.

Особливості патогенезу та терапії парентеральних вірусних гепатитів у хворих, які вживають наркотики (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 6334
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

БОНДАРЕНКО АНАТОЛІЙ МИКОЛАЙОВИЧ

УДК: 616.38-002.1/2:616.89-008.441.33]-07-08-031.81

Особливості патогенезу та терапії парентеральних вірусних гепатитів у
хворих, які вживають наркотики

14.01.13 – інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.
Громашевського АМН України

Науковий консультант: член-кор. НАН та АМН України, АМН Росії,
заслужений

діяч науки та техніки України, завідувач лабораторії загальної
вірусології Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім.
Л.В.Громашевського АМН України, професор, доктор медичних наук Фролов
Аркадій Федорович

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Гебеш Василь
Васильович,

завідувач кафедри інфекційних хвороб Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

доктор медичних наук, професор Нікітін Євген Васильович, кафедра
інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету МОЗ
України

доктор медичних наук, професор Мірошниченко Валентин Павлович, завідувач
кафедри інфекційних хвороб Запорізької медичної академії післядипломної
освіти МОЗ України

Провідна установа: Івано-Франківська державна медична академія МОЗ
України

Захист відбудеться “25” травня 2005 р. о 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та
інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України за адресою: вул.
Січневого повстання,23,

м. Київ, 01015.

Із дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту
епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України
за адресою:

вул. Амосова,4, м. Київ, 03038.

Автореферат розіслано ” 22 ” квітня 2005 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук В.В. Кононенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Інфекційні хвороби, зокрема вірусні гепатити
(ВГ), є однією з актуальних проблем сучасної медицини. Водночас з цим,
дуже важливе медичне та суспільне значення набуло наркоспоживання, яке
неухильно зростає у всьому світі. Ці явища мають тісний зв’язок
насамперед тому що 50-70 % хворих на ВГ парентерально вживають наркотики
[Соринсон С.Н.,1998; Маер К.-П.,2001; Dal-gard O. et al.,2002]. Однак,
наркоспоживанню, як супутньому захворюванню хворих на ВГ, не надається
належної уваги. Наркотики значно погіршують перебіг ВГ, негативно
впливають на патогенез, терапію та в більшості випадків знижують
ефективність останньої [Sherlock Sh.,1993; Ершов Ф.И.,1998; Davis G.L.
et al.,2001]. Сьогодні в терапії ВГ спостерігається тенденція
комбінувати противірусні препарати з терміном застосування від 6 до 12
та більше місяців але ефективність лікування залишається низькою (25-50
%) [Маер К.-П.,2001; Cotonat T. et al.,2000; Schering-Plough, 2001]. Це
обумовлює необхідність подальшого вивчення препаратів та методів
противірусної терапії ВГ, особливо в осіб, обтяжених споживанням
наркотиків. До того ж пацієнти цієї групи психічно та емоційно нестійкі,
часто агресивні, конфліктні та змушені приймати наркотики під час
лікування. У цих хворих має місце низька ефективність етіотропної
терапії, часте виникнення побічних ефектів, особливо при
інтерферонотерапії [Маер К.,2001; Schafer M. et al.,2000, 2001].
Виходячи з цього, більшість лікарів вважає за необхідне повне
відмовлення від наркотиків. Але відмова від наркотиків у наркозалежних
хворих практично неможлива, що пов’язано з розвитком абстиненції і її
негативними наслідками. Парентеральне наркоспоживання в державах
колишнього СРСР має свої суттєві особливості, а саме: переважне вживання
токсичних сурогатів опію. Наркотики, особливо сурогати опію, досить
негативно впливають на патогенез та терапію ВГ [Возіанова Ж.І. та
ін.,1999-2000; Back-mund M. et al.,2001], а абстинентний синдром різко
погіршує стан хворих, перебіг та прогноз ВГ [Ющук Н.Д. та ін., 1999;
Чуба П.С., 2002; Бондаренко А.М.,2003,2004]. Головним сьогодні в терапії
ВГ у наркоспоживачів залишається питання припинення вживання наркотиків.
Відмова від наркотиків у наркозалежних хворих на ВГ теоретично
обґрунтована, але практично неможлива. Компромісне рішення проблеми
замісної терапії токсичних сурогатів опію фармакологічними опіатами по
аналогії з метадоновими програмами в країнах Європи та США [Durand
E.,2001; D’Aunno T. et al.,2002; Strauss S.M. et al.,2003] в Україні
неможливе за відсутністю законодавчої бази. Це вимагає пошуку
скорегованих підходів до лікування цих хворих та необхідність активного
впливу на механізм патогенетичного процесу, ускладненого впливом
наркотиків. Вирішення цієї задачі неможливе без досконалого вивчення
фундаментальних процесів виникнення та розвитку ВГ на тлі
наркоспоживання.

Механізми впливу наркотиків на патогенез та перебіг ВГ практично
невідомі і в основному мають імовірне пояснення. В останній час
розширюється коло досліджень проблеми ВГ у наркоспоживачів
[Жданов К.В.,2002; Жмуровская Л.С.,2001; Иванова Г.Ф.,2002; Лесная
И.Н.,2002], але вони більше присвячені клінічним особливостям ВГ та
значно в меншій мірі питанням патогенезу та лікування. Патогенез ВГ у
наркоспоживачів практично не вивчений. Тому актуальним є дослідження в
цих хворих стану провідних ланок регуляції гомеокінезу і патогенетичних
механізмів ВГ, що визначають характер перебігу, клініку та прогноз ВГ,
таких як: стан систем протеолізу і антипротеаз, перекисного окислення
ліпідів (ПОЛ), ферментативного гомеокінезу і пов’язаного з ним обміну
мікроелементів катіонної групи, стан системи інтерферонів та
імунорегуляції, вплив опіатів на провідні ланки патогенезу ВГ і їх
безпосередній вплив на імуноцити. Важливим також є вивчення
взаємозв’язку генетичних маркерів з особливостями патогенезу, клініки і
прогнозом ВГ у наркоспоживачів. Суттєве значення має також дослідження
чутливості хворих на ВГ до імуномодуляторів та оцінка їх ефективності в
терапії ВГ у наркоспоживачів.

Нерозв’язаною проблемою в наркоспоживачів з ВГ є інтерферонотерапія, яка
може бути небезпечною і вимагає повної відмови від наркотиків
[Schering-Plough, 2001]. Значно ускладнює етіотропне лікування ВГ у
наркоспоживачів перевага мікст-гепатитів та перебіг ВГ на тлі інфекції,
обумовленої вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-інфекції). Це вимагає
застосування противірусної терапії з максимально широким спектром
активності та низькою токсичністю. Виникає потреба застосування
декількох противірусних хіміопрепаратів та їх комбінацій з
інтерферонами, що посилює побічні та токсичні ефекти терапії. Механізми
розвитку побічних ефектів інтерферонів у наркоспоживачів сьогодні не
розшифровані й дослідження в цьому напрямку тільки починаються
[Бондаренко А.М., 2003,2004]. Але інтерферонотерапія, незважаючи на її
недоліки, залишається найбільш ефективним і доступним засобом
етіотропної терапії ВГ, у тому числі і в наркоспоживачів, вважаючи
універсальну широку противірусну та імуномоделюючу активність
інтерферонів та індукторів їх синтезу. Тому відмова від застосування
інтерферонотерапії у наркоспоживачів, хворих на ВГ, лишає їх основи
лікування – етіотропної терапії, що призводить до збільшення відсотка
хронізації ВГ, погіршення прогнозу та прогресування хвороби. Тому одним
із напрямків наукових досліджень, які мають велике практичне значення, є
розшифрування побічних негативних ефектів інтерферонів у наркоспоживачів
та розроблення шляхів їх подолання, подальший пошук нових противірусних
хіміопрепаратів, індукторів інтерфероногенезу, пошук нових методів та
засобів патогенетичного та етіотропного лікування наркоспоживачів з ВГ,
що базуються на детальному вивченні патогенезу ВГ у цієї категорії
хворих. Ці наукові дослідження дозволять застосовувати ефективне
комплексне лікування наркоспоживачів з ВГ, зменшити побічні ефекти
терапії та поліпшити прогноз ВГ.

Необхідно відзначити, що для вирішення зазначених вище проблем і
реалізації цих рішень у широкій клінічній практиці, необхідною умовою є
розроблення доступних і відтворюваних лабораторних методів оцінки стану
провідних ланок регуляції гомеокінезу і патогенезу ВГ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом науково-дослідної роботи Інституту епідеміології та
інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи: вивчення патогенетичних
механізмів і клінічних особливостей гострих та хронічних парентеральних
ВГ у наркоспоживачів, розроблення ефективних методів патогенетичної та
етіотропної терапії ВГ у цій групі хворих.

Завдання дослідження:

1. Вивчити проблему диференціальної діагностики печінкової енцефалопатії
з гострим отруєнням опіатами в наркозалежних хворих на ВГ, розробити
критерії виявлення вживання наркотиків хворими на ВГ та дослідити
можливість внутрішньошпитального інфікування ВГД у наркоспоживачів з
парентеральними ВГ.

2. Дослідити в наркоспоживачів з парентеральними ВГ стан провідних ланок
гомеокінезу: активність ефекторної ланки антистресової системи; системи
протеолізу-антипротеаз; активності ПОЛ; обмін мікроелементів катіонної
групи; стан провідних ланок імунного гомеокінезу.

3. Дослідити зв’язок еритроцитарних антигенів систем ABO, Rh та Kell, як
генетичних маркерів, з особливостями перебігу та прогнозом
парентеральних ВГ у наркоспоживачів.

4. Дослідити активність інтерфероногенезу та чутливість імуноцитів до
інтерферонів та їх індукторів у хворих на парентеральні ВГ, що вживають
наркотики.

5. Вивчити ефективність індукторів інтерфероногенезу в терапії ВГ у
наркоспоживачів, розробити тактику і методи застосування
інтерферонотерапії у цій групі хворих, а також дослідити механізми
побічної дії інтерфероногенів та методи їх попередження в
наркоспоживачів з парентеральними ВГ.

6. Дослідити вплив фармакологічних агоністів опійних рецепторів і
сурогатів опію на життєздатність і функціональну активність імуноцитів
при парентеральних ВГ у наркоспоживачів і хворих на ВГ, які не вживали
наркотиків, і донорів.

7. Вивчити вплив абстиненції та його механізми на патогенез
парентеральних ВГ у наркоспоживачів і розробити методику замісної
терапії агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на
парентеральні ВГ.

8. Дослідити вплив глюкокортикоїдів на провідні клініко-патогенетичні
ланки парентеральних ВГ у наркоспоживачів, вивчити ефективність і
доцільність застосування глюкокортикоїдів у цій групі хворих.

9. Розробити удосконалені автоматизовані методики визначення активності
системи протеолізу-антипротеаз, а також відеосистему для лабораторних
досліджень з можливістю реєстрації, спостереження і документування
результатів дослідження.

Об’єкт дослідження – хворі на гострі та хронічні парентеральні вірусні
гепатити В і С (ВГВ, ВГС) та мікст-ВГ (В+С, В+Д, В+Д+С) наркоспоживачі
та пацієнти, які не вживали наркотиків, наркоспоживачі з абстинентним
синдромом без ознак гострого або реактивації хронічного ВГ, клінічно
здорові особи.

Предмет дослідження: клініко-епідеміологічні особливості гострих та
хронічних парентеральних ВГС, ВГВ та мікст-ВГ (В+С, В+Д, В+Д+С) у
наркоспоживачів; стан антистресових систем; систем протеолізу та
антипротеазного захисту; ПОЛ; інтерфероногенез; обмін мікроелементів
катіонної групи; вплив опіатів на імуноцити та його механізми;
чутливість імуноцитів до імуномодуляторів; вплив абстиненції та його
механізми на перебіг ВГ; застосування глюкокортикоїдів та
інтерферонотерапії при ВГ у наркоспоживачів; ускладнення
інтерферонотерапії у наркоспоживачів та їх попередження; замісна терапія
фармакологічними агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на
ВГ; розроблення методик вивчення активності систем протеолізу та
антипротеаз; розроблення відеосистеми для лабораторних досліджень.

Методи дослідження. Клінічні, епідеміологічні, біохімічні, імунологічні,
імуногенетичні, гістологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У результаті проведеної роботи
розширено сучасне уявлення про патогенез ВГ з парентеральним шляхом
передачі збудника в наркоспоживачів, зокрема щодо активності системи
інтерферонів, стану систем протеолізу та антипротеазного захисту,
активності надниркових залоз та імунної системи. Отримані нові дані про
патогенез ВГ у наркоспоживачів відносно: активності синтезу ендогенного
інтерферону; активності систем протеолізу та антипротеаз;
глюкокортикоїдної активності надниркових залоз; впливу фармакологічних
агоністів опійних рецепторів, сурогатів опію на імуноцити; механізмів
впливу абстиненції на патогенез ВГ та інтерфероногенез. Отримані нові
дані про чутливість наркоспоживачів з ВГ до індукторів
інтерфероногенезу, зокрема до циклоферону, побічних ефектах терапії
інтерфероногенами і формуванню до них рефрактерності, особливостям і
динаміці інтерфероногенезу та впливу циклоферону на провідні біохімічні
ланки патогенезу ВГ і гомеокінез. Розроблено модель визначення
індивідуальної ефективності інтерферонотерапії та прогнозування її
ускладнень у наркоспоживачів з ВГ. Обґрунтована доцільність та
ефективність застосування глюкокортикоїдів у терапії тяжких форм ВГ у
наркоспоживачів. Обґрунтовано негативний вплив абстиненції на патогенез
та перебіг ВГ, наведені механізми цього впливу та обґрунтована
необхідність проведення замісної терапії агоністами опійних рецепторів у
наркозалежних хворих на ВГ. На основі проведеної роботи наукове
обґрунтування одержали оптимальні методи терапії наркоспоживачів, хворих
на ВГ.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано методи терапії
парентеральних ВГ у наркоспоживачів з конкретизацією їх для окремого
хворого з прогнозуванням можливих наслідків, а саме: обґрунтована
необхідність проведення замісної терапії агоністами опійних рецепторів у
наркозалежних хворих, розроблені режими та дози застосування
інтерферонотерапії і глюкокортикоїдів. Введено систему протирецидивного
лікування з урахуванням особливостей інфекційного процесу, зокрема за
рахунок типу наркотиків, які вживають хворі. Показано негативний вплив
абстиненції на перебіг ВГ у наркоспоживачів і дане патогенетичне
обґрунтування такого впливу. У зв’язку з цим розроблені методи
припинення абстинентного синдрому, а також режими замісної терапії
офіційно дозволеними законодавством України агоністами опійних
рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ. Розроблені показники, режими та
дози застосування індукторів інтерфероногенезу в комплексній терапії
парентеральних ВГ у наркоспоживачів, а також засоби попередження
ускладнень, пов’язаних з терапією індукторами в наркоспоживачів.
Показано високу ефективність і необхідність використання
глюкокортикоїдів у терапії тяжких форм ВГ у наркоспоживачів, розроблені
режими і дози застосування гормональної терапії. Показано, що ВГД для
наркоспоживачів має всі властивості внутрішньошпитальної інфекції.
Розроблені методики визначення активності системи протеолізу,
автоматизована методика визначення рівня сироваткових інгібіторів
протеолізу, спосіб прогнозування ускладнень застосування
інтерфероногенів і відеосистема для мікроскопії на базі мініатюрних
відеокамер, дозволили виконати великий обсяг досліджень, суттєво
підвищити вірогідність і скоротити час їх виконання.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто проведені збір і аналіз
наукових, літературних і патентних даних, що належать до проблеми
парентеральних ВГ у наркоспоживачів. Самостійно проведений аналіз даних,
отриманих при обстеженні пацієнтів у вивчених групах, а також даних
історій хвороб, використаних у дослідженні. Самостійно розроблена
автоматизована методика дослідження в крові рівня інгібіторів
протеолізу, методика визначення протеолітичної активності сироватки
крові, методика прогнозування ускладнень інтерферонотерапії у
наркоспоживачів з ВГ, методика чутливості до інтерфероногенів,
відеосистема для лабораторних досліджень. У досліджуваних групах
самостійно досліджені рівень ?1-інгібітору протеїназ (?1-ІП),
?2-макроглобуліну (?2-МГ) і протеолітичної активності сироватки крові,
складу еритроцитарних мембранних антигенів, дослідження мембранних
маркерів на мононуклеарах периферичної крові, дослідження в крові рівня
інтерферону, кортизолу і рівня продуктів, реагуючих з тіобарбітуровою
кислотою (ТБК-активних продуктів), мікрофотографування гістологічних
зразків тканин печінки та селезінки. При участі аспіранта Інституту
епідеміології і інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України,
лікаря-вірусолога Єгорової М.В. проведена частина досліджень з вивчення
впливу опіатів на імуноцити і частина досліджень з вивчення чутливості
пацієнтів до імуномодуляторів.

Самостійно проведене статистичне оброблення отриманих даних, їх аналіз,
узагальнення і висвітлення результатів досліджень у вигляді відповідних
розділів дисертації, сформульовані основні висновки і положення роботи,
що винесені на захист.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи і результати
досліджень доповідалися і обговорювалися на наукових засіданнях і на
попередньому захисті дисертації на базі Інституту епідеміології і
інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (2001-2004 р.).
Матеріали досліджень представлені на VI з’їзді інфекціоністів України
(Одеса,2002), науково-практичній конференції “Гепатити в практиці
терапевта, сімейного лікаря і інфекціоніста. Сучасні методи діагностики
і терапії” (Харків,2003), науково-практичній конференції “Polymerase
Chain Reaction in Combined Diagnostics of Infectious Diseases”
(Дніпропетровськ, 2003), науково-практичній конференції “Сепсис:
патогенез, діагностика і терапія” (Харків, 2004), “Проблеми клініки,
діагностики та терапії гепатитів” (Харків, 2005), засіданнях асоціації
інфекціоністів м. Кривого Рогу (2002-2004 р.). За матеріалами роботи
видані 2 інформаційних листа і 2 збірки методичних рекомендацій.

Публікації. За матеріалами дисертації видані 42 наукові роботи. З них 2
інформаційних листа, 2 збірки методичних рекомендацій, а також отримано
2 патенти на винаходи. У профільних наукових виданнях, рекомендованих
ВАК України і Росії видано 28 наукових робіт. 14 друкованих робіт видані
в збірках матеріалів наукових конференцій і з’їздів. Державним
департаментом інтелектуальної власності “Український інститут
промислової власності” видані 2 деклараційні патенти на винаходи: №
69221, МПК 7 А61В10/00; G01N33/48 “Спосіб прогнозування ускладнень від
дії індукторів інтерфероногенезу у наркозалежних хворих на вірусний
гепатит” та № 69925 А, МПК 7 А61В10/00; G01N33/48 “Спосіб визначення
активності протеолітичних ферментів трипсиноподібної дії у сироватці
крові людини”.

Обсяг та структура роботи. Матеріали дисертації викладені на 351
сторінці машинопису. Робота складається: зі вступу, огляду літератури,
методів досліджень, 20 підрозділів власних досліджень, підсумку,
висновків, практичних рекомендацій. Дисертація містить 44 таблиці, 39
малюнків, 14 мікрофотографій. Бібліографія складає 288 джерел, в тому
числі 142 іноземних, та міститься на 25 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Обстежено 658 осіб: 324 наркоспоживача з
парентеральними ВГ (основна група); 135 пацієнтів з парентеральними ВГ,
які не вживали наркотиків (контрольна група); 50 наркозалежних хворих з
абстиненцією без ознак гострого або загострення хронічного ВГ; 25
наркоспоживачів з гострим отруєнням опіатами і 127 здорових осіб. Вік
обстежених був у межах 15-66 років. Використані матеріали
патологоанатомічного обстеження 32 померлих хворих на гепатити і цирози
печінки вірусної, алкогольної, токсичної та змішаної етіології.

У групу наркоспоживачів з ВГ ввійшло 23 хворих на гострий та 4 на
хронічний ВГВ, 9 з гострим і 101 з хронічним ВГС, 185 хворих з
мікст-гепатитами (В+С, В+Д і В+С+Д) та 2 хворих на ВГ нез’ясованої
етіології. Групу хворих ВГ, які не вживали наркотиків, склали 38 хворих
на гострий та 6 на хронічний ВГВ, 3 з гострим ВГА, 51 з хронічним ВГС,
28 хворих з мікст-гепатитами (В+С, В+Д і В+С+Д) та 9 хворих на ВГ
нез’ясованої етіології. За ступенем тяжкості перебігу гострих та
хронічних парентеральних ВГ розподіл у групах відповідно з тяжким,
середньотяжким і легким перебігом ВГ був наступним: у групі
наркоспоживачів з ВГ – 95, 133 і 96 хворих; у групі хворих на ВГ, які не
вживали наркотиків – 32, 43 і 60 пацієнтів.

Діагноз ВГ формувався з урахуванням етіології, циклічності, наявності та
виразності ведучих клініко-лабораторних синдромів, ступеня активності,
фази, стадії та тяжкості перебігу гепатиту у відповідності з міжнародною
класифікацією хвороб (МКХ-10), загальноприйнятими класифікаціями і
класифікацією хронічних гепатитів, прийнятій міжнародною групою
експертів з вивчення захворювань печінки в 1994 р. (США). Враховуючи
високу подібність критеріїв, які визначають ступінь активності хронічних
ВГ у даній класифікації, з критеріями, які визначають тяжкість перебігу
ВГ, у даній роботі “мала активність” при хронічному ВГ розглянута – як
легкий перебіг гепатиту, “помірна активність” – як середньотяжкий і
“виражена активність” – як тяжкий перебіг хронічного ВГ. Більшість
наркоспоживачів з ВГ мають мікст-гепатити з одночасною наявністю у
хворого як гострого, так і хронічного ВГ, тому для адекватної оцінки та
повноцінного порівняння стану і типу перебігу захворювання у хворих з
різними ВГ відповідно до класифікацій і гострих і хронічних ВГ були
відібрані спільні критерії, які дозволили оцінювати ступінь активності й
тяжкість перебігу ВГ. Такими критеріями стали загальноприйняті
клініко-біохімічні показники оцінки тяжкості перебігу ВГ. Оцінка ступеня
тяжкості перебігу ВГ проводилась з урахуванням комплексу
клініко-лабораторних даних: наявності та виразності інтоксикаційного та
жовтяничного синдромів, рівня білірубінемії та її фракційного складу,
активності трансаміназ, показників коагулограми і протеїнограми.

Вивчались клінічні показники, показники гемограми, урограми, біохімічні
показники крові: рівень загального білка і ліпідів, їх основних фракцій;
рівень білірубінемії; активність аланінової (АЛТ), аспарагінової (АСТ)
трансаміназ, ?-глутамілтранс-пептидази (ГГТП); білково-осадові проби.
Наведені показники визначали за загальновизнаними методиками
(Н.У. Тиц,1997). Рівень кортизолу та ?-інтерферону в крові визначали
імуноферментним методом (ІФА) за допомогою тест-наборів фірм
“Хема-Медика”, “Протеиновый контур” (Росія). Для визначення
еритроцитарних антигенів систем АВО, Rh та Kell використані
тест-реагенти НТК “Тест” (Україна). Активність ПОЛ вивчали за рівнем
ТБК-активних продуктів у сироватці крові та еритроцитах (Строев Е.А.,
Макарова В.Г., 1986). Активність протеолізу вивчали за рівнем
протеолітичної активності сироватки крові за методами R. Colman et
al.,1969 та Пасхіної Т.С., Ярової Г.А.,1970 у власній модифікації зі
зміною субстрату (Бондаренко А.М.,2004). Рівень у крові ?1-ІП та ?2-МГ
визначали за модифікацією методів Веремеєнко К.Н. та ін.,1988
(Бондаренко А.М.,2004). Визначення мікроелементів катіонної групи в
сироватці крові проводили за допомогою фотометрії (Меньшиков В.В. и
соавт.,1987). Вивчення клітинної та гуморальної ланки імунної системи
(CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК)
проводили за загальновідомими методиками (Меньшиков В.В. и соавт.,1987),
з використанням моноклональних антитіл фірм “Медбиоспектр” та “Сорбент”
(Росія).

Визначення чутливості Т-лімфоцитів до імуномодуляторів проводили за
тестом розеткоутворення (Чернушенко Е.Ф. та ін., 1988) та за власною
модифікацією тесту (Бондаренко А.М.,2003,2004).

Вплив опіатів та їх сурогатів на імуноцити вивчений на створеній моделі
(Бондаренко А.М., 2004) за модифікацією методів визначення
цитотоксичності та імуномоделюючої дії (Новиков Д.К., Новикова В.И.,
1979).

Визначення антитіл до основних антигенів вірусів HCV, HBV, HDV, HАV і
HIV проводили методом ІФА з використанням наборів фірм “VectorВest”,
“Диагностические системы”, “НИИ эпидемиологии и микробиологии” (Росія)
та “Діапроф” (Україна).

Детекція в крові нуклеїнових кислот HCV, HBV, HDV проведена за методом
полімеразної ланцюгової реакції з наборами фірми “Литех” (Росія).

Детекцію опіатів в крові та сечі проводили з використанням реактиву
Марка (Белова А.В., 1976).

Дослідження гістологічних зразків печінки та селезінки проводили з
використанням класичних методик (Саркисов Д.С., Перова Ю.Л., 1996).

Для імунологічних та імунофлюоресцентних лабораторних досліджень
розроблена відеосистема для мікроскопії (Бондаренко А.М.,2004).

Оброблення одержаних даних проводили, за методами математичної
варіаційної статистики (Лакін Г.Ф.,1990) та програмних пакетів Excel (MS
Office 2000), Statgrafics, Statistica 6.0, SPSS 11.0 for Windows на ПЕОМ
Intel Pentium III/800. Використані як параметричні, так і непараметричні
методи досліджень: критерій Ст’юдента; критерій Мана-Уітні; двофакторний
тест Колмогорова-Смірнова; коефіцієнти кореляції Пірсона; критерій ?2
“нульової гіпотези”; тест Колмогорова-Смірнова-Лілієфорса; метод
кореляції Спірмена; метод логістичної регресії та інші.

Результати власних досліджень.

Клінічна характеристика обстежених груп. Більш 90 % наркоспоживачів з ВГ
вживали кустарно виготовлені сурогати опію (КІПО). Етіологічна структура
ВГ в групах наведена в таблиці 1.

Моно-ВГ в групі наркоспоживачів склали – 42,3 % (137 хворих), мікст-ВГ –
57,1 % (187 хворих). Гострі форми моно-ВГ склали – 9,9 % (32 хворих) і
мікст-ВГ – 35,5 % (115 хворих), відповідно хронічні – 32,4 % (105
хворих) і 21,6 % (70 хворих).

Тяжкий перебіг парентеральних ВГ відзначений у 29,4 % наркоспоживачів, у
41 % – середньотяжкий і у 29,6 % – легкий. Тяжкі форми ВГ у хворих з
абстиненцією складали 61,3 %, середньотяжкі – 29 % і легкі – 9,7 %. У
групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, моно-ВГ склали 72,6 % (98
хворих), мікст-ВГ – 20,7 % (28 хворих). Гострі форми моно-ВГ складали
30,3 % (41 хворий) і мікст-ВГ 16,3 % (22 хворих), відповідно хронічні –
42,2 % (57 хворих) і 4,4 % (6 хворих). У 23,7 % хворих відзначений
тяжкий перебіг ВГ, у 31,9 % – середньотяжкий та у 44,4 % – легкий.
Співвідношення тяжкий/середньотяжкий/легкий перебіг ВГ склало – 1:1,4:1
у наркоспоживачів і 1:1,3:1,8 у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків.
Летальність у наркоспоживачів з ВГ склала 1,85 % і 0,74 % у хворих на
ВГ, які не вживали наркотиків. Всі випадки смерті (100 %) у
наркоспоживачів з ВГ відзначені в хворих з абстиненцією. Летальність у
наркоспоживачів з ВГ і абстиненцією склала 19,4 %, що в 10,5 разів вище
сумарного показника в основній і в 25,8 рази – в хворих на ВГ, які не
вживали наркотиків. Рівень моно-ВГ у наркоспоживачів був у 2 рази нижче,
а рівень мікст-ВГ у 3 рази вище, ніж у хворих на ВГ, які не вживали
наркотиків. Рівень мікст-ВГ, викликаних 2 вірусами, у наркоспоживачів в
2 рази перевищував рівень мікст-ВГ, викликаних 3 збудниками та у 3 рази
рівень мікст-ВГ з 2 збудниками у хворих на ВГ, які не вживали
наркотиків. Рівень мікст-ВГ у наркоспоживачів, викликаних 3 вірусами,
був вище аналогічного показника у хворих на ВГ, які не вживали
наркотиків, у 6 разів! Рівень ВІЛ-інфікованих у групі наркоспоживачів з
ВГ в окремі періоди складав 40-80 %, у хворих на ВГ, які не вживали
наркотиків – до 1 %.

Таблиця 1

Етіологічний розподіл у групах хворих на вірусні гепатити

Моно-ВГ % (кількість хворих)

г.В х.В г.С х.С г.А

I 7,1(23) 1,2 (4) 2,8 (9) 31,2 (101) –

II 28,1 (38) 4,4 (6) – 37,8 (51) 2,2 (3)

Мікст-ВГ (викликані 2 збудниками) % (кількість хворих)

г.В+г.Д г.В+г.С Г.В+х.С г.С+х.В г.Д+х.В х.В+х.С г.А+х.С

I 0,9 (3) 2,2 (7) 15,4 (50) 0,3 (1) 0,6 (2) 15,7 (51) 1,9 (6)

II 0,7 (1) 4,4 (6) 6,7 (9) – 0,7 (1) 4,4 (6) –

Мікст-ВГ (викликані 3 збудниками) % (кількість хворих)

г.В+г.С+г.Д г.В+г.Д+х.С г.Д+х.В+х.С г.С+г.Д+х.В х.В+х.С+х.Д г.А+х.В+х.С

I 0,9 (3) 4,6 (15) 7,7 (25) 0,3 (1) 5,9 (19) 0,6 (2)

II 1,5 (2) 0,7 (1) 1,5 (2) – – –

Примітка: I – наркоспоживачі з ВГ; II – хворі на ВГ, які не вживали
наркотиків;

В – ВГВ; С – ВГС; Д – ВГД; А – ВГА; г – гострий ВГ; х – хронічний ВГ;

Необхідність застосування глюкокортикоїдів у групі наркоспоживачів з ВГ
виникла в 30 % хворих і у 22,2 % хворих у групі хворих на ВГ, які не
вживали наркотиків. Показник рівня застосування глюкокортикоїдів з
урахуванням тяжкості ВГ у хворих з абстиненцією був у 3,7 рази вище, ніж
у наркоспоживачів без абстиненції та у 5,6 рази вище, ніж у хворих на
ВГ, які не вживали наркотиків.

Тривалість стаціонарного лікування в наркоспоживачів з ВГ була вірогідно
нижче, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, в середньому на
33,4 %, а в наркоспоживачів, що одержували інтерферонотерапію, у
порівнянні з аналогічними хворими на ВГ, які не вживали наркотиків – на
25,5 %.

Диференціальна діагностика печінкової енцефалопатії з гострим отруєнням
опіатами. Передозування опіатів стало сьогодні серйозною проблемою для
персоналу інфекційних стаціонарів. Аналіз показав, що клініка гострого
отруєння опіатами дуже подібна з проявами печінкової енцефалопатії, як
на ранніх етапах, так і при розвитку коми. Тому від диференціальної
діагностики печінкової енцефалопатії з гострим отруєнням опіатами
залежать засоби, тактика невідкладної терапії і життя пацієнта. Для
печінкової прекоми I характерне: безсоння; занепокоєння; лихоманка;
тахікардія; “тремор, що ляскає”; геморагічний синдром; тривалість кілька
днів. Для першої стадії отруєння опіатами характерна: сонливість;
оглушення; міоз; порушення дихання центрального типу і прогресивне
наростання стовбурних розладів; виникнення коми через кілька годин після
введення опіатів. У стадії неглибокої коми практично єдиною ознакою
передозування опіатів є міоз. Але при наявності в КІПО
антихолінестеразних “домішок” міоз може бути невираженим чи навіть
відсутній. При розвитку глибокої коми клінічна диференціація практично
неможлива.

Аналіз показав, що єдиною патогноманічною ознакою отруєння опіатами є
“налоксонова проба”. Введення налоксона при отруєнні опіатами було
ефективним навіть у стадії глибокої коми. При в/в веденні протягом 2-3
хвилин – усувалися порушення дихання, припинялись судоми, відновлювалася
свідомість. Необхідно відзначити, що ефект налоксона прямо залежить від
дози введених опіатів. Якщо при сумарній дозі налоксона 10-20 мг немає
поліпшення в стані хворого, з високою імовірністю отруєння опіатами
можна виключити. Однак це не стосується випадків застосування
комбінованих наркотиків.

У випадку виникнення печінкової енцефалопатії, на відміну від отруєння
опіатами високоінформативним, і раннім провісником її розвитку був
низький рівень протромбінового індексу (нижче 50 %) і його прогресивне
зниження. Додатковими критеріями служать значне зростання білірубінемії,
особливо за рахунок непрямої фракції, прогресивне зростання з наступним
зниженням активності сироваткових трансаміназ, зниження в крові рівня
альбумінів, сулемової проби, холестерину і ?-ліпо-протеїдів. При
введенні КІПО навпаки відзначалося підвищення рівня холестерину і
?-ліпопротеїдів. Високоінформативним у диференціальній діагностиці
виявилося застосування хіміко-аналітічних (реактив Марка) та
імуно-хроматографічних тестів, які виявляють наркотики в крові та сечі
протягом 24-48 годин від моменту введення.

Аналіз показав, що огляд нарколога, як правило, викликає у хворих
негативну реакцію і дає їм додаткову мотивацію приховувати факт вживання
наркотиків. Проведені дослідження дозволили розробити критерії виявлення
вживання наркотиків хворими на ВГ. Застосування хіміко-аналітичних
методик виявило наявність опіатів у сечі в 72,5 % наркоспоживачів.
Аналіз показав, що через 18-24 годин після введення опіатів, коли
клініки опійного сп’яніння вже немає, можна без визначення опіатів у
крові або сечі з високою вірогідністю виявити наявність введення
наркотику. У 80 % таких пацієнтів відзначаються зміни в гемограмі:
лейкоцитоз; нейтрофільоз; анеозинофілія; рідше значний лімфоцитоз (60-70
%) і лейкемоїдні реакції; зрушення лімфоцитів до юних форм і
мононуклеарів, перевага лімфоїдних клітин серед мононуклеарів; нормальні
показники ШОЕ! Мають місце зміни лейкоцитів у вигляді: токсичної
зернистості нейтрофілів, збільшення клітин в обсязі до 50 %; велика
кількість ядерних сегментів у нейтрофілах (до 5-6). У 40 % хворих
протягом 24 годин після введення КІПО в урограмі відзначається:
наявність білка; лейкоцитурія; рідше еритроцит- і ціліндрурія. На 2 добу
після введення опіатів у крові підвищується рівень холестерину до 8-12
мМ/л і ?-ліпопротеїдів до 60-110 Од/мл. Зазначені вище зміни
нормалізуються протягом 48-96 годин, після введення КІПО.

Аналіз даних показав, що при ретроспективному дослідженні сироваток у 20
з 60 наркоспоживачів з хвилеподібним і рецидивуючим перебігом моно- і
мікст-ВГ, були виявлені антитіла класу Ig M до ВГД, відсутні в гострому
періоді ВГ при госпіталізації. Тривалість госпіталізації цих хворих
складала 45-90 днів. Динамічне дослідження на маркери ВГ було проведено
тільки 16,6 % хворим, у яких через 40-60 днів після надходження виявлені
Ig M до ВГД, що свідчить про суперінфікування. Аналіз показав, що
практично всі наркоспоживачі продовжують вживати наркотики в стаціонарі,
а також можуть мати статеві зв’язки з іншими хворими на ВГ. 60 %
наркоспоживачів використовували шприци, використані хворими з ВГД, а
інші не заперечували застосування “чужих” шприців або забір наркотику з
флакону, яким вже скористалися інші хворі на ВГ. У розглянутих випадках
ВГД для наркоспоживачів мав всі основні ознаки внутрішньолікарняної
інфекції, а саме: джерело інфекції знаходилось у стаціонарі; інфікування
відбулося на ранніх етапах госпіталізації; у стаціонарі виникли
клінічні прояви суперінфекції ВГД.

Дослідження глюкокортикоїдної активності надниркових залоз у
наркоспоживачів з ВГ. Попередній аналіз із застосуванням непараметричних
методів дослідження згідно з критерієм Мана-Уітні, тестів
Колмогорова-Смірнова і Колмогорова-Смірнова-Лілієфорса не виявив
вірогідної залежності рівня кортизолу від циклічності та нозологічної
форми ВГ, моно- або мікст-ВГ. Була відзначена вірогідна залежність рівня
кортизолу від тяжкості перебігу ВГ, періоду та характеру перебігу
хвороби, а також застосування глюкокортикоїдів. Дані дослідження
глюкокортикоїдної активності надниркових залоз у наркоспоживачів з ВГ
наведені в таблиці 2.

При тяжкому і середньотяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів у гострому
періоді відзначалось вірогідне підвищення рівня кортизолу в крові. При
легкому перебігу ВГ рівень кортизолу в гострому періоді хвороби
вірогідно знижувався. У порівнянні з хворими з тяжким і середньотяжким
перебігом ВГ, рівень кортизолу у хворих з легким перебігом був нижчий,
більше ніж у 3 рази. У стадії реконвалесценції/ремісії при тяжкому
перебігу ВГ, рівень кортизолу залишався високим, а при середньотяжкому
вірогідно знижувався. При легкому перебігу ВГ рівень кортизолу вірогідно
підвищувався (майже в 3 рази), перевищуючи показники у здорових осіб.
Застосування глюкокортикоїдів приводило до значного зниження рівня
кортизолу в крові. В окремих хворих він знижувався до 0,2-20 нМ/л. Більш
значне зниження рівня кортизолу відзначено на тлі терапії
дексаметазоном. Аналіз динаміки кортизолу у хворих із синдромом відміни
глюкокортикоїдів показав, що перед розвитком синдрому рівень кортизолу в
крові значно підвищувався (у порівнянні з попередніми показниками більше
ніж у 3 рази), а потім відбувалося його зниження. Це явище
реєструвалося, як у наркоспоживачів з ВГ, так і у хворих на ВГ, які не
вживали наркотиків. У 75 % наркоспоживачів з ВГ синдрому відміни
передувала абстиненція.

Таблиця 2

Рівень кортизолу в крові в наркоспоживачів з вірусними гепатитами (Х+S)

Групи Рівень кортизолу нМ/л

Наркоспоживачі з ВГ (n=60) гострий період ВГ реконвалесценція-ремісія
ВГ

Гострі ВГ (n=15) 444,25 + 78,53 µ 411,37 + 112,71

Хронічні ВГ (n=45) 245,71 + 85,81 µ 328,68 + 91,42 µ

Моно-ВГ (n=15) 541,62 + 67,15 ** 414,24 + 72,36

Мікст-ВГ (n=45) 485,71 + 89,52 ** 483,59 + 101,47

Тяжкий перебіг ВГ (n=15) 539,27 + 125,16 **,µ 619,21 + 117,81**,µ

Середньотяжкий перебіг ВГ (n=15) 533,29 + 65,42 *,**,µµ 347,69 +
43,17*,µµ

Легкий перебіг ВГ (n=30) 158,41 + 45,68 *,µ,µµ 464,28 +
115,79*,µ,µµ

Хворі ВГ, які одержували

глюкокортикоїди (n=12) До терапії

гормонами На тлі терапії гормонами Після терапії

гормонами

536,24+161,18*,** 286,81+73,52* 617,55+123,19*,**

Контрольна група (n=30) період реактивації ВГ реконвалесценція-ремісія
ВГ

Хронічний ВГС 206,21 + 84,95 346,72 + 91,48

Здорові особи (n=25) 277,74 + 61,19 **

Примітка: * – вірогідність різниці порівнюваних показників у рядку
(рDpt ~ ? ¤x1$`„ea$ >

@

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?0???’?

???\?????’?

???\?????’?

???\?????’?

???0???’?

oooooooooaeaeaeOeOeOeOeOe

?????

a

I

?\???????

???\???????

&

&

?\???????

???\???????

&

?

S

S

??

S

S

S

S

S

S

??

S

S

S

S

S

S

??

S

S

S

S

?

???-інтерферону в межах досліджуваної групи. Необхідно відзначити, що в
60 % хворих абстиненція приводила до помірної активації
інтерфероногенезу і тільки в 40 % до високого. Після припинення
абстиненції рівень (-інтерферону відновлювався до вихідних показників.

Наркоспоживачі з ВГ були розділені на підгрупи з урахуванням тяжкості
перебігу, етіології, циклічності ВГ і з урахуванням терапії циклофероном
і глюкокортикоїдами. Середні показники в групах хворих були вірогідно і
значно вище рівня сироваткового інтерферону в донорів (у 5-10 разів),
складаючи 20-50 пкг/мл. У гострому періоді ВГ як у наркоспоживачів з ВГ,
так і у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, рівень (-інтерферону
був трохи вище, ніж у періоді реконвалесценції/ремісії.

Таблиця 8

Динаміка рівня сироваткового ?-інтерферону в наркозалежних хворих на

парентеральні вірусні гепатити на тлі терапії абстинентного синдрому
(Х+S)

Показники Періоди абстиненції

До розвитку

абстиненції Пік клінічних

проявів абстиненції Після припинення абстиненції

Рівень (-інтерферону

в сироватці крові

у наркозалежних хворих пкг/мл (n=24)

16,38 + 4,25

*,(

А 56,25 + 24,32 *,**,(

18,87 + 6,49

**,(

В 78,19 + 15,27 *,**, (,(

С 31,14 + 10,59 *,**, (,(

Рівень (-інтерферону в сироватці крові у донорів (n=25) – 3,63 +
1,67 пкг/мл

Примітка: *,** – вірогідність різниці між показниками в рядку (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020