.

Особливості показників кісткового метаболізму і їх корекція у жінок перименопаузального віку після двосторонньої оваріектомії (експериментально-клініч

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2736
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ
ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Григорєва Наталія Вікторівна

УДК: 616.71-007.234:618.11-089.87.

ОСОБЛИВОСТІ ПОКАЗНИКІВ КІСТКОВОГО МЕТАБОЛІЗМУ
І ЇХ КОРЕКЦІЯ У ЖІНОК ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВІКУ ПІСЛЯ
ДВОСТОРОННЬОЇ ОВАРІЕКТОМІЇ
(ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛІНІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)

14.01.01- акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Одеса-1998

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті
Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Нагорна Вікторія Федорівна,
Одеський державний медичний університет,
професор кафедри акушерства та гінекології

Офіційні опоненти: член-кореспондент НАН і АМН України,
доктор медичних наук, професор
Спепанківська Галина Костянтинівна,
Національний медичний університет
ім. О.О.Богомольця, професор кафедри
акушерства та гінекології №1.

доктор медичних наук, професор
Зелінський Олександр Олексійович,
Одеський державний медичний університет,
завідувач кафедри перинатальної медицини,
дитячої та підліткової гінекології

Провідна установа: Львівський державний медичний університет
ім. Д.Галицького, кафедра акушерства та
гінекології факультету післядипломної освіти
лікарів та провізорів, МОЗ України, м.Львів.

Захист відбудеться 25 грудня 1998р. о 13-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.41.600.01 при Одеському державному медичному університеті (270026, м.Одеса, пров. Валіховський 2).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Одеського державного медичного університету (270026, м.Одеса, пров. Валіховський 3).

Автореферат розісланий 23 листопада 1998р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
к.м.н., доцент Рожковська Н.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Функція яєчників з віком змінюється, однак повністю не згасає. Встановлено, що навіть при тривалій постменопаузі в яєчниках не зупиня-ється повністю процес дозрівання фолікулів, і хоча вони в цьому періоді життя жінки не досягають повної зрілості, в організм продовжує безперервно поступати певна кількість естрогенів. Крім того, виявлено, що навіть в пізньому постменопау-зальному періоді яєчники секретують також і андрогени, які є джерелом утворення естрогенів і проявляють анаболічну дію.
Естрогени впливають на різні органи та тканини шляхом взаємодії зі специфіч-ними рецепторами, котрі виявлені, крім матки та молочних залоз, в кістках, уретрі, сечовому міхурі, клітинах піхви, мязах тазового дна, клітинах мозку, серця та арте-рій, шкіри, слизових оболонках ротової порожнини, гортані, конюнктиви (Смет- ник В.П., 1997). На фоні вікового чи ятрогенного дефіциту естрогенів можуть вини-кати захворювання зазначених органів. За характером проявів та часом виявлення ці патологічні стани можна розподілити на ранні (вазомоторні, психоемоційні), середньочасові (урогенітальні, шкірні) та пізні (остеопороз та серцево-судинні захворювання). З часом вазомоторні та психоемоційні порушення у більшості хворих зазнають зворотнього розвитку, тоді як обмінно-ендокринний комплекс неухильно прогресує (Вихляєва К.М.,1997р.; Сметник В.П.,1997р.; Татарчук Т.Ф., 1997). Крім того, важливо зазначити, що якщо ранні та середньочасові прояви знижують якість життя жінки, то пізні – безпосередньо загрожують йому.
В пери- та постменопаузальному віці часто виникають пухлини матки та яєчни-ків, що потребують радикальних хірургічних втручань, які, очевидно, прискорюють прогресування обміно-ендокринних проявів, і, зокрема, настання остеопорозу.
Остеопороз – захворювання, яке характеризується зниженням щільності кістко-вої тканини, в результаті чого зростає ризик і частота переломів різної локалізації (тіл хребців, дистального відділу променевої кістки, шийки стегнової кістки), сис-темних переломів (Поворознюк В.В., 1995р.). В останні роки на Україні почали про-водитись дослідження, які стосуються вікової структури переломів та кількості лю-дей з остеопорозом, хоча на сьогоднішній день остаточно не визначені соціально-економічні аспекти наслідків остеопорозу для нашої держави (Р.В.Богатирьова та співавт.,1997р.; Поворознюк В.В. 1997р.). В цих умовах одним з найважливіших зав-дань є рання діагностика та визначення ступеню тяжкості остеопорозу в той час як особливістю спостереження за хворими на сучасному етапі є пізня діагностика, коли зявляються його грізні ускладнення – системні атравматичні переломи. Оскільки з медичної та соціально-економічної позицій попередити втрату кісткової тканини та подальші переломи легше і дешевше, то особливу увагу слід приділяти їх профілактиці.
Незважаючи на багаточисельні дослідження, які присвячені вивченню етіології, патогенезу, діагностиці та лікуванню остеопорозу, і на сьогоднішній день ця проблема залишається відкритою.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась відповідно з планом тем НДР Одеського державного медичного університету ”Проблеми материнства, дитинства і сім’ї в сучасних соціально-економічних умовах України” (№ державної регістрації О196 UО189О7,1995-1998р)
Мета і задачі дослідження. Розробити методи ранньої профілактики остеопо-розу у жінок перименопаузального віку після двосторонньої оваріектомії на основі визначення показників кісткового метаболізму в ранньому та віддаленому після-операційному періоді.
Для досягнення мети вирішувались такі задачі:
1. Вивчити в експерименті зміни кальцієвого обміну у щурів зрілого віку після хірургічної кастрації та корекції виявлених порушень.
2. Вивчити клінічний перебіг посткастраційного синдрому в ранньому та пізньому післяопераційному періоді у жінок клімактеричного віку.
3. Вивчити показники функції яєчників у жінок перименопаузального віку.
4. Визначити показники кісткового метаболізму у жінок перехідного віку після дво-сторонньої оваріектомії в ранньому та віддаленому післяопераційному періоді.
5. Розробити методи ранньої профілактики остеопорозу у жінок перехідного віку після двосторонньої оваріектомії.
6. Оцінити ефективність розроблених методів, впровадити їх у практику.
Наукова новизна одержаних результатів.
 Вперше в експерименті встановлені порушення кісткового метаболізму у щурів зрілого віку в ранньому післяопераційному періоді після видалення яєчників.
 Визначені в експерименті оптимальні дози гормональних препаратів для профілактики остеопорозу, що дає можливість для індивідуального підходу в клінічній практиці.
 Вперше визначені інформативні показники кісткового метаболізму саме у жінок перименопаузального віку після оперативних втручань, що супроводжуються двосторонньою оваріектомією з приводу доброякісних пухлин внутрішніх статевих органів, в динаміці першого року після операції.
 Дістав подальшого розвитку аналіз клініки ранніх ознак порушень кісткового метаболізму при посткастраційному синдромі в пери- та постменопаузі.
 Вперше обгрунтовані принципи ранньої профілактики остеопорозу у жінок з видаленими яєчниками з приводу доброякісних пухлин внутрішніх геніталій в перименопаузі.
 Встановлений час початку ранньої профілактики та дістали подальшого розвитку методи попередження остеопорозу у жінок перехідного віку після видалення яєчників з приводу доброякісних пухлин внутрішніх статевих органів.
Практичне значення одержаних результатів.
 Визначена клініка ранніх симптомів порушення кісткового метаболізму при посткастраційному синдромі.
 Визначені діагностично значущі показники стану кісткової тканини у жінок після оваріектомії.
 Визначена група ризику по виникненню остеопорозу.
 Розроблені методи ранньої профілактики остеопорозу у жінок перименопаузального віку після видалення яєчників з приводу доброякісних пухлин внутрішніх геніталій.
Впровадження результатів дослідження проведено у роботу гінекологічного відділу МКЛ №2 м. Одеси (акт впровадження від 22.08.98р.), пологового будинку №7 м.Одеси (акт впровадження від 03.09.98р.), у жіночих консультаціях №8 (акт впровадження від 01.09.98р.), №9 (акт впровадження від 03.09.98р.), №10 (акт впровадження від 01.09.98р.) м. Одеси.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснений патентно-інформаційний пошук, поставлені задачі дослідження, визначені методичні підходи, опрацьовані методи, згідно з якими особисто виконані експериментальні та клінічні дослідження. Проведена статистична обробка одержаних результатів, оформлення їх у вигляді таблиць і графіків, зроблено аналіз результатів, сформульовані висновки роботи, опубліковані основні положення дисертації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповіда-лись на I та II Українських конференціях Остеопороз: епідеміологія, клініка, діаг-ностика, лікування та профілактика (Київ, 1995р., Львів, 1997р.), на Х зїзді акуше-рів-гінекологів України (Одеса, 1996р.), науково-практичній конференції Актуальні проблеми геріатричної ортопедії (Київ, 1996р.), науково-практичній конференції Менопауза та здоровя жінки (Київ, 1998р.), на ІІ Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1998р.).
Публікації. За темою роботи надруковано 8 робіт, з них 4 статті у наукових фахових виданнях та 3 тези статтей.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація представлена в одному томі, викладена на 160 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, розділу описання матеріалів і методів дослідження, 3 розділів результатів власних експериментальних та клінічних досліджень, аналізу та узагальнення, висновків та рекомендацій, списку літератури. В тексті наведено 26 таблиць, 29 ілюстрацій, 11 мікрофотографій. Список використаної літератури містить 96 джерел на українській та на російській мовах і 144 іноземних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал та методи дослідження. Обєктами вивчення в експерименті були 40 самок щурів зрілого віку (12-13 міс.) лінії Вістар, їх біологічні субстрати (кров, тканини маток, хребців). Десять здорових щурів склали контрольну групу, тридця-тьом була виконана операція в обємі двосторонньої оваріектомії під ефірним нарко-зом. Десять тварин в післяопераційному періоді не отримували комплексну терапію (група порівняння). Двадцять щурів після операції отримали лікування препаратами кальцію та естрогенів (основна група). В залежності від доз препаратів щурі були розділені на 4 підгрупи. Підгрупа А отримувала тільки кальцій (7мг/добу) у вигляді глюконата кальцію, який вводився шляхом ендогастрального зондування. Підгрупи Б, В та Г поряд з кальцієм отримували естроген-гестагенний препарат триквілар з подібним шляхом введення. В склад цього препарату входить етінілестрадіол, який вводився в лікувальній дозі 25 мкг/д , а також в дозах 19 мкг/д та 13 мкг/д, що в перерахунку на вагу щурів склало 0,12 мкг/д, 0,09 мкг/д та 0,06 мкг/д. Оскільки, в середньому тривалість статевого циклу у самок, які відсаджені від самців, складає 6-7 днів, препарати вводились протягом 6 днів з перервою в 1 день, кількістю 6 разів. Забір матеріалу проводився в кінці експерименту, його тривалість склала 7 тижнів.
Обєкт клінічного дослідження – 136 жінoк клімактеричного віку, їх біологічні субстрати (кров, сеча, кістки кисті, виділення з піхви). Сто дванадцять жінок пере-несли операції, які супроводжувались видаленням яєчників з приводу доброякісних пухлин матки чи яєчників. Вісімдесят дві з них (основна група) отримували комп-лексну гормонопрофілактику натуральними естроген-гестагенними комплексами в поєднанні з препаратами кальцію, тридцять –не отримували останньої (група порів-няння). Двадцять чотири умовно соматично здорових жінок з хронічними захворю-ваннями в стадії реміссії цього ж віку склали контрольну групу. Тридцять чотири жінки були прооперовані в постменопаузі (її тривалість склала 1-4 роки), сімдесят вісім жінок – на фоні збереженого менструального циклу. Для подальшого аналізу в усіх групах було виділено по 5 підгруп. І – жінки, прооперовані в пременопаузі з ожирінням 2-3 ступеня, ІІ – прооперовані в пременопаузі без надмірної ваги тіла чи з ожирінням І ступеня, ІІІ підгрупа – пацієнтки, прооперовані в постменопаузі з над-мірною вагою тіла (ожиріння 2-3 ст), ІV- прооперовані в постменопаузі з нормаль-ною вагою тіла чи ожирінням І ступеня, V підгрупа – жінки з екстрагенітальною патологією, що сприяє порушенню обміну кальцію в організмі (цукровий діабет, ревматизм, остеохондроз, захворювання шлунково-кишкового тракту).
Комплексне лікування в післяопераційному періоді у пацієнток основної гру-пи складалося з фармакотерапії та дієти і полягало в призначенні натуральних ест-роген-гестагенними комплексів (клімен, клімонорм) та препаратів кальцію з 3-4 міс. після операції. В склад вищезазначених гормональних препаратів входить естрадіо-ла валеріат в дозі 2мг. Замісна гормонотерапія призначалась у безперервному режи-мі протягом 6 міс. (6 курсів). Один курс складався з прийому 1 табл/добу протягом 21 дня з 7-денною перервою. З препаратів кальцію використовували глюконат каль-цію у дозі 2,5-3,5 г/добу (5-7 табл.) протягом 2-3 тижнів з подальшим зменшенням дози до 2г/добу при можливості використання дієтотерапії. Лікувальне харчування включало споживання продуктів з високим вмістом кальцію, зокрема, молока та молочно-кислих, рибних продуктів, сирів.
Забір матеріалу в клініці проводився за 2 год. до операції, через 24 та 48 год. після неї (для визначення впливу безпосередньо оперативного втручання на показники, які вивчались) та через 3-4 і 9-11 міс. після видалення яєчників для проведення досліджень у більш віддаленому післяопераційному періоді (протягом першого року після хірургічної кастрації).
Використовувались слідуючі методи дослідження: клінічні (збір анамнезу, обєктивне обстеження); кольпоцитологічні дослідження (метод Ариста И.Д., 1967); біохімічні: визначення рівня кальцію в сироватці крові та його добова екскреція з се-чею (метод Bartelmai W.,1966 (колориметричний метод), визначення в сироватці крові вмісту фосфору (колориметричний метод), амінного азоту (метод Г.А.Узбеко-вої в модифікації З.С.Чулкової, 1976); показника кількісного співвідношення каль-цій / фосфор в сироватці крові; активності лужної фосфатази (метод McComb R.B., Bowers G.N., 1979), колагенази (метод Вurleigh M.,1974), ізоцитратдегідрогенази (метод Ellis G.,Goldberg D.M., 1971), радіоімунний метод для визначення рівня ест-радіолу в сироватці крові самок щурів; імуноферментний аналіз (визначення рівня фолікулостимулюючого гормону, естрадіолу в сироватці крові жінок) (IMx-system, Abbott Laboratories, USA); гістологічні (дослідження ендометрію маток та попере-кових хребців щурів (Ташке К.,1980).Статистичну обробку результатів проводи-ли за допомогою компютеру Реntium-166 і пакету стандартних програм Microsoft Exel.

РЕЗУЛЬТАТИ ОСОБИСТИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Дані, отримані в експерименті, свідчили про тенденцію до зниження рівня естрадіолу в сироватці крові щурів зрілого віку після хірургічної кастрації (0,85 0,09пг/мл порівняно з 1,090,09пг/мл, р0,05), а при додатковому прийманні естрогенів в підгрупах Б, В та Г, вона достовірно зростала (відповідно в підгрупах А–21818,1U/l, Б-230,95,2U/l, В-267,512,8U/l, Г-2816,4U/l; р0,01). Отримані результати свідчать про те, що монотерапія кальцієм у цьому віці недостатньо ефективна і потребує доповнення гормональними препаратами.
Відмічено відсутність змін в активності ізоцитратдегідрогенази в сироватці крові щурів після операції. Після лікування тільки в підгрупі Г виявлена достовірна різниця з контролем та групою порівняння (р0,01).
Отримані дані гістологічного дослідження свідчать про наявність остеопоротичних змін у щурів зрілого віку ще до операції, чому сприяє віковий дефіцит естрогенів. Після кастрації ці зміни посилюються. В результаті лікування у оперованих щурів явища помірно вираженої остеодистрофії поєднувались із активно плинними процесами новоутворення кісткової тканини.
У щурів з контролю виявлено просту атрофію ендометрію з його секреторни-ми змінами в окремих тварин. Після операції також виявлялась проста атрофія ендо-метрію, але без ознак секреції. Після лікування гіперпластичних змін не діагносто-вано, в усіх препаратах виявлена проста атрофія ендометрію з ознаками секреції, що свідчить про слабку стимулюючу дію вищезазначених доз препаратів на ендометрій.
Таким чином, видалення яєчників у самок щурів зрілого віку веде до ранніх змін кісткового метаболізму, а саме, до зниження рівня кальцію та лужної фосфата-зи, і до прояву гістологічних ознак остеодистрофії вже через 6 тижнів після операції. Оптимально ефективною дозою етінілестрадіолу для корекції кальцієвого обміну після двосторонньої оваріектомії є 0,06-0,09 мкг/д для щурів вагою 300±20г., що в 1,5-2 рази нижче, ніж доза, яка, за даними літератури, використовується для лікування остеопорозу.
В клінічній частині роботи при обстеженні жінок контролю та групи порівнян-ня до операції за допомогою індексу Купермана в обох групах виявлено вегетосу-динні та психоневротичні прояви клімактеричного синдрому. У 25% жінок контро-лю та у 23,33% пацієнток з групи порівняння діагностовано клімактеричний синд-ром легкого ступеня важкості. Він відповідав за індексом Купермана 15-19 балам і характеризувався наявністю приливів (1-4 рази протягом дня), відчуттям повзан-ня мурашок чи онімінням, особливо у ділянках верхніх та нижніх кінцівок, підвищеною втомлюваністю та поганим настроєм. Отримані дані свідчать про те, що у обстежених жінок, як в пре- так і в постменопаузі, виявляються вегетоневротичні прояви клімактеричного синдрому. У більшості пацієнток вони не досягають свого повного розвитку, хоч і можуть бути присутні, однак приблизно у 25% жінок, за ре-зультатами даного дослідження, вони настільки інтенсивні, що формують клімакте-ричний синдром. Скарги з боку кісткової системи виявлялись тільки у жінок V під-групи контролю та групи порівняння до операції, в анамнезі яких були захворювання, що сприяють порушенню кісткового метаболізму (цукровий діабет, ревматизм, остеохондроз, захворювання шлунково-кишкового тракту) і розціню-вались, як прояви супутньої екстрагенітальної патології, не повязані з розвитком пізніх, обмінних проявів клімактерія.
Клінічний перебіг посткастраційного синдрому у жінок з часом після операції був неоднаковий. Він залежав від часу операції відносно менопаузи (пре- чи постме-нопауза), від характеру екстрагенітальної патології (наявність захворювань, які сприяють порушенню кальцієвого обміну, надмірної ваги тіла). Встановлено, що двостороння оваріектомія вже через 3-4 міс. викликає ряд вегетоневротичних проя-вів у багатьох жінок, яким вони не були притаманні до операції, та посилення їх ін-тенсивності, якщо вони вже були раніше. Поряд з легким ступенем (33,33% жінок) у 20% пацієнток виявлявся також і середній ступінь посткастраційного синдрому. Крім того, констатовано достовірне підвищення індексу Купермана у жінок, прооперованих в пременопаузі (І та ІІ підгрупи) порівняно з контролем, тоді як у жінок, прооперованих в постменопаузі (ІІІ, ІV підгрупи), таких змін не виявлено. Посилення вегетоневротичних проявів у жінок, прооперованих в пременопаузі, пояснюється підвищенням активності гіпоталамо-гіпофізарної системи внаслідок гострого естрогенного дефіциту і формуванням гіпоталамічної дисфункції з певними клінічними симптомами. Крім того, при індивідуальному аналізі встановлено, що у 58,33% жінок з групи порівняння, які перед операцією перебували в стані постменопаузи, вегетоневротичні прояви також посилились після неї, що свідчить про певну роль ендогенних естрогенів при збережених яєчниках в зменшенні інтенсивності змін в системі гіпоталамус-гіпофіз.
Через 3-4 міс. після операції скарги з боку кісткової системи виявлялись у 66,67% пацієнток жінок з супутньою екстрагенітальною патологією, яка сприяє по-рушенню кальцієвого обміну (V підгрупа), та у 40% жінок, прооперованих в постме-нопаузі з нормальною вагою тіла (ІV підгрупа). В інших підгрупах вони були відсутні.
При аналізі проявів посткастраційного синдрому через 9-11 міс. після операції виявлено, що менопаузальний індекс у жінок, прооперованих в пременопаузі (І, ІІ підгрупи), був достовірно вищим за рівень контролю, а, у прооперованих в постме-нопаузі (ІІІ, ІV підгрупи), – не відрізнявся від нього. Легкий ступінь вегетоневротич-них проявів виявлявся у 30% жінок, середній ступінь важкості – у 13,33% пацієнток. Скарги з боку кісткової системи виявлялись у 28,6% пацієнток І підгрупи, 28,57%-ІІ, 80% – ІІІ, 80%-ІV та 83,33%- V підгрупи. Їх виникнення у жінок останньої підгрупи, очевидно, можна пояснити порушеннями метаболізму кісткової тканини, які є су-мою наслідків як хірургічної кастрації, так і основного захворювання кісток.
Отримані результати свідчать про те, що інтенсивність вегетосудинних та психоневротичних проявів посткастраційного синдрому з часом після операції дещо зменшується, однак середньочасові та пізні прояви прогресують.
Після комплексної корекції відбувалась регресія всіх проявів посткастраційно-го синдрому. Вони виявлялись, як з меншою частотою, так і з меншою інтенсивніс-тю. Показник індексу Купермана у жінок, прооперованих в постменопаузі (ІІІ та ІV підгрупи), досягав рівня контролю, а в жінок, прооперованих в пременопаузі (І та ІІ підгрупи), був навіть достовірно нижчим.
Скарги з боку кісткової системи після лікування виявлялися тільки у 1,2 % жінок, прооперованих в постменопаузі без надмірної ваги тіла (ІVпідгрупа), та у 1,2% пацієнток з екстрагенітальною патологією, що сприяє порушенню обміну кальцію в організмі (V підгрупа).
Встановлено, що саме хірургічне втручання впливає, певною мірою, на перебіг посткастраційного синдрому, показники гормональної системи та кісткового метаболізму. Воно не змінює рівень кальцію в крові, знижує рівень фосфору і за цей рахунок змінює показник кількісного співвідношення кальцій/фосфор. Рівень лужної фосфатази та колагенази в сироватці крові через 48 годин після операції у всіх жінок підвищується.
Рівень фолікулостимулюючого гормону у жінок, які були прооперовані в пре-менопаузі (І та ІІ підгрупи), та у жінок, що прооперовані в постменопаузі (ІІІ та ІV підгрупи контролю), достовірно не відрізнялись між собою. Однак вони достовірно різнились в І, ІІІ та ІІ, ІV підгрупах контролю. Отримані дані свідчать про значні відмінності в рівнях гормону в залежності від наявності чи відсутності менструації у жінок перехідного віку. Достовірної різниці в рівнях естрадіолу в контролі не вияв-лено (р>0,05). Через 9-11 міс. після хірургічної кастрації рівень ФСГ був достовірно вищим за контрольний у жінок з групи порівняння, прооперованих в пременопаузі (І та ІІ підгрупи), і не відрізнявся від такого ж у жінок, прооперованих в постмено-паузі (ІІІ та ІV підгрупи). Крім того, виявлено достовірне зниження рівня естрадіолу в сироватці крові в І та ІV підгрупах. Як і в експерименті, в ІІ та ІІІ підгрупі групи порівняння виявлено тільки тенденцію до зниження рівня естрадіолу. Цей факт ще раз підтверджує думку про те, що на фоні вікового зниження рівня гормону падіння його при кастрації менш виражене. Неоднозначні результати при аналізі даних за методом гормональної кольпоцитології підтверджують думку про те, що клітини піхви у цьому періоді життя жінки втрачають чутливість до статевих гормонів і тому результати мазків можуть використовуватись тільки в комплексній діагностиці стану пацієнток.
Рівень ФСГ після лікування не відрізнявся в підгрупах основної групи і був достовірно нижчим в І, ІІ та ІІІ підгрупах і мав тенденцію до зниження в ІV підгрупі порівняно з показниками у нелікованих жінок. Рівень естрадіолу у жінок після ліку-вання достовірно був вищим за показники у нелікованих жінок і досягав контролю в І, ІІ та ІV підгрупах основної групи і відрізнявся тільки в ІІІ підгрупі. Цей показник у жінок з ожирінням (І та ІІІ підгрупи) був значно вищим за відповідний в ІІ та ІV підгрупах. Очевидно, жирова тканина є значним джерелом утворення ендогенних естрогенів. За даними кольпоцитологічного дослідження не отримано чіткої кореляції між вмістом поверхневих клітин та КПІ в підгрупах основної групи. Крім того, після лікування в різних підгрупах вираженість змін була різною.
Встановлено загальні тенденції змін показників кісткового метаболізму в жі-нок усіх підгруп – зниження рівня кальцію в сироватці крові вже через 3-4 міс. після операції, який надалі підтримується на мінімальному рівні. Виявлено підвищення активності ферментів (лужної фосфатази та колагенази), яке може бути обумовлено залишковими запальними процесами, оскільки через 9-11 міс. після видалення яєчників відбувається зниження активності колагенази. Активність лужної фосфата-зи надалі зростає і, напевне, відображає інтенсивність кісткового ремодулювання. Після комплексної корекції у всіх підгрупах констатовано підвищення рівня кальцію та зниження активності лужної фосфатази та колагенази. Рівні фосфору в сироватці крові, показники кількісного співвідношення кальцій/фосфор та добової екскреції кальцію з сечею в жінок усіх підгруп достовірно не змінюються ні після хірургічної кастрації, ні після замісної гормональної терапії (Рис.1, рис.2, рис.3).
У жінок, які були прооперовані в пременопаузі з ожирінням 2-3 ступеня (І підгрупа), рівень кальцію в крові на 3-4 міс. після кастрації був достовірно нижчим за той, який реєструвався до операції (відповідно 2,2450,04ммоль/л порівняно з 2,3970,08ммоль/л, р0,05).

Рис.1. Рівень кальцію у жінок перименопаузального віку через 3-4 та 9-11міс після операції.
Групи: -контроль, група порівняння: -через 3-4 міс., - через 9-11 міс. після кастрації
Достовірність : * – з контролем, ^ -з групою порівняння до операції.

Рис.2. Активність лужної фосфатази в сироватці крові жінок перехідного віку через 3-4 та 9-11міс. після хірургічної кастрації.
Групи: -контроль, група порівняння: -через 3-4 міс., - через 9-11 міс. після кастрації
Достовірність : * – з контролем, ^ -з групою порівняння до операції.
Рис.3.Активність колагенази в сироватці крові жінок клімактеричного віку через 3-4 та 9-11міс. після операції.
Групи: -контроль, група порівняння: -через 3-4 міс., - через 9-11 міс. після кастрації
Достовірність : * – з контролем, ^ -з групою порівняння до операції.

Важливо зазначити, що у пацієнток з вторинним загоєнням післяопераційних рубців активність ферменту була значно вищою, ніж в середньому в підгрупі, що може бути спричинено залишковими запальними процесами, які ще тривають після операції. Через 3-4 міс. після хірургічної кастрації у пацієнток цієї підгрупи виявлено достовірне підвищення активності колагенази по відношенню до показника, який реєструвався до операції (2,670,19нкат порівняно з 2,0130,26нкат, р0,05). Отримані результати, очевидно, також можна пояснити залишковими запальними змінами, оскільки достовірної різниці порівняно з контролем виявити все ж таки не вдалось.
Через 9-11 міс після операції рівень кальцію залишався низьким (2,1490,03ммоль/л) і не відрізнявся від показника, який реєструвався на 3-4 міс. (р>0,05), хоч і відрізнявся від рівня контролю та показника, який реєструвався до операції (р0,05). Виявлено підвищення рівня аміно-азоту, який достовірно відрізнявся, як від рівня контролю, так і від показників в гру-пі порівняння до операції та через 3-4 міс. після неї. Рівень фосфору в сироватці кро-ві, показники кількісного співвідношення кальцій/фосфор та добової екскреції каль-цію з сечею не відрізнялись від контролю та групи порівняння до операції (р>0,05).
Після лікування у жінок, які були прооперовані в пременопаузі з ожирінням 2-3 ступеня (І підгрупа), вміст кальцію в сироватці крові досягав рівня контролю (р>0,05), був достовірно вищим за відповідний у нелікованих жінок (р0,05). Активність колагенази та рівень аміназоту досягали контролю (р>0,05).
У жінок, прооперованих в пременопаузі без надмірної ваги тіла чи з ожирін-ням І ступеня (ІІ підгрупа), на 3-4 міс. після кастрації констатовано достовірне зни-ження рівня кальцію порівняно з показником, який реєструвався до операції (2,0370,05ммоль/л порівняно з 2,2170,04ммоль/л, р0,05), хоч і відрізнявся від рівня контролю та показника в цій підгрупі до операції (р0,05). Рівень фосфору в крові, показники співвідношення кальцій/фосфор та добової екскреції кальцію з сечею не відрізнялись від контролю та групи порівняння до операції.
Після проведеного лікування жінок, які були прооперовані в пременопаузі без ожиріння, рівень кальцію був достовірно вищим за контрольний (р0,05). Активність колагенази і рівень аміноазоту досягали контролю (р>0,05)
У пацієнток, які були прооперовані в постменопаузі з ожиріння 2-3 ст (ІІІ під-група), на 3-4 міс. після кастрації констатовано достовірне зниження рівня кальцію порівняно з показником, до операції (2,1230,03ммоль/л порівняно з 2,279 0,05ммоль/л, р0,05) та з контролем (р>0,05). Через 3-4 міс. після хірургічної каст-рації у жінок цієї підгрупи виявлено достовірне підвищення активності колагенази по відношенню до показника, який реєструвався до операції (2,70,22нкат порівняно з 1,9160,2нкат, р0,05). Встанов-лено достовірне підвищення рівня амінного азоту порівняно з показниками до опе-рації, а рівень фосфору в сироватці крові, показник кальцій/фосфор та добова екск-реція кальцію з сечею не відрізнялись від контролю та групи порівняння до операції.
На 9-11 міс після операції вміст кальцію в крові жінок, які прооперовані в постменопаузі з ожиріння 2-3 ст, залишався низьким і не відрізнявся від рівня, який реєструвався на 3-4 міс. (2,143 0,02ммоль/л). Встановлено достовірне підвищення активності лужної фосфатази по відношенню до показника у тій самій групі, який реєструвався до операції (90,94,7U/l, р0,05) і був достовірно вищим за відповідний у нелікованих жінок (2,5070,04ммоль/л, р0,05). Після корекції активність колагенази та рівень аміноазоту також досягали контролю.
У жінок, прооперованих в постменопаузі з нормальною вагою тіла чи ожирін-ням І ст (ІV підгрупа), на 3-4 міс. після кастрації констатовано зниження рівня каль-цію порівняно з показником, який реєструвався до операції (відповідно 2,028 0,05ммоль/л порівняно з 2,2350,07ммоль/л, р>0,05). Виявлено відсутність змін у активності лужної фосфатази порівняно з даними до операції (відповідно 75,2 8,2U/l порівняно з 65,885,7U/l, р>0,05), та з контролем (р>0,05) і достовірне підви-щення активності колагенази по відношенню до показника, зареєстрованого до опе-рації (2,66 0,27нкат порівняно з 1,930,22нкат, р0,05). Через 3-4 міс. після хірургічної кастрації порі_явняно з да-ними до операції реєструвалось достовірне підвищення рівня амінного азоту та від-сутність будь-яких змін в рівні фосфору, показнику співвідношення кальцій/фосфор.
У жінок ІV підгрупи чlang1033 ерез 9-11 міс після хірургічної кастрації рівень кальцію в крові залишався низьким (1,9630,04ммоль/л) і не відрізнявся від показника, заре-єстрованого на 3-4 міс. (р>0,05), хоча і відрізнявся від показника, який реєструвався до операції у цій підгрупі (р0,05). Показники активності колагенази та рівня аміноазоту досягали контролю (р>0,05).
У жінок з екстрагенітальною патологією, що сприяє порушенню обміну каль-цію (цукровий діабет, захворювання кістково-м’язевої системи (ревматизм, остео-хондроз, захворювання шлунково-кишкового тракту) (Vпідгрупа), активність луж-ної фосфатази до операції була достовірно вищою від решти підгруп (88,577,8U/l, р0,05). Констатовано зниження рівня каль-цію порівняно з показниками, які реєструвались у цій підгрупі до операції (1,972 0,03ммоль/л порівняно з 2,1240,03ммоль/л). Отримано достовірне підвищення активності колагенази порівняно з показником до операції (2,690,22нкат.порівняно з 1,940,21нкат, р0,05). Виявлено достовірне підвищення рівня амінного азоту, а вміст фосфору в сироватці крові, показник кальцій/фосфор та добова екскреція кальцію з сечею не відрізнялись від контролю та групи порівняння до операції.
Через 9-11 міс. після хірургічної кастрації рівень кальцію в крові жінок з екстрагенітальною патологією, що сприяє порушенню кальцієвого обміну в організмі, не відрізнявся від показника, який реєструвався на 3-4 міс. (1,9740,05ммоль/л, р>0,05). Активність лужної фосфатази достовірно не відрізнялась від показника до операції (94,54,13U/l, р>0,05). Через 9-11 міс по відношенню до відповідних показників через 3-4 міс. після кастрації виявлено достовірне зниження активності колагенази (2,290,25нкат, р0,05). Однак, вміст кальцію в цій підгрупі залишався достовірно нижчим від рів-ня І, ІІ та ІІІ підгруп. Активність лужної фосфатази після комплексної корекції зни-жувалась (81,35 6,0U/l) і достовірно не відрізнялась від контролю (р>0,05). Актив-ність колагенази та рівень аміноазоту досягали контролю (р>0,05). Закономірностей, повязаних з видаленням яєчників, а також після лікування в рівні фосфору та показ-нику кальцій/фосфор, в добовій екскреції кальцію в обстежених жінок не виявлено.
При вивченні рентгенограм кистей у жінок через 9-11 міс. після операці та в контролі, не отримано достовірних відмінностей, що дає підставу думати про те, що на даному етапі цей метод не інформативний.
Отримані результати свідчать про наявність змін кісткового метаболізму у жінок перименопаузального віку. Хірургічна кастрація з приводу доброякісних пухлин матки чи яєчників викликає у цьому віці посилення гіпоестрогенізму, який веде до виникнення порушень в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі, і супроводжується раннім виникненням усіх симптомів посткастраційного синдрому вже протягом першого року після операції, навіть тих, які без неї проявляються через 3-5-7 років. Раннє комбіноване призначення препаратів кальцію та замісної гормонотерапії натуральними естроген-гестагенними препаратами після хірургічної кастрації в пери- та постменопаузі сприяє зменшенню інтенсивності виявлених змін і є важливим моментом в профілактиці остеопорозу, який дозволить значно знизити кількість переломів, спричинених нестачею статевих гормонів.

ВИСНОВКИ
1.Видалення яєчників в перехідному віці призводить до прояву симптомів естрогенного дефіциту значно раніше, ніж у жінок з інтактними яєчниками у цьому віці. Так, вегетоневротичні симптоми виявляються вже в перші 3міс. після операції, урогенітальні та кісткові – протягом першого року після неї. Ступінь їх тяжкості та час початку залежить від того, прооперовані були жінки в пре- чи постменопаузі, від наявності екстрагенітальної патології.
2.Хірургічна кастрація у щурів зрілого віку веде до ранніх змін кісткового метаболізму, а саме, до зниження рівня кальцію та активності лужної фосфатази, і до прояву ознак остеодистрофії вже через 6 тижнів після операції. Оптимально ефективною дозою етінілестрадіолу для корекції кальцієвого обміну після двосторонньої оваріектомії є 0,06-0,09 мкг/д для щурів вагою 300±20г., що в 1,5-2 р. нижче, ніж загальноприйнята доза, яка використовується для лікування остеопорозу.
3.”Групу ризику” по ранньому виникненню змін у метаболізмі кісткової тканини складають жінки з екстрагенітальною патологією, яка сприяє порушенню обміну кальцію в організмі (ревматизм, остеохондроз, цукровий діабет, захворюван-ня шлунково-кишкового тракту). Фактором захисту від вищезгаданих порушень є жирова тканина, де відбувається екстрагонадальне утворення естрогенів.
4.У жінок, які перенесли операції з приводу доброякісних пухлин внутрішніх статевих органів з видаленням яєчників у перименопаузальному віці, відмічено посилення естрогенного дефіциту на фоні гіперпродукції гонадотропінів.
5.Хірургічна кастрація у жінок клімактеричного віку через 9-11 міс. веде до змін показників кісткового ремодулювання, а саме, до зниження рівня кальцію (2,1490,03ммоль/л – 1,9630,04ммоль/л порівняно з 2,4590,07ммоль/л – 2,10,06ммоль/л в контролі), підвищення активності загальної лужної фосфатази в сироватці крові (89,865,2U/l–94,54,13U/l порівняно з 61,175,1U/l – 88,577,8U/l в контролі). Відмінності в підгрупах пов’язані зі станом менструальної функції (пре- чи постменопауза), з наявністю екстрагенітальної патології.
6.Ефективним методом профілактики порушень кісткового метаболізму у жінок перехідного віку, які перенесли операції з видаленням яєчників з приводу доброякісних пухлин внутрішніх геніталій, є застосування натуральних естроген-гестагенних комплексів у поєднанні з препаратами кальцію. Лікування повинно призначатись через 3-4 міс. після операції. Застосування вищезазначеної терапії протягом 5-6 міс. веде до зменшення інтенсивності або до повного зникнення вегетоневротичних, урогенітальних та кісткових проявів, до підвищення рівня кальцію та зниження рівня лужної фосфатази на фоні нормалізації показників функції гіпофізарно-яєчникової системи.
7.Замісна гормональна терапія у жінок з ожирінням повинна проводитись під пильним контролем (бімануальне дослідження, обстеження молочних залоз, цитологічне дослідження мазків з піхви). Доза гормональних препаратів повинна підбиратись індивідуально і може бути зменшена.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Остеопороз в пери- та постменопаузі : клініка, діагностика, лікування // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-1995.-№6.-С.57-62. (співавт. Нагорна В.Ф.).
2. Кальцій та кальційрегулююча система в нормі та при порушеннях функції яєчників // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-1996.- №5-6.-С.90-93. (співавт. Нагорна В.Ф.).
3. Клінічний перебіг віддаленого післяопераційного періоду у жінок клімактерич-ного віку після хірургічної кастрації // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-1998.-№1.-С.36-38. (співавт. Нагорна В.Ф., Тюєва Н.В.).
4. Реабилитация женщин постменопау-зального возраста после радикальных гине-кологических операций // Проблемы старения и долголетия.-1998.-№2.-С.161-166. (співавт. Нагорна В.Ф., Тюєва Н.В.).
5.Вивчення показників кісткового метаболізму у жінок перименопаузального віку після хірургічної кастрації // Матеріали ІІ Української науково-практичної конференції Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування.- Київ.-1997.-С.85-87. (співавт. Нагорна В.Ф., Амбросійчук Я.Я.).
6.Профілактика остеопорозу у жінок в клімактеричному періоді після двосторонньої оваріектомії // Матеріали Х зїзду акушерів-гінекологів України.-Одеса.-1996.- С.53-54. (співавт. Нагорна В.Ф.).
7.Вивчення порушень кальцієвого обміну у щурів після двосторонньої оваріектомії// Матеріали І Української науково-практичної конференції “Остеопороз епідеміологія, клініка, діагностика, лікування та профілактика”.–Київ.-1995.-С.50-51. (співавт. Нагорна В.Ф.).
8.Деякі показники кісткового метаболізму у жінок в клімактерії двостосторонньої оваріектомії // Матеріали науково-практичної конференції Актуальні проблеми геріатричної ортопедії.- Київ.-1996.-С.69-70. (співавт. Нагорна В.Ф.).

АНОТАЦІЇ

Григорьева Н.В.Особенности показателей костного метаболизма у и их коррекция у женщин перименопаузального возраста после двосторонней овариэктомии (экспериментально-клиническое исследование). – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01- акушерство и гинекология. – Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины,Одесса, 1998 год.
В данном исследовании установлено, что удаление яичников у самок крыс зрелого возраста линии Вистар ведет к ранним изменениям костного метаболизма, а именно, к снижению уровня кальция и активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, и к проявлению гистологических признаков остеодистрофии уже через 6 недель после операции. В результате лечения оперированных крыс эстроген-гестагенными комплексами и препаратами кальция в течение 6 нед. выявлена нормализация биохимических показателей костного ремоделирования, а по данным гистологичес-кого исследования – сочетание признаков умеренно выраженной остеодистрофии с активно текущими процессами новообразования костной ткани. Оптимально эффективной дозой этинилэстрадиола для коррекции кальциевого обмена после двусторонней овариэктомии является 0,06-0,09 мкг/д для крыс весом 300±20гр., что в 1,5-2 раза ниже, чем общепринятая доза, которая используется для лечения остеопороза.
Клиническое наблюдение подтверждает изменения показателей костного метаболизма, полученные в эксперименте. Удаление яичников в переходном возрасте приводит к проявлению симптомов эстрогенного дефицита значительно раньше, чем у женщин с интактными яичниками этого же возраста. Так, вегетоневротические симптомы выявляются уже в первые 3мес. после операции, урогенитальные та костные – в течение первого года после нее. Их степень и время возникновения зависит от того, были прооперированы женщины в пре- или постменопаузе, от наличия экстрагенитальной патологии. ”Группу риска” по раннему возникновению изменений в метаболизме костной ткани составляют женщины с экстрагенитальной патологией, способствующей нарушению обмена кальция в организме (ревматизм, остеохондроз, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта). Фактором защиты от вышеуказанных нарушений является жировая ткань, где происходит экстрагонадальное образование эстрогенов.
Хирургическая кастрация у женщин климактерического возраста через 9-11 мес. ведет к изменению показателей костного ремоделирования, а именно, к снижению уровня кальция (2,1490,03ммоль/л – 1,9630,04ммоль/л по сравнению с 2,4590,07ммоль/л – 2,10,06ммоль/л в контроле), повышению активности общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови (89,865,2U/l–94,54,13U/l по сравнению с 61,175,1U/l – 88,577,8U/l в контроле). Отличия в подгруппах связаны с состоянием менструальной функции, на фоне которой были прооперированы женщины (пре- или постменопауза), с наличием экстрагенитальной патологии.
У женщин, перенесших операции по поводу доброкачественных опухолей внутренних половых органов с удалением яичников в перименопаузальном возрасте, отмечено усиление эстрогенного дефицита на фоне гиперпродукции гонадотропных гормонов, что проявляется возникновением всех симптомов посткастрационного синдрома, в том числе признаков остеопороза уже на протяжении первого года после операции, тогда как без нее они выявляются через 3-5-7 лет.
Эфективным методом профилактики нарушений костного метаболизма у женщин переходного возраста, перенесших операции с удалением яичников по поводу доброкачественных опухолей внутренних половых органов, является применение натуральных эстроген-гестагенных комплексом в сочетании с препаратами кальция. Комплексная коррекция должна назначаться через 3-4 мес. после перенесенной операции. Применение вышеуказанной терапии на протяжении 5-6 мес. ведет к уменьшению интенсивности или к полному исчезновению вегетоневротических, урогенитальных и костных проявлений, к повышению уровня кальция и снижению активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови на фоне нормализации показателей функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Заместительная гормональная терапия у женщин с ожирением должна проводится под строгим наблюдением (бимануальное исследование, обследование молочных желез, цитологическое исследование выделений из влагалища). Доза гормональных препаратов должна подбираться индивидуально и может быть уменьшена.
Ключевые слова: кальций, климактерий, овариэктомия, остеопороз, заместительная гормональная терапия.

Григорєва Н. В. Особливості показників кісткового метаболізму і їх корекція у жінок перименопаузального віку після після двосторонньої оваріектомії (експериментально-клінічне дослідження).- Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальнісю 14.01.01- акушерство та гінекологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 1998 рік.
В даному дослідженні встановлено, що видалення яєчників у самок щурів зрілого віку веде до ранніх змін кісткового метаболізму, а саме, до зниження рівня кальцію та активності лужної фосфатази, і до прояву гістологічних ознак остеодистрофії вже через 6 тижнів після операції. Оптимально ефективною дозою етінілестрадіолу для корекції кальцієвого обміну після двосторонньої оваріектомії є 0,06-0,09 мкг/д для щурів вагою 300±20г., що в 1,5-2 рази нижче, ніж загальноприйнята доза, яка використовується для лікування остеопорозу.
Клінічне спостереження підтверджує зміну показників кісткового метаболізму (найбільш інформативним є зниження вмісту кальцію, підвищення активності лужної фосфатази в сироватці крові), посилення гіпоестрогенізму та підвищення продукції гонадотропних гормонів, що проявляється виникненням усіх симптомів посткастраційного синдрому, в тому числі ознак остеопорозу вже протягом першого року після операції, тоді як без неї вони виявляються через 3-5-7 років. Раннє комбіноване призначення замісної гормонотерапії з препаратами кальцію після хірургічної кастрації в пери- та постменопаузальному віці сприяє нормалізації показників кісткового метаболізму, зменшує інтенсивність симптомів посткастраційного синдрому або веде до їх повної регресії і попереджує остеопороз.
Ключові слова: кальцій, клімактерій, оваріектомія, остеопороз, замісна гормональна терапія.

Grygoreva N.V. Peculiarities of indexes of bones metabolism and their correction of perimenopausal age women after bilateral ovaryectomy (experimental-clinical investigation).- Manuscript.
These is scientific degree of Candidate of Medical Science by speciality 14.01.01- obstetrics and gynecology. – Odessa State Medical University. Ukrainian Ministry of Public Health.Odessa.1998.
The present study had settled, that ovaryectomy in female rats leads to early alteration of bones metabolism, just exactly decreasing of calcium and alkaline phosphatase levels and to appearing of histological signs of osteodystrophy just in 6 weeks after operation. The most effective dose of ethynilestradiol for correction of calcium metabolism after bilateral ovaryectomy is 0.06-0.09 mcg/d for rats of 30020g weight, that is 1.5-2 times less, then the dose, that is being used for treatment of osteoporosis according to literatures data.
Clinical investigation confirmed alteration of the indexes of bones metabolism (the most informative was decreasing of calcium contens, increasing of alkaline phosphatase level in serum) enforcing of hypoestrogenism and increasing of gonadotropic hormones secretion, that result in appearing of all the signs of postcastration syndrome,including the signs of osteoporosis during the first year after operation, where as without operation they appear 3-5-7 years later. Early combination of hormonal replacing therapy and calcium preparations after surgical castration while peri- and postmenopausal age promotes normalisation of the indexes of bones metabolism, decreases the intensity of the signs of postcastration syndrome or regresses them completely and prevents appearing of osteoporosis.
Key words: calcium, climacteric period, ovariectomy, osteoporosis, hormonal replacing therapy.

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2019