МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ОХАБСЬКА ІРИНА ІВАНІВНА

УДК: 618.36 – 02(616.988 +616.983)

Особливості фетоплацентарного комплексу на тлі змішаного
вірусно-хламідійного інфікування вагітних

14.01.01 ? акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів — 2005

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології
факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного
університету імені Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Пирогова Віра Іванівна,

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету
післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лизин Михайло Андрійович,
Івано-франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри акушерства та гінекології

доктор медичних наук, професор Грищенко Ольга Валентинівна, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри
перинатології і гінекології

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.
Богомольця МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №1, м. Київ

Захист відбудеться » 17 » вересня 2005 р. о 12.00 год. на засіданні
спеціалізованої вченої ради К 35.600.04 при Львівському державному
медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010,
Львів, вул. Пекарська, 69)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського державного
медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79000,
Львів, вул. Січових Стрільців, 6)

Автореферат розіслано » 16 » серпня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Попович А.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки демографічні показники України є вкрай
несприятливими для країни. Серед них важливе місце займає перинатальна
смертність, яка є “граничною” соціальною проблемою акушерства та
гінекології, важливим світовим показником рівня надання медичної
допомоги вагітним, оскільки усі випадки антенатальної загибелі плода,
переважна більшість ранньої неонатальної смертності причинно пов’язані з
антенатальними та інтранатальними чинниками, раннє виявлення і корекція
яких є основним завданням сучасного акушерства (Н.Я.Жилка і співавт.,
2001; Р.О.Моісеєнко, 2001; Б.М. Венцківський, 2002, 2004; О.М.
Лук’янова, 2004; В.Л.Тютюнник, 2004).

До керованої групи причин перинатальної захворюваності та смертності
належать інфекції перинатального періоду, які патогенетично пов’язані з
проблемою “прихованих” урогенітальних інфекцій, вибухоподібний ріст яких
відбувається як в Україні, так і в інших країнах світу, що являє на
сьогоднішній день серйозну медико-соціальну проблему (В.І. Пирогова,
1995. 2001; Е.Ф.Кира, 1999, 2001; В.А.Цинзерлинг і співавт., 2002;
А.И.Новиков і співавт., 2004; Morton R.S., Kinghorn G.R., 1999).

Пріоритетність та значимість проблем, пов’язаних з вірусними,
бактеріальними або поєднаними інфекціями в акушерстві та гінекології,
невпинно зростає, оскільки інфекційна патологія займає одне з перших
місць у структурі чинників, які призводять до розвитку широкого спектру
перинатальних ускладнень та плацентарної недостатності (Э.К.Айламазян,
1999; А.Гриноу і співавт., 2000; В.М.Астахов і співавт., 2001;
К.В.Орехов, 2002; А.Я.Сенчук і співавт., 2005; Anders W.W. і співавт.,
Rayner B.D., 2003). Плацентарна недостатність, як одна з провідних
причин перинатальної патології, супроводжує більшість ускладнень
вагітності і розглядається як клінічний синдром, який відображає
патологічний стан материнського організму (О.В.Грищенко і співав., 2001,
2004; Н.І.Сопко, 2003). Незважаючи на плейотропну природу плацентарної
недостатності, екзогенні фактори найчастіше призводять до порушення
матково-плацентарного кровообігу (В.Є.Дашкевич і співавт., 2000;
Ю.П.Вдовиченко і співавт., 2003, 2004). Зростання перинатальної
патології, частоти вроджених вад розвитку та захворюваності серед
новонароджених і дітей раннього віку, пов’язаних з перинатальним
інфікуванням, визначається певною мірою відсутністю його етіоспецифічних
клінічних ознак, що утруднює ранню і диференціальну діагностику
(М.В.Федорова і співав., 1997; И.С.Сидорова і співав., 2000 ).

У сучасній літературі висловлюються різні точки зору щодо етіологічної
верифікації перинатальних інфекцій (О.П.Белозоров і співавт., 2001;
В.М.Гранитов, 2001; И.С.Марков, 2002; Frise K., Kachel W., 1998; Gift
T.L. і співавт., 1999). Ізольоване використання лише одного методу
діагностики призводить до гіпердіагностики, що поряд з кон’юнктурною,
сугубо комерційною цікавістю до цієї патології, зумовлює відсутність
уніфікованих принципів антенатального спостереження, необґрунтовану
медикалізацію вагітних, штучне переривання вагітності, що особливо часто
має місце при підозрі на вірусне та змішане генітальне інфікування
(А.Гриноу і співавт., 2000; А.М.Савичева і співавт., 2002; З.М.
Дубоссарська і співавт., 2003).

Оскільки основним джерелом зараження плода та дитини є вагітна жінка,
породілля, мати, особливого значення набуває розробка дородової
діагностики інфікування та методів профілактики гестаційних та
перинатальних ускладнень. Однак щодо інформативності та достовірності
засобів діагностики, показників частоти передачі інфекції плоду залежно
від терміну вагітності та типу інфікування, ризику та часу розвитку
плацентарної недостатності, ускладнень при наступних вагітностях,
доцільності та ефективності лікування вагітних з метою попередження
ураження фетоплацентарного комплексу у світовій і вітчизняній літературі
існують достатньо суперечливі погляди, що і зумовило мету нашої роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана згідно плану науково-дослідної роботи кафедри акушерства,
гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти
Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького
“Вивчити перинатальні наслідки у жінок, інфікованих збудниками, які
передаються статевим шляхом (ЗПСШ), розробити шляхи профілактики
порушень, діагностично-лікувальні алгоритми” (№ державної реєстрації
0101U009232), яка виконується у межах Національної програми
„Репродуктивне здоров’я 2001 — 2005”.

Мета дослідження – покращити перинатальні наслідки у вагітних зі
змішаним вірусно-хламідійним інфікуванням шляхом розробки і впровадження
у практику комплексу діагностичних і лікувально-профілактичних заходів
на основі вивчення маркерів формування плацентарної недостатності,
гормональних, імунологічних, функціональних, структурних параметрів
цілісної системи мати-плацента-плід.

Задачі дослідження:

Вивчити ефективність та прогностичну цінність серологічного скринінгу
вагітних на перинатальні інфекції на основі ретроспективного аналізу
наслідків вагітності.

Вивчити особливості функціонального стану системи мати-плацента-плід та
перебігу гестаційного процесу при вірусно-хламідійному інфікуванні жінок
до та під час вагітності.

Дослідити діагностичну значимість ультразвукового, гормонального та
імунологічного моніторингу у прогнозуванні порушень у системі мати –
плацента – плід при вірусно-хламідійному інфікуванні вагітних.

Визначити маркери формування плацентарної дисфункції у вагітних з
вірусно-хламідійним інфікуванням.

Вивчити морфологічні та ультраструктурні характеристики плацентарного
комплексу при вірусно-хламідійному інфікуванні вагітних.

Розробити та вивчити клінічну ефективність комплексу заходів
прогнозування, ранньої діагностики, профілактики і терапії ускладнень
гестаційного процесу у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням.

Об’єкт дослідження: система мати-плацента-плід при вірусно-хламідійному
інфікуванні вагітних.

Предмет дослідження: гормональні, імунологічні, функціональні параметри
системи мати-плацента-плід та перинатальна патологія при
вірусно-хламідійному інфікуванні вагітних, материнсько-плодовий
кровообіг, морфоструктура плаценти.

Методи дослідження: клінічні, ультрасонографічні, доплерометричні,
гормональні, імунологічні, серологічні, молекулярно-біологічні,
бактеріологічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уточнено прогностичну цінність
серологічного скринінгу вагітних на перинатальні інфекції. Вперше
проведено комплексне серологічне, гормональне, імунологічне,
ультрасонографічне вивчення динаміки формування плацентарної
недостатності у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням у різні
гестаційні періоди. Уточнені особливості перебігу гестаційного процесу,
морфофункціонального стану фетоплацентарного комплексу при
вірусно-хламідійному інфікуванні до та під час вагітності. Подальшого
розвитку набуло вивчення ультразвукових, гормональних та імунологічних
параметрів функціонування системи мати-плацента-плід при
вірусно-хламідійному інфікуванні. Вперше проведено лектиногістохімічне
дослідження плацент при вірусно-хламідійному інфікуванні, уточнені їх
гістологічні та ультраструктурні характеристики. Розроблено комплекс
діагностично-лікувальних заходів для підвищення ефективності ранньої
діагностики, профілактики і терапії ускладнень гестаційного процесу у
вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням. Вивчено ефективність
прегравідарної підготовки вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням.
Доведено доцільність і ефективність комплексного застосування
антибіотикотерапії та ангіопротекторних середників при розвитку
плацентарної недостатності інфекційного генезу.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено доцільність та
інформативність клініко-серологічного моніторингу вагітних,
серонегативних до герпесвірусів, протягом вагітності. Запропоновано
комплекс прегравідарної підготовки вагітних з вірусно-хламідійним
інфікуванням, комбінований лікувальний підхід з використанням
антибіотиків та ангіопротекторів для корекції плацентарної недостатності
інфекційного генезу. Впровадження комплексу прегравідарної підготовки та
діагностично-лікувальних заходів у вагітних з вірусно-хламідійним
інфікуванням дозволило знизити частоту невиношування, несприятливих
перинатальних наслідків та акушерських ускладнень. Результати
дослідження та діагностично-лікувальні алгоритми впроваджені у роботу
жіночих консультацій і родопомічних закладів м. Львова і Львівської
області, м.Луцьк, м.Чернівці, м.Івано-Франківськ. Теоретичні положення
використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства,
гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти
Львівського національного медичного університету імені Данила
Галицького.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено клінічне,
ультразвукове та кардіотокографічне обстеження вагітних, забір та
підготовка до дослідження біологічних матеріалів. Всі лабораторні,
гістологічні та електронно-мікроскопічні дослідження проведені за
безпосередньою участю автора. Дисертантом особисто проаналізовано
значимість серологічних, бактеріологічних, молекулярно-біологічних,
гормональних, ультразвукових, доплерометричних, морфологічних методів
визначення стану системи мати-плацента-плід у різні гестаційні періоди
при вірусно-хламідійному інфікуванні. Дисертант самостійно здійснила
статистичну обробку отриманих результатів, аналіз та узагальнення
результатів, формулювання наукових положень дисертації, висновків та
практичних рекомендацій, впровадження їх у практику та відображення в
опублікованих працях. В роботах, виконаних у співавторстві, дисертанту
належить проведення клініко-лабораторного обстеження жінок, опрацювання
та аналіз результатів, оформлення статей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
представлені та обговорені на ІІ Міжнародному конгресі “Актуальні
питання інфектології в акушерстві і гінекології” (Донецьк, 1999); ІІ
науково-практичній конференції “Антибіотикопрофілактика в хірургії”
(Львів, 1999); І Українській науково-практичній конференції “Актуальні
питання перинатології” (Чернівці, 2001); 17 Європейському конгресі
акушерів-гінекологів (Чеська республіка, Прага, 2002); ІІІ міжнародній
медичній конференції студентів і молодих вчених “Медицина-Здоров’я – ХХІ
сторіччя” (Дніпропетровськ, 2002); VІ з’їзді інфекціоністів України
(Одеса, 2002); міжнародній науково-практичній конференції „Від
лютеїнової недостатності – до імуномодуляції” (Львів, 2002);
науково-практичній конференції „Актуальні питання акушерства та
гінекології” (Львів, 2002); науково-практичній конференції „Сучасні
аспекти фетоплацентарної недостатності” (Запоріжжя, 2004); Актуальні
питання сучасного акушерства (Тернопіль, 2004); науково-практичній
конференції „Хірургічні методи лікування в акушерстві та гінекології”
(Харків, 2004); 12 світовому конгресі „Human Reproduction” (Італія,
Венеція, 2005).

Публікації. Основні результати дисертаційного дослідження представлені у
14 публікаціях, з них 4 статей – у наукових фахових журналах,
рекомендованих ВАК України, 2 – у закордонних виданнях, 7 – у матеріалах
і збірниках наукових конгресів і конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 185 сторінках і
складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріали та методи
дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення
результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку
використаної літератури, що містить 268 джерел (195 вітчизняних і
російськомовних, 73 – зарубіжних авторів) і займає 27 сторінок. Робота
ілюстрована 26 рисунками та 18 таблицями, які займають 28 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт, методи та методологія досліджень. На першому етапі роботи
проведено ретроспективний клініко-статистичний аналіз наслідків
вагітності у порівнянні з даними серологічних обстежень 600 вагітних на
наявність антитіл до перинатальних патогенів у сироватці крові, які
проводились у клінічний лабораторії Львівського обласного діагностичного
центру у 2000 – 2001 роках. На другому етапі роботи проведене комплексне
обстеження, спостереження та лікування 252 вагітних з наявністю чинників
ризику перинатального інфікування плода.

Критерієм розподілу вагітних на групи спостереження була наявність
хламідійного і вірусно-хламідійного інфікування. Першу основну групу
склали 88 вагітних з хламідійно-вірусним інфікуванням та порушенням
біоценозу піхви. З 16 тижнів вагітності 51 вагітній І основної групи
розпочато лікування урогенітального хламідіозу, що дало підставу
розділити вагітних І основної групи на дві підгрупи: Іа підгрупа – 51
вагітна, які отримували лікування з приводу хламідійного інфікування і
Іб підгрупа – 37 вагітних, які відмовились з різних причин від
проведення антибіотикотерапії. Вагітні Іа підгрупи отримували вільпрафен
(Josamicinum, Heinrich Mack) по 500 мг двічі на добу протягом 10 днів
двічі – у 16-17 тижнів вагітності і у 27-28 тижнів вагітності, для
попередження виникнення дисбактеріозу – хілак-форте по 30 крапель тричі
на добу та карсіл по 1 драже тричі на добу

У другу основну групу увійшли 54 серонегативних до ВПГ-ІІ і ЦМВ
вагітних, які були поділені на дві підгрупи: ІІа підгрупа – 20 вагітних,
серонегативних до ВПГ-ІІ і ЦМВ, з діагностованим урогенітальним
хламідіозом, ІІб підгрупа – 34 вагітних, серонегативних до ВПГ-ІІ і ЦМВ,
при відсутності хламідійного інфікування. Третю основну групу склали 90
вагітних, серопозитивних до герпесвірусів, які проходили обстеження і
прегравідарну підготовку до даної вагітності за розробленою нами
методикою. Контрольну групу склали 20 вагітних, серопозитивних до
герпесвірусів, з відсутністю чинників ризику перинатального інфікування
плода та генітального інфікування.

Всім вагітним проводилось обстеження на сифіліс та ВІЛ/СНІД. Пацієнтки з
позитивними титрами IgM до токсоплазм, підозрою на сифіліс та ВІЛ/СНІД
у дане дослідження не включались. Об’єктивне загально-соматичне та
акушерське обстеження проводили рутинними методами.

Ультразвукове обстеження вагітних проводилося на апараті Aloka SSD-430,
що працює у реальному режимі часу з використанням абдомінального
лінійного та секторального датчиків. Експозиція ультразвукового
обстеження складала 20 — 30 хвилин. Проводились ультразвукова фето- і
плацентометрія за загальноприйнятою методикою, оцінка розвитку плаценти
за критеріями P.Grannum (1979), визначався біофізичний профіль плода.
Маркерами інфекційного ураження фетоплацентарного комплексу (ФПК)
вважали нерівномірне потовщення, неоднорідну акустичну щільність, ранню
появу дольчастості плаценти, візуалізацію базальної мембрани,
неправильної форми розширення міжворсинкового простору, зміну акустичної
щільності і кількості амніотичної рідини, для оцінки якої вираховували
амніотичний індекс (АІ) за J.P.Phelan (1987).

Кардіотокографію (КТГ) здійснювали в напівфовлеровськовому положенні
жінки протягом 20 хв. Аналіз КТГ проводили за стандартними методиками,
вираховували базальну частоту серцевих скорочень (БЧСС), амплітуду
миттєвих осциляцій (АМО), амплітуду повільних осциляцій (АПО),
кількість, амплітуду, тривалість, характер акцелерацій і децелерацій за
С.Л.Воскресенским (2004).

Дослідження матково-плацентарно-плодового кровообігу проводили на
ультразвуковому діагностичному приладі „SonoMed 400″ шляхом імпульсної
доплерометрії кровотоку у маткових артеріях, артерії пуповини, загальній
сонній артерії плода. Для оцінки кривих швидкостей кровоплину визначали
систоло-діастолічного відношення (С/Д), пульсаторний індекс (ПІ) і
індекс резистентності (ІР) за М.В.Медведевим (1996).

Визначення гормонів фетоплацентарного комплексу у сироватці крові
вагітних – естріолу (Е3), прогестерону (П), плацентарного лактогену (ПЛ)
проводили імуноферментним методом з використанням комерційних
тест-систем (ELISA KIT, DRG, USA; ІФА „Хема”, Чехія, „Алкор-Био”,
Росія) на стріповому імуноферментному аналізаторі „Stat Fax 303 Plus”.
Кров для гормональних досліджень забирали в умовах фізіологічного спокою
вранці натще, сироватку зберігали при мінус 20? С до проведення
дослідження.

Діагностику інфікування збудниками, що передаються статевим шляхом, та
дослідження мікроценозу біотопу піхви проводили у декілька етапів. З
використанням „А.Ф. Генітальна Система” (Liofilchem Diagnostici, код
74156) ідентифікували у матеріалі, отриманому iз заднього склепіння
піхви, Trichomonas vaginalis, Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae,
Candida spp., Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis,
Streptococcus agalacticae, Proteus spp., Pseudomonas spp., Gardnerella
vaginalis, U. urealyticum i M. hominis (з напвкількісним визначенням).
Матеріал для досліджень, взятий стерильною щіточкою, переносили у
суспензійне середовище (0,9% розчин хлориду натрію) з інокуляцією 0,2 мл
суспензії клінічного взірця у кожну з 24 лунок системи для ідентифікації
мікроорганізмів. Лунки для ідентифікації і визначення чутливості U.
urealyticum i M. hominis до антибіотиків перед інкубуванням накривали
вазеліновою олією для мікробіологічного використання. Оцінку результатів
після інкубації системи протягом 18 – 24 годин при температурі 36? С
проводили відповідно до керівництва за зміною кольорів у
ідентифікаційних лунках. Для діагностики трихомоніазу додатково
проводили мікроскопію нативного та забарвленого метиленовим синім
препаратів. Бактеріальний вагіноз діагностували за системою Amsel
(позитивний амінотест, “ключові” клітини в мазку з піхви, рН піхви > 4,5
Визначення рН піхвового вмісту проводили паперовим індикатором рН.

Виявлення антигенів хламідій проводили методом полімеразної ланцюгової
реакції (ПЛР) у зішкрябах зі слизових цервікального каналу та уретри.
Паралельно досліджувалась сироватка крові вагітних для виявлення антитіл
IgМ, IgG та IgA (тест-системи Sero CTTM IgA; Sero CTTM IgG, Toxoplasma
IgM ELISA DSL, USA; Toxoplasma IgM ELISA DSL, USA; Cytomegalovirus IgM
ELISA DSL, USA; Cytomegalovirus IgG ELISA DSL, USA; Herpes simplex
virus – II IgG i IgM, Вектор-бест, Новосибирск, Россия) до перинатальних
патогенів. Для виявлення сероконверсії досліджували парні сироватки на
антитіла класу IgG.

Концентрацію цитокінів IL-4, IL-6 у сироватці крові визначали
твердофазним імуноферментним методом подвійних антитіл (набори реагентів
ProCon IL-4 та ProCon IL-6, ТОВ “Протеиновый контур” (Росія,
Санкт-Петербург) за стандартною методикою.

Гістоморфологічне та електронно-мікроскопічне дослідження плаценти
проводили відповідно до рекомендацій Т.Д.Задорожної і співавт. (1985).
Частину препаратів плаценти використовували для виявлення
лектиногістохімічними методами вуглеводневих детермінант та
характеристики їх розподілу в клітинах та неклітинних структурах
плаценти. В лектиногістохімічних реакціях використовували: лектин сої
(SBA), специфічний до N-ацетил-Д-галактозаміну та Д-галактози; лектин
омели (МL-1), специфічний до Д-галактози; лектин бобівника
анагіролистного (LAL), специфічний до L-фукози. Лектинзв’язуючі
компоненти плаценти виявляли шляхом обробки препаратів розчином
3,3′-діамінобензидина тетрагідрохлориду в присутності 0,015% перекису
водню. Оцінка імунопероксидазних реакцій в гістологічному препараті
проводилась методом візуального визначення інтенсивності забарвлення за
А.Д.Луцик і співавт. (1989).

Статистичну обробку результатів досліджень проводили із застосуванням
методів варіаційної статистики з обчисленням критеріїв Ст’юдента,
Уилкиксона за допомогою ліцензійних програмних пакетів Microsoft Excel
5.0, Biostsat та Statistica 6.0.

Результати досліджень та їх обговорення. Ретроспективний аналіз показав,
що показаннями для скерування вагітних на серологічне обстеження під час
вагітності у 34,2% жінок був обтяжений акушерський анамнез, у 20% –
виникнення ускладнень перебігу гестаційного процесу. Обстеження вагітних
жінок на інфікованість ЗПСШ проводилась у різні строки вагітності, що не
завжди відповідало часу першого звернення вагітних у жіночі
консультації. Особливо несприятливим ми вважаємо обстеження 36,9%
вагітних після 20 тижнів при виникненні ускладнень вагітності. За
результатами серологічного обстеження рівень серопозитивності до ВПГ-ІІ
серед жінок з обтяженим акушерським анамнезом склав 79,8%, до ЦМВ –
68,5%. Найбільш небезпечним аспектом неадекватного обстеження є
скерування 4,8% серопозитивних до ВПГ вагітних на переривання вагітності
та проведення масивної медикаментозної терапії під час вагітності без
вірогідної верифікації діагнозу у 35,8% жінок. Ретроспективний аналіз
наслідків вагітності у співставленні з результатами серологічного
обстеження показав, що при серопозитивності до C.trachomatis самовільні
викидні, передчасні пологи, вагітність, що не розвивається, антенатальна
загибель плода спостерігались у першому триместрі вагітності у 3,5 раз,
а у другому триместрі у 2,3 рази частіше. Достовірна різниця наслідків
вагітності у вагітних, серопозитивних і серонегативних до герпесвірусів,
за даними ретроспективного дослідження нами не встановлена.

На першому етапі дослідження 252 вагітні були обстежені на інфікування
ЗПСШ згідно визначеного алгоритму обстеження. Серопозитивними до ВПГ-ІІ
виявились 78,6%, до ЦМВ – 92,86% вагітних. У 34,9% вагітних виявлена
значна бактеріальна обсеміненість нижнього відділу генітального тракту.
У 17,9% вагітних у піхвовому вмісті виділено M.hominis, у 14,7% –
U.urealyticum, при цьому діагностично значимий титр > 104 КУО виявлявся
відповідно у 5,9% і 4,4%. Антиген хламідій в зішкрябах слизової
цервікального каналу виявлено у 42,9% обстежених жінок, виділення ВПГ-ІІ
з цервікальним слизом – у 4,8%.

Вік жінок, включених у дослідження, коливався від 19 до 34 років,
складав у середньому 25,16±0,54 років і достовірно не різнився між
сформованими групами вагітних. Екстрагенітальна патологія зустрічалась з
однаковою частотою у вагітних всіх груп. Перенесли запальні захворювання
органів малого тазу 43,3% вагітних. Кожна друга повторновагітна втратила
майже 2 вагітності, однак обстеження на інфікування ЗПСШ до настання
даної вагітності проведені лише у 35,7% вагітних.

У 38% вагітних І і ІІ груп у першому триместрі вагітності мала місце
загроза невиношування. Утворення ретрохоріальної гематоми як тяжкого
ускладнення викидня, що розпочався, у 2,67 разів частіше мало місце у
вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням, що підтверджує роль
генітальних інфекцій у розвитку невиношування у першому триместрі
вагітності. Виникнення ретрохоріальної гематоми при загрозі переривання
вагітності у першому триместрі ми розглядали як початковий етап
формування плацентарної недостатності. Незважаючи на проведене
лікування, спрямоване на збереження вагітності, наслідком розвитку
первинної плацентарної недостатності у 17,7% вагітних було самовільне
переривання вагітності у 11-12 тижнів гестації, розвиток вагітності, що
не розвивається, мав місце у 3,9% вагітних , з них 26,7% — із
попередньо діагностованою ретрохоріальною гематомою.

Достовірно частіше у вагітних ІІ групи протягом першого і другого
триместру вагітності відмічалися гострі респіраторні вірусні
захворювання, що могло бути пов’язане з інфікуванням герпесвірусами,
перебіг якого може нагадувати картину гострого респіраторного
захворювання.

У 17,6% вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням вже на початку
перинатального періоду виявлені зміни кількості навколоплідних вод, що
може бути однією з перших ознак ураження ФПК. У 18,9% вагітних Іб
підгрупи І основної групи у 19-22 тижні вагітності кількість
навколоплідних вод була збільшена (АІ 18,32±1,14 см), у 13,5% — зменшена
(АІ 5,33±0,45 см) при нормі 12,64 ±1,35 см (р<0,001). Найвища частота загрози втрати вагітності спостерігалась у вагітних І і ІІ основних груп, які не отримували антибіотикотерапію (43,2% і 55,0% відповідно). У 13,5% вагітних Іб підгрупи І основної групи, у 27,9% – ІІ основної групи виявлені ознаки передчасного дозрівання плаценти. У 12,8% вагітних, у яких у першому триместрі вагітності мала місце ретрохоріальна гематома, візуалізувались базальна пластина і розширення інтервелізіївого простору. Передлежання плаценти у другому триместрі вагітності при УЗД було діагностовано у 9,1% вагітних І основної групи, при цьому скудні кров’янисті виділення спостерігались у пацієнток періодично з 7 – 8 тижнів вагітності до моменту обстеження. При подальшому спостереженні за вагітними до початку третього триместру гестації не відмічено фізіологічної міграції плаценти у сторону дна матки. Розвиток аномалій розташування плаценти є однією з ознак недостатності слизової матки внаслідок перенесених ЗЗОМТ, що є причиною порушення процесу нідації плідного яйця, утворення морфо-функціонального субстрату порушень процесу розвитку плаценти і може бути причиною виникнення у наступному порушень матково-плацентарного кровообігу. Наслідком розвитку ПН у 4,9% вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням було передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, яка ускладнилась матковою кровотечею, що стало причиною пізнього самовільного викидня, а у однієї вагітної спричинило проведення малого кесаревого розтину у 26-27 тижнів вагітності. Самовільним пізнім викиднем у 25 – 27 тижнів вагітності завершилась вагітність у 8,8% вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням, які не отримували лікування з приводу ЗПСШ. У 23,1% вагітних основних груп у 28-30 тижнів вагітності виявлено прогресування інволютивно-дистрофічних змін у плаценті. У 43,8% вагітних ознаки дисфункції плаценти поєднувались з ознаками венозного застою у матково-плацентарному кровообігу, що проявлялось розширенням вен матки та міжворсинкового простору, у 18,8% виявлено ознаки передчасного дозрівання плаценти. За даними УЗД, у 29,4% вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням, які отримали курс антибіотикотерапії після завершення періоду плацентації та повторно на початку ІІІ триместру вагітності, спостерігались поява та наростання ознак ураження ФПК, що свідчить про недостатню ефективність лікування генітальних інфекцій після настання вагітності, оскільки вже у І триместрі вагітності закладаються структурні основи розвитку плацентарної недостатності. У вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням, які відмовились від проведення терапії генітального інфікування під час вагітності, ураження плацентарного комплексу на початку третього триместру вагітності виявлялись у 90,9% випадків. Особливу увагу привертає те, що у вагітних ІІ основної групи, при відсутності генітального інфікування ЗПСШ та серонегативності до герпесвірусів у першому триместрі вагітності відмічався високий рівень розвитку ПН (25,8%), загрози передчасних пологів (19,4%) на тлі багатоводдя (19,4%) і маловоддя (12,1%), що призвело, незважаючи на терапію, спрямовану на збереження вагітності, у 6,5% випадків до антенатальної загибелі плода і у 16,1% спостережень до передчасних пологів. Отже, при наявності змішаного хламідійно-вірусно-бактеріального інфікування та відсутності адекватних лікувальних заходів протягом вагітності, частота ускладнень вагітності, безпосередньо пов’язаних з ураженням ФПК, зростає у 1,5 – 2 рази. Хоча проведення етіотропної терапії після завершення періоду плацентації і призводить до зменшення частоти ускладнень гестаційного процесу, однак у 35,9% вагітних розвивається плацентарна недостатність, яка у половині випадків реалізується затримкою розвитку плода. Значна частота важких ускладнень гестаційного процесу, які становлять загрозу не тільки перинатальних ускладнень, але й життю вагітної (передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, передлежання плаценти) зумовлює високий рівень ускладнень родового акту і оперативних акушерських втручань. Внаслідок розвитку ПН, ЗРП, передчасного відшарування нормально розташованої плаценти, гіпоксії плода, у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням зростала частота розродження шляхом кесаревого розтину при недоношеній (35,7%) і доношеній (64,3%) вагітності. Загальна частота кесарева розтину у вагітних зі змішаним хламідійно-вірусним інфікуванням склала 13,7% при 5,0% у контрольній групі, а у вагітних, серонегативних на початку вагітності – 32,3%. За масою і довжиною гестаційному віку відповідали 71,4% новонароджених, у 28,6% були ознаки гіпотрофії І-ІІ ступеня, що відповідало частоті діагностики ЗРП. У неонатальному періоді у 65,2% недоношених новонароджених розвинувся синдром дихальних розладів, у 39,1% – виражена кон'югаційна жовтяниця, яка вимагала проведення інфузійної і світлотерапії, у всіх новонароджених виявлялись симптоми гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи. Перинатальна смертність при недоношуванні вагітності у жінок з вірусно-хламідійним інфікуванням складала 310,3‰ і 17,86‰ при доношеній вагітності. Причиною смерті новонароджених були синдром дихальних розладів і гіаліново-мембранозна пневмопатія, реалізація внутрішньоутробного інфікування (вроджена пневмонія). У всіх випадках було співпадіння клінічного та патолого-анатомічного діагнозів. Коливання титру антитіл класу Ig G у серопозитивних жінок до ВПГ-ІІ та ЦМВ відбувалось у досить широких межах, при цьому у третьому триместрі вагітності зростання титрів Ig G було достовірним (Р <0,05), однак рівня сероконверсії воно не досягало у 90,9% вагітних. Антитіла класу IgG проти ВПГ-ІІ у діагностичному титрі у другому триместрі вагітності у 19-20 тижнів виявлено у 9,3% вагітних ІІ основної групи. У третьому триместрі вагітності кількість серопозитивних до ВПГ-ІІ вагітних ІІ основної групи зросла у 1,8 раз і склала 16,3%. Поява у сироватці крові діагностичних титрів IgG до ЦМВ виявлена у 7,4% вагітних ІІ основної групи при повторних обстеженнях у 21-22 тижні вагітності. У однієї вагітної у 36 тижнів були виявлені діагностичні титри Ig M і Ig G проти ЦМВ у сироватці крові. Отримані дані узгоджуються з даними літератури про частоту інфікування жінок герпесвірусами протягом вагітності. Щодо перебігу вагітності та інфікування плода і новонародженого у вагітних, інфікованих під час вагітності, у літературі наводяться суперечливі дані. За нашими спостереженнями, у всіх вагітних, інфікованих герпесвірусами під час вагітності, другий триместр перебігав з вираженою загрозою невиношування. У 20% жінок із сероконверсією вагітність завершилась антенатальною загибеллю плода у 25 тижнів вагітності при наявності різкого маловоддя та верифікованої при патоморфологічному дослідженні патологічної незрілості плаценти. Ймовірно, що у даному випадку інфікування з ураженням тканин плаценти відбулося у час її інтенсивного розвитку і формування – у 10-11 тижнів вагітності. У 40,0% вагітних стався пізній самовільний викидень у 25 – 26 тижнів вагітності, на тлі загострення хронічного пієлонефриту, при патогістологічному дослідженні плаценти виявлені запальні та початкові дистрофічні зміни. Це дало підставу висловити припущення про розвиток порушення імунологічної рівноваги гестаційного періоду, вивільнення прозапальних цитокінів та порушення балансу цитокінів, наслідком чого було загострення супутніх захворювань. ініціація процесів, які активують скоротливу діяльність матки, що дістало підтвердження у наших подальших дослідженнях. У вагітних І основної групи дистрес плода виявлявся у 55,9% випадків. У пацієнток, які не отримували антибіотикотерапію у другому триместрі гестації з приводу хламідійного інфікування, частота декомпенсованого дистресу плода була вищою у 1,76 рази. У вагітних ІІ основної групи, при інфікуванні герпесвірусами під час вагітності, порушення стану плода виявлялись у 32,7% випадків, що у 1,5 рази рідше, ніж у вагітних І основної групи. Однак тяжкість дистресу плода за всіма параметрами КТГ переважала саме у вагітних ІІ основної групи, а частота декомпенсованого дистресу плода була вищою (62,5%) порівняно з І основною групою (34,1%). Комплексна оцінка біофізичного профілю плода за шкалою A.Vintzileos і співат. (1987) у 68,1% випадках у І основній групі складала, в середньому, 7,83±0,46 балів, що дозволяло проводити корекцію стану плода і пролонгувати вагітність за умови динамічного спостереження. У 31,9% вагітних цієї групи оцінка біофізичного профілю була достовірно нижчою (6,14±0,53 бала), що вимагало при підтвердженні порушень плацентарно-плодового кровообігу доплерометрією дострокового розродження вагітних. У 18,4% вагітних ІІ основної групи оцінка біофізичного профілю плода була значно нижчою і складала, в середньому, 5,88±0,32, що відображало стан декомпенсованого фетального дистресу і було причиною дострокового розродження оперативним шляхом у 80% випадках всіх операцій кесаревого розтину. Доплерометричні дослідження засвідчили, що у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням вже у 22-24 тижні гестації при неускладненому перебігу вагітності відмічаються зміни індексів матково-плацентарного кровообігу, що є свідченням перенесених ЗЗОМТ і предиспозицією розвитку плацентарної недостатності. При ускладненому перебігу вагітності у вагітних ІІ основної групи у 22-24 тижні відмічено достовірне збільшення С/Д відношення у матковій артерії, артерії пуповини і внутрішній сонній артерії плода порівняно з показниками контрольної групи. Підвищення С/Д відношення в артерії пуповини відбувалося за рахунок зниження діастолічного компонента кровоплину, що відображає сповільнення руху крові у фазу діастоли внаслідок підвищення судинного опору плодової частини плаценти. Зазначені зміни прогресували у вагітних І і ІІ основних груп зі збільшенням терміну гестації. R ` $ F ” A h?\u * , R T V X Z \ ^ ` O ??????¤?????лись зміни кривих швидкостей кровоплину у внутрішній сонній артерії плода, що відображає централізацію плодового кровообігу в умовах зниження плацентарної перфузії для переважного кровопостачання життєво важливих органів. При неускладненому перебігу гестаційного періоду зазначені зміни виявлялись тільки у 33-35 тижнів вагітності, що свідчило про наростання дистрофічних змін у плаценті у даному терміні. Отримані дані свідчать про необхідність ретельного дослідження стану плода у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням саме у 32 – 35 тижнів вагітності, який, за даними об’єктивних досліджень, є періодом уявного клінічного благополуччя. У 16,7% вагітних виявлено ознаки порушення кровоплину у маткових артеріях, що характеризувалось зниженням діастолічного компоненту, збільшенням ІР і ПІ порівняно з контрольною групою і відповідало ІА ступеню гемодинамічних порушень. У 38,3% гемодинамічні порушення відповідали ІБ ступеню, при якому патологічні зміни реєструються лише у плодово-плацентарному кровообігу. Саме при цьому типі гемодинамічних порушень у системі мати-плацента-плід можливе досягнення, за даними літератури, позитивних результатів при проведенні терапевтичних заходів. У 6,8% вагітних у 31-32 тижні вагітності діагностовано одночасне достовірне збільшення ІР артерії пуповини та С/Д відношення у матковій артерії, що є характерним для порушень гемодинаміки ІІ ступеня (одночасне порушення матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровообігу при збереженому кінцевому діастолічному кровоплині) (табл.1). Таблиця 1 Види порушення гемодинаміки у системі мати-плацента-плід у обстежених вагітних Групи вагітних Ступені гемодинамічних порушень 1 ступінь 1А 1Б 2 ступінь 3 ступінь Нормальні показники абс % абс % абс % абс % абс % І (н/у) (n=37) 6 16,3 14 37,8 3 8,1 - - 14 37,8 І (у) (n=47) 11 23,4 27 57,5 4 8,5 - - 5 10,6 ІІ (н/у)(n=33) 6 18,2 15 45,4 2 6,1 - - 10 30,3 ІІ (у) (n=16) 4 25,0 5 31,2 2 12,8 2 12,5 1 6,3 ІІІ (n=90) 5 5,6 5 5,6 - - - - 80 88,8 Контрольна (n=20) - - 1 5,0 - - - - 19 95,0 Примітка: н/у – неускладнений перебіг вагітності; у – ускладнений перебіг вагітності Критичне порушення плодово-плацентарного кровоплину 3 ступеня (при підвищенні мозкового кровотоку плода та зниженні матково-плацентарного і плацентарно-плодового кровообігів виявлявся „нульовий” діастолічний кровоплин у артерії пуповини) діагностовано у 12,5% випадках. При виявленні ІБ ступеня гемодинамічних порушень у 28-30 тижнів вагітності 22 вагітним на тлі традиційної терапії, спрямованої на збереження вагітності, призначався венотонічний і ангіопротекторний засіб флебодіа (Флебодіа 600, Лабораторія Innotech international, Франція) у дозуванні 600 мг діосміну 1 раз на добу натще. Тривалість лікування визначалась динамікою перебігу гестаційного процесу та доплерометричних показників (контрольне обстеження через 14 днів) і складала від трьох до чотирьох тижнів. У 95,5% вагітних через 14 днів відмічена тенденція до нормалізація С/Д відношення (3,16 при вихідному значенні 3,37) та ІР (0,77 при вихідному значенні 0,92) у артерії пуповини, вагітність прогресувала без погіршення стану плода при нормалізації гормональної функції плаценти. Розродження вагітних було проведено через природні родові шляхи у термін пологів. Оцінка новонароджених за шкалою Апгар склала у середньому 8,24±0,25 бала. Дослідження гормональної функції плаценти показало, що у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням є значний дефіцит прогестерону (20,8%-35,5% у другому триместрі вагітності і 17,4%-22,2% у третьому триместрі вагітності) (табл.2). Рівень Е3 прогресивно знижувався з другого триместру вагітності на 9,8% – 14,7% від рівня контрольної групи до 22,1% – 31,9% у третьому триместрі (p<0,05), що корелювало з клінічними даними (ЗРП), даними доплерометрії та КТГ. У вагітних з ультразвуковими та доплерометричними маркерами ПН мало місце зниження рівня ПЛ у сироватці крові. Виснаження функції плаценти у вагітних зі змішаним урогенітальним інфікуванням більш достовірно прогнозувати не за абсолютними значеннями концентрації ПЛ у сироватці крові, а у відсотках до нормального його рівня при відповідному терміні гестації. Відповідно, у другому триместрі вагітності рівень ПЛ знижувався на 19,3% – 23,2%, а у третьому триместрі на 27,2% – 31,5% (табл.2). Дослідження гістологічної будови та ультраструктури плаценти у вагітних, які не отримували адекватної терапії генітальних інфекцій, показало, що вже у ІІ триместрі вагітності розвиваються виражені зміни у гемоциркуляторному руслі плаценти. Для них характерні органічні дистрофічно-дегенеративні зміни та стан апоптозу структур трофобласту. Дезорганізація та загибель синцитіотрофобласту внаслідок розвитку субклінічного плацентиту є морфологічним субстратом плацентарної недостатності та наступних перинатальних втрат. Тонкі зміни вуглеводних детермінант в структурах плацент жінок з вірусно-хламідійним інфікуванням, які виявлені за змінами топографії та інтенсивності лектиногістохімічних реакцій з різними видами лектинів , підтверджують роль висхідного інфікування у розвитку дисфункції ФПК. Зважаючи на різноманітність чинників розвитку плацентарної недостатності, значна частина дослідників вважає, що функціональний стан системи мати-плацента-плід та наслідки вагітності безпосередньо залежать від правильності тактики лікаря протягом вагітності. Виходячи з отриманих при проведенні дослідження даних, нами було запропоновано алгоритм прегравідарної підготовки жінок з генітальними інфекціями та втратою попередньої вагітності. Під спостереженням знаходилось 90 вагітних, які увійшли у ІІІ основну групу. У всіх жінок ІІІ основної групи встановлено серопозитивність до ВПГ-ІІ та ЦМВ, у 62,2% діагностовано урогенітальний хламідіоз. В анамнезі у 38,9% жінок було від 2 до 5 епізодів рецидивуючого генітального герпесу, у 8,9% під час попередньої вагітності мали місце первинні епізоди генітального герпесу, що призвело до втрати вагітності. Субклінічне виділення ВПГ-ІІ з цервікальним слизом до вагітності діагностовано методом ПЛР у 44,4% жінок даної групи. Прегравідарний етап підготовки починався з курсу супресивної противірусної терапії, що включав ацикловір (Гевіран, Polpharma) у добовій дозі 800 мг (дворазовий прийом 400 мг) протягом одного місяця, курс 12,5% розчину циклоферону по 2 мл на добу (за схемою 10 ін’єкцій), при урогенітальному хламідіозі – заноцин ОД по 400 мг на добу протягом 7 діб і послідовно – клацид по 500 мг двічі на добу протягом 7 діб. Ефективність проведеного курсу супресивної терапії оцінювалась через 4 місяці за результатами ПЛР та клінічними проявами. При від’ємних результатах лабораторних обстежень проводився другий етап прегравідарної підготовки, що включав прийом вітаміно-полімінерального комплексу Вітріум пренатал (Unipharm) протягом одного місяця, пробіотики для нормалізації біоценозу піхви, для забезпечення повноцінного розвитку прегравідарного ендометрію призначався дідрогестерон у добовій дозі 20 мг протягом 2-3 менструальних циклів до настання планованої вагітності. Прийом фолієвої кислоти проводився протягом місяця до планованої вагітності і впродовж першого триместру у дозі 400 мкг/добу. Під час вагітності у першому триместрі проводилась терапія дідрогестероном по 10 мг двічі на добу протягом 14 – 21 дня у вагітних зі звичним невиношуванням. У 19-24 тижні вагітності для попередження розвитку плацентарної дисфункції і порушень гемоциркуляції у системі мати-плацента-плід проводився тижневий курс антибіотикотерапії вільпрафеном по 500 мг двічі на добу у комбінації з венотонічним і ангіопротекторним засобом флебодіа-600 у дозуванні 600 мг 1 раз на добу натще протягом трьох тижнів. Оцінка ефективності запропонованої методики показала, що показники КТГ плода та доплерометрії матково-плацентарно-плодової гемодинаміки у вагітних ІІІ основної групи відповідали показникам нормального перебігу гестаційного процесу. Враховуючи дані літератури щодо визначення маркерів розвитку невиношування вагітності у жінок з вірусно-хламідійним інфікуванням, нам представилось цікавим дослідити сироваткові рівні інтерлейкіну-4 (ІЛ-4) і інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), дисбаланс яких розглядається як маркер передчасного переривання вагітності при наявності урогенітального інфікування. Концентрація ІЛ-6 у сироватці крові вагітних контрольної групи складала 3,17±0,51 нг/л. У вагітних І основної групи рівень ІЛ-6 у сироватці крові впродовж всієї вагітності був достовірно вищим, ніж у здорових вагітних, і коливався від 9,4 до 25,6 нг/мл (в середньому 15,84±5,42 нг/л). У вагітних, які отримували лікування з приводу хламідіозу у другому триместрі вагітності, рівень ІЛ-6 знизився у третьому триместрі вагітності з 14,42±2,31 нг/л до 8,67±1,32 нг/л, хоча і залишився вищим за показники контрольної групи. Аналіз індивідуальних коливань сироваткового рівня ІЛ-6 показав, що при наявності загрози переривання вагітності рівень його зростає порівняно з вихідним показником у 2,1-2,7 разів, що дозволяє розглядати його як маркер передчасного переривання вагітності внаслідок активації імунологічних механізмів відторгнення плідного яйця. Сироватковий рівень ІЛ-4, що є медіатором протизапальних процесів, у контрольній групі в середньому складав 49,12±9,23 нг/л. У вагітних І і ІІ основних груп він коливався в широкому діапазоні концентрацій – від 98 до 946 нг/л, при цьому найвищі концентрації у межах 605 до 946 нг/л визначались за наявності нелікованого до та під час вагітності урогенітального хламідіозу. У вагітних ІІІ основної групи простежувались різної направленості зміни сироваткових концентрацій ІЛ-6 та ІЛ-4. У 62,2% вони достовірно не різнились від показників контролю, у 24,4% випадках спостерігалась тенденція до їх зниження порівняно з контролем, у 13,4% вагітних сироваткові рівні ІЛ-6 були вищими від показників контролю при зниженні концентрації ІЛ-4. Перебіг вагітності у жінок ІІІ основної групи ні в одому випадку не був ускладнений загрозою невиношування, змінами кількості навколоплідних вод, плацентарною недостатністю та ЗРП, що підтверджено даними доплерометричного дослідження матково-плацентарно-плодового кровоплину та гормональної функції плаценти (табл.1, табл.2). У 94,4% вагітних ІІІ основної групи вагітність завершилась пологами у 39-40 тижнів народженням живих доношених новонароджених середньою масою 3485,20 ± 245,60 г з оцінкою за шкалою Апгар 8 – 9 балів (95,6%). Розродження операцією кесаревого розтину проведено у 7,8% випадках виключно за акушерськими показаннями при задовільному стані плода. Випадків ускладненого перебігу неонатального періоду не було. У 5,6%)вагітних відбулися передчасні пологи живими недоношеними новонародженими у 34 – 36 тижнів вагітності. При співставленні перебігу вагітності з даними дослідження сироваткових рівнів ІЛ-4 і ІЛ-6 у цих вагітних, виявилось, що саме у них сироваткові рівні ІЛ-6 були вищими від показників контролю при зниженні концентрації ІЛ-4, що дозволяє рекомендувати визначення балансу про- та протизапальних цитокінів у жінок з вірусно-хламідійним інфікуванням для прогнозування перебігу гестаційного процесу. Таким чином, розробка диференційованих алгоритмів діагностично-лікувальних заходів дозволяє оптимізувати антенатальний нагляд за вагітними груп ризику перинатального інфікування, зменшити частоту ускладнень гестаційного процесу, покращити стан новонароджених і зменшити перинатальну захворюваність. ВИСНОВКИ У дисертації наведене теоретичне узагальнення і представлено нове вирішення актуальної наукової задачі, що виражається в удосконаленні профілактики плацентарної недостатності у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням шляхом комплексної прегравідарної підготовки, ранньої діагностики і патогенетичної терапії ускладнень гестаційного процесу з метою покращення перинатальних наслідків вагітності. Ретроспективний аналіз показав, що у 59,8% вагітних високого перинатального ризику обстеження на інфікування збудниками, які передаються статевим шляхом, проводиться під час вагітності, з них у 20% - при виникненні ускладнень гестаційного процесу. Верифікація інфікування проводиться однократно серологічним методом у 66,5% випадків, що зумовлює проведення необґрунтованої медикаментозної терапії у 35,8% вагітних. Частка вагітних, серонегативних до герпесвірусів на початку вагітності, складає 31,5%, однак однократне серологічне скринінгове обстеження під час вагітності не дає змоги спрогнозувати перебіг гестаційного процесу. Встановлено, що частота сероконверсії у серонегативних вагітних у другому триместрі гестації становить 9,3%, що призводить до ураження ФПК у 35,9% вагітних, загрози невиношування у 19% і самовільного переривання вагітності у 10,6% жінок. Частота сероконверсії у третьому триместрі вагітності зростає у 1,8 раз і складає 16,3%. У 57,2%, вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням у І триместрі спостерігається загроза невиношування вагітності, у 18,4% вже у ІІ триместрі вагітності виявляються ультразвукові маркери ураження ФПК (зміна кількості навколоплідних вод у 17,6%, зміна ехоструктури плаценти у 18,3%,, поява ознак передчасного дозрівання плаценти у 7,7% жінок). Вірусно-хламідійне інфікування вагітних супроводжується дисбалансом про- та протизапальних цитокінів, при чому сироватковий рівень ІЛ-6 при загрозі переривання вагітності зростав порівняно з вихідним показником у 2,1-2,7 разів, що дозволяє розглядати його як маркер передчасного переривання вагітності внаслідок активації імунологічних механізмів відторгнення плідного яйця Встановлено залежність частоти гестаційних ускладнень, перебігу пологів та методів розродження від якості антенатального догляду. У вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням, які не отримували етіотропної терапії до або під час вагітності, загальна частота оперативного розродження складає 13,7%, у вагітних з сероконверсією, серонегативних на початку вагітності – 32,3% (5,0% у контрольній групі) внаслідок передчасного відшарування нормально розташованої плаценти на тлі плацентарної недостатності, ЗРП, дистресу плода, при цьому частка кесаревого розтину при недоношеній вагітності становить 35,7%, а при недоношеній – 64,3%, що не призводить до зменшення перинатальної смертності, яка складає у даної верстви вагітних 17,86‰ при доношеній вагітності. Встановлено, що проведення антибіотикотерапії з приводу хламідійного інфікування після завершення періоду плацентації не попереджує розвиток ПН у 16,7% вагітних, у яких предиспозицією розвитку плацентарної недостатності є морфофункціональні зміни у статевих органах внаслідок перенесених запальних процесів, що підтверджується виявленням змін матково-плацентарного кровообігу за ІА ступенем гемодинамічних порушень з другого триместру вагітності. Однак медикаментозна терапія під час вагітності попереджує висхідне інфікування ФПК у 70,6% випадків і сприяє розвитку компенсаторно-пристосувальних реакцій у плаценті. Встановлено, що зміни матково-плацентарно-плодового кровообігу у 38,3% вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням відповідають ІБ ступеню гемодинамічних порушень, при яких є можливим досягнення покращання стану ФПК при проведенні терапевтичних заходів. Доведено, що у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням, при відсутності прегравідарної етіопатогенетичної терапії, у ІІ-ІІІ триместрах вагітності розвивається різного ступеня вираженості плацентарна дисфункція, порушення ендокринної функції плаценти, що характеризується зниженням рівнів П на 20,8%–35,5% (р<0,05), Е3 на 22,1%–31,9% (p<0,05), ПЛ на 19,3%–31,5% (p<0,05) і узгоджується зі ступенем гемодинамічних порушень і станом плода. Встановлено, що ультраструктура плаценти вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням, які не отримували адекватної етіоспецифічної терапії ЗПСШ до або під час вагітності, характеризується органічними дистрофічно-дегенеративними змінами та станом апоптозу структур трофобласту. Розвиток плацентарної недостатності зі значним ураженням плацентарних структур, що характеризується загибеллю та дезорганізацією синцитіотрофобласту, виникає у вагітних при нелікованому хламідійно-вірусному інфікуванні внаслідок розвитку субклінічного хламідійного плацентиту. Тонкі зміни вуглеводних детермінант в структурах плаценти, виявлені за змінами топографії та інтенсивності лектиногістохімічних реакцій, підтверджують роль висхідного інфікування у розвитку дисфункції ФПК. Запропонована диференційована етапна прегравідарна підготовка та застосування комплексу, який включає протизапальні і венотонічно-ангіопротеторні засоби у динаміці гестаційного процесу дозволяє ефективно профілактувати і проводити корекцію гемодинамічних порушень матково-плацентарного кровоплину при І і ІІ ступенях, пролонгувати вагітність без погіршення стану плода, зменшити частоту невиношування вагітності на 47,2%, знизити частоту оперативного розродження вагітних у 1,7 – 4,1 рази. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Жінки з попередніми перинатальними втратами, обтяженим чинниками ризику перинатального інфікування плода (невиношування вагітності, антенатальна загибель плода, запальні захворювання статевих органів, неплідність, позаматкова вагітність) анамнезом повинні бути обстежені на інфікування збудниками, які передаються статевим шляхом з обов’язковим використанням двох діагностичних методів до планованої вагтіності. Серологічне обстеження у першому триместрі вагітності має бути спрямоване на виявлення серонегативних до цитомегаловірусу та вірусу простого герпесу ІІ типу вагітних. Сероконверсія до ВПГ ІІ типу та ЦМВ протягом вагітності вказує на інфікування жінок під час вагітності, що є особливо небезпечним з огляду на можливість ураження плода при виникненні первинного інфекційного процесу. Серонегативним жінкам до планованої вагітності і протягом вагітності необхідно проводити профілактику експозиції цитомегаловірусом і вірусом простого герпесу ІІ типу, повторні серологічні дослідження у другому та третьому триместрах вагітності. При виявленні ультразвукових ознак плацентарної дисфункції (ознаки передчасного дозрівання плаценти, поява хвилястості хоріальної пластинки, візуалізація базальної пластини, розширення інтервелізіївого простору) рекомендується проводити серологічне дослідження для виявлення сероконверсії до герпесвірусів. При виявленні ІБ ступеня гемодинамічних порушень у 28-30 тижнів вагітності на тлі традиційної терапії, спрямованої на збереження вагітності, рекомендовано призначення венотонічного і ангіопротекторного засібу флебодіа (Флебодіа 600, Лабораторія Innotech international, Франція) у дозуванні 600 мг діосміну 1 раз на добу натще. Тривалість лікування має визначатись динамікою перебігу гестаційного процесу та доплерометричних показників (контрольне обстеження через 14 днів) і тривати від трьох до чотирьох тижнів. Диференційована поетапна прегравідарна підготовка жінок з інфікуванням ЗПСШ, запропонована нами, починається з курсу супресивної противірусної терапії, що включає ацикловір (Гевіран, Polpharma) у добовій дозі 800 мг (дворазовий прийом 400 мг) протягом одного місяця, курс 12,5% розчину циклоферону по 2 мл на добу (за схемою 10 ін’єкцій), при урогенітальному хламідіозі – заноцин ОД по 400 мг на добу протягом 7 діб і послідовно – клацид по 500 мг двічі на добу протягом 7 діб. Другий етап прегравідарної підготовки включає прийом вітаміно-полімінерального комплексу Вітріум пренатал (Unipharm) протягом одного місяця, пробіотики для нормалізації біоценозу піхви, дідрогестерон у добовій дозі 20 мг протягом 2-3 менструальних циклів до настання планованої вагітності, прийом фолієвої кислоти протягом місяця до планованої вагітності і впродовж першого триместру у дозі 400 мкг/добу. Під час вагітності проводиться у першому триместрі терапія дідрогестероном по 10 мг двічі на добу протягом 14 – 21 дня у вагітних зі звичним невиношуванням; у 19-24 тижні вагітності для попередження розвитку плацентарної дисфункції і порушень гемоциркуляції у системі мати-плацента-плід тижневий курс антибіотикотерапії вільпрафеном по 500 мг двічі на добу і венотонічний і ангіопротекторний засіб флебодіа-600 у дозуванні 600 мг 1 раз на добу натще протягом трьох тижнів. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Особенности течения беременности на фоне инфицирования возбудителями, передающимися половим путем // Праці міжнародного конгресу "Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии". - Донецк, 1999. - Т.2. - С.17-19. (Співавт. Пирогова В.І., Нос Н.П., Кравчук І.І.). Дисертантом особисто проведено збір матеріалу, аналіз результатів, підготовка до друку. 2. Антибіотикопрофілактика при оперативному розродженні // Праці науково-практичної конференції "Антибіотикопрофілактика в хірургії". - Львів, 1999. - Т.3. - С.8-9. (Співав. Пирогова В.І., Кравчук І.І.). Дисертантом особисто проведено збір матеріалу, аналіз результатів. 3. До проблеми безпечного материнства при передчасних пологах, ускладнених передчасним розривом плодових оболонок // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ. - 2001р. - С.504-506. 4. Ретроспективний аналіз перебігу вагітності, пологів, післяпологового та неонатального періодів на тлі вірусно-хламідійного інфікування // Імунологія та алергологія .- 2001.- №4. - С.48. (Співав. Пирогова В.І.). Дисертантом особисто проведено збір матеріалу, аналіз результатів. 5. IL-4 and IL-6 dysbalansce in pregnant with vaginal dysbiosis as predictor of spontaneous abortion // Ceska gynecologie. - Kveten.- Rocnic – May 22-25, 2002. - P.32. (Співав. Коник А.). Дисертантом особисто проведено збір матеріалу, аналіз результатів. 6. Preventive care in pregnant of high risk group of preterm delivery // Ceska gynecologie.- Kveten. – Rocnic. - May 22-25, 2002. - P.87. 7. Особливості балансу цитокінів при генітальному інфікуванні у І триместрі вагітності // Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами. Матеріали VІ з’їзду інфекціоністів України, 25-27 вересня 2002 р., м.Одеса - Тернопіль. ”Укрмедкнига” .- 2002. - С.59-60. (Співав. Пирогова В.І., Прокопів І.В.). Дисертантом особисто проведено аналіз результатів, оформлення роботи. 8. Дослідження ІЛ-4 та ІЛ-6 у вагітних при змішаному генітальному інфікуванні // Матеріали конференції “Медицина-Здоров’я - ХХІ сторіччя”, Дніпропетровськ, 26-28 вересня 2002р. - С.166-167. 9. Оцінка перинатального ризику у жінок, серозитивних до герпесвірусів // Практична медицина .- 2003. - Т.ІХ, №2 .- С.16-18. (Співав. Пирогова В.І.). Дисертантом особисто проведено збір матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, підготовка статті до друку. 10. Особливості ультраструктури плацентарного бар’єру при перериваннях вагітності внаслідок перинатального інфікування // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2003. - №4 .- С.1 –7. 11. Прегравідарна підготовка жінок з генітальним герпесом // Здоровье женщины. – 2004 .- №4. - С.136-137 (співав. Пирогова В.І.). Дисертантом особисто проведено розробка методики, збір матеріалу, аналіз результатів. 12. Перинатальні інфекції як один з етіологічний чинників невиношування вагітності // Матеріали ХLVІІ науково-практичної конференції “Здобутки клінічної і експериментальної медицини” Тернопіль 3-4 червня 2004. - С.109-110. (Співав. Пирогова В.І..). Дисертантом особисто обрано напрямок досліджень, проведено збір матеріалу, аналіз результатів. 13. Роль інфекцій, що передаються статевим шляхом, у невиношуванні вагітності // Матеріали науково-практичної конференції “Актуальные проблемы дерматологии и венерологии” Одесса. 21-22 ноября 2003. - С.88-89. (Співав. Пирогова В.І., Циснецький В.В., Голота Л.І.). Дисертантом особисто проведено збір матеріалу, аналіз результатів. 14. Перинатальні інфекції - аспекти антенатального догляду та акушерської тактики // Буковинський медичний вісник. - 2003. - №4. - С.92-95. (Співав. Пирогова В.І.). Дисертантом особисто проведено збір матеріалу, аналіз результатів, обґрунтування висновків. 15. Hormonal homeostasis after genital infection in patients with infertility // Human Reproduction 12-th World Congress. - Venice, March 10-13, 2005. - P.595-598. (Співав. Пирогова В.І., Козловський І.В.). Дисертантом особисто проведено збір матеріалу, аналіз результатів, оформлення статті. АНОТАЦІЯ Охабська І.І. Особливості фетоплацентарного комплексу на тлі змішаного вірусно-хламідійного інфікування вагітних. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2005. Робота присвячена покращенню перинатальних наслідків у вагітних з хламідійно-вірусним інфікуванням шляхом розробки і впровадження у практику комплексу діагностичних і лікувально-профілактичних заходів на основі вивчення маркерів формування плацентарної недостатності, гормональних, імунологічних, функціональних, структурних параметрів цілісної системи мати-плацента-плід. На основі серологічних, гормональних, імунологічних, ультрасонографічних, морфологічних досліджень вивчено патогенетичні закономірності формування плацентарної недостатності у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням у різні періоди гестації. Визначені особливості перебігу вагітності, морфофункціонального стану фетоплацентарного комплексу при вірусно-хламідійному інфікуванні до та під час вагітності. Обґрунтовано доцільність комплексного застосування антибіотикотерапії та ангіопротекторних засобів при розвитку плацентарної недостатності інфекційного генезу. Розроблені комплекси прегравідарної підготовки та діагностично-лікувальних заходів підвищують ефективність ранньої діагностики, профілактики і терапії ускладнень гестаційного процесу у вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням, дозволяють знизити частоту невиношування, перинатальної захворюваності й акушерських ускладнень. Ключові слова: вагітність, герпетична, хламідійна, цитомегаловірусна інфекція, плацентарна недостатність, діагностика, лікування . АННОТАЦИЯ Охабская И.И. Особенности фетоплацентарного комплекса при смешанном вирусно-хламидийном инфиировании беременных. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Львовский национальный медицинский університет имени Данила Галицкого МЗ Украины, Львов, 2005. В диссертации приводится теоретическое обобщение и новое решение актуальной научной задачи, что выражается в усовершенствовании профилактики плацентарной недостаточности у беременных с вирусно-хламидийным инфицированием путем комплексной прегравидарной подготовки, ранней диагностики и патогенетической терапии осложнений гестационного процесса с целью улучшения перинатальных исходов беременности. Ретроспективный анализ показал, что доля беременных, серонегативных к герпесвирусам в начале беременности, составляет 31,5 %, однако однократное серологическое скрининговое обследование во время беременности не предоставляет возможности прогнозировать развитие гестационного процесса. Установлено, что частота сероконверсии у серонегативных беременных во втором триместре гестации составляет 9,3%, что приводит к поражению ФПК у 10,6 % женщин. Частота сероконверсии в третьем триместре беременности возрастает в 1,8 раза и составляет 16,3%. У 57,2% беременных с вирусно-хламидийным инфицированием в первом триместре наблюдается угроза выкидыша, у 18,4% во втором триместре беременности появляются ультразвуковые маркеры поражения ФПК (изменение количества околоплодных вод в 17,6%, изменение эхоструктуры плаценты в 18,3%, преждевременное созревание плаценты у 7,7% женщин). Вирусно-хламидийное инфицирование беременных сопровождается дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов, причем сывороточный уровень ИЛ-6 при угрозе прерывания беременности возрастает относительно исходного в 2,1-2,7 раза, что позволяет рассматривать его как маркер преждевременного прерывания беременности. Частота гестационных осложнений в родах и методы родоразрешения зависят от качества антенатального наблюдения. У беременных с вирусно-хламидийным инфицированием, которые неполучали этиотропную терапию до или во время беременности, общая частота оперативного родоразрешения составляет 13,7%, у беременных с сероконверсией, серонегативных в начале беременности – 32,3% (5% в контрольной группе), при этом доля применения кесаревого сечения при недоношенной беременности составляет 35,7%, что не приводит к уменьшению перинатальной смертности, которая составляет у данной категории беременных 17,86 ‰ при доношенной беременности. Проведение анитибиотикотерапии хламидийного инфицирования после завершения периода плацентации не предупреждает развитие ПН у 16,7 % беременных, у которых основой развития плацентарной недостаточности являются морфофункциональные изменения в половых органах вследствие перенесенных воспалительных процессов, что подтверждается проявлением изменений маточно-плацентарного кровообращения со второго триместра беременности. Однако медикаментозная терапия во время беременности предупреждает исходное инфицирование ФПК в 70,6% случаев и способствует развитию компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте. Установлено, что изменения маточно-плацентарно-плодового кровообращения у 38,3% беременных с вирусно-хламидийным инфицированием соответствуют ІБ степени гемодинамических нарушений, при которых возможно достижение улучшения состояния ФПК проведением терапевтических мер. Доказано, что у беременных с вирусно-хламидийным инфицированием, при отсутствии прегравидарной подготовки, во втором и третьем триместрах беременности развивается плацентарная дисфункция, нарушения эндокринной функции плаценты, что характеризуется снижением уровней П на 20,8 % - 35,5 % (р<0,05), Е3 на 22,1% - 31,9% (р <0,05), ПЛ на 19,3% - 31,5% (р<0,05), что коррелирует со степенью гемодинамических нарушений и состоянием плода. Установлено, что ультраструктура плаценты беременных с вирусно-хламидийным инфицированием, при отсутствии этиоспецифической терапии до или во время беременности, характеризуется органическими дистрофично-дегенеративными изменениями и состоянием апоптоза структур трофобласта. Развитие плацентарной недостаточности характеризуется гибелью и дезорганизацией синцитиотрофобласта и возникает вследствие развития субклинического хламидийного плацентита. Тонкие изменения углеводных детерминант в структурах плаценты, выявленные посредством изменений топографии и интенсивности лектиногистохимических реакций, подтверждают роль исходного инфицирования в развитии дисфункции ФПК. Предложенная дифферинцированная этапная подготовка и применение комплекса, который включает противовоспалительные и венотонично-ангиопротекторные средства в динамике гестационного процесса позволяет эффективно профилактировать и проводить коррекцию нарушений при ІБ степени гемодинамических нарушений в маточно-плацентарно-плодовом кровообращении, пролонгировать беременность без ухудшения состояния плода, уменьшить частоту невынашивания беременности на 47,2 %, снизить частоту оперативного разрождения беременных в 1,7 – 4,1 раза. Ключевые слова: беременность, герпетическая, хламидийная, цитомегаловирусная инфекция, плацентарная недостаточность, диагностика, лечение. ABSTRACT Okhabska І.І. The peculiarities of fetoplacental complex in mixed viral and chlamidial infection in pregnant women. – Manuscript. The dissertation for obtaining the scientific degree of the candidate of medical sciences in a specialty 14.01.01 - obstetrics and gynecology. – Lviv National Medical University named after Danylo Halytskyy Ministry of Health Care of Ukraine, Lviv, 2005. The objectives of this work is to improve perinatal consequences in pregnant women infected by viral and chlamidial infection by development and practical implementation of the complex of diagnostic, therapeutic and preventive means basing on the research of placental insufficiency development markers, hormonal, immunological, functional and structural parameters of the comprehensive whole: mother- placenta-fetus. Basing on serological, hormonal, immunological, ultrasonic and morphological examinations pathogenetic principles of placental insufficiency development in pregnant women infected by viral and chlamidial infection at different stages of gestational process were studied. There were defined the peculiarities of pregnancy course, morphofunctional condition of fetoplacental complex at viral and chlamidial infection before and during the pregnancy period. The appropriateness of antibiotic therapy and angioprotective means complex application during the development of placental insufficiency of infection genesis was substantiated. The developed complexes of pregravidal preparative, diagnostic and therapeutic means enhance the efficiency of early detection, preventive actions and therapy of gestational process complication in pregnant women infected by viral and chlamidial infection, allow to reduce the frequency of miscarriages, perinatal morbidity and obstetrical complications. Key words: pregnancy, herpetic infection, chlamidial infection, cytomegalovirus infection (Wyatt's syndrome), placental insufficiency, diagnostics, therapy. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ВПГ-ІІ – вірус простого герпесу ІІ типу Е3 – естріол ЗРП – затримка розвитку плода ПЛ – плацентарний лактоген ЗПСШ – захворювання, що передаються статевим шляхом ПН – плацентарна недостатність АІ – амніотичний індекс УЗД – ультразвукова діагностика ІП – пульсаційний індекс ФПК – фетоплацентарний комплекс ІР – індекс резистентності ЦМВ – цитомегаловірус КТГ – кардіотокогрфія П – прогестерон Підписано до друку 24.06.2005 р. Формат 60х90/16. Папір офсетний №1. Умовних друк. арк.0,9 Обл.вид.арк.0,9 Наклад 100 прим. Замовлення №....... Друк ВКП фірма „ВМС” М.Львів. вул.Вузька,3 Тел/факс.(032) 297-05-67 Таблиця 2 Рівні гормонів фетоплацентарного комплексу у сироватці крові обстежених вагітних з вірусно-хламідійним інфікуванням Групи вагітних Термін вагітності (тижні) П (нмоль/л) ХГ (МО/мл) Е3 (нмоль/л) ПЛ (нмоль/л) І основна (n=40) 8 - 12 40,2 ± 3,4 65,3 ± 5,4 12,3 ± 1,1 - 22 - 24 221,5 ± 10,2 * 20,4 ± 4,6 41,1 ± 3,4 90,9 ± 4,5 * 33 - 35 537,4 ± 8,6 * - 86,2 ± 5,4 * 182,3 ± 9,3 * ІІ основна (n=30) 8 - 12 37,3 ± 1,6 * 62,6 ± 2,4 13,4 ± 1,5 - 22 - 24 180,3 ± 7,7 * 27,4 ± 2,5 43,5 ± 2,2 86,5 ± 3,7 * 33 - 35 506,6 ± 11,3 * - 75,3 ± 2,8 * 171,5 ± 5,6 * ІІІ основна (n=40) 8 - 12 46,8 ± 0,9 50,2 ± 10,6 15.4 ± 1,8 - 22 - 24 269,4 ± 3,7 19,1 ± 8,1 52,2 ± 3,6 118,5 ± 4,7 33 - 35 664,2 ± 10,2 - 112,3 ± 6,4 241,2 ± 7,6 Контрольна (n=20) 8 - 12 44,8 ± 1,2 56,4 ± 6,4 14,8 ± 1,1 - 22 - 24 279,5 ± 8,7 18,8 ± 2,1 48,2 ± 2,6 112,7 ± 3,3 33 - 35 650,8 ± 9,3 - 110,6 ± 6,1 250,5 ± 9,4 Примітка: р<0,05 порівняно з показниками контрольної групи

Похожие записи