вмісту ФСГ (6,48±0,86 МО/л) і ПРЛ (326,36±39,36 мМО/л) порівняно з контролем, збільшення коефіцієнту Е2/ПГ (0,09±0,01) (р < 0,05), тобто спрямованість порушень вмісту гормонів виявилася такою ж, як і у хворих з фіброаденоматозними змінами в молочній залозі (див. рис. 2). Порівнюючи показники вмісту гормонів у хворих на ФАМ молочної залози і РМЗ I-II стадії, ми не знайшли статистично значимих відмінностей між ними в цих двох групах, однак для деяких гормонів відзначена тенденція до зміни рівня в сироватці крові – більш виражене підвищення вмісту ФСГ (6,48±0,86 МО/л) і зниження вмісту ТТГ (2,77±0,54 МО/л) у хворих РМЗ I-II стадії. Крім того, порівняльний аналіз вмісту ФСГ у сироватці крові протягом менструального циклу у хворих на РМЗ і ФАМ молочної залози показав, що у хворих на РМЗ істотно порушена циклічність зміни вмісту ФСГ у різні фази циклу: зниження – у фолікулінову фазу і підвищення – у лютеїнову фазу. Ці дані дають підстави вважати, що відзначені зміни є наслідком порушення центральної регуляції секреції гормонів яєчниками у хворих на РМЗ I-II стадії. В результаті аналізу вмісту гонадотропінів, Е2 і ПГ у хворих на РМЗ I-II стадії репродуктивного віку, виявлено, що рівень Е2 у сироватці крові цих осіб ідентичний такому у практично здорових жінок при збільшенні вмісту ФСГ у 1,8 рази. Зменшення вмісту ПГ у 1,7 рази не супроводжується зміною вмісту ЛГ. З огляду на наявність прямого і зворотнього регуляторного зв'язку між функцією аденогіпофізу і яєчників, ми вважаємо, що виявлений профіль вмісту гормонів у хворих на РМЗ I-II стадії свідчить про недостатню здатність яєчників до утворення стероїдів, а виявлене нами підвищення співвідношення Е2/ПГ у цих хворих, порівняно з ідентичним показником у практично здорових жінок, підтверджує стан відносної гіперестрогенії у цих пацієнток. У сироватці крові хворих на РМЗ I-II стадії з різними гістологічними типами пухлини не виявлено відмінностей вмісту гормонів (p > 0,05)

Дані гормональних порушень у хворих на РМЗ I-II стадії асоціюються з
характером вивченої нами супутньої і попередньої патології у цих хворих.
Так, у хворих на РМЗ I-II стадії відзначено більш пізній початок
менструації – у 13,4 років (порівняно з групою хворих на ФАМ),
менструальний цикл частіше нерегулярний. Майже у 100% пацієнток, хворих
на РМЗ, відзначені запальні захворювання жіночої статевої сфери, у 63% –
захворювання печінки, у 88% – шлунково-кишкового тракту. Частота наявних
в анамнезі стресових ситуацій у хворих на РМЗ склала 81%, раку молочної
залози у кровних родичів – 13%.

Таким чином, наші дослідження показали, що характер супутніх і
попередніх захворювань і нейроендокринних розладів відіграє певну роль у
виникненні гормональних порушень у хворих на ФАМ і РМЗ. За характером
передуючої патології у хворих цих груп існують деякі відмінності і певна
схожість.

Одним з основних критеріїв гормонозалежності пухлин молочної залози, що
визначає ефективність гормонотерапії і прогноз захворювання, є наявність
у новоутворенні рецепторів до стероїдних гормонів (Берштейн Л. М. и
соавт., 2000).

Власними дослідженнями визначено підвищений вміст РЕ і РПГ у пухлинній
тканині молочної залози пацієнток репродуктивного віку, хворих на РМЗ,
порівняно з ідентичними показниками у хворих на осередкову форму ФАМ.
Істотне підвищення вмісту РЕ і РПГ відмічається і у хворих на РМЗ
постменопаузального віку порівняно з показниками у хворих
репродуктивного віку. Отримані дані узгоджуються з результатами
досліджень, наведених у літературі (Волченко Н. Н. и соавт., 1999;
Захарцева Л. И. и соавт., 2000; Manjer J., 2003).

Порівняльний аналіз вмісту РЕ і РПГ у тканині молочної залози хворих на
осередковий непроліферативний, проліферативний ФАМ і РМЗ I-II стадії
виявив підвищення цих показників в епітелії новоутворень молочної залози
по мірі наростання в них проліферативних змін: непроліферативна форма –
18,21±0,61 фмоль/мг білка і 34,61±0,58 фмоль/мг білка, проліферативна
форма – 31,52±2,06 фмоль/мг білка і 42,13±3,70 фмоль/мг білка, РМЗ –
42,75±2,76 фмоль/мг білка і 63,42±2,63 фмоль/мг (р < 0,05). Не встановлено зв’язку вмісту РЕ та РПГ у пухлинній тканині молочної залози з гістологічними типами пухлини у хворих на РМЗ (p > 0,05), однак
відзначено тенденцію до підвищення рівня РЕ і РПГ у хворих на
інфільтруючий протоковий рак.

За даними літератури вміст рецепторів у пухлинах органів репродуктивної
системи, у тому числі і молочній залозі, не є стабільною величиною і
може змінюватися залежно від гормонального стану і метаболічних
особливостей організму (Берштейн Л. М. и соавт., 2003). У проведеному
нами дослідженні виявлено різнонаправлені кореляційні зв’язки між
вмістом РЕ в пухлинній тканині молочної залози і вмістом гормонів у
сироватці крові жінок, репродуктивного віку, хворих на РМЗ I-II стадії.
Відзначено, що рівень РЕ у пухлинній тканині молочної залози хворих на
РМЗ I-II стадії не супроводжується зміною вмісту Е2 у сироватці крові, а
більшою мірою пов’язаний із зміною вмісту інших гормонів, зокрема, ПРЛ і
ФСГ. Виявлено позитивний кореляційний зв’язок між вмістом РЕ у пухлинній
тканині, ПРЛ і ФСГ у сироватці крові пацієнток репродуктивного віку,
хворих на РМЗ I-II стадії (r = 0,280 і r = 0,593 відповідно).

Кореляційний зв’язок між рівнем РЕ в пухлинній тканині молочної залози і
вмістом гормонів в сироватці крові хворих на РМЗ I-II стадії в
постменопаузальному віці носить інший характер. Виявлено позитивний
кореляційний зв’язок між вмістом ПРЛ і рівнем РЕ, що зберігається у
пацієнток цього вікового періоду, а також позитивний кореляційний
зв’язок між рівнем РЕ в пухлинній тканині молочної залози і вмістом К у
сироватці крові (r = 0,491).

Аналіз результатів досліджень вмісту ліпідів і ліпопротеїдів у сироватці
крові хворих на ФАМ молочної залози свідчить про відсутність в цій групі
істотних змін вивчених показників порівняно з такими в контрольній групі
жінок (р > 0,05). У той же час оцінка даних дослідження ліпідного обміну
в хворих на ФАМ з урахуванням форми захворювання показала, що такі зміни
є. Вони найбільш виражені у групі хворих на ФАМ молочної залози з
перевагою аденозного компоненту. Так, у сироватці крові хворих на
аденозну форму ФАМ молочної залози порівняно з ідентичними показниками у
пацієнток інших груп виявлено більш низький рівень ЗХ (3,70±0,14
ммоль/л), ЛПВЩ і ЛПНЩ (1,07±0,05 ммоль/л і 2,17±0,08 ммоль/л відповідно)
(р < 0,05). Маса тіла у хворих цієї групи була в межах норми (62,4±8,3 кг). У осіб з фіброзною формою ФАМ молочної залози статистично значимих розходжень показників ліпідного обміну порівняно з контрольною групою не виявлено (p > 0,05). Зміни ліпідного обміну, що нівелюються для всієї
групи хворих на фіброзну форму ФАМ, визначаються при індивідуалізованих
зіставленнях цих показників із клінічними даними, а також вмістом
окремих гормонів. Так, у сироватці крові хворих із ІМТ від 18,5 до
24,9 кг/м2 відзначено статистично значиме підвищення рівня ЗХ (5,47±0,21
ммоль/л) при одночасному підвищенні рівня ПРЛ (385,72±42,16 мМО/л) і ТТГ
(3,42±0,38 МО/л); у хворих із ІМТ 25-29,9 кг/м2 – статистично значиме
підвищення рівня

ТГ (1,32±0,07 ммоль/л) при підвищенні рівня ПРЛ (365,84±46,73 мМО/л) і

К (486,84±29,65 нмоль/л) (р < 0,05). Отримані дані узгоджуються з даними літератури про те, що у жінок з надлишковою вагою відзначається безупинне підвищення рівня К в сироватці крові, що призводить до інсулінової резистентності, наслідком чого є збільшення маси жирової тканини в організмі, яка представлена, в основному, ТГ (Климов А. Н. и соавт., 1999). Зміни вмісту ліпідів і ліпопротеїдів у сироватці крові у хворих на кістозну форму виявилися в цілому в групі незначущими. Однак, при індивідуалізованих зіставленнях встановлено, що у хворих на кістозну форму ФАМ молочної залози відсутні нормальні для фізіологічних процесів співвідношення між рівнями ЗХ і ЛПВЩ: підвищення рівня ЗХ супроводжується зниженням ЛПВЩ і разом із виявленим зниженням рівня ЗХ відзначається зниження ЛПВЩ. Порушення вмісту ліпідів і ліпопротеїдів у хворих на РМЗ I-II стадії більш істотні порівняно з показниками ліпідного обміну в хворих на ФАМ молочної залози: відзначене підвищення вмісту в сироватці крові ТГ, ЗХ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ (р ( 0,05) (рис. 3). Рис. 3. Вміст ліпідів і ліпопротеїдів у сироватці крові хворих на дифузну форму ФАМ і РМЗ I-II стадії Слід зазначити, що у хворих на РМЗ I-II стадії при достовірному підвищенні перерахованих вище показників, вміст комплексу ЛПВЩ залишається незміненим. В той же час відомо, що комплекс ЛПВЩ бере участь у транспорті холестерину з периферичних тканин, а також у транспорті продуктів розпаду ліпідів (ЖК, моно- і дігліцеридів), у зв’язку з чим ЛПВЩ називають “scavenger” чи “сміттярами” клітини (Климов А. Н. и соавт., 1999; Savonniere S. et al., 1996). Виявлені нами особливості змін профілю показників ліпідного обміну є підставою вважати, що в такий спосіб у хворих на РМЗ створюються умови для інтоксикації організму власними продуктами метаболізму, і це може погіршувати стан цих осіб. При зіставленні показників гормонального статусу і результатів дослідження ліпідного обміну в групі хворих на РМЗ I-II стадії відзначено негативний кореляційний зв'язок між вмістом у сироватці крові ПРЛ і ЛПДНЩ (ліпідних фракцій, що поставляють ТГ у периферичні тканини) і негативний кореляційний зв'язок між вмістом ПРЛ і ЛПВЩ (ліпідних фракцій, що здійснюють транспорт холестерину з периферичних тканин). Відзначені нами особливості кореляційних зв'язків не суперечать даним літератури, згідно з якими, при підвищенні в сироватці крові концентрації ПРЛ, що має загальну метаболічну дію, рівень ТГ різко знижується (Йен С. К. и соавт., 1998; Пшенникова М. Г., 2001). В результаті зіставлень, проведених в групах хворих на РМЗ і осередковий ФАМ молочної залози, відзначено односпрямовані й однотипні кореляційні зв'язки між вмістом рецепторів у тканині молочної залози і рівнем ліпідів у сироватці крові: негативний кореляційний зв'язок між вмістом у пухлинній тканині РЕ і вмістом ЛПВЩ у сироватці крові (r = –0,500 і r = –0,314 відповідно) (рис. 4). Рис. 4. Спрямованість кореляцій між показниками вмісту ліпідів і ліпопротеїдів у сироватці крові і рівнем РЕ і РПГ в епітелії пухлинної тканини молочної залози хворих репродуктивного віку на осередкову форму ФАМ і РМЗ I-II стадії. Таке співвідношення між характеристиками ліпідного обміну, зокрема, ЛПВЩ, і РЕ та РПГ у тканині молочної залози (особливо РЕ), у поєднанні із зміною вмісту інших ліпідів і ліпопротеїдів у сироватці крові, дозволяє припустити перевагу транспорту ліпідів у тканини, у тому числі ТГ, на тлі порушення виведення метаболітів ліпідної природи з тканин, що, швидше за все, створює передумови для персистенції дії гормонів на клітини-мішені і, що особливо небезпечно, включення ароматазного шляху синтезу естрогенів. Відзначена нами подібність зміни показників гормонального і ліпідного обміну, однотипність кореляційних зв'язків між цими показниками у пацієнток з осередковою формою ФАМ і хворих на РМЗ дає підстави розцінювати осередкову форму ФАМ як можливий фоновий процес для розвитку РМЗ. Дослідження, спрямовані на вивчення особливостей зміни вмісту гормонів і ліпідів у сироватці крові хворих на дифузну форму ФАМ молочної залози після застосування препаратів мастодинону, парлоделу, тамоксифену і фарестону, широко використовуваних у клінічній практиці для лікування хворих на ФАМ, показали, що їхнє призначення для проведення патогенетичної терапії обґрунтовано. У той же час ми відзначили, що навіть препарати односпрямованої дії викликають неоднотипні зміни гормонального профілю і вмісту компонентів ліпідного обміну в сироватці крові у цих жінок. Так, у пацієнток репродуктивного віку з дифузною формою ФАМ молочної залози після застосування парлоделу відзначалося зниження вмісту ЛПВЩ і підвищення ЛПНЩ, у той час як після мастодинону зміни вмісту ліпідів і ліпопротеїдів не відбувалися. Застосування фарестону у хворих на дифузну форму ФАМ молочної залози викликало підвищення вмісту ЛПВЩ і ЛПДНЩ у сироватці крові, а призначення тамоксифену пацієнткам аналогічної групи призводило до підвищення вмісту ЛПНЩ і зниження вмісту ЛПДНЩ. Таким чином, у результаті проведених досліджень виявлено особливості і закономірності зміни вмісту гормонів і показників ліпідного обміну у хворих з різними формами ФАМ і РМЗ I-II стадії. Встановлено паралелізм між змінами гормонального статусу і ліпідного обміну у цих осіб, що свідчить про істотну роль визначених порушень гормонального гомеостазу і ліпідного метаболізму у розвитку патологічних змін у молочній залозі. Виявлені порушення в сукупності з певним спектром клінічних факторів, що передують або супроводжують ті чи інші зміни гормонального і ліпідного обміну, є підтвердженням тісних взаємозв'язків, які існують між пухлиною та організмом хворих при формуванні патології в молочній залозі. ВИСНОВКИ Дисертацію присвячено вивченню зв'язку між показниками гормонального статусу і характеристиками ліпідного обміну у хворих з різними формами ФАМ і РМЗ I-II стадії та оцінці ролі метаболічних змін у розвитку цих захворювань. 1. У всіх хворих на дифузний ФАМ молочної залози репродуктивного віку виявлено достовірне зниження вмісту ПГ, підвищення рівня ПРЛ у сироватці крові, зростання коефіцієнта Е2/ПГ порівняно з показниками в контрольній групі (р < 0,05), що підтверджує стан відносної гіперестрогенії у цих осіб. Порушення гормонального статусу асоційовані із зниженням рівня ЛПНЩ у сироватці крові при відсутності змін інших ліпідних фракцій. 2. Результати зіставлення вмісту гормонів і ліпідів в сироватці крові пацієнток репродуктивного віку, хворих на дифузний ФАМ з перевагою залозистого компоненту, показали, що найбільш вираженими у цих осіб є зміни гормонального статусу: високий рівень вмісту в сироватці крові ПРЛ і К на тлі зниження показників ліпідного обміну, зокрема: ЗХ, ЛПВЩ і ЛПНЩ (р < 0,05). Відмінною рисою жінок цієї групи є молодий вік, нормальна маса тіла, наявність в анамнезі нерегулярного менструального циклу, патології щитовидної залози, хронічних запальних захворювань яєчника, наявність раку молочної залози у кровних родичів. 3. Для хворих на ФАМ з кістозною і фіброзною формами характерний перерозподіл спектру гормонів у сироватці крові: у пацієнток з кістозною формою відзначено зниження вмісту ПРЛ і підвищення вмісту ФСГ порівняно з контрольною групою (р < 0,05), а у хворих на ФАМ з перевагою фіброзного компоненту на тлі підвищеного вмісту ПРЛ виявлено низький рівень статевих стероїдів – ПГ і Е2. Для хворих на ці форми ФАМ характерна відсутність статистично значимих зв'язків між показниками гормонального і ліпідного обміну у групі в цілому і наявність їх при індивідуалізованих зіставленнях з урахуванням антропометричних характеристик. Найбільш часто у хворих цих груп зустрічаються захворювання печінки, жовчних шляхів і ЦНС. 4. У жінок репродуктивного віку, хворих на РМЗ I-II стадії, як і у пацієнток із дифузним ФАМ, виявлено зниження вмісту ПГ і підвищення вмісту ПРЛ, поряд з цим відзначено порушення циклічності зміни вмісту ФСГ у різні фази менструального циклу, підвищення ФСГ у сироватці крові в лютеїнову фазу, зростання коефіцієнту Е2/ПГ, що підтверджує стан відносної гіперестрогенії. Зміни гормонального статусу у цих хворих поєднані з вірогідним підвищенням рівня ЗХ, ТГ, ЛПДНЩ і ЛПНЩ (р < 0,05) при незміненому рівні ЛПВЩ у сироватці крові. Передуючі та супутні захворювання у жінок, хворих на РМЗ, були аналогічними таким у пацієнток із дифузним ФАМ. 5. У групах хворих, прооперованих із приводу осередкової непроліферативної і проліферативної форм ФАМ, спрямованість відхилень вмісту гормонів від норми однотипна і аналогічна такій у групі хворих на дифузний ФАМ, однак ступінь їх виразності вірогідно вищий у хворих із проліферативною формою патології (р < 0,05). Показано достовірне збільшення вмісту РЕ і РПГ у тканині молочної залози по мірі наростання проліферативних змін у досліджених новоутвореннях: непроліферативна форма ФАМ, ФАМ із ознаками проліферативної активності епітелію, РМЗ I-II стадії (р < 0,05). 6. За результатами кореляційного аналізу у хворих на РМЗ I-II стадії виявлено негативний зв'язок між рівнем РЕ в пухлинній тканині молочної залози і вмістом ЛПВЩ у сироватці крові (r = –0,500, р < 0,05), що разом із підвищеним вмістом ЗХ, ТГ, ЛПНЩ і ЛПДНЩ у сироватці крові, може свідчити про превалювання надходження ліпідів у тканину молочної залози на тлі порушення виведення метаболітів ліпідної природи з тканини. У комплексі ці зміни сприяють персистенції дії гормонів на тканину молочної залози. 7. Зміна вмісту РЕ в тканині молочної залози хворих на РМЗ I-II стадії не супроводжується зміною рівня естрадіолу в сироватці крові, а залежить від рівня інших гормонів: у хворих репродуктивного віку виявлено кореляційний зв'язок між РЕ і рівнем ПРЛ і ФСГ (r = 0,280 і r = 0,593 відповідно, р < 0,05), у пацієнток постменопаузального періоду відзначено кореляційний зв'язок між РЕ і рівнем К і ФСГ (r = 0,491 і r = 0,542 відповідно, р < 0,05). 8. Включення до схеми лікування хворих на дифузний ФАМ мастодинону, парлоделу, тамоксифену, фарестону чинить неоднотипний вплив на показники гормонального і ліпідного обміну у цих жінок: відсутність змін вмісту ліпідів і ліпопротеїдів при застосуванні мастодинону, зниження вмісту ЛПВЩ-фракції і підвищення рівня ЛПНЩ-фракції при використанні парлоделу і тамоксифену; збільшення вмісту ЛПВЩ-фракції при застосуванні фарестону, що поліпшує процеси елімінації і екскреції метаболітів ліпідної природи. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Лікування хворих на дифузну форму ФАМ молочної залози повинно бути індивідуалізованим з урахуванням віку, конституційних показників, клініко-рентгенологічної форми захворювання, особливостей порушень гормонального і ліпідного обміну, характеру супутньої патології і сімейної обтяженості онкологічними захворюваннями. 2. Схожість виявлених кореляційних зв'язків між показниками гормонального і ліпідного статусу у хворих на дифузну форму ФАМ молочної залози і РМЗ I-II стадії диктує необхідність використання в схемах лікування цих пацієнток, разом із гормональними препаратами, засобів, що спрямовані на нормалізацію ліпідного обміну. 3. Терапія жінок репродуктивного віку, хворих на РМЗ, повинна бути спрямована на регуляцію циклічності секреції гормонів аденогіпофізом, оскільки встановлено, що у хворих репродуктивного віку на РМЗ I-II стадії рівень РЕ в пухлинній тканині молочної залози не супроводжується зміною вмісту естрадіолу в сироватці крові, а залежить від зміни вмісту ПРЛ і ФСГ. 4. Хворі з осередковою формою ФАМ молочної залози підлягають активному динамічному спостереженню і лікуванню, тому що при цій формі в тканині молочної залози визначаються ранні метаболічні порушення. 5. У схемах лікування хворих на ФАМ молочної залози більш доцільним є використання мастодинону і фарестону, оскільки їх застосування призводить до зменшення надходження ліпідів до периферичних тканин і підвищення ЛПВЩ у сироватці крові, що сприяє поліпшенню елімінації і екскреції метаболітів ліпідної природи. СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Синявина Л. В. Особенности гормонального статуса при фиброзно-кистозной мастопатии и раке молочной железы // Український науковий молодіжний медичний журнал. – 2002. – № 1. – С. 11-16. Синявина Л. В. Рецепторный статус у больных фиброзно-кистозной мастопатией // Український науковий молодіжний медичний журнал. – 2002. – № 2. – С. 36-40. Дудниченко А. С., Синявина Л. В. Спектр липидов и липопротеидов сыворотки крови у пациенток с заболеваниями молочной железы // Онкология. – 2002. – Т. 4, № 3. – С. 191-193. (Автором проведений підбір хворих, проаналізовані отримані дані, сформульовані висновки). Синявина Л. В. Новые подходы в патогенетическом лечении фиброзно-кистозной мастопатии // Матеріали ювілейної конференції молодих вчених. Актуальні питання медицини. Харків: ХІУЛ, 1998. – С. 101-102. Синявина Л. В. Результаты изучения гормонального и рецепторного состояния у больных с фиброзно-кистозной мастопатией и раком молочной железы // Матеріали 10 з'їзду онкологів України.– Крим, 2001. – С. 154-155. Синявина Л. В. Особенности гормонального и рецепторного статуса при предопухолевой патологии молочной железы // Тези 4 Республіканської науково-практичної конференції молодих онкологів України. Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології. – Київ, 2001. – С. 15. Синявина Л. В. Актуальные вопросы изучения фиброзно-кистозной мастопатии // Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених харківської медичної академії післядипломної освіти. Нові технології в медицині. – Харків, 2001. – С. 70-71. Синявина Л. В., Дудниченко А. С. Гормонально-рецепторные связи при фиброзно-кистозной мастопатии // Матеріали науково-практичної конференції “Сучасні аспекти комплексного лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій. Злоякісні новоутворення.– Ужгород, 2002. – С. 62-63. Дудниченко А. С., Коломацкая В. В., Краснопольский Ю. М., Синявина Л. В. Диагностика и профилактика кардиотоксичности при химиотерапии рака молочной железы // Тези доп. Міжнародної наукової конференції “Актуальные вопросы онкологии”. – Саратов, 1998. – С. 41. Дудниченко А. С., Дышлевая Л. Н., Коломацкая В. В., Горбенко В. Н., Бутенко К. А., Краснопольский Ю. М., Синявина Л. В. Липосомальные формы противоопухолевых препаратов как новое направление в лечении рака // Актуальні проблеми медичної науки. Ювілейний збірник, присвячений 75-річчю заснування ХІУЛ. Харків: “Око”, 1998. – С. 301-304. Дудниченко А. С., Дышлевая Л. Н., Синявина Л. В. Особенности гормонального состояния у больных с дисгормональными дисплазиями и раком молочной железы // Матер. Міжнарод. науков. форума. “Онкология на рубеже XXI века”. – Москва, 1999. – С. 115-117. Дудниченко А. С., Дышлевая Л. Н., Синявина Л. В. Некоторые аспекты патогенеза ФКМ и рака молочной железы // Тези доп. 2 з'їзду онкологів країн СНД. – Україна. Київ, 2000. – С. 943. АНОТАЦІЯ Сінявіна Л. В. Особливості порушення гормонального гомеостазу і ліпідного обміну у хворих з різними формами дифузного фіброаденоматозу і раку молочної залози I-II стадії. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – Онкологія. – Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН України, Київ – 2006. Дисертацію присвячено вивченню зв'язку між показниками гормонального статусу і характеристиками ліпідного обміну у хворих на різні форми ФАМ і РМЗ I-II стадії для оцінки ролі метаболічних змін у формуванні цих захворювань. Вивчено загальногрупові та індивідуальні особливості гормонального і ліпідного обміну у жінок, хворих на різні форми ФАМ та РМЗ І-ІІ стадії, з урахуванням клінічних факторів, що визначають відмінності розвитку патологічного процесу. Виявлено різнонаправлені кореляційні зв'язки між вмістом стероїдних, гіпофізарних, тиреотропного гормонів і ліпідів у сироватці крові хворих на ФАМ і РМЗ I-II стадії, які свідчать про існуючу залежність між порушеннями гормонального і ліпідного статусу у цих пацієнток. Застосування в схемах лікування хворих на ФАМ молочної залози мастодинону і фарестону призводить до зменшення надходження ліпідів до периферичних тканин і підвищення ЛПВЩ у сироватці крові, що сприяє поліпшенню елімінації і екскреції продуктів метаболізму ліпідів. Ключові слова: фіброаденоматоз, рак молочної залози, гормони, ліпіди, ліпопротеїди, рецептори естрадіолу, рецептори прогестерону. АННОТАЦИЯ Синявина Л. В. Особенности нарушения гормонального гомеостаза и липидного обмена у больных с различными формами диффузного фиброаденоматоза и раком молочной железы I-II стадии. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – Онкология. – Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины, Киев – 2006. Диссертация посвящена изучению связи между показателями гормонального статуса и характеристиками липидного обмена у больных с различными формами ФАМ и РМЖ I-II стадии для оценки роли метаболических изменений в развитии этих заболеваний. В работе представлены результаты исследования содержания гормонов (гипофизарных, стероидных и тиреотропного), липидов и липопротеидов в сыворотке крови 147 женщин с различной патологией молочной железы (44 – больные РМЖ I-II стадии, 103 – больные ФАМ молочной железы, из них у 72 больных – диффузная форма ФАМ, у 31 больной – очаговая форма ФАМ). Проведено определение содержания цитоплазматических рецепторов эстрадиола (РЭ) и прогестерона (РПГ) в операционном материале молочной железы у больных очаговой формой ФАМ и РМЖ I-II стадии. Проанализировано изменение содержания гормонов, липидов и липопротеидов в сыворотке крови у 74 пациенток с диффузной формой ФАМ после применения мастодинона, парлодела, тамоксифена и фарестона. Исследования проводились до начала лечения и в первый менструальный цикл после окончания лечения. Установлено, что у больных с диффузным ФАМ молочной железы репродуктивного возраста отмечается снижение содержания ПГ, повышение уровня ПРЛ в сыворотке крови, увеличение коэффициента Э2/ПГ по сравнению с показателями в контрольной группе. Эти изменения гормонального статуса ассоциированы со снижением уровня ЛПНП в сыворотке крови, при отсутствии изменений содержания других липидных комплексов. У больных репродуктивного возраста с диффузной формой ФАМ молочной железы с преобладанием железистого компонента наиболее выражены изменения гормонального статуса: высокий уровень содержания в сыворотке крови ПРЛ и К на фоне снижения показателей липидного обмена: ОХ, ЛПВП и ЛПНП. Отличительной особенностью пациенток этой группы является молодой возраст, нормальная масса тела, наличие в анамнезе нерегулярного менструального цикла, патологии щитовидной железы, хронических воспалительных заболеваний яичников, а также рака молочной железы у кровных родственников. Для больных ФАМ молочной железы с преобладанием кистозного и фиброзного компонента характерно перераспределение спектра гормонов в сыворотке крови: у пациенток с кистозной формой отмечено снижение содержания ПРЛ и повышение содержания ФСГ по сравнению с контрольной группой, в то время как у больных ФАМ с преобладанием фиброзного компонента на фоне повышенного содержания ПРЛ выявлен низкий уровень половых стероидов – ПГ и Э2. Для пациенток с этими формами ФАМ характерно отсутствие статистически значимых связей между характеристиками гормонального и липидного обмена в группе в целом и наличие их при индивидуализированных сопоставлениях с учетом массы тела больных. Характерными сопутствующими и предшествующими заболеваниями в этих группах являлись: заболевания печени, желчных путей и ЦНС. Показано, что у больных РМЖ I-II стадии репродуктивного возраста, как и у пациенток с диффузным ФАМ молочной железы, снижен уровень ПГ и повышено содержание ПРЛ. Имеется нарушение цикличности изменения содержания ФСГ в разные фазы менструального цикла: повышение ФСГ в сыворотке крови в лютеиновую фазу, увеличение коэффициента Э2/ПГ. Параллельно с изменением гормонального статуса отмечено повышение уровня ОХ, ТГ, ЛПОНП при неизмененном уровне ЛПВП и ЛПНП в сыворотке крови. Обнаруженные метаболические нарушения у больных РМЖ I-II стадии сопряжены с особенностями сопутствующих и предшествующих заболеваний, аналогичных таковым у больных диффузным ФАМ. У больных очаговой формой ФАМ направленность изменения содержания гормонов в сыворотке крови, аналогична таковой в группе больных диффузным ФАМ, однако степень выраженности отклонений от нормы достоверно выше у больных с пролиферативной формой патологии, чем у больных с непролиферативной формой. Исследование содержания РЭ и РПГ в опухолевой ткани у больных с очаговой непролиферативной, пролиферативной формами ФАМ молочной железы и у больных РМЖ I-II стадии показало их достоверное увеличение по мере нарастания пролиферативных изменений – непролиферативная форма ФАМ, пролиферативная форма ФАМ, РМЖ. У больных РМЖ I-II стадии выявлена отрицательная корреляционная связь между содержанием РЭ в опухолевой ткани молочной железы и уровнем ЛПВП в сыворотке крови, что наряду с повышенным содержанием липидов – ОХ, ТГ, ЛПНП в сыворотке крови, может свидетельствовать о преобладании поступления липидов в ткань молочной железы на фоне нарушения выведения метаболитов липидной природы из ткани. В комплексе эти изменения способствуют персистенции действия гормонов на ткань молочной железы. Показано неоднотипное действие мастодинона, парлодела, тамоксифена, фарестона на показатели гормонального и липидного обмена у больных с диффузным ФАМ при включении их в схемы лечения этих женщин: отсутствие изменений содержания липидов и липопротеидов при применении мастодинона, понижение содержания ЛПВП-фракции и повышение уровня ЛПНП-фракции при использовании парлодела и тамоксифена, увеличение содержания ЛПВП-фракции, улучшающей процессы элиминации и экскреции метаболитов липидной природы, при применении фарестона. Ключевые слова: фиброаденоматоз, рак молочной железы, гормоны, липиды, липопротеиды, рецепторы эстрадиола, рецепторы прогестерона. ANNOTATION Sinyavina L. V. The peculiarities of hormonal homeostasis disturbances as well as lypids exchange in patients with different forms of the fibroadenomatosis and the breast cancer of I-II stages. – A manuscript. Dissertation for the candidate of medical science decree in speciality 14.01.07 – oncology – R. E. Kavetsky Institute of experimental pathology, oncology and radiobiology of the NAS of Ukraine, Kyiv – 2006. Dissertation covers to the study of the relationship between indices of hormonal status and characteristics of lipids metabolism in patients with different forms of a fibroadenomatosis (FAM) and stages I-II breast cancer as well as to evaluation of the role of metabolic changes in the development of these diseases. Common and individual peculiarities of hormones and lipids metabolism in women with different clinical-roentgenological forms of diffuse FAM as well as in patients who have been operated on the occasion of the nodus form of FAM and stages I-II breast cancer with the connection of antropometric factors, age and state of the menstrual function have been investigated. The evaluation of the dependence of metabolic disturbances in these patients on the accompanying and previous diseases were performed. Multidirected correlation between the levels of steroid, hormones of hypophysis, thyreotropic hormones and lypids in the blood serum of patients with FAM and stages I-II breast cancer were determined that demonstrates the presence of interrelationship between disturbances in hormonal and lipids status in these patients. The application of mastodinon and farestone in the treatment of patients with FAM is preferable. The use of these drugs results in the decrease of lypid deliveries into peripheral tissues and increase of lypoproteids of high density in the blood serum that improves the elimination and excretion of the products of lipids metabolism. Key words: fibroadenomatosis, breast cancer, hormones, lypids, lypoproteids, receptors of estradiol, receptors of progesteron. Дисертант висловлює щиру вдячність співробітникам Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН України кандидату медичних наук Л. М. Корицькій, кандидату медичних наук І. К. Хаєцькому за консультативну допомогу при аналізі та трактуванні отриманих даних. PAGE 24 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Е2 ПГ ФСГ ЛГ ПРЛ К здорові хворі на ФАМ без проліферації хворі на ФАМ з проліферацією хворі на РМЗ х10 -1 нмоль/л нмоль/л х10 мМО/л МО/л х2·10 нмоль/л МО/л Вміст гормонів у сироватці крові

Похожие записи