ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ЧАЙКОВСЬКА ОКСАНА ЕДМУНДІВНА

УДК: 616-053.31-001.8-06-036: 612.017: 612.015.348

Особливості клінічного стану та показників системи інтерферону у
новонароджених з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією та гострою
інтранатальною асфіксією

14.01.10 — педіатрія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти
імені П.Л.Шупика МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Шунько Єлизавета
Євгеніївна, Національна медична академія післядипломної освіти імені
П.Л.Шупика МОЗ України, завідуюча кафедри неонатології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Знаменська Тетяна
Костянтинівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України, завідуюча відділення неонатології

доктор медичних наук, професор Клименко Тетяна Михайлівна, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідуюча кафедри
неонатології

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра госпітальної педіатрії №2 і неонатології (м.
Дніпропетровськ)

Захист дисертації відбудеться „ 26 ” вересня 2006 року о 13.00
годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту
дисертацій на здобуття ступеня доктора наук за спеціальностями
“Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ,
вул..Мануїльського,8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ,
вул..Мануїльського,8).

Автореферат розісланий „ 26 ” липня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Охорона материнства та дитинства є пріоритетним
напрямком розвитку медицини в Україні.

Перинатальна патологія, яка виникла внаслідок хронічної
внутрішньоутробної гіпоксії та гострої асфіксії в пологах, займає
провідне місце в структурі захворюваності та смертності новонароджених
дітей (Т.М. Клименко, 2000; Є.Є. Шунько, Т.В. Кончаковська, 2001;
О.М. Орда, Р.О. Моісеєнко, 2004; Г.А. Павлишин, 2005). Відмічено, що ця
категорія дітей схильна до розвитку бактеріальних та вірусних
захворювань, в особливості до сепсису, що збільшує питому вагу патології
в постнатальному періоді (Г.Н. Дранник, 1999; Н.Н. Володин, 2004).

Більшість дослідників надають гіпоксії основну роль в формуванні
вторинної імунної недостатності у новонароджених, що негативно впливає
на подальше становлення імунної системи та підвищує ризик розвитку
інфекційної захворюваності (Н.С. Зайцева, 1994; М.В. Дегтярева, 2000;
Н.П. Шабалов, 2003; Н.Н. Володин, 2004; J. Lacroix, 1999).

Згідно сучасних уявлень підвищена чутливість дітей з перинатальною
патологією до інфекційних захворювань пов’язана з недосконалим
функціонуванням системи інтерферону (ІФН), зокрема з недостатнім
продукуванням г-ІФН та зниженням рівня сироваткового ІФН (Т.В. Косохов,
1990; В.В. Малиновська, 1995; М.П. Костинов, 2001.). Але ці питання до
теперішнього часу залишаються дискусійними.

Антенатальна гіпоксія та інтранатальна асфіксія є загальним
неспецифічним механізмом реалізації різноманітних несприятливих факторів
анте- та інтранатального періодів. По імунологічному статусу такі діти
є гетерогенною групою (Н.Н. Володин, 2004). Тому детальне вивчення
особливостей інтерферонового статусу (ІФН-статус) у новонароджених, які
перенесли хронічну гіпоксію та/або гостру асфіксію, є дуже важливим, що
забезпечить пошук та розробку нових ефективних лікувально-профілактичних
підходів ведення новонароджених з перинатальною асфіксією.

Досягненням кінця ХХ-го століття є розробка та впровадження в клінічну
практику генно-інженерних препаратів, зокрема, рекомбінантних
інтерферонів (Ю.Т. Калинин, 1995; В.В. Малиновська, 1995; Ф.І. Ершов,
1996; О.I. Вольська, М.Я. Спiвак, 1997; С.А. Гусева, 2002). Ведуться
дискусії щодо впровадження рекомбінантних інтерферонів в комплексну
терапію виходжування дітей, особливо передчасно народжених.
Обґрунтованість застосування рекомбінантних ІФН може бути обумовлена
тим, що в даний час у патогенезі відповідних реакцій організму людини на
інфекцію визначена роль інтерферонів, як одного з цитокінів-модуляторів
(В.В. Малиновська, 1995; Г.Л. Лінчевский і співав., 1998;
Н.Б. Серебряна, 2004; A. Biron 2004).

У зв’язку з вищевикладеним, теоретична та практична актуальність обраної
теми визначається необхідністю в продовженні дослідження показників
системи інтерферону та розробки раціональних підходів до лікування
дітей, які перенесли хронічну гіпоксію та гостру асфіксію. Актуальним є
вивчення клінічної ефективності рекомбінантних б-2b-інтерферонів у
новонароджених з перинатальною гіпоксією.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана згідно плану НДР Національної медичної академії післядипломної
освіти ім. П.Л. Шупика і є фрагментом комплексної науково-дослідної
роботи кафедри неонатології “Сучасні лікувально-профілактичні технології
надання медичної допомоги передчасно народженим дітям та забезпечення їх
оптимального розвитку”, що виконується відповідно до плану МОЗ України
(реєстраційний номер 0105U002379).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування та виходжування
новонароджених з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією та гострою
інтранатальною асфіксією з урахуванням особливостей клінічного стану та
показників системи інтерферону в неонатальному періоді.

Задачі дослідження.

Встановити прогностичне значення чинників перинатального ризику, які
сприяють виникненню хронічної внутрішньоутробної гіпоксії.

Вивчити особливості клінічного перебігу неонатального періоду
новонароджених, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію та/або
гостру інтранатальну асфіксію.

Дослідити ІФН-статус у новонароджених, які перенесли хронічну
внутрішньоутробну гіпоксію.

Вивчити ІФН-статус у новонароджених з низьким балом антенатального
ризику, які перенесли інтранатальну асфіксію.

Удосконалити комплекс лікувальних заходів новонародженим, які перенесли
хронічну внутрішньоутробну гіпоксію та гостру інтранатальну асфіксію з
урахуванням виявлених змін в інтерфероновому статусі.

Визначити клінічну ефективність використання рекомбінантного
б-2b-інтерферону – лаферону у комплексному лікуванні дітей, які
перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію.

Об’єкт дослідження – хронічна внутрішньоутробна гіпоксія та
інтранатальна асфіксія.

Предмет дослідження – клінічний та імунологічний стан новонароджених з
хронічною внутрішньоутробною гіпоксією та інтранатальною асфіксією.
Показники системи інтерферону (здатність до продукування лейкоцитами (-
та (- інтерферонів та рівень сироваткового інтерферону) та їх динаміка
під впливом препарату рекомбінантного інтерферону (лаферону).

Методи дослідження – загальноклінічні, лабораторні, імунологічні,
мікробіологічні та статистичні методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше визначена прогностична значущість за балами 11 антенатальних
чинників перинатального ризику, які супроводжували виникнення хронічної
внутрішньоутробної гіпоксії плоду та підвищували ризик виникнення
нозокоміальної інфекції у новонроджених.

На основі комплексного обстеження підтверджено клінічні відмінності
перебігу неонатального періоду новонароджених, які перенесли хронічну
внутрішньоутробну гіпоксію, та новонароджених з низьким балом
антенатального ризику, які перенесли інтранатальну асфіксію.

Вперше вивчено показники системи інтерферону (здатність лейкоцитів до
продукування б-ІФН і г-ІФН, вміст сироваткового інтерферону) у
новонароджених, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію та/або
гостру інтранатальну асфіксію. Встановлено знижену здатність лейкоцитів
новонароджених, які зазнали впливу хронічної внутрішньоутробної
гіпоксії, до адекватного продукування б-ІФН та зниження рівня
сироваткового ІФН, що є одним з провідних патофізіологічних механізмів у
розвитку інфекційних захворювань в неонатальному періоді.

Науково обґрунтовано призначення препарату рекомбінантного інтерферону
(лаферону) в комплексному лікуванні новонароджених, які перенесли
хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, та доведено його клінічну
ефективність.

Практичне значення одержаних результатів.

Результати дослідження дозволили визначити прогностичну значущість 11
антенатальних чинників, які сприяють розвитку хронічної
внутрішньоутробної гіпоксії плоду. Ця категорія дітей є групою високого
ризику щодо розвитку нозокоміальної інфекції.

Доведено, що динаміка продукування лейкоцитами б-ІФН та г-ІФН і рівень
сироваткового інтерферону у новонароджених, які перенесли хронічну
внутрішньоутробну гіпоксію, є вірогідним маркером стану системи
інтерферону та обґрунтуванням до призначення препаратів рекомбінантних
інтерферонів в комплексному лікуванні постгіпоксичних станів у
новонароджених.

Встановлено, що рекомбінантний інтерферон (лаферон) сприяє нормалізації
показників системи інтерферону в новонароджених, які зазнали впливу
хронічної внутрішньоутробної гіпоксії, позитивно впливає на клінічний
перебіг захворювання, а саме зменшує частоту розвитку нозокоміальних
інфекцій, питому вагу їх важкого перебігу, скорочує тривалість
антибактеріальної терапії.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження
впроваджені в практику відділень новонароджених пологових будинків № 7
6 м. Києва, відділення інтенсивної терапії новонароджених УДСЛ
„ОХМАТДИТ”, відділень новонароджених та недоношених дітей Черкаської
дитячої лікарні, відділення патології новонароджених Тернопільської
обласної дитячої клінічної лікарні, що підтверджено актами про
впровадження. Результати дослідження впроваджено в учбовий процес на
кафедрі неонатології Національної медичної академії післядипломної
освіти ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним,
самостійним науковим дослідженням, яке виконувалось на кафедрі
неонатології НМАПО ім. П.Л. Шупика. Автор самостійно обґрунтував і
сформулював всі положення дисертації, провів підбір дітей, клінічне і
частково спеціальне лабораторне обстеження, вивчив клінічну ефективність
рекомбінантного б-2b-інтерферону (лаферону) в комплексній терапії
новонароджених з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією. Особисто
написано всі розділи дисертації, сформульовано висновки, науково
обґрунтовано практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці
та виступи на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Головні положення дисертаційної роботи
оприлюднені на науково-практичній школі–семінарі “Сучасні принципи
інтенсивної терапії та виходжування новонароджених” (м. Судак, 15-16
вересня 2005 р.); науково-практичній конференції “Гематологія і
трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання” (Київ, 13-14
жовтня 2005 р.); IV Конгресі неонатологів України (м. Київ, 16-17
травня 2006 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць (6
статей, 3 тез), в тому числі 5 статей у фахових виданнях рекомендованих
ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 166 сторінках
друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури,
матеріалів і методів, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та
узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій,
списку використаної літератури, що містить 241 джерело, що займає 23
сторінки. Робота ілюстрована 32 таблицями і 6 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Клініко-імунологічне обстеження з
аналізом чинників перинатального ризику проведено у 146 новонароджених
(основна група): 110 новонароджених з хронічною внутрішньоутробною
гіпоксією (1 група) и 36 новонароджених з інтранатальною асфіксією, які
мали низьку ступінь антенатального ризику (2 група), перебували під
наглядом у пологових будинках м. Києва та у відділені виходжування
недоношених дітей дитячої лікарні. Контрольну групу склали 24 здорових
доношених новонароджених та 10 умовно здорових недоношених дітей з
гестаційним віком (ГВ) 32-36 тижнів.

Першу групу склали 110 новонароджених від матерів з обтяженим
акушерсько-гінекологічним, соматичним анамнезом й ускладненим перебігом
вагітності (перинатальний ризик > 3 балів; Наказ № 620 МОЗ України від
29.12.03). Хронічна внутрішньоутробна гіпоксія підтверджувалась даними
кардіотокограми та доплерометрії матково-плацентарного та
плацентарно-плодового кровотоку під час вагітності. Серед дітей даної
групи 64 (58,1 %) дитини були доношеними з терміном гестації 37-42 тижня
(1А підгрупа) та 46 (41,9 %) — народились передчасно з ГВ 32-36 тижнів
(1Б підгрупа). Середня маса тіла доношених новонароджених склала
2818±54,6 г, зріст — 49,34±0,37 см; маса тіла недоношених дітей —
1957±51,3 г, зріст — 43±0,35 см. В обстеження не були включені глибоко
недоношені діти та новонароджені з внутрішньоутробним інфікуванням.

До другої групи включено 36 доношених дітей з ГВ 37-41 тижня, які
народились у матерів з низким баллом антенатального ризику (< 3) та перенесли інтранатальну асфіксію. Середня маса тіла новонароджених ІІ групи - 3746,94±95,98 г, зріст – 53,36±0,39 см. Оцінку клінічної ефективності використання вітчизняного препарату рекомбінантного б-2b-інтерферону – лаферону (реєстраційне посвідчення № 228/04-300200000; ЗАО “Державне Київське підприємство по виробництву бактерійних препаратів “Біофарма”) в комплексному лікуванні новонароджених, які зазнали впливу хронічної внутрішньоутробної гіпоксії, проводили в проспективному дослідженні, до якого було залучено 33 дитини. Схема терапії лафероном включала однократне за добу внутрішньом’язове введення у дозі 100 000 Од/кг маси тіла протягом 5 діб, починаючи з кінця раннього неонатального періоду. Для вивчення впливу хронічної або гострої гіпоксії на імунологічну реактивність новонароджених, було досліджено фактори неспецифічного захисту – показники системи інтерферону (кількість сироваткового інтерферону, здатність лейкоцитів периферичної крові продукувати (-ІФН in vitro у відповідь на індукцію вірусними агентами та здатність лейкоцитів периферичної крові продукувати (-ІФН in vitro у відповідь на індукцію мітогенами). Визначення показників ІФН статусу проводили за допомогою мікрометоду згідно з методичними рекомендаціями “Сучасні методи діагностики вірусних респіраторних інфекцій та їх терапії с використанням препаратів інтерферону та його індукторів” (Н.С. Дяченко та ін., 1994) в лабораторії мікробіології та вірусології Київського науково-дослідного інституту отоларінгології ім. А. І. Коломійченко. Показники системи інтерферону визначались у 38 дітей першої групи (17 доношених новонароджених та 21 недоношена дитина) і 36 дітей другої групи. Комплекс клінічного обстеження складався з загальноприйнятих методів: анамнезу, об’єктивних даних, лабораторного обстеження. Статистичний аналіз у вигляді сформованої бази даних проводили за допомогою IBM PC з використанням електронних таблиць “Microsoft Excel 7.0” і пакету програм Statistica 6.0. Для обчислювання інформаційної цінності чинників перинатального ризику було застосовано алгоритм, заснований на критерії Ст’юдента в модифікації М. М. Амосова (1975). В якості статистичних критеріїв для порівняння даних між групами використовувався парний t-критерій Ст’юдента, критерій Колмогорова-Смірнова, ксі-квадрат, двосторонній тест Фішера. Результати вважали вірогідними при р < 0,05. Основні результати дослідження та їх обговорення Дослідження чинників перинатального ризику в групах порівняння виявило (рис. 1), що для розвитку гострої інтранатальної асфіксії характерні несприятливі фактори інтранатального періоду, тоді як при хронічній внутрішньоутробній гіпоксії достовірно частіше зустрічались несприятливі фактори з боку соматичного, акушерсько-гінекологічного анамнезу та перебігу вагітності (р < 0,5). Проведений нами аналіз показав, що частоту розвитку інтранатальної асфіксії підвищують: слабкість пологової діяльності в 2,2 рази (95 % КІ = 1,1-4,1), невідповідність тазу матері та голівки плоду в 4,9 рази (95 % КІ = 2,6-9,4), тривалість другого періоду пологів більш 30 хвилин в 2,5 разів (95 % КІ = 1,2-5,6). Доведено, що хронічна внутрішньоутробна гіпоксія плоду поряд з іншими несприятливими чинниками обумовлює затримку внутрішньоутробного розвитку плоду ІІ-ІІІ ступеня, яка зустрічалась майже в 5 разів частіше та є інформативним чинником (відповідно 50,9 % і 11,1 %; Кі = 1,32). Оскільки в групі дітей з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією нами виявлено також інші антенатальні чинники, які вірогідно частіше зустрічались, було проведено аналіз прогностичної значущості кожного з факторів. Для складання карти ризику розвитку хронічної внутрішньоутробної гіпоксії відібрано 11 ознак, прогностична значущість яких перевищувала 0,45 бала (табл. 1). Ризик розвитку хронічної внутрішньоутробної гіпоксії оцінювали на підставі суми набраних балів. Застосування методу найменших квадратів дозволило отримати наступне рівняння: При сумі балів 0,8-1,4 прогноз розвитку хронічної внутрішньоутробної гіпоксії складає 50 %; від 1,4-1,8 балів – 80 %; більше 1,8 балів - більш 95 %. Виявлені несприятливі антенатальні чинники обумовили народження всіх дітей другої групи у стані помірної та важкої асфіксії (середня оцінка за шкалою Апгар 4,41±0,29 бала – на 1 хв та 5,81±0,26 бала – на 5 хв життя). Протягом раннього неонатального періоду загальний стан у 77,8 % дітей цієї групи був важким. У дітей з хронічною гіпоксією середня оцінка за шкалою Апгар при народження була вищою (5,85±0,20 бала на 1 хв життя та 6,65±0,14 бала - на 5 хв). Відмічено, що 43,6 % доношених та 17,4 % недоношених дітей мали оцінку за шкалою Апгар 7 і більш балів. Однак до кінця першої доби життя стан дітей погіршувався, що свідчило про виснаження компенсаторно-пристосувальних механізмів до позаутробного життя та сприяло збереженню важкого стану протягом перших 7 діб життя майже у 70 % дітей першої групи (65,6 % доношених і 69,6 % недоношених дітей). Важкий стан більшої кількості новонароджених дітей (90 %) груп порівняння був обумовлений поліорганною недостатністю. Лише 9,4 % доношених та 6,5 % недоношених дітей І групи та 11 % дітей ІІ групи мали клінічні прояви лише гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС. Аналіз клінічного перебігу раннього неонатального періоду у доношених дітей основних груп виявив, що у новонароджених ІА групи вірогідно частіше зустрічався синдром пригнічення ЦНС та кон’югаційна гіпербілірубінемія; у новонароджених ІІ групи – синдром підвищеного нервово-рефлекторного збудження, p < 0,05 (рис. 2). Судоми частіше зустрічались в ІІ групі, однак статистично достовірної різниці між групами не виявлено, p > 0,05. В пізньому неонатальному періоді виявлені
відмінності за основними клінічними синдромами зберігались, також
відзначено зростання у 2 рази клінічних проявів гастро-інтестинального
синдрому в ІІ групі (p < 0,05). Встановлено, що ризик розвитку синдрому пригнічення ЦНС в 1,6 рази (95 % КІ = 1,2-2,1) та кон’югаційної гіпербілірубінемії в 1,7 рази (95 % КІ = 1,2-2,3) був більше після перенесеної хронічної внутрішньоутробної гіпоксії, ніж у групі порівняння. У ІІ групі ризик розвитку клінічних проявів синдрому підвищеної нервово-рефлекторної збудливості був в 1,9 рази (95 % КІ = 1,2-3,3) та гастро-інтестинальної патології в 1,9 рази (95 % КІ = 1,1-3,1) вище, ніж після перенесеної хронічної внутрішньоутробної гіпоксії. В групі дітей, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, виявлено кореляційну залежність частоти розвитку синдрому пригнічення ЦНС (r = -0,93), синдрому дихальних розладів (r = -0,77), кон’югаційної гіпербілірубінемії (r = -0,87), гастро-інтестинального синдрому (r = 0,95) від гестаційного віку. Рис. 2 Клінічна відмінність перебігу неонатального періоду у новонароджених груп порівняння Досліджено патогенетичний зв’язок хронічної внутрішньоутробної та гострої інтранатальної гіпоксії з розвитком нозокоміальних інфекцій. Так, серед дітей, які були обстежені, частота розвитку нозокоміальних інфекцій вірогідно не відрізнялась та складала 68,8 % - у дітей І групи та 61,11 % - ІІ групи (р > 0,05). Однак була відмічена різниця у
частоті клінічних форм проявів інфекції серед дітей першої групи в
залежності від гестаційного віку (рис. 3). Так, некротичний ентероколіт
в 3,4 разів частіше зустрічався серед доношених дітей в порівнянні з
недоношеними (відповідно 52,3 % і 15,2 %; p < 0,05). Постнатальна пневмонія зустрічалась у кожної 5-ої недоношеної дитини (21,2 %) внаслідок тривалої респіраторної підтримки та ускладнення ГРВІ. Аналіз інфекційної патології у доношених дітей в залежності від виду перенесеної гіпоксії показав, що діти, які зазнали впливу хронічної внутрішньоутробної гіпоксії, в 4 рази частіше хворіли на ГРВІ відносно новонароджених ІІ групи (22,7 % проти 5,6 %; р < 0,05). Нозокоміальну пневмонію було діагностовано в 16,7 % випадків у дітей ІІ групи (p < 0,05). x ? ? ° ? & < l n p p r t v x 3/4 | ~ /////???eUE1/21/2?EE??? K I-E! &c+°.F2R4neYOeOeOeOeIEIAe1/41/4°°°¤°° `„A VoaeaeaeaeaeaeoooOE1/41/41/4o1/41/4°o & Ae„6‡D?oocccTHcOE3/43/4¤3/4?? `„7 I?8‘|•„—†?„ ececicic¦Foeeeeeeeeaath оношених дітей, які зазнали впливу хронічної внутрішньоутробної гіпоксії (ІБ група), на 5-7 добу життя спостерігалося пригнічення здатності лейкоцитів крові до продукування б-ІФН у порівняні з умовно здоровими недоношеними дітьми (p < 0,05). Наприкінці 3-го тижня життя (17-21 доба) відбувалося подальше вірогідне зниження продукування б-ІФН (p < 0,05), тоді як в контрольної групі відмічалося зростання цього показника в 2 рази (p < 0,05). З боку кількості сироваткового інтерферону та здатності лейкоцитів крові до продукування г-ІФН вірогідної різниці протягом неонатального періоду не виявлено (p > 0,05).

Встановлено, що у доношених новонароджених, які перенесли хронічну
внутрішньоутробну гіпоксію, також на першому тижні життя відбувається
значне пригнічення здатності лейкоцитів до продукування б-ІФН відносно
групи контролю доношених новонароджених (p < 0,05) (табл. 2). На третьому тижні життя у дітей ІА групи встановлено подальше зниження продукування б-ІФН, в той час як у здорових новонароджених зафіксовано зростання рівня цього показника в 2 рази, p < 0,05. В ІІ групі дітей на першому тижні рівень продукування б-ІФН не мав вірогідної відмінності від групи контролю, p > 0,05. Однак, в подальшому зростання цього
показника відбувалось більш повільно, ніж у здорових новонароджених,
p < 0,05. Порівняльна оцінка здатності лейкоцитів до продукування (-ІФН в групах дослідження засвідчила, що різні види гіпоксії не впливають на цей показник ІФН статусу. Вірогідної відмінності між ІА, ІІ групою та групою контролю не виявлено (p > 0,05). За даними Ф.І. Ершова (1996) низький
рівень продукування лейкоцитами (-ІФН у дітей після народження є
прогностичним критерієм щодо внутрішньоутробного інфікування. Таким
чином, в групах дослідження не було виявлено новонароджених з
внутрішньоутробною інфекцією.

Виявлено, що хронічна внутрішньоутробна гіпоксія та інтранатальна
асфіксія по-різному впливають на кількість ендогенного (сироваткового)
інтерферону. При інтранатальній асфіксії (ІІ група) як наслідок
пологового стресу відбувалось підвищення рівня сироваткового
інтерферону, його значення у 2 рази перевищувало аналогічний показник
здорових новонароджених дітей (p < 0,05). Однак, до третього тижня життя відбувалось зменшення кількості сироваткового ІФН до рівня групи контролю. Хронічна внутрішньоутробна гіпоксія не впливала на кількість ІФН в сироватці крові на першому тижні життя. Проте, на третьому тижні його показники були вірогідно нижче за рівень сироваткового ІФН здорових новонароджених дітей (p < 0,05). Кореляційний аналіз виявив зворотний зв’язок між зниженням продукування б-ІФН та рівнем лейкоцитів у загальному аналізі крові дітей, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію (r = -0,31; p < 0,05), що підтверджує важкість порушень інтерфероноґенезу. Також встановлено зворотний зв’язок зниження продукування б-ІФН з рівнем IgM (r = -0,31; p < 0,05), та зниження продукування (-ІФН з кількістю сироваткового інтерферону (r = -0,51; p< 0,05) і моноцитів у загальному аналізі крові (r = -0,31; p < 0,05). У новонароджених ІІ групи виявлено пряму кореляційну залежність рівня лейкоцитів периферичної крові з підвищенням здатності лейкоцитів до продукування б-ІФН (r = 0,45; p < 0,05) та кількості сироваткового інтерферону з рівнем тромбоцитів в загальному аналізі крові (r = 0,37; p < 0,05). Таким чином, в результаті проведених досліджень нами встановлено, що новонароджені з низьким балом антенатального ризику, які перенесли інтранатальну асфіксію, мають високі показники сироваткового інтерферону при нормальній здатності лейкоцитів до продукування б-ІФН та (-ІФН. Діти даної групи не потребують додаткового призначення препаратів рекомбінантних інтерферонів. Встановлені нами порушення ІФН статусу у новонароджених з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією та роль інтерферон-дефіцитних станів в розвитку нозокоміальних інфекцій є підставою для призначення рекомбінантних (-інтерферонів. Для визначення ефективності лікувального комплексу з використанням рекомбінантного б-2b-ІФН хворих новонароджених дітей було розподілено на 2 репрезентативні групи спостереження з застосуванням методу рандомізації: 1) новонароджені діти з базисною патогенетичною терапією; 2) новонароджені, які на фоні базисної терапії отримали рекомбінантній б-2b-ІФН – лаферон. Встановлено, що у дітей, які на фоні базисної терапії отримали лаферон, відбувається вірогідне підвищення у 3 рази продукування б-ІФН (p < 0,05) відносно групи порівняння (рис. 4). Зростання продукування б-ІФН до третього тижня відбувається більш повільно і у 3,6 разів відстає від показників групи контролю (p < 0,05). Відмічено тенденцію до зростання продукування (-ІФН, однак вірогідної різниці по цьому показнику в порівнянні з групою дітей, які отримали базисну терапію без лаферону, не виявлено (p > 0,05). До третього тижня
життя кількість сироваткового інтерферону зростала до рівня здорових
дітей (p >0,05).

Аналіз впливу рекомбінантного б2-інтерферону (лаферону) на показники ІФН
статусу дітей різного гестаційного віку встановив відмінності в
продукуванні б-ІФН (рис. 4). Недоношені діти з ГВ 32-36 тижнів менш
активно реагували підвищенням продукції б-ІФН, ніж доношені
новонароджені діти (p < 0,05), що співпадає з даними Кешишян Е.С., Малиновської В.В. (1995). Введення б2-ІФН дорослого типу слабо активує здатність лейкоцитів до продукування б-ІФН недоношеної дитини, однак його циркуляція у крові забезпечує імунокорекцію. Дослідження клінічної ефективності препарату рекомбінантного інтерферону виявило, що в терапевтичній групі з лафероном відбувалося зниження питомої ваги клінічних форм нозокоміальних інфекцій до 48,5 %, в групі з базисною терапією без лаферону - 68,8 %, p < 0,05 (рис. 5). Аналіз клінічного перебігу нозокоміальних інфекцій виявив, що питома вага легкого перебігу (флебіт, кон’юнктивіт, вульвовагініт, неускладнена ГРВІ) у терапевтичних групах вірогідно не відрізнялася ((2 = 0,16) (рис. 6). Однак, питома вага важкого перебігу нозокоміальних інфекцій (сепсис, пневмонія, некротичній ентероколіт з нозокоміальним інфікуванням) при включенні лаферону в базисну терапію знижувалась з 36,4 % до 12,1 % ((2 = 6,58). Тривалість антибактеріальної терапії скорочувалась до 15,33±1,3 діб, в групі зі стандартною терапією - 23,4±0,7 доби (p < 0,05). Таким чином, встановлена нами прогностична значущість чинників антенатального ризику та визначення рівнів показників ІФН статусу дозволяє обґрунтовано призначати препарати рекомбінантних інтерферонів в комплексній терапії новонароджених дітей, які зазнали впливу хронічної внутрішньоутробної гіпоксії та інтранатальної асфіксії. Це зумовлює більш швидке покращення загального стану новонароджених дітей, зменшення частоти розвитку нозокоміальних інфекцій та скорочення терміну антибактеріальної терапії. ВИСНОВКИ У дисертації наведено нове вирішення наукового завдання - підвищення ефективності надання допомоги новонародженим з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією та гострою інтранатальною асфіксією, яке ґрунтується на визначенні факторів перинатального ризику, особливостей клінічного перебігу, стану системи інтерферону та удосконаленні лікувальних заходів. 1. Інформативним чинником хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду є асиметричний варіант ЗВУР плоду ІІ-ІІІ ступеня (Кі = 1,32). Прогностичну значущість (за оцінкою в балах) серед чинників антенатального ризику, які сприяють розвитку хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду, мають: асиметричний варіант ЗВУР плоду (1,5 бала), хронічна фетоплацентарна недостатність (1,27 бала), багатоплідна вагітність (1,16 бала), загроза переривання вагітності (1,02 бала), самовільне переривання вагітності (0,93 бала), пізній гестоз (0,65 бала), гінекологічні запальні захворювання (0,61 бали), хронічна екстрагенітальна патологія матері (0,72 бала), пієлонефрит вагітних (0,75 бала), професійна шкідливість (хімічна промисловість) (0,58 бала), шкідливі звички (паління) (0,45 бала). 2. Клініко-статистичний аналіз виявив, що неонатальний період новонароджених дітей, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, ускладнюється розвитком синдромів, частота яких корелює з гестаційним віком при народжені. Зворотний кореляційний зв’язок виявлено з синдромом пригнічення ЦНС (r = -0,93), синдромом дихальних розладів (r = -0,77), кон’югаційною гіпербілірубінемією (r = -0,87), прямий – з гастро-інтестинальним синдромом (r = 0,95). 3. Хронічна внутрішньоутробна гіпоксія частіше ускладнює перебіг неонатального періоду доношених новонароджених дітей розвитком синдрому пригнічення ЦНС (54,7 %), синдрому дихальних розладів (36 %), кон’югаційної гіпербілірубінемії (48,4 %), ГРВІ (22,7 %). Гостра інтранатальна асфіксія у доношених новонароджених з низьким балом антенатального ризику частіше призводить до виникнення синдрому підвищеного нервово-рефлекторного збудження (41,7 %) та гастро-інтестинального синдрому (66,7 %). 4. В періоді неонатальної адаптації у дітей, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, спостерігається значне пригнічення здатності лейкоцитів до продукування б-ІФН та зниження рівня сироваткового ІФН на фоні нормального продукування лейкоцитами г-ІФН. Такий дисбаланс в системі інтерферону сприяє розвитку нозокоміальних інфекцій в неонатальному періоді. 5. Гостра інтранатальна асфіксія у новонароджених з низьким балом антенатального ризику стимулює значне підвищення рівня сироваткового інтерферону на першому тижні життя з поступовим його зниженням до кінця неонатального періоду на тлі нормального продукування лейкоцитами б-ІФН та г-ІФН. 6.  Використання препарату рекомбінантного б-2b-інтерферону (лаферону) в комплексному лікуванні новонароджених, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, покращує показники ІФН статусу, а саме - підвищує в 3 рази здатність лейкоцитів до продукування б-ІФН та нормалізує рівень сироваткового інтерферону. 7. Застосування удосконаленої терапії призводить до покращення клінічного перебігу неонатального періоду новонароджених, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, а саме, зменшує частоту розвитку нозокоміальних інфекцій з 68,8 % до 48,5 % (p < 0,05), питому вагу важкого перебігу нозокоміальних інфекцій з 36,4 % до 12,1 % (p < 0,05) та скорочує тривалість антибактеріальної терапії в середньому на 8 діб. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Сума балів визначених несприятливих антенатальних чинників понад 1,8 є критерієм прогнозу хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду в більш як 95 %. Новонароджені діти, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію є групою ризику щодо розвитку нозокоміальних інфекцій в неонатальному періоді. 2. Стійкий дисбаланс в системі інтерферону у дітей, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, зумовлює необхідність призначення в комплексному лікуванні препаратів рекомбінантного б-2b-інтерферону. 3. В комплекс терапії дітей, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, для корекції ІФН-статусу доцільно на 6-7 добу життя призначати рекомбінантний б-2b-інтерферон – лаферон у дозі 100 000 ОД/кг маси тіла один раз на добу, внутрішньом’язово, протягом 5 діб. СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Особенности и коррекция интерферонового статуса у новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию и острую асфиксию в родах // Современная педиатрия. – 2005. - № 2(7). – С. 151-154. (співавт. Є.Є. Шунько). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку. Клинико-иммунологические особенности течения неонатального периода новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию // Запорожский журнал. – 2005 - № 5. – С. 63-66. (співавт. Є.Є. Шунько). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку. Целесообразность применения препаратов рекомбинантного интерферона у новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию // Український журнал гематології та трансфузіології. – 2005. - № 5. – С. 32-34. Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку. Інтерфероновий статус новонароджених з гіпоксично-ішемічним пошкодженням ЦНС, що перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.- Київ, 2000.- С. 707-712. (співавт. Є.Є. Шунько, Л. Д. Кривохатська). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку. Інтерфероновий статус новонароджених з гіпоксично-ішемічним пошкодженням ЦНС, що зазнали гострої гіпоксії в пологах // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.- Київ, 2001. – Том 3 – С. 1190-1194. Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку. Некоторые показатели цитокинового статуса и особенности клинической адаптации недоношенных с внутриутробными инфекциями // Медицина сегодня и завтра. – 1999. - № 3-4. – С. 75-77. (співавт. Є.Є. Шунько, Н. М. Пясецкая, О.Т.Лакша, Е. А. Костюк, В. Г. Яновская). Пошук та аналіз наукової літератури, участь у наборі матеріалу, підготовка статті до друку. Результаты клинико-микробиологического наблюдения новорожденных детей, поступивших из родильных стационаров в отделения неонатологического центра УДСБ “ОХМАТДЕТ” // Матеріали науково-практичної конференції „Перинатальні інфекції – сучасний погляд на проблему”. – Київ, 1999.- С. 99-100. (співавт. Т.О. Орлова, Л. М. Борисова, А. П. Чащина, І.Ф. Бабушкина). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка тез до друку. Особенности клинического состояния и показателей системы интерферона у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию // Матеріали науково-практичної школи-семінару „Сучасні принципи інтенсивної терапії та виходжування новонароджених”. – Судак, 2005. – С. 131-133. (співавт. Є.Є. Шунько). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка тез до друку. Влияние фактора острой и хронической гипоксии на течение постнатального периода адаптации новорожденных // Матеріали IV Конгресу неонатологів України “Актуальні питання неонатології”. – Київ, 2006. – С. 184-186. (співавт. Є.Є. Шунько). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка тез до друку. АНОТАЦІЯ Чайковська О.Е. Особливості клінічного стану та показників системи інтерферону у новонароджених з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією та гострою інтранатальною асфіксією. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2006. Дисертація присвячена проблемі оптимізації медичної допомоги новонародженим з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією та гострою інтранатальною асфіксією на підставі вивчення особливостей клінічного перебігу неонатального періоду та показників інтерферонового статусу. Визначена прогностична значущість 11 чинників перинатального ризику поєднаних з хронічною внутішньоутробною гіпоксією. Вивчено динаміку основних показників інтерферонового статусу (рівень продукції (- та (-інтерферонів та рівня сироваткового інтерферону) в залежності від виду гіпоксії та гестаційного віку. Патогенетично обґрунтовано та клінічно доведено ефективність використання в комплексній терапії новонароджених з хронічною гіпоксією рекомбінантного (-2b-інтерферону лаферону. Розроблені рекомендації щодо раціонального застосування препаратів рекомбінантного (-2b-інтерферону в новонароджених з перинатальною гіпоксією. Ключові слова: новонароджені діти, хронічна внутрішньоутробна гіпоксія, інтранатальна асфіксія, (-інтерферон, (-інтерферон, сироватковий інтерферон, лаферон. АННОТАЦИЯ Чайковская О.Э. Особенности клинического состояния и показателей системы интерферона у новорожденных с хронической внутриутробной гипоксией и острой интранатальной асфиксией. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Институт педиатрии акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2006. Диссертация посвящена проблеме улучшения медицинской помощи новорожденным с перинатальной гипоксией путем изучения особенностей клинического состояния и показателей системы интерферона в зависимости от гестационного возраста и вида перенесенной гипоксии. Обследовано 110 новорожденных с хронической внутриутробной гипоксией (64 доношенных ребенка и 46 недоношенных с гестационным возрастом 32-36 недель) и 36 доношенных детей с низким баллом антенатального риска с острой интранатальной асфиксией. Интерфероновый статус определялся у 74 новорожденных групп сравнения. Контрольную группу составили 24 здоровых доношенных и 10 условно здоровых недоношенных детей с гестационным возрастом 32-36 недель. Информативным фактором риска хронической внутриутробной гипоксии является внутриутробная гипотрофия (Кі = 1,32). Выявлено 11 прогностически значимых факторов перинатального риска, сочетавшихся с хронической гипоксией. Установлена их суммарная значимость для прогноза “хроническая внутриутробная гипоксия”. Клиническое течение неонатального периода у доношенных новорожденных зависело от вида перенесенной гипоксии. У новорожденных с низким баллом антенатального риска, перенесших острую интранатальную асфиксию, достоверно чаще развивается синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (47,2 %), гастроинтестинальные нарушения (66,7 %), нозокомиальная пневмония (16,7 %). У новорожденных с хронической внутриутробной гипоксией достоверно чаще встречается синдром угнетения ЦНС (54,7 %), дыхательная недостаточность (35,94 %), конъюгационная гипербилирубинемия (48,4 %), ОРВИ (22,7 %). В группе детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, выявлена корреляционная зависимость от гестационного возраста частоты развития синдрома угнетения ЦНС (r = -0,93), синдрома дыхательных расстройств (r = -0,77), коньюгационной гипербилирубинемии (r = -0,87), гастроинтестинального синдрома (r = 0,95). Анализ интерферонового статуса показал, что у новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, относительно показателей здоровых новорожденных происходит угнетение продукции б-интерферона c дальнейшим падением его уровня к третьей неделе жизни в сочетании со снижением уровня сывороточного интерферона. В группе детей с низким баллом антенатального риска острая асфиксия как стрессовый фактор стимулирует выброс сывороточного интерферона с нормализацией его показателей к третьей неделе жизни. Доказана клинико-иммунологическая эффективность использования рекомбинантного б-2b-интерферона – лаферона у новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию. Под действием лаферона происходит повышение в 3 раза уровня (-интерферона, нормализуются показатели сывороточного интерферона к третьей неделе жизни. Отмечено, что недоношенные новорожденные менее активно реагируют повышением продукции б-интерферона, чем доношенные новорожденные. Назначение рекомбинантного интерферона (лаферона) в комплексной терапии у детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, достоверно снижает удельный вес нозокомиальных инфекций в неонатальном периоде с 68,8 % до 48,5 %, а также уменьшает тяжесть клинического течения нозокомиальных инфекций и позволяет сократить длительность антибактериальной терапии. Ключевые слова: новорожденные дети, хроническая внутриутробная гипоксия, интранатальная асфиксия, (-интерферон, (-интерферон, сывороточный интерферон, лаферон. SUMMARY Chaykovska O.E. Particularities of clinic state and index interferon’s system at newborns with chronic intrauterine hypoxia and acute intrapartum asphyxia. – Manuscript. Thesis for the Candidate of Medical Science Degree speciality 14.01.10. – Pediatrics. Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kiev, 2006. Dissertation is devoted to the problem optimization of medical care to newborns with chronic intrauterine hypoxia and acute intrapartum asphyxia on the basis of interferon’s system indices and particularities of clinical course of neonatal period study. The prognostic importance of perinatal risk’s factors combined with chronic prenatal hypoxia was determined. Dynamics of main interferon’s status indices ((- and (-interferon’s production and the serum interferon levels) depending on the type of hypoxia and gestation age were studied. The effectiveness of recombined interferon’s (laferon) application in clinical therapy of newborns with chronic hypoxia was pathogenetically and clinically proved. The recommendations on rational application of recombined intereferon to newborns with perinatal hypoxia were developed. Key words: newborn, chronic intrauterine hypoxia, intrapartum asphyxia, (-interferon, (-interferon, serum interferon, laferon. Перелік умовних скорочень ГРВІ - гостра респіраторна вірусна інфекція ДН - дихальна недостатність ЗВУР - затримка внутрішньоутробного розвитку ІФН - інтерферон КІ - конфідеційний інтервал Кі - коефіцієнт інформативності б-ІФН - альфа інтерферон г-ІФН - гама інтерферон С-ІФН - сироватковий інтерферон С-м - синдром НЕК - некротичний ентероколіт ХФПН - хронічна фетоплацентарна недостатність ЦНС - центральна нервова система

Похожие записи